JPH11209365A - β，γ−不飽和カルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 β，γ−不飽和カルボン酸誘導体を、純度お
よび収率良く製造する方法の提供。 【解決手段】 一般式（２） （式中、Ｒ¹はアセチルアミノ基、ｐ−シアノベンゾイ
ルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基を、Ｒ
²は水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基を、Ｒ
は炭素数１から４の低級アルキル基を示す）で表される
γ−アルコキシカルボン酸誘導体を酸触媒存在下、反応
するβ，γ−不飽和カルボン酸誘導体の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬品中間体として
有用な一般式（１）［化３］

【化３】 （式中Ｒ¹はアセチルアミノ基、ｐ−シアノベンゾイル
アミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基を、Ｒ²
は水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基を示す）
で表されるβ，γ−不飽和カルボン酸誘導体を製造する
方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】血栓症の発症に血小板が重要な役割を演
じていることが明らかになって以来、血小板の凝集を阻
害する種々の薬物が血栓症の治療に用いられてきた。近
年、６位にアミノ置換基を持つクロマン誘導体に強い血
小板凝集抑制作用があることが報告され（特開平０８−
２３１４８６号公報、特開平０９−１２４５８１号公
報）、医薬品もしくは医薬品の中間体となりうる６−ア
ミノクロマン誘導体についての合成法が数多く報告され
ている（特開平０９−０５９２３４号公報、特開平０９
−２２７５４８号公報、特開平０９−２２７４４８号公
報）。

【０００３】一般式（１）で表されるβ，γ−不飽和カ
ルボン酸誘導体の製造法としては、ＥＰ６３５４９２に
記載されている方法を利用し、γ−ヒドロキシカルボン
酸誘導体を酸触媒で脱水し、一般式（１）で表される
β，γ−不飽和カルボン酸誘導体に変換することが出来
る。しかしながら、ＥＰ６３５４９２記載の方法では、
一般式（３）［化４］

【０００４】

【化４】 （式中Ｒ¹はアセチルアミノ基、ｐ−シアノベンゾイル
アミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基を示
す。）で表されるラクトン体を副生し、目的生成物の純
度及び収率の低下の原因となっていた。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、一般式
（１）で表されるβ，γ−不飽和カルボン酸誘導体を、
純度および収率良く製造する方法を提供することを目的
とするものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、一般式
（２）で表されるγ−アルコキシカルボン酸誘導体を、
酸触媒の存在下反応することにより、一般式（３）で表
されるラクトン体の副生を抑制し、一般式（１）で表さ
れるβ，γ−不飽和カルボン酸誘導体を収率よく得る方
法を見いだし、本発明を完成するに至った。

【０００７】すなわち、本発明は、［１］一般式（１）
［化５］

【化５】 （式中Ｒ¹はアセチルアミノ基、ｐ−シアノベンゾイル
アミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基を、Ｒ²
は水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基を示す）
で表されるβ，γ−不飽和カルボン酸誘導体を製造する
方法において、一般式（２）［化６］

【化６】 （式中、Ｒ¹はアセチルアミノ基、ｐ−シアノベンゾイ
ルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基を、Ｒ
²は水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基を、Ｒ³
は炭素数１から４の低級アルキル基を示す）で表される
γ−アルコキシカルボン酸誘導体を、酸触媒の存在下、
反応することを特徴とする、一般式（１）で表される
β，γ−不飽和カルボン酸誘導体の製造方法である。

【０００８】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において炭素数１〜４の低級アルキル基とは、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基をい
う。

【０００９】出発原料である、一般式（２）で表される
γ−アルコキシカルボン酸誘導体は、例えば次のような
方法で製造することが出来る。特開平９−２２７５４８
号公報記載の一般式（４）［化７］

【化７】 （式中、Ｒ²は水素原子、炭素数１から４の低級アルキ
ル基を示す）で表されるγ−ヒドロキシカルボン酸誘導
体を、既知の方法によりベンジルオキシカルボニルクロ
リド、ｐ−シアノベンゾイルクロリド、アセチルクロリ
ドと塩基存在下、反応させることにより、一般式（５）
［化８］

