JPH11189A

JPH11189A - 光学活性ムスコンの製造方法

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Publication number: JPH11189A
Application number: JP16968197A
Authority: JP
Inventors: Yasushi Matsumura; 村康史松; Hidemichi Fukawa; 川秀道府
Original assignee: Toyotama Koryo Co Ltd
Current assignee: Toyotama Koryo Co Ltd
Priority date: 1997-06-12
Filing date: 1997-06-12
Publication date: 1999-01-06
Anticipated expiration: 2017-06-12
Also published as: JP3852063B2

Abstract

(57)【要約】【課題】特定の酵素を用いることにより、光学分割さ
れた光学活性ムスコンを、従来より安価で簡便に合成す
ることができ、且つ光学活性体を分離して得ることがで
きる製造方法を提供する。【解決手段】化１で表わされるアルコールに、有機溶
媒中でアシル化剤の存在下、細菌由来の加水分解酵素を
作用させることにより、不斉エステル化反応を行い、次
いで加水分解し、その後酸化を行う。また、該アルコー
ルに該酵素を作用させ、不斉エステル化反応を行い、そ
の後生成物と未反応物とを分離した後、加水分解し酸化
する。さらに、該未反応物を酸化する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性ムスコ
ン、特に天然型の（Ｒ）−（−）−ムスコン又は（Ｓ）
−（＋）−ムスコンの製造方法に関する。詳細には、細
菌由来のリパーゼを用いて、（Ｒ）−（−）−ムスコン
の前駆体である化１で表わされるアルコールを光学分割
した後、加水分解を行い、次いで酸化することにより、
麝香鹿から採取される高価な香料である天然型の（Ｒ）
−（−）−ムスコンを製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】（Ｒ）−（−）−ムスコンは、天然麝香
の主香成分であり、天然麝香中に０．５〜２．０重量％
含有されている。また、（Ｒ）−（−）−ムスコンと
（Ｓ）−（＋）−ムスコンとの香気を比較すると、
（Ｒ）−（−）−ムスコンは、拡散性が優れたボリュー
ム感ある強いムスク香（閾値：３ｐｐｍ）であるのに対
し、（Ｓ）−（＋）−ムスコンは、化学的で広がりのな
い貧弱な弱いムスク香（閾値：１０ｐｐｍ）であり、
（−）体の方が（＋）体よりムスク香が３倍強いことが
報告されている（印藤元一著、「合成香料」、４９２〜
４９５頁）。

【０００３】従来、この光学活性ムスコンである（Ｒ）
−（−）−ムスコンは、主として以下の４つの方法で製
造されていた。出発原料として光学活性体を用いる方法。例えば、
（Ｓ）−４−ブロモ−３−メチルブタンニトリルを用い
る方法（J.Org.Chem.1990,55, ８２０〜８２６頁等）が
ある。（Ｅ）−２−シクロペンタデセン−１−オンに触媒の
存在下で、不斉マイケル反応させる方法（J.Chem. So
c., Chem. Commun,1990,７９５〜７９７頁等）がある。３−メチル−２−シクロペンタデセン−１−オンを光
学活性ホスフィン錯体を触媒として、不斉水素化する方
法（特開平６−１９２１６１）がある。酵素触媒を用いた光学分割法（第３９回香料・テルペ
ンおよび精油化学に関する討論会要旨集，１９９５，１
７７〜１７８頁）がある。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
従来の製造方法の内、第１の方法は、いずれの製造方
法も多工程であり、出発原料の合成も困難である。ま
た、第２の方法は、高価な触媒が原料に対して約２倍
モル必要であり、さらに−７８℃の低温で反応を行わな
ければならない。さらに、第３の方法は、不斉水素化
反応の基質となる（Ｅ）−及び（Ｚ）−３−メチル−２
−シクロペンタデセン−１−オンを合成する際に用いる
触媒が高価で不安定なものであるばかりか、高度希釈法
で合成する必要がある。さらに、不斉水素化を実行する
には、（Ｅ）−体及び（Ｚ）−体の分離を完全に行わな
ければならないが、それぞれの分離が困難であり、また
収率も低い。さらにまた、第４の方法は、化学合成法
に比べて、高価な試薬や複雑な工程を必要としない方法
である。しかし、原料となるアルコールは不斉炭素が２
個存在するため、図１で示すように、４種類の立体異性
体が存在し、Pseudomonas sp. 由来の酵素（リパーゼＡ
Ｋ、天野製薬株式会社（製））はこれら異性体のうちの
一種類のみしか選択的に反応せず、それ故に収率がかな
り低い。さらに，反応時間も長い。以上のことからも光
学活性ムスコンである（Ｒ）−（−）−ムスコンの工業
的製造が困難である。以上のように、上記〜のいず
れの製造方法も光学活性ムスコンである（Ｒ）−（−）
−ムスコンの製造方法としては、満足できるものではな
かった。

