FR2677985A1 - Procede de dedoublement de 1-diphenylphosphinyl-2-hydroxyalcanes par acylation enantioselective catalysee par un extrait lipasique, enantiomeres et leurs esters obtenus par le procede. - Google Patents
Procede de dedoublement de 1-diphenylphosphinyl-2-hydroxyalcanes par acylation enantioselective catalysee par un extrait lipasique, enantiomeres et leurs esters obtenus par le procede. Download PDFInfo
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Abstract
On dédouble une phosphine de formule I en l'acylant en présence d'un extrait lipasique d'estomac de lapin et en isolant la phosphine alcool et la phosphine ester obtenues
Description
Procédé de dédoublement de 1-diphénylphosphinyl-2-hydroxy- alcanes par acylation énantiosélective catalysée par un extrait lipasique, énantiomères et leurs esters obtenus par le procédé.
La présente invention concerne un procédé de dédoublement cinétique d'alcools par acylation énantiosélective catalysée par une enzyme. Plus précisément ces alcools sont des 2-hydroxyalkyl-monophosphines dont 1 ' at l'atome de carbone relié au groupe hydroxyle est asymétrique. Les 2-hydroxyalkylmonophosphines optiquement actives obtenues sont utiles comme ligands de complexes organométalliques et comme synthons chiraux.
H.B. Kagan et J.C. Fiaud dans "Topics in Stereochemistry" de
E.L. Eliel S.H. and Wilen, Eds 1988, 18, 249, rappellent qu'un dédoublement cinétique est un procédé qui consiste à engager dans une réaction un mélange d'énantiomères, en proportion quelconque ou correspondant à un racémique, dans lequel l'un des deux énantiomères est transformé plus rapidement que l'autre (réaction dite énantiosélective) réactions dans lesquelles kR et ks sont les constantes de vitesse spécifiques de chaque réaction.
E.L. Eliel S.H. and Wilen, Eds 1988, 18, 249, rappellent qu'un dédoublement cinétique est un procédé qui consiste à engager dans une réaction un mélange d'énantiomères, en proportion quelconque ou correspondant à un racémique, dans lequel l'un des deux énantiomères est transformé plus rapidement que l'autre (réaction dite énantiosélective) réactions dans lesquelles kR et ks sont les constantes de vitesse spécifiques de chaque réaction.
Un dédoublement cinétique se produit si kR et ks sont différents et si la réaction est arrêtée avant conversion complète, à un moment tel que le taux de conversion du mélange engagé comme substrat soit favorable à la transformation majoritaire d'un des deux énantiomères.
Pour arriver à ce résultat, l'homme de l'art utilise couramment un catalyseur chiral ou un réactif chiral afin de provoquer une différence suffisante entre kR et ks
Dans ces réactions de dédoublement, il est habituellement défini les facteurs suivants
- E qui est le facteur de sélectivité défini par le énantiomère R + réactif
produit R' énantiomère S + réactif
produit S' rapport kR/ks pour une conversion C comprise entre 0 et 1,
- ees qui est l'expression de l'excès énantiomérique du substrat à la conversion C,
- eep qui est l'expression de l'excès énantiomérique du produit à la conversion C, ces facteurs sont calculés par les relations suivantes:
Dans ces réactions de dédoublement, il est habituellement défini les facteurs suivants
- E qui est le facteur de sélectivité défini par le énantiomère R + réactif
produit R' énantiomère S + réactif
produit S' rapport kR/ks pour une conversion C comprise entre 0 et 1,
- ees qui est l'expression de l'excès énantiomérique du substrat à la conversion C,
- eep qui est l'expression de l'excès énantiomérique du produit à la conversion C, ces facteurs sont calculés par les relations suivantes:
Dans la suite de ce présent mémoire les excès énantiomériques seront exprimés en % (p. cent).
Certaines 2 -hydroxyalkyl-monophosphines racémiques sont décrites dans la littérature.
Ainsi, K. Issleib et H.R. Roloff, Chem. Ber. 98, 2091, 1965, décrivent la synthèse de la (R,S) 2-hydroxypropyl-phosphine.
Ces mêmes auteurs, dans J. Prakt. Chem. 312 (4), 578-85, 1970, décrivent l'acylation par voie chimique de la fonction hydroxyle du produit par le chlorure d'acétyle ou de benzoyle pour obtenir l'acétate ou le benzoate racémique correspondant.
Par ailleurs, A.D. Malievski et al., Izv. Akad.-Nauk SSSR,
Ser. Khim, (1), 169-73 (1985), font état de l'obtention de composés de formule (R,S) (C6H5)2PCH2CH(R1)OH, par réaction d'échange d'une 2-hydroxy-monophosphine correspondant à la formule précédente dans laquelle R1 est méthyle ou phényle, avec un oxirane
R1 représentant les radicaux méthyle, phényle, vinyle, CH2-O
C6H5, CH2-O-C2H5, CH2-O-n.C4H9.
Ser. Khim, (1), 169-73 (1985), font état de l'obtention de composés de formule (R,S) (C6H5)2PCH2CH(R1)OH, par réaction d'échange d'une 2-hydroxy-monophosphine correspondant à la formule précédente dans laquelle R1 est méthyle ou phényle, avec un oxirane
R1 représentant les radicaux méthyle, phényle, vinyle, CH2-O
C6H5, CH2-O-C2H5, CH2-O-n.C4H9.
Enfin, E.N. Tsvetkov, N.A. Bondarenko, I.G. Malakhova ; M.I.
Kabachnik, Synthesis (3), 198-208, 1986, obtiennent la (R,S) 2-hydroxypropyl-phosphine par réaction de l'anion phosphure sur le 1,2-époxypropane dans le diméthylsulfoxyde (DMSO).
Dans le domaine des enzymes, les lipases sont connues essentiellement pour être des hydrolases ayant pour substrats naturels les triglycérides.
Cependant, depuis quelques années, elle sont très utilisées pour produire des acides ou des alcools et leurs dérivés, optiquement actifs, notamment par dédoublement cinétique de substrats racémiques. Dans le cas où ce substrat est un alcool racémique ou un alcool déjà partiellement dédoublé et le réactif un agent acylant achiral, l'étape énantiosélective réside dans l'attaque nucléophile préférentielle de la lipase acylée par l'un des énantiomères de l'alcool pour donner 1' ester correspondant.
C'est ainsi que G. Langrand et al., Tetrahedron Lett., vol. 26, NO 15, pp 1857-1860, 1985, ont effectué notamment le dédoublement montré au schéma 1.
<tb>
<SEP> < <SEP> CH3
<tb> <SEP> (+,- <SEP> trans
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> + <SEP> CH3-(CH2910-COOH
<tb> <SEP> heptane
<tb> <SEP> CC <SEP> lipase <SEP> c <SEP> =
<tb> <SEP> t <SEP> = <SEP> 40 <SEP> degres <SEP> C
<tb> <SEP> n <SEP> CH3 <SEP> a <SEP> v
<tb> <SEP> > <SEP> O-CO-(CH2)10-CH3 <SEP> OH
<tb> R) <SEP> - <SEP> ee <SEP> = <SEP> 98 <SEP> p. <SEP> cent <SEP> S) <SEP> - <SEP> ee <SEP> = <SEP> 80 <SEP> p. <SEP> cent
<tb>
Schéma 1
La lipase CCL utilisée, qui est extraite de la levure Candida cylindracea, est connue et commercialisée sous le nom de lipase My. Dans le dédoublement de la figure 1, l'ester (R) est séparé de l'alcool (S) par distillation puis il est hydrolysé pour donner l'alcool correspondant (R).
<tb> <SEP> (+,- <SEP> trans
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> + <SEP> CH3-(CH2910-COOH
<tb> <SEP> heptane
<tb> <SEP> CC <SEP> lipase <SEP> c <SEP> =
<tb> <SEP> t <SEP> = <SEP> 40 <SEP> degres <SEP> C
<tb> <SEP> n <SEP> CH3 <SEP> a <SEP> v
<tb> <SEP> > <SEP> O-CO-(CH2)10-CH3 <SEP> OH
<tb> R) <SEP> - <SEP> ee <SEP> = <SEP> 98 <SEP> p. <SEP> cent <SEP> S) <SEP> - <SEP> ee <SEP> = <SEP> 80 <SEP> p. <SEP> cent
<tb>
Schéma 1
La lipase CCL utilisée, qui est extraite de la levure Candida cylindracea, est connue et commercialisée sous le nom de lipase My. Dans le dédoublement de la figure 1, l'ester (R) est séparé de l'alcool (S) par distillation puis il est hydrolysé pour donner l'alcool correspondant (R).
Par ailleurs, T.M. Stokes et al., Tetrahedron Lett., vol. 28, NO 19, pp 2091-2094, 1987, ont réalisé le dédoublement cinétique du schéma 2.
<tb>
<SEP> OH
<tb> <SEP> + <SEP> R'COOR
<tb> <SEP> c <SEP> = <SEP> 0,52
<tb> <SEP> PPL <SEP> ether <SEP> anh.
<tb>
<tb> <SEP> + <SEP> R'COOR
<tb> <SEP> c <SEP> = <SEP> 0,52
<tb> <SEP> PPL <SEP> ether <SEP> anh.
<tb>
<SEP> temp. <SEP> amb.
<tb>
<tb>
<SEP> H
<tb> <SEP> XOH <SEP> O-CO-R
<tb> <SEP> + <SEP> + <SEP> > <SEP> X
<tb> (S) <SEP> - <SEP> ee <SEP> > <SEP> 97 <SEP> p. <SEP> cent <SEP> (R) <SEP> - <SEP> ee <SEP> = <SEP> 90 <SEP> p. <SEP> cent
<tb>
Schéma 2
La lipase employée est dite PPL pour "Porcine Pancreas Lipase" (lipase de pancreas de porc). La PPL utilisée, commercialisée par la société Sigma, augmentant par un facteur 2 sa sélectivité E par une opération de déshydratation préalable à son utilisation.