【化８】 （式中Ｒ¹はアセチルアミノ基、ｐ−シアノベンゾイル
アミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基を、Ｒ²
は水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基を示す）
で表されるγ−ヒドロキシカルボン酸誘導体に変換し、
酸触媒の存在下、一般式（６）［化９］

【化９】Ｒ⁴Ｃ（ＯＲ⁵）₃ （６） （式中、Ｒ⁴は水素原子、炭素数１から４の低級アルキ
ル基、Ｒ⁵は炭素数１から４の低級アルキル基を示す）
で表されるオルソエステル誘導体と反応させ、一般式
（２）で表される化合物に変換する事ができる。

【００１０】これらの反応に用いられる塩基及び酸触媒
は、塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン、ピリジンなどの有機塩基、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムなどの無機塩基が挙げられ、酸触媒としては、
塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸類、メタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有
機酸類、アンバーリスト１５，ダウエックス５０などの
カチオン性樹脂類、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩
化アルミニウム、四塩化スズなどのルイス酸等が挙げら
れる。

【００１１】オルソエステル誘導体としては、オルソギ
酸メチル、オルソギ酸エチル、オルソ酢酸メチル、オル
ソ酢酸エチルなどが挙げられる。

【００１２】反応溶媒としては水、メタノール、エタノ
ール等のプロトン性溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエ
ステル類、トルエン、キシレン等の炭化水素類が挙げら
れ、これらは単独または混合して用いられる。

【００１３】反応温度は通常−２０〜溶媒の沸点の範囲
であり、反応時間は１〜２４時間の範囲で反応すれば十
分である。

【００１４】このようにして得られた一般式（２）で表
されるγ−アルコキシカルボン酸誘導体は、酸触媒の存
在下反応し、一般式（１）で表されるβ，γ−不飽和カ
ルボン酸誘導体に容易に変換することが出来る。

【００１５】酸触媒としては、塩酸、硫酸、リン酸等の
無機酸類、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、カンファースルホン酸等の有機酸類、アンバーリス
ト１５，ダウエックス５０などのカチオン性樹脂類、四
塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩
化スズなどのルイス酸等が挙げられる。

【００１６】酸触媒の使用量は、一般式（２）で表され
る化合物に対して、０．０１〜２０当量、好ましくは
０．５〜１当量である。

【００１７】反応温度は通常０〜１５０℃の範囲で、好
ましくは６０〜１２０℃であり、反応時間は１〜２４時
間である。

【００１８】反応溶媒としては、反応に影響を与えない
限り特に限定はしないが、例えば、メタノール、エタノ
ール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエス
テル類、トルエン、キシレン等の炭化水素類が挙げら
れ、これらの溶媒を単独または混合して用いることが出
来る。

【００１９】また、本反応には脱水剤として３Åモレキ
ュラーシーブス、４Åモレキュラーシーブス、無水硫酸
マグネシウムなどを加えることもできる。

【００２０】かくして得られる本発明の一般式（１）で
表されるβ，γ−不飽和カルボン酸誘導体は、通常の分
離精製手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、
カラムクロマトグラフィーなどの手段を用いることによ
り単離精製することが出来る。

【００２１】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明す
るが、本発明はこれらによって限定されるものではな
い。