【０００５】本発明は、上記の事情に鑑みてなされたも
のであり、特定の酵素を用いることにより、光学分割さ
れた光学活性ムスコンを、従来より安価で簡便に合成す
ることができ、且つ光学活性体である（Ｒ）−（−）−
ムスコン及び（Ｓ）−（＋）−ムスコンを得ることがで
きる製造方法を提供することを目的としている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】以上のことから、本発明
者は、酵素触媒を用いる光学活性ムスコンの製造方法に
ついて、鋭意検討した結果、出発原料として３−メチル
シクロペンタデカン−１−オールを採用し、細菌由来の
加水分解酵素を触媒として不斉エステル化を行った後、
加水分解し、次いで酸化を行えば、上記の課題を解決で
きることを見出した。

【０００７】即ち、本発明は、化１で表わされるアルコ
ールに、有機溶媒中でアシル化剤の存在下、細菌由来の
加水分解酵素を作用させることにより、不斉エステル化
反応を行い、次いで加水分解し、その後酸化を行うこと
を特徴とする光学活性ムスコンの製造方法である。光学
活性ムスコンとしては、天然型の（Ｒ）−（−）−ムス
コンを、上記の製造方法により得ることができる。ま
た、本発明は、化１で表わされるアルコールに、細菌由
来の加水分解酵素を作用させることにより、不斉エステ
ル化反応を行い、生成物であるエステル体と未反応物で
あるアルコールを分離した後、加水分解し、次いで酸化
することを特徴とする光学活性ムスコンの製造方法であ
る。光学活性ムスコンとしては、天然型の（Ｒ）−
（−）−ムスコンを、上記の製造方法により得ることが
できる。さらに、上記の未反応物であるアルコールを酸
化することにより、得られることを特徴とする光学活性
ムスコンの製造方法である。光学活性ムスコンとして
は、（Ｓ）−（＋）−ムスコンを、上記の製造方法によ
り得ることができる。

【０００８】本発明を図示すると、図２のようになる。
図２において、式中、Ｒはアルキル基、シクロアルキル
基、アルケニル基、アリール基及びCH₂CH₂COOH等とから
成る群から選ばれる一種を示す。

【０００９】本発明において、使用できるアシル化剤即
ちアシルドナーは、特に限定されるものではないが、酢
酸イソプロペニルが最も好ましい。その他のアシルドナ
ーとしては、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、及び酪
酸ビニル等のＲが炭素数１〜１７の飽和カルボン酸ビニ
ル類、アクリル酸ビニル、メタクリル酸ビニル等の不飽
和カルボン酸ビニル類、芳香族カルボン酸ビニル類、コ
ハク酸無水物、及びグルタル酸無水物等の酸無水物類等
を挙げることができる。

【００１０】本発明の光学活性ムスコンの出発原料であ
る３−メチルシクロペンタデカン−１−オールは、図１
に示すように、４種類の立体異性体が存在する。しか
し、本発明においては、ラセミムスコンの還元により得
た３−メチルシクロペンタデカン−１−オールを原料と
した場合、水酸基の立体異性体が、いかなる比率で存在
しようとも、高い光学純度且つ高収率で光学活性ムスコ
ンを得ることができる。

【００１１】本発明において用いられるリパーゼは、細
菌由来（Alcaligenes sp.)のものが選択される。酵素の
起源としてCandida cylindracea nov.sp.、 Mucor javan
icus、 Aspergillus niger 等に由来するリパーゼを用い
てもアシル化反応が殆ど進行しないか、進行しても得ら
れるエステル体の光学純度が非常に低いものしか得られ
ない。また、Pseudomonas sp. 由来のリパーゼ（リパー
ゼＡＫ、天野製薬株式会社（製））を用いると非常に高
い光学純度のムスコンが得られるが、収率がかなり低く
なる（第３９回香料・テルペンおよび精油化学に関する
討論会要旨集，１９９５，１７７〜１７８頁）。本発明
において用いられる細菌由来（Alcaligenes sp.)のリパ
ーゼは、種々のものが市販されており、本発明では、こ
れらの市販品をそのまま用いることができる。具体例と
しては、リパーゼＱＬ（名糖産業社（製）、加水分解活
性＝30000 ユニット／ｇ。尚、３７℃で１分間に１マイ
クロモルの脂肪酸を遊離する酵素量を１単位とした。）
を挙げることができる。