<tb> <SEP> XOH <SEP> O-CO-R
<tb> <SEP> + <SEP> + <SEP> > <SEP> X
<tb> (S) <SEP> - <SEP> ee <SEP> > <SEP> 97 <SEP> p. <SEP> cent <SEP> (R) <SEP> - <SEP> ee <SEP> = <SEP> 90 <SEP> p. <SEP> cent
<tb>
Schéma 2
La lipase employée est dite PPL pour "Porcine Pancreas Lipase" (lipase de pancreas de porc). La PPL utilisée, commercialisée par la société Sigma, augmentant par un facteur 2 sa sélectivité E par une opération de déshydratation préalable à son utilisation.
Suite à la découverte de B. de Jeso, B. Maillard et al.,
Tetrahedron Lett., 28, 953-54, 1987, qui rapportent l'utilisation des acétates de vinyle et d'isopropényle dans l'acylation enzymatique des alcools, C.H. Wong et al., J. Am.
Tetrahedron Lett., 28, 953-54, 1987, qui rapportent l'utilisation des acétates de vinyle et d'isopropényle dans l'acylation enzymatique des alcools, C.H. Wong et al., J. Am.
Chem. Soc., 110, 7200-7205, 1988, ont développé l'emploi des esters vinyliques ou isopropényliques, notamment de l'acétate d'isopropényle, du valérate d'isopropényle, de l'acétate de vinyle, du propionate de vinyle et du valérate de vinyle comme agents acylants dans les acylations stéréosélectives d'alcools par catalyse lipasique et ce dans un solvant organique apolaire tel que le benzène. Au schéma 3, il est présenté une réaction d'acylation réalisée par ces auteurs.
Enfin, D. Bianchi et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 5531-5534 ont montré que les anhydrides acétique, propionique ou butyrique pouvaient servir d'agents acylants dans le dédoublement d'alcools racémiques catalysés par la lipase
Amano P adsorbée sur Célite 577 (lipase extraite de
Pseudomonas fluorescens), tel que présenté au schéma 4.
Amano P adsorbée sur Célite 577 (lipase extraite de
Pseudomonas fluorescens), tel que présenté au schéma 4.
<tb>
<SEP> OH
<tb> <SEP> +
<tb> <SEP> benzene
<tb> <SEP> PPL <SEP> c <SEP> = <SEP> 0,58
<tb> <SEP> temp. <SEP> 28 <SEP> degres <SEP> C.
<tb>
<tb> <SEP> +
<tb> <SEP> benzene
<tb> <SEP> PPL <SEP> c <SEP> = <SEP> 0,58
<tb> <SEP> temp. <SEP> 28 <SEP> degres <SEP> C.
<tb>
<SEP> OH <SEP> H
<tb> <SEP> +
<tb> <SEP> O
<tb> (S) <SEP> - <SEP> ee <SEP> > <SEP> 98 <SEP> p. <SEP> cent <SEP> (R) <SEP> - <SEP> ee <SEP> = <SEP> 71 <SEP> p. <SEP> cent
<tb>
Schéma 3
<tb> <SEP> +
<tb> <SEP> O
<tb> (S) <SEP> - <SEP> ee <SEP> > <SEP> 98 <SEP> p. <SEP> cent <SEP> (R) <SEP> - <SEP> ee <SEP> = <SEP> 71 <SEP> p. <SEP> cent
<tb>
Schéma 3
<tb> <SEP> W <SEP> + <SEP> (cH3-Co)2o
<tb> <SEP> lipase <SEP> benzene
<tb> <SEP> Amano <SEP> P <SEP> / <SEP> celte <SEP> c <SEP> = <SEP> 0,45 <SEP> , <SEP> temp. <SEP> amb.
<tb>
<tb> <SEP> lipase <SEP> benzene
<tb> <SEP> Amano <SEP> P <SEP> / <SEP> celte <SEP> c <SEP> = <SEP> 0,45 <SEP> , <SEP> temp. <SEP> amb.
<tb>
<SEP> [ÉÉOH <SEP> < 0O <SEP> - <SEP> CO <SEP> - <SEP> CH <SEP> 3
<tb> (S) <SEP> - <SEP> ee <SEP> = <SEP> 81 <SEP> p. <SEP> cent <SEP> (R) <SEP> - <SEP> ee <SEP> = <SEP> 92 <SEP> p <SEP> cent
<tb>
Schéma 4
Le but de la présente invention réside dans le dédoublement des énantiomères de 2-hydroxyalkyl-monophosphines à partir de leurs mélanges, quelconques ou racémiques, au moyen d'une acylation énantiosélective catalysée par une lipase afin d'en obtenir séparément chaque énantiomère (R) et (S)
Tel qu'il est rapporté dans les travaux résumés ci-dessus, on était en droit d'attendre que la mise en oeuvre dans une réaction d'acylation d'une lipase comme la CCL (Lipase Candida
Cylindracea), la PPL (Lipase de Pancréas de porc) ou encore la
PFL (Lipase de Pseudomonas Fluorescens) permettrait de réaliser ces dédoublements.
<tb> (S) <SEP> - <SEP> ee <SEP> = <SEP> 81 <SEP> p. <SEP> cent <SEP> (R) <SEP> - <SEP> ee <SEP> = <SEP> 92 <SEP> p <SEP> cent
<tb>
Schéma 4
Le but de la présente invention réside dans le dédoublement des énantiomères de 2-hydroxyalkyl-monophosphines à partir de leurs mélanges, quelconques ou racémiques, au moyen d'une acylation énantiosélective catalysée par une lipase afin d'en obtenir séparément chaque énantiomère (R) et (S)
Tel qu'il est rapporté dans les travaux résumés ci-dessus, on était en droit d'attendre que la mise en oeuvre dans une réaction d'acylation d'une lipase comme la CCL (Lipase Candida
Cylindracea), la PPL (Lipase de Pancréas de porc) ou encore la
PFL (Lipase de Pseudomonas Fluorescens) permettrait de réaliser ces dédoublements.
Or, comme cela sera rapporté en détail ci-après dans la partie expérimentale, ces trois lipases se sont avérées pratiquement inactives en ne provoquant au mieux pour la PFL qu'une conversion C égale à 6,5 % sur le substrat 2-hydroxypropylphosphine racémique et ce après 40 h de réaction à température ambiante
Les auteurs de la présente invention ont alors essayé une lipase gastrique de lapin (LGL) purifiée, décrite dans la demande de brevet européen EP 0261016. Cette lipase s'est avérée également inactive.
Les auteurs de la présente invention ont alors essayé une lipase gastrique de lapin (LGL) purifiée, décrite dans la demande de brevet européen EP 0261016. Cette lipase s'est avérée également inactive.
D'une manière surprenante, des essais catalysés par un extrait lipasique dessalé et lyophilisé de lipase gastrique de lapin (appelé ci-après LGL brute), qui est un produit intermédiaire conduisant à la LGL purifiée précédemment essayée, conduisent à une énantiosélectivité élevée pour le dédoublement recherché.
La LGL brute utilisée est obtenue par la mise en oeuvre des étapes a) et b) de la revendication 1 de procédé de la demande de brevet EP 0261016. La partie expérimentale de l'invention indique un mode de préparation de cet extrait lipasique.
Plus précisément, la présente invention concerne un procédé d'obtention de phosphine optiquement active de formule générale (I), comprenant un excès énantiomérique de l'un ou de l'autre des énantiomères de configuration (R) ou (S),
formule dans laquelle
Y est l'hydrogène ou un groupe acyle R-CO-, R étant un alkyle linéaire ou ramifié en C1 à Cll,
Z est un radical choisi parmi méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, ou -CH2-O-W dans lequel W est méthyle ou éthyle,
Le procédé comporte les étapes suivantes
a) dans un solvant organique, on soumet un mélange d'énantiomères, racémique ou quelconque, d'une phosphine de formule générale (I), dans laquelle Y représente l'hydrogène, à une acylation énantiosélective par un réactif R1-CO-X, R1 étant un alkyle inférieur linéaire en C1 à C4, X étant un groupe partant, en présence de lipase gastrique de lapin brute, pour obtenir un mélange des phosphines de formules (1.1) et (1.2)
la phosphine alcool (I.1) présentant un excès énantiomérique d'une des deux configurations absolues alors que la phosphine ester (I.2) présente un excès énantiomérique de configuration absolue opposée
b) on isole, à partir de ce mélange, l'hydroxy phosphine (I.1) et la phosphine estérifiée (I.2) par tout moyen connu, notamment par chromatographie, et, de préférence,
c) on hydrolyse la phosphine estérifiée (I.2) pour obtenir l'hydroxy phosphine correspondante, de configuration opposée à celle du composé (I.1) isolé à l'étape b).
formule dans laquelle
Y est l'hydrogène ou un groupe acyle R-CO-, R étant un alkyle linéaire ou ramifié en C1 à Cll,
Z est un radical choisi parmi méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, ou -CH2-O-W dans lequel W est méthyle ou éthyle,
Le procédé comporte les étapes suivantes
a) dans un solvant organique, on soumet un mélange d'énantiomères, racémique ou quelconque, d'une phosphine de formule générale (I), dans laquelle Y représente l'hydrogène, à une acylation énantiosélective par un réactif R1-CO-X, R1 étant un alkyle inférieur linéaire en C1 à C4, X étant un groupe partant, en présence de lipase gastrique de lapin brute, pour obtenir un mélange des phosphines de formules (1.1) et (1.2)
la phosphine alcool (I.1) présentant un excès énantiomérique d'une des deux configurations absolues alors que la phosphine ester (I.2) présente un excès énantiomérique de configuration absolue opposée
b) on isole, à partir de ce mélange, l'hydroxy phosphine (I.1) et la phosphine estérifiée (I.2) par tout moyen connu, notamment par chromatographie, et, de préférence,
c) on hydrolyse la phosphine estérifiée (I.2) pour obtenir l'hydroxy phosphine correspondante, de configuration opposée à celle du composé (I.1) isolé à l'étape b).