【００２２】実施例１ ［６−（ベンジルオキシカルボキサミド）−４−メトキ
シ−３，４−ジヒドロベンゾピラン−３−イル］酢酸
メチルの合成 （１−１）（６−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イリデン）酢酸 メ
チル（２７３．７ｇ）をメタノール（２０１０．６ｇ）
に懸濁し、反応系内を窒素で置換した後、５％パラジウ
ム／炭素（５４．２ｇ）を加え、水素圧７ｋｇ／ｃ
ｍ²、７０℃にて３時間攪拌した。パラジウム／炭素を
濾去し、（６−アミノ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−３−イル）酢酸 メチルの
メタノール溶液（２６６２．７ｇ）を得た。 （１−２）工程（１−１）で得た反応液（２６６２．７
ｇ）を、−１０℃に冷却した。その中にトリエチルアミ
ン（１０２．７ｇ）を滴下し、次いでベンジルオキシカ
ルボニルクロリド（１６８．４ｇ）を同温で滴下した
後、そのままの温度で１時間撹拌し、［６−（ベンジル
オキシカルボキサミド）−４−ヒドロキシ−３，４−ジ
ヒドロベンゾピラン−３−イル］酢酸 メチルのメタノ
ール溶液（２９３３．８ｇ）を得た。 （１−３）工程（１−２）で得た反応液（２９３３．８
ｇ）に、オルソギ酸トリメチル（５３４ｇ）、アンバー
リスト１５（１１６．８ｇ）、を加え、６０℃で２時間
加熱還流する。得られた反応液の溶媒留去した後、キシ
レン（２１８１ｇ）、セライト（１００．３ｇ）を加
え、再度濃縮し、メタノールを留去した。濃縮後、反応
液を室温で２時間攪拌し、固形物を濾過する。得られた
濾液を減圧濃縮し、［６−（ベンジルオキシカルボキサ
ミド）−４−メトキシ−３，４−ジヒドロベンゾピラン
−３−イル］酢酸 メチルのキシレン溶液（２１８１
ｇ）を得た。 （１−４）工程（１−３）で得た反応液（２１８１ｇ）
に、アンバーリスト１５（１３９．２ｇ）、３Åモレキ
ュラーシーブス（１０９．１ｇ）を加え、１２０℃で５
時間反応した。反応終了後、固形物を濾別し、得られた
濾液を減圧濃縮し、６−（ベンジルオキシカルボキサミ
ド）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］酢酸 メチ
ル（１００ｇ）を得た。 ｍｐ：９１〜９２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：９．５
７（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，５Ｈ），
７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．１
２（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．６３
（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ）

【００２３】比較例 以下の比較例は、実施例１の工程（１−２）で得られる
γーヒドロキシカルボン酸エステルをキシレンに溶解し
た液と、実施例１の工程（１−２）で得られるγーアル
コキシカルボン酸エステルのメタノール溶液を濃縮後、
キシレンに溶解し、実施例１の工程（１−４）と同様な
操作を行い、反応液をサンプリングし、ＨＰＬＣで分析
して、β，γ−不飽和カルボン酸エステルとラクトン体
の生成量を比較したものである。表１に結果を示す。

【００２４】

【表１】

【００２５】

【発明の効果】本発明は上記の実施例、比較例の結果か
らも明らかなように、γーアルコキシカルボン酸誘導体
を原料として、酸触媒下、脱アルコキシ化を行うことに
より、ラクトン体の生成が著しく抑制され、収率が向上
するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 宮本 充彦 福岡県大牟田市浅牟田町30番地 三井化学 株式会社内 (72)発明者 福原 信裕 福岡県大牟田市浅牟田町30番地 三井化学 株式会社内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１）［化１］ 【化１】 （式中、Ｒ¹はアセチルアミノ基、ｐ−シアノベンゾイ
   ルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基を、Ｒ
   ²は水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基を示
   す）で表されるβ，γ−不飽和カルボン酸誘導体を製造
   する方法において、一般式（２）［化２］ 【化２】 （式中、Ｒ¹はアセチルアミノ基、ｐ−シアノベンゾイ
   ルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基を、Ｒ
   ²は水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基を、Ｒ³
   は炭素数１から４の低級アルキル基を示す）で表される
   γ−アルコキシカルボン酸誘導体を、酸触媒の存在下、
   反応することを特徴とする、一般式（１）で表される
   β，γ−不飽和カルボン酸誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】一般式（２）において、Ｒ¹がベンジルオ
   キシカルボニルアミノ基、Ｒ²がメチル基、Ｒ³がメチル
   基で表されるγ−アルコキシカルボン酸エステルを原料
   として、一般式（１）において、Ｒ¹がベンジルオキシ
   カルボニルアミノ基、Ｒ³がメチル基で表される化合物
   を製造する、請求項１記載のβ，γ−不飽和カルボン酸
   エステルの製造方法。