JPH11228575A - １，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規なOrphanin FQ（ＯＦＱ）受容体の作動
薬及び／又は拮抗薬の提供。 【解決手段】 例えば８−（デカヒドロ−ナフタレン−
２−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−ス
ピロ〔４．５〕デカン−４−オンである化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、一般式Ｉ：

【０００２】

【化９】

【０００３】〔式中、Ｒ¹は、水素、低級アルキル、ハ
ロゲン、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、低級ア
ルキル−フェニル又は（Ｃ_{5 - 7}）−シクロアルキルであ
り；Ｒ²は、水素、低級アルキル、フェニル又は低級ア
ルキル−フェニルであり；Ｒ³は、水素、低級アルキ
ル、ベンジル、低級アルキル−フェニル、低級アルキル
−ジフェニル、トリアジニル、シアノメチル、低級アル
キル−ピペリジニル、低級アルキル−ナフチル、（Ｃ_{5 -
7}）−シクロアルキル、低級アルキル−（Ｃ_{5 - 7}）−シク
ロアルキル、低級アルキル−ピリジニル、低級アルキル
−モルホリニル、低級アルキル−ジオキソラニル、低級
アルキル−オキサゾリル、低級アルキル−２−オキソ−
オキサゾリジニル（ここで、これら環系は、更に、低級
アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル又はフ
ェニルにより置換されていてもよい）、−（ＣＨ₂)_nＣ
（Ｏ）Ｏ低級アルキル、−（ＣＨ₂)_nＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−
（ＣＨ₂)_nＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル)₂、−（ＣＨ₂)_nＯ
Ｈ又は−（ＣＨ₂)_nＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅であり；Ｒ
⁴は、水素、低級アルキル又はニトリロであり；Ａは、
（ａ）（Ｃ_{5 - 1 5}）−シクロアルキル（ここで、Ｒ⁴に加
えて、低級アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、
（Ｃ_{5 - 7}）−シクロアルキル、スピロ−ウンデカン−ア
ルキル又は２−ノルボルニルにより場合により置換され
てもよい）、式：

【０００４】

【化１０】

【０００５】で示される環系、（ｅ）ドデカヒドロ−ア
セナフチレン−１−イル、（ｆ）ビシクロ〔６．２．
０〕デカ−９−イル及び（ｇ）ビシクロノナン−９−イ
ルからなる群より選択される環系である〕で示される化
合物（ここで、Ｒ⁵及びＲ⁶は、水素、低級アルキルであ
るか、又は一緒になってそれらが結合している炭素原子
と共にフェニル環を形成し；Ｒ⁷は、水素又は低級アル
キルであり；点線は任意の結合を表し；そしてｎは１〜
４である）、並びにその薬剤学的に許容しうる酸付加塩
に関する。

【０００６】式Ｉの化合物及びその塩は、治療上重要な
特性により特徴づけられている。驚くべきことに、本発
明の化合物はOrphanin FQ（ＯＦＱ）受容体の作動薬及
び／又は拮抗薬であることが見出されている。そのた
め、記憶及び注意の欠如、精神障害、神経障害並びに生
理的障害の治療、特に、不安障害及びストレス障害、鬱
病、外傷、アルツハイマー病又は他の痴呆による記憶喪
失、癲癇及び痙攣、急性及び／又は慢性疼痛状態、嗜癖
性薬物の禁断症状、水分平衡の制御、Ｎａ⁺排出、動脈
血圧障害並びに肥満症のような代謝障害の改善に有用に
なるが、それらには限定されない。

【０００７】ＯＦＱは、１７個のアミノ酸長ペプチド
（Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｆ−Ｔ−Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｋ−Ｓ−Ａ−Ｒ−
Ｋ−Ｌ−Ａ−Ｎ−Ｑ）であり、ネズミの脳から単離さ
れ、Ｇ−タンパク質結合受容体（ＯＦＱ−Ｒ）に対して
天然のリガンドであり、脳組織において高濃度で見出さ
れる。

【０００８】ＯＦＱはin vitro及びin vivoの両方にお
いてＯＦＱ−Ｒで作動薬活性を示す。

【０００９】Julius（Nature 377, 476,[1995]）は、Ｏ
ＦＱの発見について、このペプチドは確立されたモルヒ
ネ受容体の内因性リガンドであるダイノルフィンＡと配
列の類似点を数多く共有する、と記述している。ＯＦＱ
は、培養でＣＨＯ（ＬＣ１３２⁺）細胞のアデニル酸シ
クラーゼを阻害し、ネズミに脳室内投与した場合、痛覚
過敏を誘導する。結果のパターンは、ヘプタデカペプチ
ドがＬＣ１３２受容体の内因性作動薬であることを示
し、侵害受容性があるように思われる。ネズミの脳室内
に注入したとき、ＯＦＱは運動活性を減退させ、痛覚過
敏を誘導したことが記載されている。ＯＦＱは脳神経伝
達物質として作用し、侵害受容反応及び運動反応を変調
し得る、と結論づけられた。

【００１０】本発明の目的は、式Ｉの化合物及びその薬
剤学的に許容しうる付加塩、ラセミ混合物及びその対応
する鏡像体、上述した化合物の製造、それらを含有する
医薬並びにその製造であり、また、疾患、特に前述した
種類の疾患及び障害の制御もしくは予防において、又は
対応する医薬の製造においての上記の化合物の使用であ
る。

【００１１】本明細書で使用される下記の一般的な用語
の定義は、該当する用語が単独又は組み合わされている
ことに関係なく適用される。

【００１２】本明細書で使用されているように、用語
「低級アルキル」は炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のア
ルキル基を示し、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ
−ブチル等である。好ましい低級アルキル基は、炭素数
１〜４の基である。

【００１３】用語「シクロアルキル」は、炭素数５〜１
５の飽和炭素環基を示し、好ましくはシクロヘキシル、
シクロデシル及びシクロノニルである。

【００１４】用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ
素及び臭素を示す。

【００１５】用語「低級アルコキシ」は、アルキル基が
上記で定義したとおりであり、それが酸素原子により結
合している基を示す。

【００１６】用語「薬剤学的に許容しうる酸付加塩」
は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマ
ル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機及
び有機酸の塩を包含する。

【００１７】好ましく例示されるのは、Ａが、置換され
ていないデカヒドロ−ナフタレン基（式（ｂ））であ
り、Ｒ¹〜Ｒ³が水素であるか、又はＲ³がメチルであ
り、Ｒ¹及びＲ²が水素である、例えば下記の化合物：８
−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−フェニ
ル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−
４−オン；８−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）
−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−
スピロ〔４．５〕デカン−４−オン；（２ＲＳ、４ａＲ
Ｓ、８ａＳＲ）−及び（２ＳＲ、４ａＲＳ、８ａＳＲ）
−８−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−フ
ェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカ
ン−４−オンの混合物；又は（２ＲＳ、４ａＳＲ、８ａ
ＲＳ）−８−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−
１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オン、である化合物である。

【００１８】更に、好ましくは、Ａが、場合によりメチ
ルもしくはイソプロピルにより置換されてもよいシクロ
ヘキシル、シクロデシル又はシクロノニル（式（ａ））
であり、Ｒ¹〜Ｒ³が水素である、化合物である。

【００１９】そのような化合物の例としては、cis−８
−（４−メチル−シクロヘキシル）−１−フェニル−
１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−
オン；８−シクロデシル−１−フェニル−１，３，８−
トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン；８−シ
クロノニル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−ス
ピロ〔４．５〕デカン−４−オン；又はcis−８−（４
−イソプロピル−シクロヘキシル）−１−フェニル−
１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−
オン、である。

【００２０】好ましくは更に、Ａが、シクロデシルであ
り（式ａ）、Ｒ¹が、水素又はメチルであり、Ｒ²が、水
素又はフェニルであり、Ｒ³が、水素又はアセトニトリ
ルである、化合物である。

【００２１】そのような化合物の例としては、（Ｒ，
Ｓ）−８−シクロデシル−１−（３−メチル−フェニ
ル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オン又は８−シクロデシル−４
−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピ
ロ〔４．５〕デカン−３−イル−アセトニトリル、であ
る。

【００２２】更に好ましくは、Ａが、オクタヒドロ−イ
ンデン（式（ｃ））であり、Ｒ¹〜Ｒ³が、水素であり、
例えば下記の化合物：８−（cis−オクタヒドロ−イン
デン−２−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン、である化合物
である。

【００２３】更に好ましくは、下記の化合物：８−（ci
s−ビシクロ〔６．２．０〕デカ−９−イル）−１−フ
ェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカ
ン−４−オン、である。

【００２４】式Ｉの本発明の化合物及びその薬剤学的に
許容されうる塩を、公知の方法により製造でき、例えば
下記の方法であって、 ａ）式II：

【００２５】

【化１１】

【００２６】の化合物を、式III：

【００２７】

【化１２】

【００２８】の化合物で還元的にアミノ化し、場合によ
り、式II及びIIIの化合物の混合物にＫＣＮを加え、式
Ｉ（式中、Ｒ⁴は、それぞれ水素又はニトリロである）
の化合物を得る（ここで、Ａ及びＲ¹〜Ｒ³は、上記の意
味を有する）か、又は ｂ）式IV：

【００２９】

【化１３】

【００３０】の化合物を環化及び還元して、式Ｉ−１：

【００３１】

【化１４】

【００３２】（式中、Ａ及びＲ¹は、上記の意味を有す
る）の化合物を得るか、又は ｃ）式Ｉ−３：

【００３３】

【化１５】

【００３４】の化合物を、式： Ｒ³Ｘ （式中、Ｒ³は、上記で定義したとおりであるが、水素
ではなく、Ｘは、ハロゲンである）の化合物と反応さ
せ、式Ｉ−２：

【００３５】

【化１６】

【００３６】の化合物を得るか、又は ｄ）式Ｉ（式中、Ｒ³は、水素である）の化合物をアル
キル化又はベンジル化し、場合により、 ｅ）ラセミ混合物をその鏡像体に変換して、光学的に純
粋な化合物を得る、及び／又は、場合により、 ｆ）得られた式Ｉの化合物を薬剤学的に許容されうる酸
付加塩に変換することを特徴とする方法である。

【００３７】変形（ａ）の方法によると、式IIIのアミ
ンによる式IIのケト化合物の還元アミノ化は、トルエ
ン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール又はエ
タノールのような溶媒中で、あるいはＴＨＦと適当なア
ルコールの混合物中で、Ｎａ−シアノボルヒドリドのよ
うな還元剤の存在下で、またはＫＣＮの存在下でそれぞ
れ従来の方法により実施する。

【００３８】還元アミン化の別の方法は、J. Org. Che
m., 55, 2552-54, 1990に記載されている。この変形に
よると、反応は、アミンとケトンによりＴＩ−（IV）−
イソプロポキシド及びＮａ−シアノボロヒドリドの存在
下で行われる。

【００３９】工程ｂ）の方法による環化は、従来の方
法、例えばホルムアミドにより約２００℃の温度、又は
ギ酸オルトエステルにより約１５０℃の温度で実施でき
る。不飽和生成物を、例えばナトリウム シアノボロヒ
ドリドにより還元して、飽和化合物に変換できる。

【００４０】式Ｉの化合物を、反応工程ｃ）により、式
Ｉ−１の化合物と式Ｒ³Ｘの化合物を反応させ、更に製
造することができる。この反応は、ＤＭＦのような適当
な溶媒中で、水酸化ナトリウムの存在下で室温で行われ
る。式Ｒ³Ｘの適当なハロゲン化物は、ヨウ化メチル、
ブロモメチルアセタート、Ｎ，Ｎ−ジメチル−クロロア
セトアミド又はエチル−５−ブロモバレリアートのよう
な塩化物、臭化物及びヨウ化物である。反応時間は約１
８時間である。