La réaction d'acylation a) est réalisée à une température du milieu réactionnel comprise entre 20 et 400C, et, d'une façon préférée entre 20 et 300C dans un solvant aprotique polaire ou non polaire qui a la propriété de dissoudre à la fois le substrat à traiter et partie de la LGL brute. Ce solvant peut être choisi parmi le toluène, le DMSO ou l'acétate d'isopropényle qui tient alors à la fois le rôle d'agent acylant et de solvant. Le toluène est toutefois préféré.
Pour obtenir la phosphine alcool de configuration opposée à partir de llénantiomère phosphine ester, on pratique une étape c) d'hydrolyse, par voie chimique, de cet ester de formule (1.2). L'hydrolyse est effectuée de préférence par une saponification à l'aide d'une base organique ou minérale et en présence d'eau dans un solvant, en phase homogène ou bien hétérogène.
Afin d'obtenir l'excès énantiomérique souhaité, notamment de 99 à 100 % pour un énantiomère considéré pur, la phosphine alcool de formule (I.1) est soumise le cas échéant, de une à plusieurs reprises, aux étapes a) b) et éventuellement c) du procédé, jusqu'à l'obtention d'une pureté satisfaisante caractérisée, par exemple, par l'obtention d'un pouvoir rotatoire spécifique préalablement déterminé ou d'un pouvoir rotatoire constant lorsque l'on souhaite préparer un énantiomère pur. Il est également possible d'obtenir en une seule étape un substrat de pureté énantiomérique élevée en arrêtant la réaction à un taux de conversion tel qu'il favorise l'excès énantiomérique désiré et ce éventuellement au détriment de la quantité de matière récupérée.
Telle que présentée, ltétape de dédoublement du procédé met en oeuvre un agent acylant R1-CO-X, X étant un groupe partant, notamment un groupe énol, R1 étant un alkyle inférieur linéaire ou ramifié en C1 à C4.
Comme agent acylant, on préfère particulièrement l'acétate d'isopropényle qui permet d'obtenir une vitesse de conversion considérable avec une bonne sélectivité entre les 2-hydroxy phosphines de configuration (R) et (S).
La présente invention comprend également à titre de produits nouveaux, obtenus par le procédé ci-dessus rapporté, une phosphine optiquement active de formule générale (I), d'un excès énantiomérique élevé de l'un ou de l'autre des énantiomères de configuration (R) ou (S) de formule (I)
dans laquelle
Y est l'hydrogène ou un groupe acyle R-CO-, R étant un alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C11,
Z est un radical choisi parmi méthyle, éthyle, npropyle, i-propyle, n-butyle ou -CH2-O-W dans lequel W représente un radical méthyle ou éthyle.
dans laquelle
Y est l'hydrogène ou un groupe acyle R-CO-, R étant un alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C11,
Z est un radical choisi parmi méthyle, éthyle, npropyle, i-propyle, n-butyle ou -CH2-O-W dans lequel W représente un radical méthyle ou éthyle.
D'une manière générale, pour ces composés de l'invention, par excès énantiomèrique élevé, on entend des produits dans lesquels ces excès sont égaux ou supérieurs à 80 %
Par ailleurs, la valeur du radical Z influe notablement sur la cinétique du dédoublement. Ainsi cette cinétique est plus rapide lorsque Z comprend un ou deux atomes de carbone.
Par ailleurs, la valeur du radical Z influe notablement sur la cinétique du dédoublement. Ainsi cette cinétique est plus rapide lorsque Z comprend un ou deux atomes de carbone.
Particulièrement, on préfère que ce radical Z soit méthyle.
Egalement pour Y le groupe préféré est acétyle car le produit (I.2) est obtenu dans ce cas avec la cinétique la plus rapide.
De plus, les différences physico-chimiques, spécialement les différences de polarité entre une 2-hydroxy phosphine (I.1) et une 2-acétoxy phosphine (I.2) sont généralement appropriées à la séparation de ces deux composés notamment par chromatographie.
Les énantiomères purifiés de phosphines alcool (I.1) obtenues par le procédé de l'invention sont utiles comme ligands de catalyseurs organométalliques et comme synthons chiraux en synthèse organique.
En tant que ligands de catalyseurs organométalliques parmi les composés préparés par le procédé de l'invention, le couple préféré est le (R) et le (S)-l-diphénylphosphinyl-propan-2-ol à l'état d'énantiomères purs ou de pureté élevée. Notamment, ils permettent d'obtenir des complexes organométalliques neutres du rhodium, qui sont des catalyseurs stéréo inductifs dans l'hydrogénation de fonctions cétones cycliques.
Ainsi, pour illustration sommaire, on prépare dans un premier temps le complexe dimère ((COD)RhCl)2 à partir du trichlorure de rhodium comme indiqué par J. Chatt et L.M. Venanzi,
J. Chem. Soc., 1957, 4735 . Puis on échange le ligand COD (cyclo octadiène) de ce complexe par le ligand P* (sigle représentatif du (R) ou du (S) l-diphénylphosphinyl-propan-2- ol préparé selon l'invention) pour obtenir le nouveau complexe E(P*)2RhCl)2, échange qui se réalise rapidement dans le tétrahydrofurane à 200C et qui permet d'obtenir une solution de complexe stable sous atmosphère d'argon dans des conditions de conservation normales.
J. Chem. Soc., 1957, 4735 . Puis on échange le ligand COD (cyclo octadiène) de ce complexe par le ligand P* (sigle représentatif du (R) ou du (S) l-diphénylphosphinyl-propan-2- ol préparé selon l'invention) pour obtenir le nouveau complexe E(P*)2RhCl)2, échange qui se réalise rapidement dans le tétrahydrofurane à 200C et qui permet d'obtenir une solution de complexe stable sous atmosphère d'argon dans des conditions de conservation normales.
Ce complexe, utilisé comme catalyseur dans l'hydrogénation de la cétopantolactone, permet la préparation de pantolactone de configuration (R) ou (S) correspondant à la configuration du ligand P* contenu dans le complexe de rhodium.
Ainsi, l'utilisation d'un complexe préparé avec un ligand (S) P* d'excès énantiomérique de 98 % dans une réaction d'hydrogénation de cétopantolactone à 200C et sous une pression d'hydrogène d'environ 40 atm. permet d'obtenir la (S) pantolactone avec un excès énantiomérique remarquable de 65%.
Ce procédé d'hydrogénation, réalisé avec un complexe contenant pour ligand l'énantiomère correspondant (R) P* conduit à un mélange d'énantiomères de la pantolactone enrichi en produit de configuration (R), mélange qui peut être, soit directement engagé pour la préparation d'acide pantothénique enrichi en isomère dextrogyre, qui seul possède une activité vitaminique, soit purifié par cristallisation avec la méthode décrite par
Iwao Ojima et al., J. Org. Chem., vol. 43, NO 18, p. 3444, 1978, puis engagé pour la préparation d'acide pantothénique dextrogyre pur.
Iwao Ojima et al., J. Org. Chem., vol. 43, NO 18, p. 3444, 1978, puis engagé pour la préparation d'acide pantothénique dextrogyre pur.
La partie expérimentale qui suit illustre l'invention sans pour autant en limiter la portée. Elle présente les essais réalisés et les exemples des produits de l'invention préparés par le procédé décrit ci-dessus.
Partie expérimentale
Préalablement à la description expérimentale des essais, les moyens techniques utilisés sont sommairement présentés
- Les spectres 1H RMN ont été enregistrés sur un appareil Bruker AN 200 à 200 MHz ou Bruker AM 250 à 250 MHz.
Préalablement à la description expérimentale des essais, les moyens techniques utilisés sont sommairement présentés
- Les spectres 1H RMN ont été enregistrés sur un appareil Bruker AN 200 à 200 MHz ou Bruker AM 250 à 250 MHz.
Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm déterminés par rapport au tétraméthylsilane pris comme référence interne.
les abréviations utilisées sont les suivantes : s = singulet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, m = multiplet,
J = constante de couplage en Hertz (Hz). Le solvant est CDCl3 sauf exceptions qui sont précisées.
J = constante de couplage en Hertz (Hz). Le solvant est CDCl3 sauf exceptions qui sont précisées.
- Les spectres RMN 31p ont été enregistrés sur un spectro-photomètre Bruker AM 250 à une fréquence de 101,238 MHz. Les déplacements chimiques exprimés en ppm sont mesurés par rapport à l'acide orthophosphorique à 85 % utilisé comme référence externe.
- Les spectres de masse ont été enregistrés sur un appareil Riber-Mag R10-10 couplé à un appareil de chromatographie en phase vapeur. La colonne utilisée est une colonne capillaire Quartz CP SIL 5,25 m. Sauf indication contraire, les spectres ont été enregistrés en utilisant l'ionisation par impact électronique à 70 ev ; l'ionisation par désorption chimique par NH3 a été également employée dans certains cas. La valeur donnée entre parenthèses représente le pourcentage relatif du fragment.
- Les points de fusion ont été déterminés à l'aide d'un microscope à platine chauffante Reichert.
- Les pouvoirs rotatoires ont été mesurés à l'aide d'un polarimètre Perkin Elmer 241 avec une cuve en quartz de trajet optique de 1 dm. La concentration c des solutions, exprimée en g par 100 ml et le solvant sont indiqués entre parenthèses.
- Les analyses elémentaires ont été effectuées au
Service de Microanalyse du CNRS à Gif-sur-Yvette (France).