【００１２】本発明において用いられる有機溶媒として
は、例えばＩＰＥやジエチルエーテル等のエーテル系溶
媒、またはヘキサン、シクロヘキサンやトルエン等を挙
げることができる。

【００１３】本発明を実施するには、反応容器に３−メ
チルシクロペンタデカン−１−オールを入れ、さらに有
機溶媒を加え混合液とする。混合液中の３−メチルシク
ロペンタデカン−１−オールの濃度は、約０．０４〜
０．４モル／リットルとなるように調整する。次いで、
得られた混合液に、アシル化剤を３−メチルシクロペン
タデカン−１−オールと等モル加え、さらに細菌由来の
加水分解酵素を、力価が約30000 ユニット／ｇのもので
約２０〜５０重量％となるように加える。リパーゼを添
加した混合液を混和し、室温で攪拌することにより、不
斉エステル化反応を行う。反応時間は、通常２４時間〜
２０日間であるが、反応温度、酵素の量及び溶媒等を変
えることにより、反応時間を短縮することも可能であ
る。

【００１４】反応終了後、酵素を濾過除去し、反応生成
物である３−メチルシクロペンタデカン−１−オールの
エステル体と未反応物である３−メチルシクロペンタデ
カン−１−オールの混合物を回収する。得られた混合物
から、反応生成物と未反応物を分離するには、蒸留ある
いはシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の操作を行
う。

【００１５】得られたエステル体は、常法に従い、例え
ば水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等のアルカリを用
いて加水分解し、さらにジョーンズ試薬等で酸化すれ
ば、天然型（Ｒ）−（−）−ムスコンを得ることができ
る。さらに、未反応物を、そのまま酸化すれば、（Ｓ）
−（＋）−ムスコンを得ることができる。

【００１６】

【発明の実施の形態】以下、実施例により本発明をさら
に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。尚、実施例中の分析は、次の分析機器を用い
ておこなった。３−メチルシクロペンタデカン−１−オールのエステル
化率；ガスクロマトグラフィー：5880A （ヒューレットパッカ
ード（社）製）カラム：HP-20M(Carbowax 20M)50m ×0.2mm ×0.1 μm
（ヒューレットパッカード（社）製）温度：２００℃（定温）光学活性ムスコンの旋光度；旋光光度計：ＤＩＰ−３７０（ＪＡＳＣＯ）

【００１７】

【実施例】

（実施例１）シクロヘキサン１０ｍｌに３−メチルシク
ロペンタデカン−１−オール１ｇ（４．１６ｍｍｏｌ）
を溶解し、その混合物中に酢酸イソプロペニル４１６ｍ
ｇ（４．１６ｍｍｏｌ）を加え、さらにリパーゼＱＬ
（名糖産業（社）製、加水分解活性＝30000 ユニット／
ｇ、以下同様）５００ｍｇを加え、室温で６日間攪拌し
た。反応の進行は、ガスクロマトグラフィーで確認し、
原料と反応生成物の量がほぼ等しくなった時点をもって
反応の終点とした。反応終了後、酵素を除去し、エバポ
レーターを用いて溶媒を留去し、反応生成物と未反応物
の混合物を得た。得られた混合物から、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１（体積比））を用いて反応生成物を５２９ｍｇ（収率
４５％）と未反応物４６５ｍｇ（収率４６．５％）を得
た。得られた反応生成物はメタノール１０ｍｌに溶解
し、その後水酸化ナトリウム１００ｍｇを加え、１時間
還流する。反応終了後、反応溶液をジエチルエーテルで
抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾別後、減圧下で溶媒を留去し、反応生成物を４
１２ｍｇ（３−メチルシクロペンタデカン−１−オール
からの収率４１．２％）得た。反応生成物は、アセトン
４０ｍｌに溶解し、ジョーンズ試薬を適量加え、その後
１時間撹拌する。反応終了後、反応溶液をジエチルエー
テルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濾別後、減圧下で溶媒を留去し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
４０：１（体積比））を用いて天然型の（Ｒ）−（−）
−ムスコンを３９８ｍｇ（３−メチルシクロペンタデカ
ン−１−オールからの収率４０．１％）単離精製した。
更に、未反応物を上記と同様の方法で酸化し、（Ｓ）−
（＋）−ムスコン４２３ｍｇ（３−メチルシクロペンタ
デカン−１−オールからの収率４２．７％）を得た。