【００４１】変形ｄ）の方法によると、式Ｉ（式中、Ｒ
³は、水素である）の化合物を、ヨウ化メチル、ヨウ化
エチル、臭化ベンジル、３−フェニル−１−プロピリブ
ロミドもしくは３，３−ジフェニル−１−プロピルブロ
ミドのような、対応するアルキルハロゲン化物又はベン
ジルハロゲン化物の存在下で、従来の方法でアルキル化
又はベンジル化できる。この反応は、水素化ナトリウム
のような金属水素化物の存在下で約６０〜１００℃の温
度で行われる。

【００４２】ラセミ混合物を、従来の方法、例えば調製
用ＨＰＬＣで鏡像化合物に変換できる。

【００４３】変形ｆ）による塩形成は、それ自体公知で
あり、当業者によく知られている方法により、室温で行
われる。無機酸の塩だけでなく有機酸の塩も考慮に入
る。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホ
ナート、ｐ−トルエンスホナート等が、その塩の例であ
る。

【００４４】出発物質として使用される式II及びIIIの
化合物は、公知の化合物であるか、又はそれ自体公知の
方法で製造できる。

【００４５】例えば、式IIのケトンは、Beilstein H7、
EI7、EII7、EIII7及びEIV7に記載の方法で製造できる。
式IIIの化合物は、例えば米国特許第３，２３８，２１
６号、第３，１６１，６４４号、第３，１５５，６７０
号及び第３，１５５，６６９号に記載されている。

【００４６】式１及び４は、変形ａ）の方法による還元
アミノ化を記述している。

【００４７】

【化１７】

【００４８】（式中、Ａ′は、部分的に不飽和である環
（１個の二重結合）を有する基Ａの化合物であり、Ａ及
びＲ¹〜Ｒ³は、上記の意味を有する）。

【００４９】式２は、式Ｉ−１の化合物の製造方法を示
す。

【００５０】

【化１８】

【００５１】Ｒ¹及びＡは上記の意味を有する。

【００５２】式VI及びVIIの出発物質は、公知の化合物
であり、公知の方法で製造でき、例えば式VIの化合物
は、Beilstein H12、EI12、EII12、EIII12及びEIV12に
記載の方法で製造できる。式VIIの化合物は、Tschaen e
t al., J. Org. Chem., 60, 4324 (1995)に記載の方法
により製造できる。

【００５３】式３において、式IVの化合物から式Ｘの化
合物へ、次に式Ｉ−２の化合物への環化を記述してい
る。この式において置換基は上記のとおりである。式IV
の出発物質は、公知の化合物であり、公知の方法で製造
できる。

【００５４】

【化１９】

【００５５】下記の式４では、式Ｉ（式中、Ａは、低級
アルキル、Ｃ_{5 - 7}−シクロアルキル、スピロ−ウンデカ
ン−アルキル又は２−ノルボルニルにより場合により置
換されている、シクロヘキシルであり、この式における
Ｒ⁴は、低級アルキルである）の化合物の製造方法を記
述している。

【００５６】

【化２０】

【００５７】前述したように、式Ｉの化合物及びその薬
剤学的に使用しうる付加塩は、重要な薬理学的特性を有
する。本発明の化合物は、ＯＦＱ受容体の作動薬及び／
又は拮抗薬であることが見出されており、精神障害、神
経障害並びに生理的障害、例えば不安障害及びストレス
障害、鬱病、外傷、アルツハイマー病又は他の痴呆によ
る記憶喪失、癲癇及び痙攣、急性及び／又は慢性疼痛状
態、嗜癖性薬物の禁断症状、水分平衡の制御、Ｎａ⁺排
出、動脈血圧障害並びに肥満症の動物モデルにおいて効
果を有する。

【００５８】化合物を下記の試験により調査した。

【００５９】ＯＦＱ−Ｒ結合アッセイの方法 細胞培養 懸濁成長（２９３ｓ）に適応させたＨＥＫ−２９３細胞
を、ＨＬ培地＋２％ＦＢＳ中に培養した。この細胞を、
ラットＯＦＱレセプターｃＤＮＡ（ＬＣ１３２）、FEBS
Lett. 347, 284-288, 1994にトランスフェクトし、発
現ベクターｐＣＥＰ４（Invitrogen, SanDiego, CA, US
A）中に、リポフェクチン（Life Technologies, Bethes
da, MD, USA）を使用してクローン化した。トランスフ
ェクトされた細胞は、ヒグロマイシン（１，０００U/m
l）（Calbiochem, SanDiego, CA,USA）の存在下で選択
した。耐性細胞のプールを、〔³Ｈ〕−ＯＦＱ（Amersha
m PLC, Buchinghamshire, Ｅngland）の結合により、Ｏ
ＦＱ−Ｒ発現を試験した。これらの細胞（２９３ｓ−Ｏ
ＦＱ−Ｒ）は、大規模な培養及び膜標本になった。

【００６０】膜標本 ２９３ｓ−ＯＦＱ−Ｒ細胞を遠心分離法により採収し、
リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）により３回洗浄し、その
後、緩衝液Ａ（５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、pH７．８、
５mM ＭｇＣｌ₂、１mM ＥＧＴＡ）中に再懸濁し、組織
ホモジナイザー（３０秒、設定４、Pt 20, Kinematica,
Kriens-Lucern, Switzerland）により破壊した。全て
の膜画分を、４℃で４９０００×ｇの遠心分離により得
た。この工程を２回繰り返し、ペレットを緩衝液Ａ中に
再懸濁した。部分標本（アリコート）を−７０℃で保存
し、タンパク質の濃度を、ＢＣＡ（商標）Protein Asse
y Reagent (Pierce, Rockford, IL)を製造者推奨手順に
従って使用し、測定した。結合アッセイ〔³Ｈ〕−ＯＦ
Ｑ競合試験を、最終アッセイ量の緩衝液Ａ＋０．１％Ｂ
ＳＡ及び０．０１％バシトラシン（Boehringer-Mannhei
m, Mannheim, Germany）０．５ml中に室温で１時間実施
した。標識化されていないＯＦＱ５０nMを使用して、非
特異的結合を確定した。アッセイを、０．３％ポリエチ
レンイミン（Sigma, St.Louis, MO, USA）及び０．１％
ＢＳＡ（Sigma）で前処理した、ワットマンＧＦ／Ｃフ
ィルター（Unifilter-96, Canberra Packard S.A., Zur
ich, Switzerland）を通して濾過することにより終了し
た。フィルターを、１mlの氷冷５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣ
ｌ、pH７．５により６回洗浄した。保留放射能を、Micr
oscint 40（Canberra Packard）４０μlを加えた後、Pa
ckard Top-Countマイクロプレートシンチレーションカ
ウンターで計量した。化合物の効果を、少なくとも６個
の濃縮液を３回繰り返して使用して測定し、そして２回
測定した。ＩＣ_{5 0}値を、曲線の当てはめにより確定し、
これらの値を、Cheng及びPrusoff, Biochem. Pharmmaco
l., 22, 3099, 1973の方法により、Ｋ_i値に変換した。

【００６１】ｐＫ_iとして表されるＯＦＣ−受容体の親
和性は、６．２〜１０．０の範囲である。例えば、実施
例１６及び２４のｐＫ_i値は、それぞれ８．４及び９．
５である。

【００６２】１６ cis−及びtrans−１−フェニル−８
−（４−プロピル−シクロヘキシル）−１，３，８−ト
リアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン ２４ ８−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３
−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オン

【００６３】式Ｉの化合物並びにその薬剤学的に使用し
うる酸付加塩を、医薬として、例えば薬剤の形状で使用
できる。薬剤を経口的に、例えば錠剤、皮膜錠剤、糖衣
錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶剤、乳剤及
び懸濁液の形状で投与できる。しかし例えば坐薬の形状
で直腸に投与を行うこともでき、又、例えば注射溶剤の
形で非経口的に投与を行うこともできる。

【００６４】式Ｉの化合物並びにその薬剤学的に使用し
うる酸付加塩は、錠剤、皮膜錠剤、糖衣錠、ハードゼラ
チンカプセルの製造のために、薬剤学的に不活性な無機
又は有機の賦形剤と共に調製できる。乳糖、コーンスタ
ーチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩
等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠
及びハードゼラチンカプセルのために使用できる。

【００６５】ソフトゼラチンカプセルの適当な賦形剤と
しては、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固形及び液
体ポリオール等である。

【００６６】溶剤及びシロップの製造のための適当な賦
形剤としては、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化
糖、グルコース等である。

【００６７】注射溶剤の適当な賦形剤としては、例えば
天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半固形又は液体ポリ
オール等である。

【００６８】更に薬剤は、防腐剤、溶解剤、安定剤、湿
潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化
させるための塩、緩衝剤、隠蔽剤又は酸化防止剤を含有
することができる。また他の治療上重要な物質を含有す
ることもできる。

【００６９】投与量は広範囲に変えることができ、それ
ぞれの特定の場合における個別の要件に適応されるのは
当然である。一般的に、経口投与の場合は、一般式Iの
化合物の１日量は１人あたり約１０〜１００mgが適当で
あるが、必要なときはこの上限を超えることもできる。

【００７０】下記の実施例は、本発明を制限することな
く説明する。温度は全て摂氏である。

【００７１】実施例１８−シクロヘキシル−１−フェニル−１，３，８−トリ
アザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：
１） シクロヘキサノン（４．３mmol）をトルエン（５０ml）
中に溶解した。１−フェニル−１，３，８−トリアザス
ピロ〔４．５〕デカン−４−オン（４．３mmol）及びモ
レキュラーシーブ（３．３ｇ）を加え、混合物を１８時
間還流した。冷却後、モレキュラーシーブを濾過により
除去し、塩化メチレンで洗浄した。濾液を蒸発させ残渣
を得て、その残渣をＴＨＦ（４５ml）及びエタノール
（５ml）中に溶解した。ナトリウム ボロヒドリド
（４．３mmol）をその溶液に加え、pHを４に調整した。
混合物を室温で３時間撹拌した。水及び酢酸エチルを加
え、有機相を２N水酸化ナトリウム及びブラインで洗浄
した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。シリカ
ゲルのクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノー
ル、９８：２）に付し、目的生成物を得て、それを酢酸
エチル／メタノールからそのＨＣｌ塩として結晶化し
た。無色の固形物、融点＞２５０℃及びMS: m/e = 313
(M⁺)として、８−シクロヘキシル−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン
塩酸塩（１：１）０．９６ｇ（６４％）。

【００７２】実施例２cis−８−（４−tert−ブチル−シクロヘキシル）−１
−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕
デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標記化合物、融点＞２５０℃及びMS: m/e = 370(M+
H⁺)、を実施例１の一般的な方法により、４−（１，１
−ジメチルエチル）−シクロヘキサノン及び１−フェニ
ル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４
−オンから調製した。

【００７３】実施例３cis−１−フェニル−８−（４−フェニル−シクロヘキ
シル）−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカ
ン−４−オン塩酸塩（１：１） 標記化合物、融点＞２５０℃及びMS: m/e = 390(M+
H⁺)、を実施例１の一般的な方法により、４−フェニル
−シクロヘキサノン及び１−フェニル−１，３，８−ト
リアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンから調製し
た。

【００７４】実施例４（１ＲＳ，３ＲＳ）−及び（１ＲＳ，３ＳＲ）−８−
（３−メチル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン
塩酸塩（１：１）の混合物 標記化合物、融点＞２５０℃及びMS: m/e = 328(M+
H⁺)、を実施例１の一般的な方法により、３−メチル−
シクロヘキサノン及び１−フェニル−１，３，８−トリ
アザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンから調製した。