Service de Microanalyse du CNRS à Gif-sur-Yvette (France).
- Les chromatographies en phase vapeur (CPV) ont été réalisées sur un chromatographe Carlo-Erba Fractovap 4130 à détecteur à ionisation de flamme équipé de programmateur de température. Les colonnes capillaires utilisées sont de type
CP SIL 19 CB 25 m, diamètre intérieur 0,33 ou BP1, 25 m, 0,5 ZM.
CP SIL 19 CB 25 m, diamètre intérieur 0,33 ou BP1, 25 m, 0,5 ZM.
- Les chromatographies liquides préparatives sont effectuées à moyenne pression (chromatographie flash) sur silice Merck 230-400 mesh (0,040-0,063 mm) ou sur alumine.
- Les chromatographies liquides hautes performances (CLHP) ont été effectuées à l'aide d'un appareil comprenant une pompe Du Pont 8800 et un détecteur W ISCO 1850. La colonne est de type "phase inverse" (C18, taille des particules : 5 à 6 M de diamètre) de longueur 25 cm et de diamètre 4,6 mm. Les solvants (eau, méthanol) sont filtrés avant mélange puis dégazés dans une cuve à ultrasons.
- Les hydrogénations sont réalisées soit avec un appareillage classique comprenant une cellule de réaction reliée à une burette d'hydrogène, lorsque la pression d'hydrogène est voisine de la pression atmosphèrique, soit en autoclave thermostaté lorsque la pression d'hydrogène est élevée.
I. Substrats et enzymes : produits et préparations.
1.1 Substrats.
La préparation des 1-diphénylphosphinyl-2 -hydroxyalcanes racémiques servant de substrats dans les essais relatifs à l'invention est réalisée à partir d'époxydes racémiques de formule générale (II) montrée au schéma 7, dans laquelle Z est un radical choisi parmi méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, -CH2-O-W où W est méthyle ou bien éthyle. Parmi ces époxydes, le 1,2-époxy propane (Z = CH3) le 1,2-époxy butane (Z = -CH2-CH3), le 1,2-époxy hexane (Z = n-butyle) ainsi que le glycidyl méthyl éther (Z = -CH2-O-CH3) sont des produits commerciaux (Aldrich catalogue 1990-91).
Le 3-méthyl-1,2-époxybutane (Z = i-propyle) est préparé selon
H. Haubenstock et W. Naegele, Die Makromolekulare Chemie 97, 248-257 (1966), à partir du 3-méthylbutène-1 en utilisant la méthode mise au point par C.O. Guss et R. Rosenthal, J.A.C.S., 77 (1955), 2549.
H. Haubenstock et W. Naegele, Die Makromolekulare Chemie 97, 248-257 (1966), à partir du 3-méthylbutène-1 en utilisant la méthode mise au point par C.O. Guss et R. Rosenthal, J.A.C.S., 77 (1955), 2549.
Schéma 7
Préparation du 1.2-poxypentane (Formule II; Z = n-propyle)
La synthèse de ce composé utilise la méthode de C.O. Guss et al. ci-dessus référencée.
Préparation du 1.2-poxypentane (Formule II; Z = n-propyle)
La synthèse de ce composé utilise la méthode de C.O. Guss et al. ci-dessus référencée.
Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique et d'un réfrigérant à carboglace sont placés, 200 ml d'H2O, 33 g (0,47 mole) de 1-pentène et 84 g (0,47 mole) de
N-bromosuccinimide. La suspension biphasique est agitée fortement jusqu'à disparition du solide (NBS) de la phase aqueuse, disparition de la phase organique supérieure et apparition d'une phase organique inférieure qui est constituée par la bromhydrine formée plus dense que la phase aqueuse, réaction durant laquelle la température s'élève jusqu'à 500C.
N-bromosuccinimide. La suspension biphasique est agitée fortement jusqu'à disparition du solide (NBS) de la phase aqueuse, disparition de la phase organique supérieure et apparition d'une phase organique inférieure qui est constituée par la bromhydrine formée plus dense que la phase aqueuse, réaction durant laquelle la température s'élève jusqu'à 500C.
Après une heure, la réaction est stoppée, la solution est extraite trois fois à l'éther (Et2O), séchée sur MgS04 et concentrée sous vide à 300C. On récupère 85 g d'un résidu liquide incolore. L'analyse RMN 1H ne différencie pas les deux isomères de la bromhydrine. Rdt = 95 %
RMN 1H : 0,95 (t, 6H) ; 1,3 à 1,6 (m, 8H)
Les 85 g de bromhydrine brute sont placés dans un ballon contenant 150 g d'eau et 28 g de KOH (1 équivalent).
RMN 1H : 0,95 (t, 6H) ; 1,3 à 1,6 (m, 8H)
Les 85 g de bromhydrine brute sont placés dans un ballon contenant 150 g d'eau et 28 g de KOH (1 équivalent).
L'ensemble est chauffé à 600C pendant 45 min. sous agitation.
la solution est extraite 3 fois à l'éther éthylique, séchée sur MgS04, puis concentrée sous vide à 300C.
L'éther est distillé, le résidu est purifié par distillation à pression atmosphérique sur colonne à bande tournante pour récupérer 20 g (0,23 mole) de 1,2-époxypentane pur. Rdt = 49% (par rapport à la NBS) Eb. = 89-900C
RMN 1H = 0,95 (t, 3H) ; 1,5 (m, 4H) ; 2,45 (dd, 1H) ; 2,75 (dd, 1H) ; 2,9 (m, 1H) 1.1.2 2-hydroxyphosphines de formule (I) racémiques
Les composés sont préparés à partir des époxydes de formule (II) par un mode opératoire voisin de celui décrit par M.I.
RMN 1H = 0,95 (t, 3H) ; 1,5 (m, 4H) ; 2,45 (dd, 1H) ; 2,75 (dd, 1H) ; 2,9 (m, 1H) 1.1.2 2-hydroxyphosphines de formule (I) racémiques
Les composés sont préparés à partir des époxydes de formule (II) par un mode opératoire voisin de celui décrit par M.I.
Kabachnick et al. (synthesis, 1986, 198-208)
Sous argon, à une solution de diphényphosphine (9,8 g, 50 mmol) dans 20 ml de diméthylsulfoxyde (DM50) est ajoutée à 200C et sous vive agitation une solution aqueuse à 56 % de KOH (6 ml, 60 mmol). La solution prend une coloration rouge. Une solution de 60 mmol d'époxyde de formule (II) (1,2 équivalent) dans 20 ml de DMS0 est ajoutée goutte à goutte, sous agitation, à une température maintenue entre 20 et 250C au moyen d'un bain de glace. Après 30 min d'agitation à 200C, la solution est diluée avec une solution saturée de NH4C1, et les opérations qui suivent sont alors effectuées à l'air. La solution diluée est extraite 3 fois au toluène ou à l'acétate d'éthyle, les phases organiques réunies sont séchées sur MgS04.
Sous argon, à une solution de diphényphosphine (9,8 g, 50 mmol) dans 20 ml de diméthylsulfoxyde (DM50) est ajoutée à 200C et sous vive agitation une solution aqueuse à 56 % de KOH (6 ml, 60 mmol). La solution prend une coloration rouge. Une solution de 60 mmol d'époxyde de formule (II) (1,2 équivalent) dans 20 ml de DMS0 est ajoutée goutte à goutte, sous agitation, à une température maintenue entre 20 et 250C au moyen d'un bain de glace. Après 30 min d'agitation à 200C, la solution est diluée avec une solution saturée de NH4C1, et les opérations qui suivent sont alors effectuées à l'air. La solution diluée est extraite 3 fois au toluène ou à l'acétate d'éthyle, les phases organiques réunies sont séchées sur MgS04.
Le solvant est évaporé, le résidu maintenu sous vide d'environ 10-1 mm Hg pour éliminer les traces de DOMS0. Le produit brut est un liquide huileux incolore que l'on purifie par filtration sur lit de Si02 puis en éluant par du toluène ou par un mélange cyclohexane/Ac0Et 70/30, puis finalement en éliminant les solvants par distillation sous vide.
Ce mode opératoire, appliqué aux époxydes appropriés (II) permet d'obtenir les composés racémiques de formule (I) dans lesquels Y représente l'hydrogène et qui sont récapitulés ci-dessous
1. Le (R,S) 1-diphénylphosphinyl-propan-2-ol (1)
Z = CH3 Rdt = 95 %
RMN 1H : 1,3 (dd, 3H) ; (2,4 (m, 2H) ; 2,5 à 3,6 (S, lH); 3,9 (m, 1H) ; 7,35 (m, 6H) ; 7,55 (m, 4H).
1. Le (R,S) 1-diphénylphosphinyl-propan-2-ol (1)
Z = CH3 Rdt = 95 %
RMN 1H : 1,3 (dd, 3H) ; (2,4 (m, 2H) ; 2,5 à 3,6 (S, lH); 3,9 (m, 1H) ; 7,35 (m, 6H) ; 7,55 (m, 4H).
RMN 31p : - 22,5 m/e : 244 (M+) (89,5) ; 202 (29) ; 201 (13,2) ; 200 (19,8) ; 199 (88,2) ; 186 (67,1) ; 185 (19,7) ; 184 (10,5); 165 (14,5); 155 (17,1) ; 121 (100) ; 108 (79) ; 107 (25); 91 (23,7) ; 78 (13,2) 77 (30,3) ; 51(14,5) ; 47 (14,5).