【００１８】得られた（Ｒ）−（−）−ムスコンの比旋
光度は［α］_D ²⁵ ＝−１１．４°（Ｃ＝１．０２，メタ
ノール）であった。（Ｒ）−（−）−ムスコンの比旋光
度が［α］_D ＝−１１．７°（Ｃ＝０．８０，メタノー
ル）（Helv.Chim.Acta ,60巻、1977、９２５頁）である
ことから、上記の（Ｒ）−（−）−ムスコンの光学純度
が文献値と極めて近いと考えられる。また、得られた
（Ｓ）−（＋）−ムスコンの比旋光度は［α］_D ²⁵ ＝−
１１．３°（Ｃ＝１．０２，メタノール）であった。

【００１９】（実施例２）トルエン１００ｍｌに３−メ
チルシクロペンタデカン−１−オール１ｇ（４．１６ｍ
ｍｏｌ）を溶解し、その混合物中にコハク酸無水物４１
６ｍｇ（４．１６ｍｍｏｌ）を加え、さらにリパーゼＱ
Ｌ（名糖産業（社）製、加水分解活性＝30000 ユニット
／ｇ、以下同様）５００ｍｇを加え、室温で１週間攪拌
した。反応終了後、酵素を除去し、１Ｍ炭酸ナトリウム
水溶液で処理し、得られた水層に水酸化ナトリウム１０
０ｍｇを加えて１時間還流した。反応終了後、反応溶液
をジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾別後、減圧下で溶媒を留
去し、反応生成物２８０ｍｇ（３−メチルシクロペンタ
デカン−１−オールからの収率２８％）を得た。また、
酵素反応で未反応であったアルコールは有機層に残り、
有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾別後、減圧下で溶媒を留去し、未反応物を６９
０ｍｇ（収率６９％）得た。反応生成物及び未反応物と
も実施例１と同様の方法で酸化し、それぞれ（Ｒ）−
（−）−ムスコン２５１ｍｇ（３−メチルシクロペンタ
デカン−１−オールからの収率２５．３％）及び（Ｓ）
−（＋）−ムスコン６２０ｍｇ（３−メチルシクロペン
タデカン−１−オールからの収率６２．５％）を得た。