【００７５】実施例５cis−及びtrans−８−（４−メチル−シクロヘキシル）
−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１）の混合物 標記化合物、融点＞２５０℃及びMS: m/e = 328(M+
H⁺)、を実施例１の一般的な方法により、４−メチル−
シクロヘキサノン及び１−フェニル−１，３，８−トリ
アザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンから調製した。

【００７６】実施例６trans−８−（４−tert−ブチル−シクロヘキシル）−
１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標記化合物、融点＞２５０℃及びMS: m/e = 370(M+
H⁺)、を実施例１の一般的な方法により、４−（１，１
−ジメチルエチル）−シクロヘキサノン及び１−フェニ
ル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４
−オンから調製した。

【００７７】実施例７１−フェニル−８−（３，３，５，５−テトラメチル−
シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標記化合物、融点＞２５０℃及びMS: m/e = 370(M+
H⁺)、を実施例１の一般的な方法により、３，３，５，
５−テトラメチル−シクロヘキサノン及び１−フェニル
−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−
オンから調製した。

【００７８】実施例８（１ＲＳ，２ＲＳ）−及び（１ＲＳ，２ＳＲ）−８−
（２−メチル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン
塩酸塩（１：１）の混合物 ２−メチル−シクロヘキサノン（４．５mmol）をＴＨＦ
（１０ml）中に溶解した。１−フェニル−１，３，８−
トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン（４．５mm
ol）及びテトライソプロピル−オルトチタナート（４．
５mmol）を加え、混合物を室温で１８時間混合した。蒸
発させ残渣を得て、その残渣をエタノール（７ml）中に
溶解した。ナトリウム シアノボロヒドリド（４．３mm
ol）をその溶液に加え、混合物を室温で１８時間撹拌し
た。水及び酢酸エチルを加え、有機相を２N水酸化ナト
リウム及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で
乾燥し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー
（ジクロロメタン／メタノール、９８：２）に付し、目
的生成物を得て、それを酢酸エチル／エタノールからそ
のＨＣｌ塩として結晶化した。無色の固形物、融点＞２
５０℃及びMS: m/e =327(M⁺)として、（１ＲＳ，２Ｒ
Ｓ）−及び（１ＲＳ，２ＳＲ）−８−（２−メチル−シ
クロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ
−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１）
の混合物０．３４ｇ（２１％）。

【００７９】実施例９８−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−フェ
ニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン
−４−オン塩酸塩（１：１）（ジアステレオマーラセミ
化合物の混合物） 標記化合物、融点＞２５０℃及びMS: m/e = 368(M+
H⁺)、を実施例１の一般的な方法により、オクタヒドロ
−２（１Ｈ）−ナフタレノン及び１−フェニル−１，
３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンか
ら調製した。

【００８０】実施例１０（１Ｒ，３Ｒ）−及び（１Ｓ，３Ｒ）−８−（３−メチ
ル−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−ト
リアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩
（１：１）の混合物 標記化合物、融点＞２５０℃及びMS: m/e = 328(M+
H⁺)、を実施例１の一般的な方法により、（Ｒ）−３−
メチル−シクロヘキサノン及び１−フェニル−１，３，
８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンから調
製した。

【００８１】実施例１１（１ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＳＲ）−及び（１ＳＲ，４ａ
ＲＳ，８ａＳＲ）−８−（デカヒドロ−ナフタレン−１
−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１）の混合
物 標記化合物、融点＞２５０℃及びMS: m/e = 367(M⁺)、
を実施例８の一般的な方法により、trans−オクタヒド
ロ−２（１Ｈ）−ナフタレノン及び１−フェニル−１，
３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンか
ら調製した。

【００８２】実施例１２（１ＲＳ，３ＲＳ）−及び（１ＲＳ，３ＳＲ）−８−
（３−tert−ブチル−シクロヘキシル）−１−フェニル
−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４
−オン塩酸塩（１：１）の混合物 標記化合物、融点＞２５０℃及びMS: m/e = 369(M⁺)、
を実施例１の一般的な方法により、３−（１，１−ジメ
チルエチル）−シクロヘキサノン及び１−フェニル−
１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オ
ンから調製した。

【００８３】実施例１３（１ＲＳ，３ＲＳ）−１−フェニル−８−（３−フェニ
ル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標記化合物、融点＞２５０℃及びMS: m/e = 389(M⁺)、
を実施例１の一般的な方法により、３−フェニル−シク
ロヘキサノン及び１−フェニル−１，３，８−トリアザ
スピロ〔４．５〕デカン−４−オンから調製した。

【００８４】実施例１４（１ＲＳ，５ＲＳ）−及び（１ＲＳ，５ＳＲ）−１−フ
ェニル−８−（３，３，５−トリメチル−シクロヘキシ
ル）−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン
−４−オン塩酸塩（１：１）の混合物 標記化合物、融点＞２５０℃及びMS: m/e = 355(M⁺)、
を実施例１の一般的な方法により、３，３，５−トリメ
チル−シクロヘキサノン及び１−フェニル−１，３，８
−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンから調製
した。

【００８５】実施例１５（１ＲＳ，３ＳＲ）−１−フェニル−８−（３−フェニ
ル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標記化合物、融点＞２５０℃及びMS: m/e = 389(M⁺)、
を実施例１の一般的な方法により、３−フェニル−シク
ロヘキサノン及び１−フェニル−１，３，８−トリアザ
スピロ〔４．５〕デカン−４−オンから調製した。

【００８６】実施例１６cis−及びtrans−１−フェニル−８−（４−プロピル−
シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１）の混合物 標記化合物、融点＞２５０℃及びMS: m/e = 356(M+
H⁺)、を実施例１の一般的な方法により、４−プロピル
−シクロヘキサノン及び１−フェニル−１，３，８−ト
リアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンから調製し
た。

【００８７】実施例１７（２Ｒ，４ａＳ，８ａＲ）−及び（２Ｓ，４ａＳ，８ａ
Ｒ）−８−（４ａ−メチル−デカヒドロ−ナフタレン−
２−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−ス
ピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１）の
１：１混合物 標記化合物、融点＞２５０℃及びMS: m/e = 382(M+
H⁺)、を実施例１の一般的な方法により、（４ａＳ−ci
s）−オクタヒドロ−４ａ−メチル−２（１Ｈ）−ナフ
タレノン及び１−フェニル−１，３，８−トリアザスピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オンから調製した。

【００８８】実施例１８（２Ｒ，４ａＲ，８ａＳ）−及び（２Ｓ，４ａＲ，８ａ
Ｓ）−８−（４ａ−メチル−デカヒドロ−ナフタレン−
２−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−ス
ピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１）の
１：１混合物 標記化合物、融点＞２５０℃及びMS: m/e = 382(M+
H⁺)、を実施例１の一般的な方法により、（４ａＲ−ci
s）−オクタヒドロ−４ａ−メチル−２（１Ｈ）−ナフ
タレノン及び１−フェニル−１，３，８−トリアザスピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オンから調製した。

【００８９】実施例１９（２Ｓ，４ａＲ，８ａＳ）−８−（４ａ−メチル−デカ
ヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン 実施例１８で得られた混合物を調製用ＨＰＬＣに付し
て、標記化合物

【００９０】

【表１】

【００９１】を単離した。

【００９２】実施例２０（２Ｒ，４ａＲ，８ａＳ）−８−（４ａ−メチル−デカ
ヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン 実施例１８で得られた混合物を調製用ＨＰＬＣに付し
て、標記化合物

【００９３】

【表２】

【００９４】を単離した。

【００９５】実施例２１（２Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）−８−（４ａ−メチル−デカ
ヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン 実施例１７で得られた混合物を調製用ＨＰＬＣに付し
て、標記化合物

【００９６】

【表３】

【００９７】を単離した。

【００９８】実施例２２（２Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−及び（２Ｓ，４ａＳ，８ａ
Ｓ）−８−（４ａ−メチル−デカヒドロ−ナフタレン−
２−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−ス
ピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１）の
１：１混合物 標記化合物、融点＞２５０℃及びMS: m/e = 382(M+
H⁺)、を実施例１の一般的な方法により、（４ａＳ−tra
ns）−オクタヒドロ−４ａ−メチル−２（１Ｈ）−ナフ
タレノン及び１−フェニル−１，３，８−トリアザスピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オンから調製した。

【００９９】実施例２３（２Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−及び（２Ｒ，４ａＲ，８ａ
Ｒ）−８−（４ａ−メチル−デカヒドロ−ナフタレン−
２−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−ス
ピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１）の
１：１混合物 標記化合物、融点＞２５０℃及びMS: m/e = 382(M+
H⁺)、を実施例１の一般的な方法により、（４ａＲ−tra
ns）−オクタヒドロ−４ａ−メチル−２（１Ｈ）−ナフ
タレノン及び１−フェニル−１，３，８−トリアザスピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オンから調製した。

【０１００】実施例２４８−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−メチ
ル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１）（ジアス
テレオマーラセミ化合物の混合物） ８−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−フェ
ニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン
−４−オン塩酸塩（１：１）（１．２mmol）をＤＭＦ
（２０ml）に懸濁した。水酸化ナトリウム（２．４mmo
l）を加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物
を室温に冷却し、ヨウ化メチル（１．２mmol）を加え、
混合物を１８時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、重炭酸
ナトリウム及び酢酸エチルを加えた。有機相をブライン
で洗浄し、Ｍｇ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。シリカゲル
のクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール、９
８：２）に付し、目的生成物を得て、それを酢酸エチル
／エタノールからそのＨＣｌ塩として結晶化した。無色
の固形物、融点＞２５０℃及びMS: m/e = 382(M+H⁺)と
して、８−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３
−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１）０．１
９ｇ（３６％）。

【０１０１】実施例２５cis−８−（４−メチル−シクロヘキシル）−１−フェ
ニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン
−４−オン塩酸塩（１：１） 実施例５で得られた混合物を調製用ＨＰＬＣに付して、
標記化合物、融点＞２５０℃及び

【０１０２】

【表４】

【０１０３】を単離した。

【０１０４】実施例２６trans−８−（４−メチル−シクロヘキシル）−１−フ
ェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカ
ン−４−オン塩酸塩（１：１） 実施例２４で得られた混合物を調製用ＨＰＬＣに付し
て、標記化合物、融点＞２５０℃及び

【０１０５】

【表５】

【０１０６】を単離した。

【０１０７】実施例２７cis−８−[４−（１，１−ジメチル−プロピル）−シク
ロヘキシル]−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−
スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標記化合物、融点＞２５０℃及びMS: m/e = 384(M+
H⁺)、を実施例１の一般的な方法により、４−（１，１
−ジメチルプロピル）−シクロヘキサノン及び１−フェ
ニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−
４−オンから調製した。

【０１０８】実施例２８trans−８−[４−（１，１−ジメチル−プロピル）−シ
クロヘキシル]−１−フェニル−１，３，８−トリアザ
−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標記化合物、融点＞２５０℃及びMS: m/e = 384(M+
H⁺)、を実施例１の一般的な方法により、４−（１，１
−ジメチルプロピル）−シクロヘキサノン及び１−フェ
ニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−
４−オンから調製した。

【０１０９】実施例２９（２ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＳＲ）−及び（２ＳＲ，４ａ
ＲＳ，８ａＳＲ）−８−（デカヒドロ−ナフタレン−２
−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１）の混合
物 標記化合物、融点＞２５０℃及びMS: m/e = 368(M+
H⁺)、を実施例１の一般的な方法により、cis−オクタヒ
ドロ−２（１Ｈ）−ナフタレノン及び１−フェニル−
１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オ
ンから調製した。