2. Le (R,) 1-diphénylphosphinyl- butan-2-ol (2)
Z = C2H5 Rdt = 95 %
RMN 1H : 0,9 (t, 3H) ; 1,6 (m, 2) ; 2,35 (m, 2H) ; 2,5 à 3,3 (massif, 1H) ; 3,65 (m, 1H) : 7,3 (m, 6H) ; 7,45 (m, 4H),
RMN 31p : - 23,2 ppm m/e : 258 (M+) (36,8) ; 200 (36,8) ; 199 (100) ; 186 (31,6) 185 (15,8) ; 183 (52,6) ; 121 (36,8) ; 108 (36,8); 107 (15,8); 91 (21,1) ; 77 (21,1).
Z = C2H5 Rdt = 95 %
RMN 1H : 0,9 (t, 3H) ; 1,6 (m, 2) ; 2,35 (m, 2H) ; 2,5 à 3,3 (massif, 1H) ; 3,65 (m, 1H) : 7,3 (m, 6H) ; 7,45 (m, 4H),
RMN 31p : - 23,2 ppm m/e : 258 (M+) (36,8) ; 200 (36,8) ; 199 (100) ; 186 (31,6) 185 (15,8) ; 183 (52,6) ; 121 (36,8) ; 108 (36,8); 107 (15,8); 91 (21,1) ; 77 (21,1).
3. Le (R,S) 1-diphenylphosphinyl-pentan-2-ol (3)
Z = n.C3H7 Rdt = 95 %
RMN 1H : 0,85 (t, 3H) ; 1,45 (m, 4H) ; 2 (massif OH, 1H) ; 2,3 (m, 2H) ; 3,75 (m, 1H) ; 7,4 (m, 10 H).
Z = n.C3H7 Rdt = 95 %
RMN 1H : 0,85 (t, 3H) ; 1,45 (m, 4H) ; 2 (massif OH, 1H) ; 2,3 (m, 2H) ; 3,75 (m, 1H) ; 7,4 (m, 10 H).
RMN 31p : - 22,5 ppm m/e : 272 (M+) (38) ; 255 (15) ; 229 (23) ; 200 (32) ; 199 (100) ; 186 (64) ; 185 (17) ; 183 (57) ; 121 (62) ; 108 (85) ; 107 (28) ; 91 (33) ; 78 (18) ; 77 (31).
4. Le (R,S) 1-diphénylphosphinyl-3-méthyl-butan-2-ol (4)
Z = i.C3H7 Rdt = 26 %
RMN 1H : 0,95 (d, 6H) ; 1,8 (m, 1H) ; 2,15 (m, 1H) ; 2,35 (m, 1H) ; 2,55 (S, OH, 1H) ; 3,5 (m, 1H) ; 7,3 (m, 6H) ; 7,45 (m, 4H) ; 108 (44,5) ; 107 (20,5) ; 91 (33,6) ; 77 (18,7).
Z = i.C3H7 Rdt = 26 %
RMN 1H : 0,95 (d, 6H) ; 1,8 (m, 1H) ; 2,15 (m, 1H) ; 2,35 (m, 1H) ; 2,55 (S, OH, 1H) ; 3,5 (m, 1H) ; 7,3 (m, 6H) ; 7,45 (m, 4H) ; 108 (44,5) ; 107 (20,5) ; 91 (33,6) ; 77 (18,7).
RMN 31p : ~ 22,4 ppm m/e : 272 (M+) (17,7) ; 255 (10,4) ; 201 (12,6) ; 200 (74,1) 199 (100) ; 186 (15,5) ; 185 (20,3) ; 183 (32,9) 121 (27,6).
5. (R,S) 3-diphénylphosphinyl-2-hydroxy-1-méthoxy-propane
(5)
Z = CH3-O-CH2 Rdt = 95 %
RMN 1H : 2,35 (m, 2H) ; 2,8-3 (massif OH, 1H) ; 3,30 (S, 3H); 3,35 (dd, 1H) ; 3,5 (dd, 1H) ; 3,9 (m, 1H), 7,35 (m, 6H) ; 7,45 (m, 4H).
(5)
Z = CH3-O-CH2 Rdt = 95 %
RMN 1H : 2,35 (m, 2H) ; 2,8-3 (massif OH, 1H) ; 3,30 (S, 3H); 3,35 (dd, 1H) ; 3,5 (dd, 1H) ; 3,9 (m, 1H), 7,35 (m, 6H) ; 7,45 (m, 4H).
m/e : 274 (M+) (21,9) ; 259 (26,1) ; 257 (16,3) ; 229 (17,6) ; 200 (46,1) ; 199 (100) ; 185 (26,3) ; 183 (55,8); 121 (43,2); 108 (30) ; 71 (25,2) ; 45 (29,5).
I.2. Enzvmes mises en oeuvre I.2.1. Lipases commerciales
Dans les essais préliminaires de dédoublement des 2-hydroxy phosphines, trois lipases commerciales parmi les plus couramment utilisées ont été choisies
- Lipase de Candida Cylindracea (CCL)
- Lipase Pancréatique de Porc (PPL)
- Lipase de Pseudomonas Fluorescens (PFL)
Les activités spécifiques indiquées par le fabricant dans les réactions d'hydrolyse sont mentionnées dans le tableau 1 qui suit
Tableau 1
Dans les essais préliminaires de dédoublement des 2-hydroxy phosphines, trois lipases commerciales parmi les plus couramment utilisées ont été choisies
- Lipase de Candida Cylindracea (CCL)
- Lipase Pancréatique de Porc (PPL)
- Lipase de Pseudomonas Fluorescens (PFL)
Les activités spécifiques indiquées par le fabricant dans les réactions d'hydrolyse sont mentionnées dans le tableau 1 qui suit
Tableau 1
<tb> Lipase <SEP> Triacetine <SEP> Huile <SEP> Triglycéride <SEP> Triglycéride
<tb> <SEP> d'olive <SEP> d'acide <SEP> gras <SEP> de <SEP> l'acide
<tb> <SEP> oléique
<tb> <SEP> a) <SEP> b) <SEP> a) <SEP> b) <SEP> a) <SEP> b) <SEP> a)
<tb> <SEP> CCL <SEP> 175 <SEP> 3590
<tb> <SEP> PPL <SEP> 13,3 <SEP> 36 <SEP> 53 <SEP> 143
<tb> <SEP> PFL <SEP> ~~~~~ <SEP> 42,5
<tb> a) Unités/mg de poudre b) Unités/mg de protéine 1.2.2. Lipase gastrique de lapin : LGL pure.
<tb> <SEP> d'olive <SEP> d'acide <SEP> gras <SEP> de <SEP> l'acide
<tb> <SEP> oléique
<tb> <SEP> a) <SEP> b) <SEP> a) <SEP> b) <SEP> a) <SEP> b) <SEP> a)
<tb> <SEP> CCL <SEP> 175 <SEP> 3590
<tb> <SEP> PPL <SEP> 13,3 <SEP> 36 <SEP> 53 <SEP> 143
<tb> <SEP> PFL <SEP> ~~~~~ <SEP> 42,5
<tb> a) Unités/mg de poudre b) Unités/mg de protéine 1.2.2. Lipase gastrique de lapin : LGL pure.
La lipase à l'état pur, préparée selon la revendication 1 de la demande de brevet EP 0261016, est une enzyme dont l'activité spécifique est supérieure à 1000 U/mg de protéine, mesurée selon la méthode de Gargouri, qui consiste à mesurer l'activité enzymatique de la lipase dans l'hydrolyse de la tributyrine.
Dans les essais, il a été utilisé un lot de LGL purifiée no 1511 qui présentait une activité de 513 U/mg de poudre.
I.2.3. Extrait lipasique gastrique de lapin (LGL brute)
Cet extrait est obtenu selon les étapes a) et b) du procédé de la revendication 1 de la demande de brevet EP 0261016.
Cet extrait est obtenu selon les étapes a) et b) du procédé de la revendication 1 de la demande de brevet EP 0261016.
L'activité spécifique est déterminée selon la méthode de
Gargouri.
Gargouri.
Préparation de la LGL brute
Les estomacs de lapins âgés de 2 à 3 mois sont collectés à l'abattoir. Le tiers supérieur du fundus est découpé et vidé de son contenu. Les tissus sont congelés à -200C puis fragmentés en morceaux inférieurs à 2 cm. 160 g de ces fragments de tissu sont ajoutés à 600 ml de solution chlorydrique de pH 2,5 à une température de 10 à 12 OC contenant 0,06 % de pepsine. On homogénéise à une température voisine de 200C par agitation du mélange pendant 45 minutes à environ 900 t/minute, au moyen d'un agitateur hélicoïdal.
Les estomacs de lapins âgés de 2 à 3 mois sont collectés à l'abattoir. Le tiers supérieur du fundus est découpé et vidé de son contenu. Les tissus sont congelés à -200C puis fragmentés en morceaux inférieurs à 2 cm. 160 g de ces fragments de tissu sont ajoutés à 600 ml de solution chlorydrique de pH 2,5 à une température de 10 à 12 OC contenant 0,06 % de pepsine. On homogénéise à une température voisine de 200C par agitation du mélange pendant 45 minutes à environ 900 t/minute, au moyen d'un agitateur hélicoïdal.
L'insoluble est séparé par centrifugation à 5000 t/minutes pendant 30 minutes. La phase acide jaune pâle surnageante est séparée et recueillie
- volume : 540 ml
- Activité spécifique : 25 U/mg de protéine
- Activité totale : 175 000 U (unités)
On procède ensuite à une précipitation au sulfate d'ammonium de la manière suivante : sous agitation à une température de 120C, on ajoute peu à peu 147 g de (NH4)2S04 dans la phase acide obtenue ci-dessus. Aprés l'addition, la solution est abandonnée à 150C pendant 15 minutes, le précipité relargué est séparé par centrifugation à 3500 tours/min pendant 20 minutes. Le culot qui contient la fraction enzymatique est dissous dans 175 ml de tampon phosphate à pH 6. On obtient une solution limpide jaune pâle contenant quelques impuretés solides.Cette solution est recueillie
- Volume : 175 ml
- Activité spécifique : 75 U/mg de protéine
- Activité totale : 124 250 U
La solution est filtrée sur une membrane de porosité 1 AM (type MF, fournisseur Millipore). Au filtrat est ajouté 900 ml de tampon phosphate à pH 6 puis le mélange est concentré par ultrafiltration sur membrane à seuil de coupure de 10 000
Dalton jusqu'à obtention d'un volume résiduel de 100 ml. Cette opération d'addition de 900 ml de tampon phosphate et d'ultrafiltration est répétée 5 fois. On récupère le rétentat:
- Volume : 100 ml
- Activité spécifique : 90 U/mg de protéine
- Activité totale : 110 000 U
Ce rétentat est congelé à - 400C puis lyophilisé sous vide jusqu'à l'obtention d'une poudre sèche constituant la LGL brute.