【００２０】得られた（Ｒ）−（−）−ムスコンの比旋
光度は［α］_D ²⁵ ＝−１１．９°（Ｃ＝１．０２，メタ
ノール）であった。（Ｒ）−（−）−ムスコンの比旋光
度が［α］_D ＝−１１．７°（Ｃ＝０．８０，メタノー
ル）（Helv.Chim.Acta ,60巻、1977、９２５頁）である
ことから、上記の（Ｒ）−（−）−ムスコンの光学純度
は天然型とほぼ同じであると考えられる。また、得られ
た（Ｓ）−（＋）−ムスコンの比旋光度は［α］_D ²⁵ ＝
−５．７°（Ｃ＝１．１３，メタノール）であった。（実施例３）シクロヘキサン１００ｍｌに３−メチルシ
クロペンタデカン−１−オール１０ｇ（４１．６ｍｍｏ
ｌ）を溶解し、そこへ酢酸イソプロペニル４．１６ｇ
（４１．６ｍｍｏｌ）を加え、さらにリパーゼＱＬ（名
糖産業社製、加水分解活性＝30000 ユニット／ｇ以下同
様）２ｇを加え温室で１４日間攪拌した。反応の進行
は、ガスクロマトグラフィーで確認し、原料と反応生成
物の量がほぼ等しくなった時点をもって反応の終点とし
た。反応終了後、酵素を除去し、エバポレーターを用い
て溶媒を留去し反応生成物と未反応物の混合物を得た。
得られた混合物にトリメトキシボラン１．０８ｇ（１
０．４ｍｍｏｌ）を加え減圧蒸留（１１０〜１３０℃／
１ｍｍＨｇ）し、反応生成物を５．３０ｇ（収率４５．
１％）と未反応物４．７２ｇ（収率４７．２％）を得
た。得られた反応生成物はメタノール１００ｍｌに溶解
し水酸化ナトリウム１ｇを加え、１．５時間還流する。
反応終了後、反応溶液を酢酸エチルで抽出し飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾別後、減圧
下で溶媒を留去し、反応生成物を４．１８ｇ（３−メチ
ルシクロペンタデカン−１−オールからの収率４１．８
％）得た。反応生成物は、７０％アセトニトリル水溶液
１００ｍｌに溶解し、臭素酸ナトリウム２．６３ｇ（１
７．４ｍｍｏｌ）、硝酸第二セリウムアンモニウム０．
９５ｇ（１．７４ｍｏｌ）を加え１時間還流する。反応
終了後、反応溶液をジエチルエーテルで抽出し飽和食塩
水、重曹水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾
別後、減圧下で溶媒を留去する。残渣を減圧蒸留（１７
０〜１７５℃／１ｍｍＨｇ）し（Ｒ）−（−）−ムスコ
ン（天然型ムスコン）を４．０１ｇ（３−メチルシクロ
ペンタデカン−１−オールからの収率４０．４％）単離
精製した。更に、未反応物を酸性処理した後、上記と同
様の方法で酸化し、（Ｓ）−（＋）−ムスコン４．２５
ｇ（３−メチルシクロペンタデカン−１−オールからの
収率４２．９％）を得た。得られた（Ｒ）−（−）−ム
スコンの比旋光度は［α］_D ²⁵ ＝−１１．５°（Ｃ＝
１．０２，メタノール）であった。（Ｒ）−（−）−ム
スコンの比旋光度が［α］_D ＝−１１．７°（Ｃ＝０．
８０，メタノール）（Helv.Chim.Acta ,60巻、1977、９
２５頁）であることから、上記の（Ｒ）−（−）−ムス
コンの光学純度が文献値と極めて近いと考えられる。ま
た、得られた（Ｓ）−（＋）−ムスコンの比旋光度は
［α］_D ²⁵ ＝−１１．４°（Ｃ＝１．０３，メタノー
ル）であった。

【００２１】

【発明の効果】本発明によって、出発原料である３−メ
チルシクロペンタデカン−１−オールは、４種類の立体
異性体が存在するが、ラセミムスコンの還元により得た
３−メチルシクロペンタデカン−１−オールを原料とし
た場合、水酸基の立体異性体がいかなる比率で存在しよ
うとも、光学活性ムスコンを大量に合成することが可能
となり、本発明の方法は、香料として有用な光学活性ム
スコンを工業的に製造することのできるきわめて有効な
方法である。

【図面の簡単な説明】

【図１】光学活性ムスコンの立体異性体を示す図であ
る。

【図２】本発明の光学活性ムスコンの製造方法を示す図
である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】【化１】で表わされるアルコールに、有機溶媒中でアシル化剤の
存在下、細菌由来の加水分解酵素を作用させることによ
り、不斉エステル化反応を行い、次いで加水分解し、そ
の後酸化を行うことを特徴とする光学活性ムスコンの製
造方法。
【請求項２】該有機溶媒が、ジエチルエーテル、ＩＰ
Ｅ、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒、アセトン、アセトニト
リル、ヘキサン、シクロヘキサン及びトルエンから成る
群から選ばれる一種である請求項１記載の光学活性ムス
コンの製造方法。
【請求項３】アシル化剤が、酢酸ビニルエステル類、
酢酸イソプロペニル、コハク酸無水物等の酸無水物及び
ジケテンからなる群から選ばれる一種である請求項１記
載の光学活性ムスコンの製造方法。
【請求項４】光学活性ムスコンが、天然型の（Ｒ）−
（−）−ムスコンである請求項１から３の何れか一項に
記載の光学活性ムスコンの製造方法。
【請求項５】化１で表わされるアルコールに、細菌由
来の加水分解酵素を作用させることにより、不斉エステ
ル化反応を行い、生成物であるエステル体と未反応物で
あるアルコールを分離した後、加水分解し、次いで酸化
することを特徴とする光学活性ムスコンの製造方法。
【請求項６】光学活性ムスコンが、天然型の（Ｒ）−
（−）−ムスコンである請求項５記載の光学活性ムスコ
ンの製造方法。
【請求項７】請求項５記載の未反応物であるアルコー
ルを酸化することにより、得られることを特徴とする光
学活性ムスコンの製造方法。
【請求項８】光学活性ムスコンが、（Ｓ）−（＋）−
ムスコンである請求項７記載の光学活性ムスコンの製造
方法。