【０１１０】実施例３０cis−及びtrans−８−（４−シクロヘキシル−シクロヘ
キシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１）の混合
物 標記化合物、融点＞２５０℃及びMS: m/e = 356.3(M+
H⁺)、を実施例１の一般的な方法により、４−シクロヘ
キシルシクロヘキサノン及び１−フェニル−１，３，８
−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンから調製
した。

【０１１１】実施例３１cis−及びtrans−８−（４−イソプロピル−シクロヘキ
シル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１）の混合物 標記化合物、融点＞２５０℃及びMS: m/e = 384(M+
H⁺)、を実施例１の一般的な方法により、４−イソプロ
ピルシクロヘキサノン及び１−フェニル−１，３，８−
トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンから調製し
た。

【０１１２】実施例３２８−シクロドデシル−１−フェニル−１，３，８−トリ
アザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：
１） 標記化合物、白色の固形物、融点＞２３０℃及びMS: m/
e = 398.4(M+H⁺)、を実施例１の一般的な方法により、
シクロドデカノン及び１−フェニル−１，３，８−トリ
アザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンから調製した。

【０１１３】実施例３３８−[２−（２−ノルボルニル）−シクロペンチル]−１
−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕
デカン−４−オン塩酸塩（１：１）（ジアステレオ異性
体の混合物） 標記化合物、白色の固形物、融点＞２３０℃及びMS: m/
e = 394.3(M+H⁺)、を実施例８の一般的な方法により、r
ac−２−（２−ノルボルニル）−シクロペンタノン及び
１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕
デカン−４−オンから調製した。

【０１１４】実施例３４８−シクロデシル−１−フェニル−１，３，８−トリア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：
１） 標記化合物、白色の固形物、融点＞２２０℃及びMS: m/
e = 370.3(M+H⁺)、を実施例１の一般的な方法により、
シクロデカノン及び１−フェニル−１，３，８−トリア
ザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンから調製した。

【０１１５】実施例３５８−シクロヘプチル−１−フェニル−１，３，８−トリ
アザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：
１） 標記化合物、白色の固形物、融点＞２３０℃及びMS: m/
e = 328.3(M+H⁺)、を実施例１の一般的な方法により、
シクロヘプタノン及び１−フェニル−１，３，８−トリ
アザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンから調製した。

【０１１６】実施例３６８−シクロオクチル−１−フェニル−１，３，８−トリ
アザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：
１） 標記化合物、白色の固形物、融点＞２３０℃及びMS: m/
e = 328.3(M+H⁺)、を実施例１の一般的な方法により、
シクロオクタノン及び１−フェニル−１，３，８−トリ
アザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンから調製した。

【０１１７】実施例３７８−シクロノニル−１−フェニル−１，３，８−トリア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：
１） 標記化合物、白色の固形物、融点＞２２０℃及びMS: m/
e = 356.3(M+H⁺)、を実施例１の一般的な方法により、
シクロノナノン及び１−フェニル−１，３，８−トリア
ザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンから調製した。

【０１１８】実施例３８８−シクロウンデシル−１−フェニル−１，３，８−ト
リアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩
（１：１） 標記化合物、白色の固形物、融点＞２２０℃及びMS: m/
e = 384.3(M+H⁺)、を実施例１の一般的な方法により、
シクロウンデカノン及び１−フェニル−１，３，８−ト
リアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンから調製し
た。

【０１１９】実施例３９８−（cis−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ａ〕ナフタレン−２−イル）
−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１）（ジアステレオ
異性体の混合物） 標記化合物、白色の固形物、融点２１７℃（分解）及び
MS: m/e = 402.4(M+H⁺)、を実施例１の一般的な方法に
より、cis−１，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ａ〕ナフタレン−２−オン及
び１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．
５〕デカン−４−オンから調製した。

【０１２０】実施例４０８−（２，３，４，５−テトラヒドロ−シクロペンタ
〔ａ〕ナフタレン−２−イル）−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン
塩酸塩（１：１） 標記化合物、白色の固形物、融点＞２５０℃及びMS: m/
e = 400.4(M+H⁺)、を実施例１の一般的な方法により、
１，３，４，５−テトラヒドロ−シクロペンタ〔ａ〕ナ
フタレン−２−オン及び１−フェニル−１，３，８−ト
リアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンから調製し
た。

【０１２１】実施例４１８−（cis−オクタヒドロ−インデン−２−イル）−１
−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕
デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標記化合物、白色の固形物、融点２７１℃（分解）及び
MS: m/e = 354.4(M+H⁺)、を実施例１の一般的な方法に
より、cis−オクタヒドロ−インデン−２−オン及び１
−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デ
カン−４−オンから調製した。

【０１２２】実施例４２８−（４ａ，１０ａ−cis−１，２，３，４，４ａ，
９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン−３
−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１）（ジア
ステレオ異性体の混合物） 標記化合物、白色の固形物、融点２５７℃及びMS: m/e
= 416.2(M+H⁺)、を実施例１の一般的な方法により、
（ＲＳ）−cis−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘ
キサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン及び１−
フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカ
ン−４−オンから調製した。

【０１２３】実施例４３８−（cis−オクタヒドロ−インデン−１−イル）−１
−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕
デカン−４−オン塩酸塩（１：１）（ジアステレオ異性
体の混合物） 標記化合物、白色の固形物、融点２４２℃及びMS: m/e
= 354.3(M+H⁺)、を実施例１の一般的な方法により、
（ＲＳ）−cis−オクタヒドロ−インデン−１−オン及
び１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．
５〕デカン−４−オンから調製した。

【０１２４】実施例４４８−（cis−デカヒドロ−アズレン−１−イル）−１−
フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デ
カン−４−オン塩酸塩（１：１）（ジアステレオ異性体
の混合物） 標記化合物、白色の固形物、融点２５９℃及びMS: m/e
= 368.3(M+H⁺)、を実施例１の一般的な方法により、
（ＲＳ）−cis−オクタヒドロ−アズレン−１−オン及
び１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．
５〕デカン−４−オンから調製した。

【０１２５】実施例４５８−シクロデシル−３−メチル−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン
塩酸塩（１：１） 標記化合物、白色の固形物、融点２４８℃（分解）及び
MS: m/e = 384.3(M+H⁺)、を実施例２４の一般的な方法
により、８−シクロデシル−１−フェニル−１，３，８
−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩
及びヨウ化メチルから調製した。

【０１２６】実施例４６８−シクロデシル−３−エチル−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン
塩酸塩（１：１） 標記化合物、白色の固形物、融点１９７℃（分解）及び
MS: m/e = 398.4 (M+H⁺)、を実施例２４の一般的な方法
により、８−シクロデシル−１−フェニル−１，３，８
−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩
及びヨウ化エチルから調製した。

【０１２７】実施例４７８−シクロデシル−３−ベンジル−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン
塩酸塩（１：１） 標記化合物、白色の固形物、融点２１７℃（分解）及び
MS: m/e = 460.4 (M+H⁺)、を実施例２４の一般的な方法
により、８−シクロデシル−１−フェニル−１，３，８
−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩
及び臭化ベンジルから調製した。

【０１２８】実施例４８８−シクロデシル−３−（３−フェニル−１−プロピ
ル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標記化合物、白色の固形物、融点１６４℃及びMS: m/e
= 488.4 (M+H⁺)、を実施例２４の一般的な方法により、
８−シクロデシル−１−フェニル−１，３，８−トリア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩及び３−
フェニル−１−臭化プロピルから調製した。

【０１２９】実施例４９８−シクロデシル−３−（３，３−ジフェニル−１−プ
ロピル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標記化合物、白色の固形物、融点２１９℃及びMS: m/e
= 564.5 (M+H⁺)、を実施例２４の一般的な方法により、
８−シクロデシル−１−フェニル−１，３，８−トリア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩及び３，
３−ジフェニル−１−臭化プロピルから調製した。

【０１３０】実施例５０８−（１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサ−３−イル）−１−フェニル−１，３，
８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸
塩（１：１）（ジアステレオ異性体の混合物） 標記化合物、白色の固形物、融点２７５℃及びMS: m/e
= 368.3 (M+H⁺)、を実施例８の一般的な方法により、ａ
／ｂ−ツジョン及び１−フェニル−１，３，８−トリア
ザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンから調製した。

【０１３１】実施例５１（ＲＳ）−８−〔スピロ（５，５）ウンデカン−２−イ
ル〕−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標記化合物、白色の固形物、融点２８９℃（分解）及び
MS: m/e = 381 (M⁺)、を実施例８の一般的な方法によ
り、スピロ（５，５）ウンデカン−２−オン及び１−フ
ェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン
−４−オンから調製した。

【０１３２】実施例５２８−（デカヒドロ−アズレン−２−イル）−１−フェニ
ル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−
４−オン塩酸塩（１：１）（ジアステレオ異性体の混合
物） 標記化合物、白色の固形物、融点２７２℃及びMS: m/e
= 368.3 (M+H⁺)、を実施例1の一般的な方法により、
（ＲＳ）−オクタヒドロ−アズレン−２−オン及び１−
フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカ
ン−４−オンから調製した。

【０１３３】実施例５３cis−及びtrans−１−フェニル−８−（４−トリフルオ
ロメチル−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−
スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１）の
混合物 標記化合物、融点＞２５０℃及びMS: m/e = 382.2(M+
H⁺)、を実施例１の一般的な方法により、４−トリフル
オロメチルシクロヘキサノン及び１−フェニル−１，
３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンか
ら調製した。

【０１３４】実施例５４cis−８−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−１
−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕
デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 実施例３１で得られた混合物を調製用ＨＰＬＣに付し
て、標記化合物、融点＞２５０℃及び

【０１３５】

【表６】

【０１３６】を単離した。

【０１３７】実施例５５trans−８−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−
１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 実施例３１で得られた混合物を調製用ＨＰＬＣに付し
て、標記化合物、融点＞２５０℃及び

【０１３８】

【表７】

【０１３９】を単離した。

【０１４０】実施例５６（Ｒ，Ｓ）−８−シクロデシル−１−フェニル−２−メ
チル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン
−４−オン塩酸塩（１：１） ８−ベンジル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−
スピロ〔４．５〕デカ−２−エン−４−オン（１ｇ、
３．２mMol）及びＣｕ（Ｉ）−クロリドの結晶数個を、
無水ＴＨＦ５０ml中に溶解し、塩化メチルマグネシウム
（ＴＨＦ中３M溶液２．１ml）を滴下して加えた。反応
混合物を、薄層クロマトグラフィーが出発物質の不在を
示すまで、室温で撹拌した。反応混合物に、飽和塩化ア
ンモニウム溶液５０mlを加え、３０分間撹拌した。次に
層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせ
た有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ
て、（Ｒ，Ｓ）−８−ベンジル−２−メチル−１−フェ
ニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン
−４−オン１．０５ｇを、薄黄色のガラス、融点６４．
３〜６５．８℃として得た。次の工程のために適当に清
浄した。

【０１４１】この化合物１．０５ｇをメタノール３０ml
中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ１０％３００mgを加え、水素気球
を取り付けた。薄層クロマトグラフィーが出発物質の不
在を示したとき、反応混合物を濾過し、蒸発させて、２
−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オン６１７mgを、薄黄色泡状
物、MS: 246((M+H)⁺)として得た。次の工程のために適
当に清浄した。