- volume : 540 ml
- Activité spécifique : 25 U/mg de protéine
- Activité totale : 175 000 U (unités)
On procède ensuite à une précipitation au sulfate d'ammonium de la manière suivante : sous agitation à une température de 120C, on ajoute peu à peu 147 g de (NH4)2S04 dans la phase acide obtenue ci-dessus. Aprés l'addition, la solution est abandonnée à 150C pendant 15 minutes, le précipité relargué est séparé par centrifugation à 3500 tours/min pendant 20 minutes. Le culot qui contient la fraction enzymatique est dissous dans 175 ml de tampon phosphate à pH 6. On obtient une solution limpide jaune pâle contenant quelques impuretés solides.Cette solution est recueillie
- Volume : 175 ml
- Activité spécifique : 75 U/mg de protéine
- Activité totale : 124 250 U
La solution est filtrée sur une membrane de porosité 1 AM (type MF, fournisseur Millipore). Au filtrat est ajouté 900 ml de tampon phosphate à pH 6 puis le mélange est concentré par ultrafiltration sur membrane à seuil de coupure de 10 000
Dalton jusqu'à obtention d'un volume résiduel de 100 ml. Cette opération d'addition de 900 ml de tampon phosphate et d'ultrafiltration est répétée 5 fois. On récupère le rétentat:
- Volume : 100 ml
- Activité spécifique : 90 U/mg de protéine
- Activité totale : 110 000 U
Ce rétentat est congelé à - 400C puis lyophilisé sous vide jusqu'à l'obtention d'une poudre sèche constituant la LGL brute.
- Poids : 1,375 g
- Activité spécifique : 85 U/mg de protéine
70 U/mg de poudre II. Essais préliminaires : dédoublement du (R,S) 1
diphenylphosphinyl-propan-2-ol (1) (I; Z = CH3 ; Y = H)
- Activité spécifique : 85 U/mg de protéine
70 U/mg de poudre II. Essais préliminaires : dédoublement du (R,S) 1
diphenylphosphinyl-propan-2-ol (1) (I; Z = CH3 ; Y = H)
<tb> <SEP> apX <SEP> So
<tb> <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> + <SEP> } <SEP> (ace <SEP> Isopropenyle)
<tb> <SEP> < <SEP> + <SEP> (2 <SEP> eq <SEP> )
<tb> <SEP> rofuene
<tb> <SEP> (R,S) <SEP> S <SEP> lipase <SEP> (2
<tb> + <SEP> CH3
<tb> <SEP> HO <SEP> S <SEP> CH3-CO-O <SEP> <
<tb> <SEP> | <SEP> (53 <SEP> 1 <SEP> (+) <SEP> CR)
<tb>
Schéma 8
On utilise le mode opératoire standard rapporté ci dessous pour réaliser le dédoublement présenté à la figure 8 2 g (8,2 mmol) d'hydroxyphosphine (1) sont dissous dans 10 ml de toluène.On ajoute 2 équivalents (1,6 ml, 16,5 mmol) d'acétate d'isopropényle commercial, puis une quantité de produit correspondant au minimum à 2,1.104 U d'une lipase choisie parmi la CCL, la PPL, la PFL, la LGL purifiée, la LGL brute. On obtient une suspension maintenue sous agitation magnétique à température ambiante de 20QC. L'avancement de la réaction est évalué en prélevant 100 Rl de mélange réactionnel que l'on dépose sur terre de diatomée puis que l'on élue par environ 1 ml de toluène. L'éluat est analysé par CPV (colonne capillaire CP Sil 19 CB, 25 m). Après avoir atteint le taux de conversion souhaité ou après un laps de temps prédéterminé, le mélange réactionnel est déposé sur environ 1 g de terre de diatomée, puis élué par environ 40 ml de toluène.Le solvant est évaporé et, plus particulièrement en ce qui concerne l'essai nO 5 réalisé avec la LGL brute, le résidu est chromatographié sur colonne de silice (40-63 pM) avec le mélange hexane/ACOEt 80/20 pour solvant d'élution.
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Schéma 8
On utilise le mode opératoire standard rapporté ci dessous pour réaliser le dédoublement présenté à la figure 8 2 g (8,2 mmol) d'hydroxyphosphine (1) sont dissous dans 10 ml de toluène.On ajoute 2 équivalents (1,6 ml, 16,5 mmol) d'acétate d'isopropényle commercial, puis une quantité de produit correspondant au minimum à 2,1.104 U d'une lipase choisie parmi la CCL, la PPL, la PFL, la LGL purifiée, la LGL brute. On obtient une suspension maintenue sous agitation magnétique à température ambiante de 20QC. L'avancement de la réaction est évalué en prélevant 100 Rl de mélange réactionnel que l'on dépose sur terre de diatomée puis que l'on élue par environ 1 ml de toluène. L'éluat est analysé par CPV (colonne capillaire CP Sil 19 CB, 25 m). Après avoir atteint le taux de conversion souhaité ou après un laps de temps prédéterminé, le mélange réactionnel est déposé sur environ 1 g de terre de diatomée, puis élué par environ 40 ml de toluène.Le solvant est évaporé et, plus particulièrement en ce qui concerne l'essai nO 5 réalisé avec la LGL brute, le résidu est chromatographié sur colonne de silice (40-63 pM) avec le mélange hexane/ACOEt 80/20 pour solvant d'élution.
L'application de ce mode opératoire avec les cinq lipases précédemment énumérées est présentée aux essais 1 à 5 dans le tableau 2 qui suit
Tableau 2
Tableau 2
<tb> E@@ai <SEP> <SEP> Lip@@@ <SEP> <SEP> Unité <SEP> lip@@ique/mg <SEP> de <SEP> subetrat <SEP> (1) <SEP> Temps <SEP> de <SEP> C(%) <SEP> @@% <SEP> @@ <SEP> % <SEP> E
<tb> n <SEP> ré@ction <SEP> <SEP> (-) <SEP> (+)
<tb> <SEP> (S) <SEP> (R)
<tb> 1 <SEP> CCL <SEP> 87000 <SEP> 8 <SEP> h <SEP> 0,7 <SEP> n.c. <SEP> n.d.
<tb>
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2 <SEP> PPL <SEP> ) <SEP> b) <SEP> 8h <SEP> 1.6 <SEP> n.d. <SEP> n.d.
<tb>
<tb>
<SEP> 7049 <SEP> 28090
<tb> 3 <SEP> PFL <SEP> 81 <SEP> 40 <SEP> h <SEP> e,6 <SEP> n.d. <SEP> nl. <SEP>
<tb>
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<tb>
4 <SEP> LGL <SEP> purifiée <SEP> 165 <SEP> 64h <SEP> o <SEP> n.d. <SEP> n.d.
<tb>
<tb>
5 <SEP> LGL <SEP> brute <SEP> 105 <SEP> 1 <SEP> h <SEP> 25 <SEP> 56 <SEP> 88 <SEP> @7,5 <SEP> <SEP> 16#
<tb> <SEP> 2
<tb> n.d. signifie non déterminé a) Par rapport aux données sur triacétine b) Par rapport aux données sur triglycéride d'acides gras
Dans ce tableau, les excès énantiomériques ee % ont été calculés en prenant pour valeur absolue pour l'énantiomère (+) ou (-), la valeur du pouvoir rotatoire trouvée pour l'énantiomère (-) préparé par action de la diphénylphosphine (C6H5)2PH sur le (S)-(+)-1,2- époxypropane pur commercial, selon le mode opératoire montré au schéma 9 et précédemment décrit en I.1.2 pour la synthèse des 2-hydroxy phosphines racémiques.
<tb> <SEP> 2
<tb> n.d. signifie non déterminé a) Par rapport aux données sur triacétine b) Par rapport aux données sur triglycéride d'acides gras
Dans ce tableau, les excès énantiomériques ee % ont été calculés en prenant pour valeur absolue pour l'énantiomère (+) ou (-), la valeur du pouvoir rotatoire trouvée pour l'énantiomère (-) préparé par action de la diphénylphosphine (C6H5)2PH sur le (S)-(+)-1,2- époxypropane pur commercial, selon le mode opératoire montré au schéma 9 et précédemment décrit en I.1.2 pour la synthèse des 2-hydroxy phosphines racémiques.
Schéma 9
Les essais n 1 à 4 sont considérés comme des échecs. L'essai n 5 catalysé par la LGL brute est particulièrement remarquable et doit être considéré comme représentant l'exemple 1 descriptif de l'invention.
Les essais n 1 à 4 sont considérés comme des échecs. L'essai n 5 catalysé par la LGL brute est particulièrement remarquable et doit être considéré comme représentant l'exemple 1 descriptif de l'invention.