【０１４２】この化合物６１７mgをＴＨＦ中に溶解し、
テトライソプロピルオルトチタナート２．２ml及びシク
ロデカノン２．８mmolを加えた。室温のままで１８時間
後、混合物を蒸発させ、残渣をエタノール中に溶解し、
ナトリウム シアノボロヒドリド２．５mMolを加えた。
室温のままで１８時間後、水及び酢酸エチルを加え、層
を分離し、有機層を２N水酸化ナトリウム水溶液及びブ
ラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー
（酢酸エチル）に付し、目的生成物を得て、メタノール
／エーテルからその塩酸塩として結晶化した。オフホワ
イトの粉末、融点＞２５０℃、MS: m/e= 384((M+H)⁺)と
して、（Ｒ，Ｓ）−８−シクロデシル−１−フェニル−
２−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕
デカン−４−オン塩酸塩（１：１）４１mg。

【０１４３】実施例５７（Ｒ，Ｓ）−８−シクロデシル−１，２−ジフェニル−
１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−
オン塩酸塩（１：１） 標記化合物、融点＞２５０℃及びMS: m/e = 446((M+
H)⁺)、を実施例５６の一般的な方法により、８−ベンジ
ル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ
〔４．５〕デカ−２−エン−４−オン、塩化フェニルマ
グネシウム及びシクロデカノンから調製した。

【０１４４】実施例５８（Ｒ，Ｓ）−８−シクロデシル−１−（４−メチル−フ
ェニル）−２−ブチル−１，３，８−トリアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標記化合物、白色の結晶、MS: m/e = 440((M+H)⁺)、を
実施例５６の一般的な方法により、８−ベンジル−１−
（４−メチル−フェニル）−１，３，８−トリアザ−ス
ピロ〔４．５〕デカ−２−エン−４−オン、塩化ブチル
マグネシウム及びシクロデカノンから調製した。

【０１４５】実施例５９（Ｒ，Ｓ）−８−シクロデシル−１−（２−メチル−フ
ェニル）−２−ブチル−１，３，８−トリアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標記化合物、黄色の粉末、MS: m/e = 440((M+H)⁺)、を
実施例５６の一般的な方法により、８−ベンジル−１−
（２−メチル−フェニル）−１，３，８−トリアザ−ス
ピロ〔４．５〕デカ−２−エン−４−オン、塩化ブチル
マグネシウム及びシクロデカノンから調製した。

【０１４６】実施例６０（Ｒ，Ｓ）−８−シクロデシル−１−（３−メチル−フ
ェニル）−２−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標記化合物、白色の結晶、MS: m/e = 460((M+H)⁺)、を
実施例５６の一般的な方法により、８−ベンジル−１−
（３−メチル−フェニル）−１，３，８−トリアザ−ス
ピロ〔４．５〕デカ−２−エン−４−オン、塩化フェニ
ルマグネシウム及びシクロデカノンから調製した。

【０１４７】実施例６１（Ｒ，Ｓ）−８−シクロデシル−１−（３−メチル−フ
ェニル）−２−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標記化合物、白色の結晶、融点＞２５０℃、MS: m/e =
398((M+H)⁺)、を実施例５６の一般的な方法により、８
−ベンジル−１−（３−メチル−フェニル）−１，３，
８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカ−２−エン−４−
オン、塩化メチルマグネシウム及びシクロデカノンから
調製した。

【０１４８】実施例６２（Ｒ，Ｓ）−８−シクロデシル−１−（３−メチル−フ
ェニル）−２−ブチル−１，３，８−トリアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標記化合物、オフホワイトの結晶、融点＞２５０℃、M
S: m/e = 440((M+H)⁺)、を実施例５６の一般的な方法に
より、８−ベンジル−１−（３−メチル−フェニル）−
１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカ−２−エ
ン−４−オン、塩化ブチルマグネシウム及びシクロデカ
ノンから調製した。

【０１４９】実施例６３８−シクロデシル−１−（２−メチル−フェニル）−
１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−
オン塩酸塩（１：１） 標記化合物、黄色の結晶、MS: m/e = 384((M+H)⁺)、を
実施例１の一般的な方法により、１−（２−メチル−フ
ェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デ
カン−４−オン及びシクロデカノンから調製した。

【０１５０】実施例６４８−シクロデシル−１−（４−メチル−フェニル）−
１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−
オン塩酸塩（１：１） 標記化合物、黄色の結晶、MS: m/e = 384((M+H)⁺)、を
実施例１の一般的な方法により、１−（４−メチル−フ
ェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デ
カン−４−オン及びシクロデカノンから調製した。

【０１５１】実施例６５８−（ドデカヒドロ−アセナフチレン−１−イル）−１
−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕
デカン−４−オン塩酸塩（１：１）（ジアステレオ異性
体の混合物） 標記化合物、白色の固形物、融点２６５℃及びMS: m/e
= 394.3(M+H⁺)、を実施例８の一般的な方法により、rac
−ドデカヒドロ−アセナフチレン−１−オン及び１−フ
ェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン
−４−オンから調製した。

【０１５２】実施例６６８−（cis−ビシクロ〔６．２．０〕デカ−９−イル）
−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１）（ジアステレオ
異性体の混合物） 標記化合物、白色の固形物、融点２４２℃及びMS: m/e
= 368.3(M+H⁺)、を実施例８の一般的な方法により、
（ＲＳ）−cis−ビシクロ〔６．２．０〕デカ−９−オ
ン及び１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ
〔４．５〕デカン−４−オンから調製した。

【０１５３】実施例６７cis−８−（４−シクロヘキシル−シクロヘキシル）−
１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 実施例３０で得られた混合物を調製用ＨＰＬＣに付し
て、標記化合物、融点＞２５０℃及び

【０１５４】

【表８】

【０１５５】を単離した。

【０１５６】実施例６８trans−８−（４−プロピル−シクロヘキシル）−１−
フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デ
カン−４−オン塩酸塩（１：１） 実施例１６で得られた混合物を調製用ＨＰＬＣに付し
て、標記化合物、融点＞２５０℃及び

【０１５７】

【表９】

【０１５８】を単離した。

【０１５９】実施例６９cis−８−（４−プロピル−シクロヘキシル）−１−フ
ェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカ
ン−４−オン塩酸塩（１：１） 実施例１６で得られた混合物を調製用ＨＰＬＣに付し
て、標記化合物、融点＞２５０℃及び

【０１６０】

【表１０】

【０１６１】を単離した。

【０１６２】実施例７０（２ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＳＲ）−８−（デカヒドロ−
ナフタレン−２−イル）−１−フェニル−１，３，８−
トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩
（１：１） １−（２ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＳＲ−デカヒドロ−ナフ
タレン−２−イル）−４−フェニルアミノ−ピペリジン
−４−カルボン酸アミド（８mmol）をホルムアミド（４
０ml）中に懸濁し、２００℃で２時間撹拌した。混合物
を冷却し、冷水（４００ml）中に注ぎ、塩化メチレンで
抽出した。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮して、（２ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＳＲ）−８−（デカ
ヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン
及び（２ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＳＲ）−８−（デカヒド
ロ−ナフタレン−２−イル）−１−フェニル−１，３，
８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカ−２−エン−４−
オンの混合物を得た。混合物をメタノール（６０ml）中
に溶解し、ナトリウム ボロヒドリド（１２mmol）を加
えた。混合物を６０℃で１時間撹拌し、冷却して、濃縮
した。残渣に、飽和塩化アンモニウム溶液及び塩化メチ
レンを加えた。水相を塩化メチレンで抽出した。有機相
を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲ
ルのクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール、
９８：２）に付して、目的生成物を得た。これを酢酸エ
チル／エタノールからそのＨＣＬ塩として結晶化した。
（２ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＳＲ）−８−（デカヒドロ−
ナフタレン−２−イル）−１−フェニル−１，３，８−
トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩
（１：１）０．６５ｇ（２２％）、融点＞２５０℃及び
MS: m/e = 368.2(M+H⁺)。

【０１６３】実施例７１８−シクロデシル−３−（３−メトキシ−ベンジル）−
１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標記化合物、白色の固形物、融点１７５℃及びMS: m/e
= 490.4(M+H⁺)、を実施例２４の一般的な方法により、
８−シクロデシル−１−フェニル−１，３，８−トリア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩及び３−
メトキシ−塩化ベンジルから調製した。

【０１６４】実施例７２８−シクロデシル−３−（４，６−ジメトキシ−〔１．
３．５〕トリアジン−２−イル）−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン
塩酸塩（１：１） 標記化合物、白色の固形物、融点２１６℃及びMS: m/e
= 509.5(M+H⁺)、を実施例２４の一般的な方法により、
８−シクロデシル−１−フェニル−１，３，８−トリア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩及び２−
クロロ−４，６−ジメトキシ−〔１．３．５〕トリアジ
ンから調製した。

【０１６５】実施例７３８−シクロデシル−１−フェニル−３−（４−フェニル
−ブチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕
デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標記化合物、白色の固形物、融点１１５℃及びMS: m/e
= 502.5(M+H⁺)、を実施例２４の一般的な方法により、
８−シクロデシル−１−フェニル−１，３，８−トリア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩及びメタ
ンスルホン酸４−フェニル−ブト−１−イルエステルか
ら調製した。

【０１６６】実施例７４（８−シクロデシル−４−オキソ−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカ−３−イル）
−アセトニトリル塩酸塩（１：１） 標記化合物、白色の固形物、融点２４０℃及びMS: m/e
= 409.3(M+H⁺)、を実施例２４の一般的な方法により、
８−シクロデシル−１−フェニル−１，３，８−トリア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩及びブロ
モアセトニトリルから調製した。

【０１６７】実施例７５（８−シクロデシル−１−フェニル−３−（２−ピペリ
ジン−１−イル−エチル）−１，３，８−トリアザ−ス
ピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：２） 標記化合物、白色の固形物、融点２４５℃及びMS: m/e
= 481.5(M+H⁺)、を実施例２４の一般的な方法により、
８−シクロデシル−１−フェニル−１，３，８−トリア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩及び１−
（２−クロロエチル）−ピペリジンから調製した。

【０１６８】実施例７６８−シクロデシル−３−ナフタレン−１−イルメチル−
１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標記化合物、白色の固形物、融点２１０℃及びMS: m/e
= 510.4(M+H⁺)、を実施例２４の一般的な方法により、
８−シクロデシル−１−フェニル−１，３，８−トリア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩及び１−
クロロメチル−ナフタリンから調製した。

【０１６９】実施例７７８−シクロデシル−３−シクロペンチル−１−フェニル
−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４
−オン塩酸塩（１：１） 標記化合物、白色の固形物、融点２２１℃及びMS: m/e
= 438.3(M+H⁺)、を実施例２４の一般的な方法により、
８−シクロデシル−１−フェニル−１，３，８−トリア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩及びブロ
モシクロペンタンから調製した。

【０１７０】実施例７８８−シクロデシル−１−フェニル−３−（３−トロフル
オロメチル−ベンジル）−１，３，８−トリアザ−スピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標記化合物、白色の固形物、融点１９７℃及びMS: m/e
= 528.3(M+H⁺)、を実施例２４の一般的な方法により、
８−シクロデシル−１−フェニル−１，３，８−トリア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩及び３−
トリフルオロメチル−塩化ベンジルから調製した。

【０１７１】実施例７９８−シクロデシル−１−フェニル−３−（３−ピペリジ
ン−１−イル−プロピル）−１，３，８−トリアザ−ス
ピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：２） 標記化合物、白色の固形物、融点１８０℃及びMS: m/e
= 495.3(M+H⁺)、を実施例２４の一般的な方法により、
８−シクロデシル−１−フェニル−１，３，８−トリア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩及びメタ
ンスルホン酸３−（１−ピペリジノ）−プロプ−１−イ
ルエステルから調製した。