Cet essai nO 5 met en oeuvre la LGL brute (3 g, 2,1. 105 U) et, tel qu'indiqué préalablement, le résidu est purifié par chromatographie. Deux fractions huileuses sont obtenues :
a) 0,78 g (3,2 mmol) Rdt = 39 % de la (S) 2hydroxyphosphine (1) levogyre, (a)20 = - 6,40 (c = 2,, Ac0Et) (88 % ee*)
RMN 1H : 1,3 (dd, 3H) ; 2,4 (m, 2H) ; 2,5 à 3,6 (s, 1H) 3,9 (m, 1H) ; 7,35 (m, 6H) ; 7,55 (m, 4H).
a) 0,78 g (3,2 mmol) Rdt = 39 % de la (S) 2hydroxyphosphine (1) levogyre, (a)20 = - 6,40 (c = 2,, Ac0Et) (88 % ee*)
RMN 1H : 1,3 (dd, 3H) ; 2,4 (m, 2H) ; 2,5 à 3,6 (s, 1H) 3,9 (m, 1H) ; 7,35 (m, 6H) ; 7,55 (m, 4H).
RMN 31p : ~ 22,5 ppm
CPV/sm (70 ev) : 244 (M+, 89) ; 202 (29) ; 201 (13) ; 200 (20); 199 (88) ; 186 (67) ; 185 (20) ; 184 (11); 165 (15) ; 155 (17) ; 121 (100) ; 108 (79) ; 107 (25) ; 91 (24) ; 78 (13) ; 77 (30) ; 51 (15) ; 47 (15).
CPV/sm (70 ev) : 244 (M+, 89) ; 202 (29) ; 201 (13) ; 200 (20); 199 (88) ; 186 (67) ; 185 (20) ; 184 (11); 165 (15) ; 155 (17) ; 121 (100) ; 108 (79) ; 107 (25) ; 91 (24) ; 78 (13) ; 77 (30) ; 51 (15) ; 47 (15).
b) 1,02 g (3,6 mmol) Rdt = 43 % de l'acétate de (R) 2hydroxyphosphine (1) dextrogyre, (a]20 = + 40,50 (c = 2,
AcOEt) 67,5 % ee)
RMN 1H : 1,35 (d, 3H) ; 1,85 (s, 3H) ; 2,25 (m, 1H) ; 2,55 (m, 1H) ; 5,05 (m, 1H) ; 7,35 (m,6H).
AcOEt) 67,5 % ee)
RMN 1H : 1,35 (d, 3H) ; 1,85 (s, 3H) ; 2,25 (m, 1H) ; 2,55 (m, 1H) ; 5,05 (m, 1H) ; 7,35 (m,6H).
RMN 31p : - 22,0 ppm
III. Exemples de l'invention
Exemple 1 :
Cet exemple correspond à l'essai nO 5 précedemment montré qui consiste au dédoublement du (R, S) 1-diphénylphosphinyl-propan1-ol (1) de formule I dans laquelle Z = CH3 et Y = H.
III. Exemples de l'invention
Exemple 1 :
Cet exemple correspond à l'essai nO 5 précedemment montré qui consiste au dédoublement du (R, S) 1-diphénylphosphinyl-propan1-ol (1) de formule I dans laquelle Z = CH3 et Y = H.
Exemple 2
Consiste au dédoublement du (R, S) 1-diphénylphosphinyl-pentan2-ol (3) de formule (I) dans laquelle Z = n.C3H7 et Y = H.
Consiste au dédoublement du (R, S) 1-diphénylphosphinyl-pentan2-ol (3) de formule (I) dans laquelle Z = n.C3H7 et Y = H.
Cet exemple est considéré particulièrement représentatif de l'invention, il est exposé dans ce qui suit
2,48 g (10 mmol) de (R,S) l-diphénylphosphinyl-pentan-2-ol sont dissous dans 10 ml de toluène. On ajoute 2 équivalents (1,9 ml, 20 mmol) d'acétate d'isopropényle commercial, puis 2,5 g (1,5.105 U) de LGL brute.
2,48 g (10 mmol) de (R,S) l-diphénylphosphinyl-pentan-2-ol sont dissous dans 10 ml de toluène. On ajoute 2 équivalents (1,9 ml, 20 mmol) d'acétate d'isopropényle commercial, puis 2,5 g (1,5.105 U) de LGL brute.
La suspension est agitée à la température de 20"C par une secoueuse. La progression de la réaction est évaluée en prélevant 100 iil de mélange réactionnel que l'on dépose sur terre de diatomées puis que l'on élue par avec environ 1 ml de toluène. Le filtrat est analysé par CPV (colonne capillaire CP
Sil 19 CB, 25 m). Le taux de conversion de la réaction est déterminé à partir des résultats de l'analyse.
Sil 19 CB, 25 m). Le taux de conversion de la réaction est déterminé à partir des résultats de l'analyse.
Lorsque le taux de conversion C = 0,44, le mélange est traité comme dans le mode opératoire de purification chromatographique déjà décrit. On obtient trois fractions huileuses
a) 1,31 g (5,3 mmol) Rdt = 53 % de 1-diphénylphosphinyl pentan-2-ol enrichi en énantiomère dextrogyre.
a) 1,31 g (5,3 mmol) Rdt = 53 % de 1-diphénylphosphinyl pentan-2-ol enrichi en énantiomère dextrogyre.
ta]20 = + 2,60 (c = 2, ACOEt) (ee* 66 %)
* L'excès énantiomérique est calculé à partir du pouvoir rotatoire (a]20 maximum obtenu par plusieurs dédoublements consécutifs, jusqu'à une valeur sensiblement constante à 1 % près, soit (a]20 = 3,90 (c = 2, ACOEt).
* L'excès énantiomérique est calculé à partir du pouvoir rotatoire (a]20 maximum obtenu par plusieurs dédoublements consécutifs, jusqu'à une valeur sensiblement constante à 1 % près, soit (a]20 = 3,90 (c = 2, ACOEt).
RMN 1H : 0,85 (t, 3H) ; 1,45 (m, 4H) ; 2 (m, 1H, OH) ; 2,3 (m, H) ; 3,75 (m, 1H) ; 7,4 (m, 10H)
RMN 31p : - 22,5 ppm
b) 1,19 g (4,1 mmol) Rdt = 41 % d'acétate de 1diphénylphosphinyl-pentan-2-ol (a]20 = + 400 (c = 2, ACOEt) (ee** 80 t)
** L'excès énantiomérique de l'acétate est évalué à partir du pouvoir rotatoire de l'alcool obtenu par saponification de l'acétate
RMN 1H : 0,85 (t, 3H) ; (1,3 (m, 4H) ; 1,75 (m, 2H) ; 1,8 (S, 1H) ; 2,4 (m, 2H) ; 5 (m, 1H) ; 7,4 (m, 10H).
RMN 31p : - 22,5 ppm
b) 1,19 g (4,1 mmol) Rdt = 41 % d'acétate de 1diphénylphosphinyl-pentan-2-ol (a]20 = + 400 (c = 2, ACOEt) (ee** 80 t)
** L'excès énantiomérique de l'acétate est évalué à partir du pouvoir rotatoire de l'alcool obtenu par saponification de l'acétate
RMN 1H : 0,85 (t, 3H) ; (1,3 (m, 4H) ; 1,75 (m, 2H) ; 1,8 (S, 1H) ; 2,4 (m, 2H) ; 5 (m, 1H) ; 7,4 (m, 10H).
RMN 31p : - 22,5 ppm
c) environ 0,2 g de l-diphénylphosphinoyl-pentan-2-ol et de son acétate (oxyde de la phosphine et de son acétate).
c) environ 0,2 g de l-diphénylphosphinoyl-pentan-2-ol et de son acétate (oxyde de la phosphine et de son acétate).
Dans cet exemple le facteur de sélectivité E calculé à partir de la valeur de la conversion C = 0,44 et de la pureté énantiomérique du substrat récupéré eeS = 0,66 est de 20 + 3.
Exemples 3 i 5
Ces exemples sont significatifs de l'influence du radical Z sur le dédoublement. A cet effet, on engage en tant que substrat des 2-hydroxyphosphines (I) dans lesquelles
- Z est C2H5 et Y est H dans l'exemple 3,
- Z est i.C3H7 et Y est H dans l'exemple 4,
- Z est -CH2-O-CH3 et Y est H dans l'exemple 5,
Le tableau 3 qui récapitule les exemples de l'invention 1 à 5 mentionne les résultats obtenus. Ceux-ci montrent que l'encombrement stérique de Z a un effet négatif sur la vitesse de réaction.
Ces exemples sont significatifs de l'influence du radical Z sur le dédoublement. A cet effet, on engage en tant que substrat des 2-hydroxyphosphines (I) dans lesquelles
- Z est C2H5 et Y est H dans l'exemple 3,
- Z est i.C3H7 et Y est H dans l'exemple 4,
- Z est -CH2-O-CH3 et Y est H dans l'exemple 5,
Le tableau 3 qui récapitule les exemples de l'invention 1 à 5 mentionne les résultats obtenus. Ceux-ci montrent que l'encombrement stérique de Z a un effet négatif sur la vitesse de réaction.
Tableau 3
nplen <SEP> Z <SEP> Concentration <SEP> du <SEP> Activité <SEP> lipasique <SEP> U/mole <SEP> Temps <SEP> de <SEP> C <SEP> (%) <SEP> @@% <SEP> @@'% <SEP> E
<tb> substrat <SEP> mol/l <SEP> de <SEP> substrate <SEP> réaction <SEP> alcool <SEP> acétate
<tb> (h)
<tb> 1 <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> 21950.103 <SEP> 1,4 <SEP> 56 <SEP> 88 <SEP> 69 <SEP> 16 <SEP> # <SEP> 2
<tb> 2 <SEP> n-Pr <SEP> 1 <SEP> 16300,103 <SEP> 8 <SEP> 44 <SEP> 66 <SEP> 84 <SEP> 20 <SEP> # <SEP> 2
<tb> 3 <SEP> Et <SEP> 1 <SEP> 15500.103 <SEP> 3,5 <SEP> 38 <SEP> 47 <SEP> 76 <SEP> 12 <SEP> # <SEP> 2
<tb> 4 <SEP> 1-Pr <SEP> 1 <SEP> 32650.103 <SEP> 192 <SEP> 44 <SEP> n.d. <SEP> n.d. <SEP> n.d.