【０１７２】実施例８０８−シクロデシル−３−シクロプロピルメチル−１−フ
ェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカ
ン−４−オン塩酸塩（１：１） 標記化合物、白色の固形物、融点２１４℃及びMS: m/e
= 424.3(M+H⁺)、を実施例２４の一般的な方法により、
８−シクロデシル−１−フェニル−１，３，８−トリア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩及びブロ
モメチル−シクロプロパンから調製した。

【０１７３】実施例８１８−シクロデシル−１−フェニル−３−ピリジン−３−
イルメチル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕
デカン−４−オン塩酸塩（１：２） 標記化合物、白色の固形物、融点２２７℃及びMS: m/e
= 461.3(M+H⁺)、を実施例２４の一般的な方法により、
８−シクロデシル−１−フェニル−１，３，８−トリア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩及び３−
クロロメチル−ピリジンから調製した。

【０１７４】実施例８２８−シクロデシル−３−（２−モルホリン−４−イル−
エチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：２） 標記化合物、白色の固形物、融点１９０℃及びMS: m/e
= 483.6(M+H⁺)、を実施例２４の一般的な方法により、
８−シクロデシル−１−フェニル−１，３，８−トリア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩及びＮ−
（２−クロロエチル）−モルホリンから調製した。

【０１７５】実施例８３８−シクロデシル−３−（２−〔１，３〕ジオキソラン
−２−イル−エチル）−１−フェニル−１，３，８−ト
リアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩
（１：１） 標記化合物、白色の固形物、融点２０５℃及びMS: m/e
= 470.6(M+H⁺)、を実施例２４の一般的な方法により、
８−シクロデシル−１−フェニル−１，３，８−トリア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩及び２−
（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソランから調製
した。

【０１７６】実施例８４８−シクロデシル−３−〔２−（５−メチル−２−フェ
ニル−オキサゾール−４−イル）−エチル〕−１−フェ
ニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン
−４−オン塩酸塩（１：１） 標記化合物、白色の固形物、融点１４０℃及びMS: m/e
= 555.3(M+H⁺)、を実施例２４の一般的な方法により、
８−シクロデシル−１−フェニル−１，３，８−トリア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩及びメタ
ンスルホン酸２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾ
ール−４−イル）−エチルエステルから調製した。

【０１７７】実施例８５８−シクロデシル−１−フェニル−３−（２−ピロリジ
ン−１−イル−エチル）−１，３，８−トリアザ−スピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：２） 標記化合物、白色の固形物、融点１７９℃及びMS: m/e
= 467.3(M+H⁺)、を実施例２４の一般的な方法により、
８−シクロデシル−１−フェニル−１，３，８−トリア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩及び１−
（２−クロロエチル）−ピロリジンから調製した。

【０１７８】実施例８６８−シクロデシル−３−（２−オキソ−オキサゾリジン
−５−イルメチル）−１−フェニル−１，３，８−トリ
アザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：
１） 標記化合物、白色の固形物、融点１７４℃及びMS: m/e
= 469.3(M+H⁺)、を実施例２４の一般的な方法により、
８−シクロデシル−１−フェニル−１，３，８−トリア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩及び５−
クロロメチル−２−オキサゾリジノンから調製した。

【０１７９】実施例８７（Ｒ，Ｓ）−８−シクロデシル−１−（４−メチル−フ
ェニル）−２−メチル−１，３，８−トリアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標記化合物、白色の結晶、MS: m/e = 398((M+H)⁺)、を
実施例５６の一般的な方法により、８−ベンジル−１−
（４−メチル−フェニル）−１，３，８−トリアザ−ス
ピロ〔４．５〕デカ−２−エン−４−オン、塩化メチル
マグネシウム及びシクロデカノンから調製した。

【０１８０】実施例８８（８−シクロデシル−４−オキソ−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカ−３−イル）
−酢酸メチルエステル塩酸塩（１：１） 標記化合物、白色の固形物、融点１７８℃及びMS: m/e
= 442.5(M+H⁺)、を実施例２４の一般的な方法により、
８−シクロデシル−１−フェニル−１，３，８−トリア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩及びブロ
モメチルアセタートから調製した。

【０１８１】実施例８９２−（８−シクロデシル−４−オキソ−１−フェニル−
１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカ−３−イ
ル）−アセトアミド塩酸塩（１：１） （８−シクロデシル−４−オキソ−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカ−３−イル）
−酢酸メチルエステル（０．７mmol）を、メタノール中
の９Mアンモニア溶液（５ml）中に溶解した。反応混合
物を、密閉管中に５０℃で一晩ふりまぜた。溶媒を蒸発
させ、目的生成物を白色の泡状物として得た。ＨＣｌ塩
を形成して、標記化合物０．２５５ｇを白色の固形物、
融点＞２５０℃及びMS: m/e = 427.5(M+H⁺)として得
た。

【０１８２】実施例９０２−（８−シクロデシル−４−オキソ−１−フェニル−
１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカ−３−イ
ル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩（１：
１） 標記化合物、白色の固形物、融点１４５℃及びMS: m/e
= 455.6(M+H⁺)、を実施例２４の一般的な方法により、
８−シクロデシル−１−フェニル−１，３，８−トリア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩及びＮ，
Ｎ−ジメチル−２−クロロアセトアミドから調製した。

【０１８３】実施例９１８−シクロデシル−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−
１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） （８−シクロデシル−４−オキソ−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカ−３−イル）
−酢酸メチルエステル（０．８mmol）を、エチレングリ
コールジメチルエーテル（２ml）中に溶解した。塩化リ
チウム（０．８mmol）及びホウ水素化ナトリウム（０．
８mol）を加えた。４時間撹拌した後、反応混合物をジ
クロロメタン／水／メタノールの間に分配した。有機層
を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残
渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、酢酸エチ
ル）で精製した。ＨＣｌ塩を形成して、標記化合物を白
色の固形物、０．１２４ｇ、融点１９０℃及びMS: m/e
= 414.5(M+H⁺)として得た。

【０１８４】実施例９２Ｎ−ベンジル−２−（８−シクロデシル−４−オキソ−
１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．
５〕デカ−３−イル）−アセトアミド塩酸塩（１：１） （８−シクロデシル−４−オキソ−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカ−３−イル）
−酢酸メチルエステル（０．６mmol）を、メタノール
（５ml）中に溶解した。ベンジルアミン（１．２mmol）
を加えた後、反応混合物を室温で４日間保持した。溶媒
を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ
₂、酢酸エチル）で精製した。ＨＣｌ塩を形成して、標
記化合物０．２５５ｇを白色の固形物、６６mg、融点１
９６℃及びMS: m/e = 517.4(M+H⁺)として得た。

【０１８５】実施例９３５−（８−シクロデシル−４−オキソ−１−フェニル−
１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカ−３−イ
ル）−ペンタン酸エチルエステル塩酸塩（１：１） 標記化合物、白色の固形物、融点１７０℃及びMS: m/e
= 498.5(M+H⁺)、を実施例２４の一般的な方法により、
８−シクロデシル−１−フェニル−１，３，８−トリア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩及びエチ
ル５−ブロモバレリアートから調製した。

【０１８６】実施例９４１−フェニル−８−（trans−４−トリフルオロメチル
−シクロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 実施例５３で得られた混合物を調製用ＨＰＬＣに付し
て、標記化合物、融点＞２５０℃及び

【０１８７】

【表１１】

【０１８８】を単離した。

【０１８９】実施例９５cis−及びtrans−１−フェニル−８−（４−エチル−シ
クロヘキシル）−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） ４−エチル−シクロヘキサノン及び１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン
から実施例１の一般的な方法により、標記化合物、融点
＞２５０℃及び

【０１９０】

【表１２】

【０１９１】を調製した。

【０１９２】実施例９６（２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−８−（デカヒドロ−
ナフタレン−２−イル）−１−フェニル−１，３，８−
トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩
（１：１） 実施例７０での調製に使用された一般的な方法による
が、１−（２ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ−デカヒドロ−
ナフタレン−２−イル）−ピペリジン−４−オンから、
標記化合物、融点＞２５０℃及び

【０１９３】

【表１３】

【０１９４】を調製した。

【０１９５】実施例９７cis−及びtrans−４−イソプロピル−１−（４−オキソ
−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．
５〕デカ−８−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル
の１：１混合物 ４−イソプロピル−シクロへナノン（１．４ｇ）及び１
−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デ
カン−４−オンを酢酸２５ml中に溶解した。この溶液
に、シリンジによりトリメチルシリルシアニド１．２５
mlをアルゴン下で加えた。混合物を室温で１８時間撹拌
し、その後、更にトリメチルシリルシアニド１．２５ml
を加えた。室温のまま５０時間後、反応混合物を氷の上
に注ぎ、３０％水酸化アンモニウム水溶液を使用してpH
９に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標
記化合物１．３５ｇを、白色の粉末、融点２１３〜２１
５℃、MS: m/e = 381(M+)として得た。

【０１９６】実施例９８cis−及びtrans−８−（４−イソプロピル−１−メチル
−シクロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリ
アザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：
１）の１：１混合物 cis−及びtrans−４−イソプロピル−１−（４−オキソ
−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．
５〕デカ−８−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル
の１：１混合物（０．６５mmol）を無水テトラヒドロフ
ラン１５ml中にアルゴン下で溶解した。この溶液に、テ
トラヒドロフラン中の３N塩化メチルマグネシウム溶液
２７０mLを、室温で、内部温度が２５℃を超えないよう
な速度で加えた。室温で１５時間撹拌した後、飽和塩化
アンモニウム水溶液を加えて反応を止め、次に水酸化ナ
トリウム水溶液を使用してpH１１に調整し、酢酸で抽出
した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、蒸発させ、溶離剤として酢酸エチル：シクロヘキサ
ン２：１を使用して、シリカゲルのクロマトグラフィー
に付して、標記化合物１６８mgを、オフホワイトの粉末
として得た。塩酸塩は、融点＞２５０℃（分解）、MS:
m/e = 370(M+)を有した。

【０１９７】実施例９９cis−及びtrans−８−（１，４−ジイソプロピル−シク
ロヘキシル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザス
ピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１）の
１：１混合物 cis−及びtrans−４−イソプロピル−１−（４−オキソ
−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．
５〕デカ−８−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル
の１：１混合物（１．５mmol）を無水テトラヒドロフラ
ン３５ml中にアルゴン下で溶解した。この溶液を、新し
く調製したテトラヒドロフラン中の臭化イソプロピルマ
グネシウム（１５mmol）溶液に、室温で、内部温度が２
５℃を超えないような速度で加えた。室温で１５時間、
７０℃で３時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶
液を加えて反応を止め、次に水酸化ナトリウム水溶液を
使用してpH１１に調整し、エーテルで抽出した。合わせ
た有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発さ
せ、標記化合物２６５mgを、オフホワイトの粉末として
得た。塩酸塩は、融点＞２４５℃（分解）、MS: m/e =
398(M+)を有した。

【０１９８】実施例１００（ＲＳ）−２−ブチル−１−（４−シクロフェニル）−
８−シクロデシル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．
５〕デカン−４−オン塩酸塩１：１ 標記化合物、薄黄色の粉末、融点２６３．３〜２６４．
６℃、MS: m/e = 461(M+)、を実施例５６の一般的な方
法により、８−ベンジル−１−（４−クロロフェニル）
−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカ−２−エ
ン−４−オン、塩化ブチルマグネシウム及びシクロデカ
ノンから調製した。

【０１９９】実施例１０１（ＲＳ）−２−ブチル−１−フェニル−８−シクロデシ
ル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４
−オン塩酸塩１：１ 標記化合物、白色の粉末、融点２７５．９〜２７６．８
℃、MS: m/e = 426(M⁺)、を実施例５６の一般的な方法
により、８−ベンジル−１−フェニル−１，３，８−ト
リアザスピロ〔４．５〕デカ−２−エン−４−オン、塩
化ブチルマグネシウム及びシクロデカノンから調製し
た。

【０２００】実施例１０２８−（cis−４−メチルシクロヘキシル）−１−（４−
メチルフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．
５〕デカン−４−オン塩酸塩１：１及び８−（trans−
４−メチルシクロヘキシル）−１−（４−メチルフェニ
ル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−
４−オン塩酸塩１：１の混合物 標記化合物、白色の粉末、融点＞２８３℃、MS: m/e =
342(M+1⁺)、を実施例８の一般的な方法により、１−
（４−メチルフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ
〔４．５〕デカン−４−オン及び４−メチル−シクロヘ
キサノンから調製した。

【０２０１】実施例１０３８−シクロデシル−１−（２−メトキシフェニル）−
１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オ
ン塩酸塩１：１ 標記化合物、白色の粉末、融点＞２２８℃（分解）、M
S: m/e = 400(M+1⁺)、を実施例８の一般的な方法によ
り、１−（２−メトキシフェニル）−１，３，８−トリ
アザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン及びシクロデカ
ノンから調製した。

【０２０２】実施例１０４８−（ビシクロ−ノナン−９−イル）−１−フェニル−
１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−
オン塩酸塩（１：１） 標記化合物、白色の固形物、融点３０９℃及びMS: m/e
= 354.3(M+H+)、を実施例８の一般的な方法により、ビ
シクロ−ノナン−９−オン及び１−フェニル−１，３，
８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンから調
製した。

【０２０３】中間体の合成 例ａａ１−（２ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＳＲ−デカヒドロ−ナフ
タレン−２−イル）−４−フェニルアミノ−ピペリジン
−４−カルボン酸アミド １−（２ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＳＲ−デカヒドロ−ナフ
タレン−２−イル）−４−フェニルアミノ−ピペリジン
−４−カルボニトリル（７mmol）を、無水酢酸及びギ酸
（それぞれ１５ml）の混合物に、室温で滴下して加え
た。混合物を室温で２１時間撹拌した。水酸化ナトリウ
ム溶液を加え（pH＝７）、混合物を酢酸エチルで抽出し
た。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。シリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル）に
付し、ホルミル化アミンを得て、それをｔ−ブタノール
（６０ml）中に溶解した。アンモニア（２８％、１０m
l）、水（１０ml）及び過酸化水素溶液（水中３３％、
８ml）を加えた。混合物を室温で３．５時間撹拌し、冷
水（７５ml）で反応を止め、塩化メチレンで抽出した。
有機相を集めて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
シリカゲルのクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタ
ノール、９８：２）に付し、目的生成物を固形物として
得た。１−（２ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＳＲ−デカヒドロ
−ナフタレン−２−イル）−４−フェニルアミノ−ピペ
リジン−４−カルボン酸アミド１．５ｇ（５５％）、融
点＞１５０℃（分解）及びMS: m/e = 356.3(M+H⁺)。

【０２０４】例ａｂ１−（２ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＳＲ−デカヒドロ−ナフ
タレン−２−イル）−４−フェニルアミノ−ピペリジン
−４−カルボニトリル １−（２ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＳＲ−デカヒドロ−ナフ
タレン−２−イル）−ピペリジン−４−オン（８mmol）
を酢酸（８ml）中に溶解した。アニリン（９mmol）及び
トリメチルシリルシアニド（８mmol）を加え、混合物を
室温で９０分間撹拌した。反応混合物を、冷アンモニア
溶液（水／２８％アンモニア、７０ml／３０ml）中に注
いだ。溶液をpH１０に調整し、ジクロロメタンで抽出し
た。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。ジエチルエーテルから結晶化して、目的生成物を固
形物として得た。１−（２ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＳＲ−
デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−フェニルア
ミノ−ピペリジン−４−カルボニトリル２．８ｇ（９７
％）、融点１５３〜１５６℃及びMS: m/e = 338.3(M+
H⁺)。

【０２０５】例ａｃ１−（２ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＳＲ−デカヒドロ−ナフ
タレン−２−イル）−ピペリジン−４−オン （２ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＳＲ）−デカヒドロ−２−ナ
フチルアミン（１２mmol）をエタノール（３０ml）中に
溶解した。炭酸カリウム（７．４mmol）及び１−エチル
−１−メチル−４−オキソ−ヨウ化ピペリジニウム（１
９mmol）を水（１０ml）に溶解して加え、混合物を１時
間還流した。水を加え、真空中でエタノールを除去し、
残渣を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラ
フィー（酢酸エチル）に付し、目的生成物を油状物とし
て得た。１−（２ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＳＲ−デカヒド
ロ−ナフタレン−２−イル）−ピペリジン−４−オン
２．０ｇ（７１％）、MS: m/e = 235(M⁺)。

【０２０６】例ａｄ８−ベンジル−１−ｐ−トリル−１，３，８−トリアザ
スピロ〔４．５〕デカ−２−エン−４−オン １−ベンジル−４−ピペリドン（５０mMol、９．４６
ｇ）及び４−メチル−アニリン（５０mMol、５．３６
ｇ）を酢酸（１００ml）中に溶解して、０℃に冷却し
た。トリメチルシリルシアニド（１００mMol、１２．５
ml）を、温度が５℃を超えないような速度で加えた。室
温のままで２０時間後、反応混合物を氷の上に注ぎ、３
０％水酸化アンモニウム水溶液を使用してpH１０に調整
し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層
を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、４
−（ｐ−トリル−アミノ）−１−（フェニルメチル）−
４−ピペリジン−カルボニトリル（１３．４ｇ）を、薄
黄色の粉末として得た。それをシクロヘキサンから再結
晶した。融点１１６．５〜１１７℃。

【０２０７】４−（ｐ−トリル−アミノ）−１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジン−カルボニトリル（４．
５８ｇ）を、濃硫酸２５ml中に溶解し、室温で７０時間
撹拌した。次に反応混合物を氷の上に注ぎ、３０％水酸
化アンモニウム水溶液を加えてpH１０に調整し、ジクロ
ロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、４−（ｐ−トリ
ル−アミノ）−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ン−カルボキシアミドを、オフホワイトの粉末（５．１
１ｇ）、融点１６７．５〜１６９℃として得た。

【０２０８】４−（ｐ−トリル−アミノ）−１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジン−カルボキシアミド
（１．６２ｇ）をオルトギ酸トリエチル１０ml中に溶解
し、１５０℃で１５時間撹拌した。室温に冷却した後、
反応混合物を濾過し、薄茶色の粉末をエーテルで洗浄し
て、８−ベンジル−１−ｐ−トリル−１，３，８−トリ
アザスピロ〔４．５〕デカ−２−エン−４−オン（０．
９９ｇ）を得た。融点２０８〜２１３℃。

【０２０９】例ａｅ８−ベンジル−１−（４−クロロ−フェニル）−１，
３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカ−２−エン−４
−オン １−ベンジル−４−ピペリドン（９５mMol、１６．９m
l）及び４−クロロ−アニリン（９５mMol、１２．１
ｇ）を酢酸（１００ml）中に溶解して、０℃に冷却し
た。トリメチルシリルシアニド（１８０mMol、２２ml）
を、温度が５℃を超えないような速度で加えた。室温の
ままで４日後、反応混合物を氷の上に注ぎ、３０％水酸
化アンモニウム水溶液を使用してpH１０に調整し、ジク
ロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、４−（４−ク
ロロ−フェニル−アミノ）−１−（フェニルメチル）−
４−ピペリジン−カルボニトリル（３０．３ｇ）を、薄
黄色の粉末、融点１４２〜１５０℃として得た。

【０２１０】４−（４−クロロ−フェニル−アミノ）−
１−（フェニルメチル）−４−ピペリジン−カルボニト
リル（２９．３ｇ）を、濃硫酸１５０ml中に溶解し、室
温で１時間、７０℃で１時間撹拌した。次に反応混合物
を室温に冷却し、氷の上に注ぎ、３０％水酸化アンモニ
ウム水溶液を加えてpH１０に調整し、ジクロロメタンで
３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、蒸発させて、４−（４−クロロ−フェニ
ル−アミノ）−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ン−カルボキシアミドを、茶色を帯びた油状物として得
て、それにジエチルエーテル５０ml及びペンタン５０ml
を加えて結晶化した。オフホワイトの粉末（１１．８４
ｇ）、融点１６７〜１７０℃。

【０２１１】４−（４−クロロ−フェニル−アミノ）−
１−（フェニルメチル）−４−ピペリジン−カルボキシ
アミド（６．４７ｇ）をオルトギ酸トリエチル３１ml中
に溶解し、１５０℃で１０日間撹拌した。０℃に冷却し
た後、反応混合物を濾過し、薄茶色の粉末をエーテルで
洗浄して、８−ベンジル−１−４−クロロ−フェニル−
１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカ−２−エン
−４−オン（３．９０ｇ）を得た。融点２１７〜２１９
℃。

【０２１２】例ａｆ８−ベンジル−１−（３−メチル−フェニル）−１，
３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカ−２−エン−４
−オン １−ベンジル−４−ピペリドン（１００mMol、１７．９
ml）及び３−メチル−アニリン（１００mMol、１０．６
ml）を酢酸（１００ml）中に溶解して、０℃に冷却し
た。トリメチルシリルシアニド（２００mMol、２５．５
ml）を、温度が５℃を超えないような速度で加えた。室
温のままで３日後、反応混合物を氷の上に注ぎ、３０％
水酸化アンモニウム水溶液を使用してpH１０に調整し、
酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて５０mlにして、
次にジエチルエーテル５０ml及びペンタン５０mlで処理
して、４−（３−メチル−フェニル−アミノ）−１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジン−カルボニトリル
を、薄黄色の粉末として得て、それをエーテルで洗浄
し、乾燥した。１５．４８ｇ、融点９５．７〜９７．１
℃。

【０２１３】４−（３−メチル−フェニル−アミノ）−
１−（フェニルメチル）−４−ピペリジン−カルボニト
リル（１５．４８ｇ）を、濃硫酸７７ml中に溶解し、室
温で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物
を氷の上に注ぎ、３０％水酸化アンモニウム水溶液を加
えてpH１０に調整し、ジクロロメタンで３回抽出した。
合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
蒸発させて、４−（３−メチル−フェニル−アミノ）−
１−（フェニルメチル）−４−ピペリジン−カルボキシ
アミド（１４．４６ｇ）、融点１０６．１〜１０８．６
℃のオフホワイトの結晶を得た。

【０２１４】４−（３−メチル−フェニル−アミノ）−
１−（フェニルメチル）−４−ピペリジン−カルボキシ
アミド（１２．９４ｇ）をオルトギ酸トリエチル８０ml
中に溶解し、１５０℃で６６時間撹拌した。０℃に冷却
した後、反応混合物を濾過し、薄茶色の粉末をエーテル
で洗浄して、８−ベンジル−１−（３−メチル−フェニ
ル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカ−２
−エン−４−オン（２．１ｇ）を得た。融点３０１．５
〜３０２．６℃。

【０２１５】例ａｇ８−ベンジル−１−（２−メチル−フェニル）−１，
３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカ−２−エン−４
−オン １−ベンジル−４−ピペリドン（１００mMol、１７．９
ml）及び２−メチル−アニリン（１００mMol、１０．６
ml）を酢酸（１００ml）中に溶解して、０℃に冷却し
た。トリメチルシリルシアニド（２００mMol、２５．５
ml）を、温度が５℃を超えないような速度で加えた。室
温のままで３日後、反応混合物を氷の上に注ぎ、３０％
水酸化アンモニウム水溶液を使用してpH１０に調整し、
酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて５０mlにして、
ジエチルエーテル５０ml及びペンタン５０mlで処理し
て、４−（３−メチル−フェニル−アミノ）−１−（フ
ェニルメチル）−４−ピペリジン−カルボニトリルを、
薄黄色の粉末として得て、それをエーテルで洗浄し、乾
燥した。１８．８９ｇ、融点１０３．６〜１０５．７
℃。