<tb>
<tb> substrat <SEP> mol/l <SEP> de <SEP> substrate <SEP> réaction <SEP> alcool <SEP> acétate
<tb> (h)
<tb> 1 <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> 21950.103 <SEP> 1,4 <SEP> 56 <SEP> 88 <SEP> 69 <SEP> 16 <SEP> # <SEP> 2
<tb> 2 <SEP> n-Pr <SEP> 1 <SEP> 16300,103 <SEP> 8 <SEP> 44 <SEP> 66 <SEP> 84 <SEP> 20 <SEP> # <SEP> 2
<tb> 3 <SEP> Et <SEP> 1 <SEP> 15500.103 <SEP> 3,5 <SEP> 38 <SEP> 47 <SEP> 76 <SEP> 12 <SEP> # <SEP> 2
<tb> 4 <SEP> 1-Pr <SEP> 1 <SEP> 32650.103 <SEP> 192 <SEP> 44 <SEP> n.d. <SEP> n.d. <SEP> n.d.
<tb>
5 <SEP> -CH2-O-CH3 <SEP> 1 <SEP> 16450.103 <SEP> 26 <SEP> 51 <SEP> 80 <SEP> 77 <SEP> 18 <SEP> # <SEP> 3
<tb> n.d. = non déterminé.
<tb> n.d. = non déterminé.
- données spectrales des acétates jointes en annexe - Annexe : données spectrales supplémentaires des acétates de
formule (I.2)
1. Z = Ethyle (acet. obtenu a l'exemple 3)
RMN 1H : 0,9 (t, 3H) ; 1,65 (m, 2H) ; 1,85 (s, 3H) ; 2,35 (m, 1H) ; 2,60 (m, 1H) ; 4,95 (m, 1H) ; 7,3 (m, 6H) ; 7,45 (m, 4H).
formule (I.2)
1. Z = Ethyle (acet. obtenu a l'exemple 3)
RMN 1H : 0,9 (t, 3H) ; 1,65 (m, 2H) ; 1,85 (s, 3H) ; 2,35 (m, 1H) ; 2,60 (m, 1H) ; 4,95 (m, 1H) ; 7,3 (m, 6H) ; 7,45 (m, 4H).
RMN 31p : -23,2 ppm
2. Z = i-propyle (acet. obtenu à l'exemple 4)
RMN 1H : 0,95 (t, 6H) ; 1,8 (m, 1H) ; 2,15 (m, 1H) ; 2,55 (S, 1H; OH) : 3,5 (m, 1H) ; 7,3 (m, 6H) ; 7,45 (m, 4H).
2. Z = i-propyle (acet. obtenu à l'exemple 4)
RMN 1H : 0,95 (t, 6H) ; 1,8 (m, 1H) ; 2,15 (m, 1H) ; 2,55 (S, 1H; OH) : 3,5 (m, 1H) ; 7,3 (m, 6H) ; 7,45 (m, 4H).
RMN 31p : - 22,4 ppm
3. Z = - CH2-O-CH3 (acet. obtenu à l'exemple 5)
RMN 1H : 1,9 (s, 3H) ; 2,45 (dd, 2H) ; 3,30 (s, 3H) ; 3,55 (d, 2H) ; 5,1 (m, 1H) ; 7,35 (m, 6H) ; 7,45 (m, 4H).
3. Z = - CH2-O-CH3 (acet. obtenu à l'exemple 5)
RMN 1H : 1,9 (s, 3H) ; 2,45 (dd, 2H) ; 3,30 (s, 3H) ; 3,55 (d, 2H) ; 5,1 (m, 1H) ; 7,35 (m, 6H) ; 7,45 (m, 4H).
Claims (10)
1. Procédé d'obtention de phosphine optiquement active de formule générale (I) comprenant un excès énantiomérique de l'un ou de l'autre des énantiomères de configuration absolue (R) ou (S),
la phosphine alcool (I.1) présentant un excès énantiomérique d'une des deux configurations absolues alors que la phosphine ester (I.2) présente un excès énantiomérique de l'autre configuration absolue, b) on isole, à partir de ce mélange, la phosphine (I.1) et la phosphine (I.2) par tout moyen connu notamment par chromatographie.
Z est un radical choisi parmi méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, ou -CH2-O-W dans lequel W est méthyle ou éthyle, procédé caractérisé par les étapes suivantes a) dans un solvant organique, on soumet une phosphine racémique de formule générale (I), dans laquelle Y représente l'hydrogène, à une réaction d'acylation énantiosélective par un agent acylant R1-CO-X, R1 étant un alkyle inférieur linéaire en C1 à C41 X étant un groupe partant, en présence d'un extrait lipasique d'estomac de lapin (LGL brute), pour obtenir un mélange des phosphines de formules (I.1) et (I.2)
Y est l'hydrogène ou un groupe acyle R-CO-, R étant un alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C11,
formule dans laquelle
2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'après l'étape b) on pratique une étape c) dans laquelle on hydrolyse, par voie chimique, la phosphine ester (I.2) pour obtenir la phosphine alcool (I.3) correspondante, d'excès énantiomérique de l'autre configuration absolue.
3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la phosphine alcool de formule (I.1) est soumise de nouveau, une ou plusieurs fois, aux étapes a) et b) du procédé jusqu'à l'obtention de l'excès énantiomérique souhaité, notamment de 99 à 100 % de l'une des deux configurations absolues (R) ou (S).
4. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que la phosphine alcool de formule (I.3) est soumise de nouveau, une ou plusieurs fois, aux étapes a), b) et c) du procédé jusqu'à 1'obtention de 1'excès énantiomérique souhaité, notamment de 99 à 100 % de l'autre configuration absolue (S) ou (R).
5. Procédé suivant la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce qu'on acyle, par voie chimique, la phosphine alcool (I.1) ou (I.3) par un agent acylant R-CO-X, X étant un groupe partant et R étant un alkyle en CI'C11 linéaire ou ramifié, pour obtenir une phosphine de formule (I) dans laquelle Y est un groupe R-CO- et qui présente un excès énantiomérique souhaité, notamment de 99 à 100 % de configuration (R) ou (S).
6. Phosphine optiquement active de formule générale (I), de configuration absolue (R) ou (S)
Z est un radical choisi parni méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle ou -CH2-O-W dans lequel w représente un radical méthyle ou éthyle.
Y est l'hydrogène ou un groupe acyle R-CO-, R étant un alkyle (linéaire ou ranifié) en C1 à C11,
dans laquelle
7. Phosphine selon la revendication 6, caractérisée en ce que Z est un radical méthyle.
8. Le (R)-(+) l-diphénylphosphinylpropan-2-ol
9. Le (S)-(-) l-diphénylphosphinalpropan-2-ol.
10. Utilisation d'une phosphine alcool de formule générale (I) dans laquelle Y est un hydrogène et présentant un excès énantiomérique de l'un ou de l'autre des enantiomeres (R) ou (s) comme ligand de catalyseurs organométalliques.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9107519A FR2677985B1 (fr) | 1991-06-19 | 1991-06-19 | Procede de dedoublement de 1-diphenylphosphinyl-2-hydroxyalcanes par acylation enantioselective catalysee par un extrait lipasique, enantiomeres et leurs esters obtenus par le procede. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9107519A FR2677985B1 (fr) | 1991-06-19 | 1991-06-19 | Procede de dedoublement de 1-diphenylphosphinyl-2-hydroxyalcanes par acylation enantioselective catalysee par un extrait lipasique, enantiomeres et leurs esters obtenus par le procede. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2677985A1 true FR2677985A1 (fr) | 1992-12-24 |
| FR2677985B1 FR2677985B1 (fr) | 1993-09-03 |
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ID=9414028
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9107519A Expired - Fee Related FR2677985B1 (fr) | 1991-06-19 | 1991-06-19 | Procede de dedoublement de 1-diphenylphosphinyl-2-hydroxyalcanes par acylation enantioselective catalysee par un extrait lipasique, enantiomeres et leurs esters obtenus par le procede. |
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| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2677985B1 (fr) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI791369B (zh) * | 2021-12-30 | 2023-02-01 | 財團法人工業技術研究院 | 親水性磷配位體以及觸媒分離回收的方法 |
| US11801504B2 (en) | 2021-12-30 | 2023-10-31 | Industrial Technology Research Institute | Hydrophilic phosphorus ligand and method for separation and recovery of catalyst |
-
1991
- 1991-06-19 FR FR9107519A patent/FR2677985B1/fr not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BULLETIN OF THE ACADEMY OF SCIENCES OF THE USSR DIVISION OF vol. 34, no. 1, 20 Juillet 1985, NEW YORK US pages 158 - 161; A.D. MALIEVSKII: 'New path for the decomposition of bipolar adducts formed by the reaction of olefin oxides with diphenyl-beta-hydroxyalkylphosphines' * |
| JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. vol. 110, 1988, GASTON, PA US pages 7200 - 7205; YI-FONG WANG: 'Lipase-catalized irreversible transesterifications using enol ester as acylating reagents: preparative enantio- and regioselective syntheses of alcohols, glycerol derivatives, sugars and organometallics' * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI791369B (zh) * | 2021-12-30 | 2023-02-01 | 財團法人工業技術研究院 | 親水性磷配位體以及觸媒分離回收的方法 |
| US11801504B2 (en) | 2021-12-30 | 2023-10-31 | Industrial Technology Research Institute | Hydrophilic phosphorus ligand and method for separation and recovery of catalyst |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2677985B1 (fr) | 1993-09-03 |
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