【０２１６】４−（２−メチル−フェニル−アミノ）−
１−（フェニルメチル）−４−ピペリジン−カルボニト
リル（１７．８９ｇ）を、濃硫酸８８ml中に溶解し、室
温で３日間撹拌した。反応混合物を氷の上に注ぎ、３０
％水酸化アンモニウム水溶液を加えてpH１０に調整し、
ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を、硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、４−（２−メチル
−フェニル−アミノ）−１−（フェニルメチル）−４−
ピペリジン−カルボキシアミド（１０．３５ｇ）を茶色
の油状物として得た。MS: m/z = 324 (M+H)⁺

【０２１７】４−（２−メチル−フェニル−アミノ）−
１−（フェニルメチル）−４−ピペリジン−カルボキシ
アミド（１０．３５ｇ）をオルトギ酸トリエチル６０ml
中に溶解し、１５０℃で１０日間撹拌した。０℃に冷却
した後、反応混合物を蒸発させ、得られた茶色の油状物
を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール１９：１
を使用して、シリカゲルのクロマトグラフィーに付し
た。８−ベンジル−１−（２−メチル−フェニル）−
１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカ−２−エン
−４−オン（４．７１ｇ）を、茶色の泡状物として得
た。MS: m/z = 334 (M+H)⁺

【０２１８】例Ａ 下記の組成物の錠剤は通常の方法で製造される。

【０２１９】例Ｂ 下記の組成物のカプセルを製造する。 mg／カプセル 活性物質 １０ ラクトース １５５ コーンスターチ ３０ タルク ５ カプセル充填重量 ２００

【０２２０】活性物質、ラクトース及びコーンスターチ
を最初にミキサー中で、次に粉砕機中で混合する。混合
物をミキサーへ戻し、タルクを加え充分に混合する。混
合物を機械によりハードゼラチンカプセルに充填する。

【０２２１】例Ｃ 下記の組成物の坐薬を製造する。

【０２２２】坐薬素材をガラス又は鋼鉄の容器中で溶融
し、充分に混合して、４５℃に冷却する。そこで直ちに
微粉砕した活性物質を加え、それが完全に消滅するまで
撹拌する。混合物を適当な大きさの坐薬金型に注ぎ、放
置して冷却し、次に坐薬を金型から取り外し、蝋紙又は
金属箔に個別に詰める。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｎ ６２６Ｇ ６２６Ｈ ６２６Ｋ ６２６Ｌ ６２６Ｂ ６２６ ６２６Ｐ ６４３ ６４３Ｄ 31/435 ６０７ 31/435 ６０７ (72)発明者 アンドレア・セスラ スイス国、ツェーハー−4056 バーゼル、 クリンゲルベルクシュトラーセ 37 (72)発明者 グウィード・ガレイ ドイツ連邦共和国、デー−79618 ライン フェルデン、カッツェンブッケヴェーク 14 (72)発明者 フランソワ・ジェンク フランス国、エフ−68400 リディシム、 リュ・ジョーファ 32 (72)発明者 シュテファン・レーヴァー ドイツ連邦共和国、デー−79594 インツ リンゲン、シュロスシュトラーセ 15 (72)発明者 ユルゲン・ヴィッヒマン ドイツ連邦共和国、デー−79585 シュタ イネン、イム・ヴォルフィシュビュール 32

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 〔式中、 Ｒ¹は、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキ
   シ、トリフルオロメチル、低級アルキル−フェニル又は
   （Ｃ_{5 - 7}）−シクロアルキルであり；Ｒ²は、水素、低級
   アルキル、フェニル又は低級アルキル−フェニルであ
   り；Ｒ³は、水素、低級アルキル、ベンジル、低級アル
   キル−フェニル、低級アルキル−ジフェニル、トリアジ
   ニル、シアノメチル、低級アルキル−ピペリジニル、低
   級アルキル−ナフチル、（Ｃ_{5 - 7}）−シクロアルキル、
   低級アルキル−（Ｃ_{5 - 7}）−シクロアルキル、低級アル
   キル−ピリジニル、低級アルキル−モルホリニル、低級
   アルキル−ジオキソラニル、低級アルキル−オキサゾリ
   ル、低級アルキル−２−オキソ−オキサゾリジニル（こ
   こで、これら環系は、更に、低級アルキル、低級アルコ
   キシ、トリフルオロメチル又はフェニルにより置換され
   ていてもよい）、−（ＣＨ₂)_nＣ（Ｏ）Ｏ低級アルキ
   ル、−（ＣＨ₂)_nＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−（ＣＨ₂)_nＣ（Ｏ）
   Ｎ（低級アルキル)₂、−（ＣＨ₂)_nＯＨ又は−（ＣＨ₂)_n
   Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅であり；Ｒ⁴は、水素、低級ア
   ルキル又はニトリロであり；Ａは、 （ａ）（Ｃ_{5 - 1 5}）−シクロアルキル（ここで、Ｒ⁴に加
   えて、低級アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、
   （Ｃ_{5 - 7}）−シクロアルキル、スピロ−ウンデカン−ア
   ルキル、又は２−ノルボルニルにより場合により置換さ
   れてもよい）、式： 【化２】 で示される環系、（ｅ）ドデカヒドロ−アセナフチレン
   −１−イル、（ｆ）ビシクロ〔６．２．０〕デカ−９−
   イル及び（ｇ）ビシクロノナン−９−イルからなる群よ
   り選択される環系である〕で示される化合物（ここで、 Ｒ⁵及びＲ⁶は、水素、低級アルキルであるか、又は一緒
   になってそれらが結合している炭素原子と共にフェニル
   環を形成し；Ｒ⁷は、水素又は低級アルキルであり；点
   線は任意の結合を表し；そしてｎは１〜４である）、 並びにその薬剤学的に許容しうる酸付加塩。
2. 【請求項２】 Ａが、置換されていない式（ｂ）のデカ
   ヒドロ−ナフタレニル基であり、Ｒ¹〜Ｒ³が、水素であ
   るか、又はＲ¹及びＲ²が、水素であり、そしてＲ³が、
   メチルである、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 ８−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イ
   ル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ
   〔４．５〕デカン−４−オン；８−（デカヒドロ−ナフ
   タレン−２−イル）−３−メチル−１−フェニル−１，
   ３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オ
   ン；（２ＲＳ、４ａＲＳ、８ａＳＲ）−及び（２ＳＲ、
   ４ａＲＳ、８ａＳＲ）−８−（デカヒドロ−ナフタレン
   −２−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−
   スピロ〔４．５〕デカン−４−オンの混合物；又は（２
   ＲＳ、４ａＳＲ、８ａＲＳ）−８−（デカヒドロ−ナフ
   タレン−２−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリ
   アザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン、である、請
   求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ａが、（ａ）で定義された、場合により
   メチルもしくはイソプロピルにより置換されてもよいシ
   クロヘキシル、シクロデシル又はシクロノニルであり、
   Ｒ¹〜Ｒ³が、水素である、請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 cis−８−（４−メチル−シクロヘキシ
   ル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ
   〔４．５〕デカン−４−オン；８−シクロデシル−１−
   フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デ
   カン−４−オン；８−シクロノニル−１−フェニル−
   １，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−
   オン；又はcis−８−（４−イソプロピル−シクロヘキ
   シル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ
   〔４．５〕デカン−４−オン、である、請求項４記載の
   化合物。
6. 【請求項６】 Ａが、シクロデシルであり、Ｒ¹が、水
   素又はメチルであり、Ｒ²が、水素又はフェニルであ
   り、Ｒ³が、水素又はシアノメチルである、請求項１記
   載の化合物。
7. 【請求項７】 （Ｒ，Ｓ）−８−シクロデシル−１−
   （３−メチル−フェニル）−２−フェニル−１，３，８
   −トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン又は８
   −シクロデシル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，
   ８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−３−イル−ア
   セトニトリル、である、請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ａが、（ｃ）で定義したオクタヒドロ−
   インデン基であり、Ｒ¹〜Ｒ³が、水素である、請求項１
   記載の化合物。
9. 【請求項９】 ８−（cis−オクタヒドロ−インデン−
   ２−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−ス
   ピロ〔４．５〕デカン−４−オン、である、請求項８記
   載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ａが、（ｆ）で定義したとおりであ
    り、Ｒ¹〜Ｒ³が、水素である、請求項１記載の化合物。
11. 【請求項１１】 ８−（cis−ビシクロ〔６．２．０〕
    デカ−９−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリア
    ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン、である、請求
    項１０記載の化合物。
12. 【請求項１２】 請求項１〜１１のいずれか１項記載の
    化合物１種以上と薬剤学的に許容しうる賦形剤とを含有
    する医薬。
13. 【請求項１３】 記憶及び注意の欠如、精神障害、神経
    障害並びに生理的障害、例えば不安障害及びストレス障
    害、鬱病、外傷、アルツハイマー病又は他の痴呆による
    記憶喪失、癲癇及び痙攣、急性及び／又は慢性疼痛状
    態、嗜癖性薬物の禁断症状、水分平衡の制御障害、Ｎａ
    ⁺排出障害、動脈血圧障害並びに代謝障害、例えば肥満
    症を含む、Orphanin FQ（ＯＦＱ）レセプターに関連す
    る疾患の治療のための、請求項１２記載の医薬。
14. 【請求項１４】 請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方
    法であって、 ａ）式II： 【化３】 の化合物を、式III： 【化４】 の化合物で還元的にアミノ化し、場合により、式II及び
    IIIの化合物の混合物にＫＣＮを加え、式Ｉ（式中、Ｒ⁴
    は、それぞれ水素又はニトリロである）の化合物を得る
    （ここで、Ａ及びＲ¹〜Ｒ³は、上記の意味を有する）
    か、又は ｂ）式IV： 【化５】 の化合物を環化及び還元して、式Ｉ−１： 【化６】 （式中、Ａ及びＲ¹は、上記の意味を有する）の化合物
    を得るか、又は ｃ）式Ｉ−３： 【化７】 の化合物を、式： Ｒ³Ｘ （式中、Ｒ³は、上記で定義したとおりであるが、水素
    ではなく、Ｘは、ハロゲンである）の化合物と反応さ
    せ、式Ｉ−２： 【化８】 の化合物を得るか、又は ｄ）式Ｉ（式中、Ｒ³は、水素である）の化合物をアル
    キル化又はベンジル化し、場合により、 ｅ）ラセミ混合物をその鏡像体に変換して、光学的に純
    粋な化合物を得るか、及び／又は、場合により、 ｆ）得られた式Ｉの化合物を薬剤学的に許容されうる酸
    付加塩に変換することを特徴とする方法。
15. 【請求項１５】 請求項１４又は同等な方法により製造
    される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
16. 【請求項１６】 記憶及び注意の欠如、精神障害、神経
    障害並びに生理的障害、例えば不安障害及びストレス障
    害、鬱病、外傷、アルツハイマー病又は他の痴呆による
    記憶喪失、癲癇及び痙攣、急性及び／又は慢性疼痛状
    態、嗜癖性薬物の禁断症状、水分平衡の制御障害、Ｎａ
    ⁺排出障害、動脈血圧障害並びに代謝障害、例えば肥満
    症を含む、Orphanin FQ（ＯＦＱ）レセプターに関連す
    る疾患の治療のため、あるいは疾患の治療に有用な医薬
    の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の
    化合物の用途。