JPH11243990A - 光学活性環状ビアリール化合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 生体触媒を用いた不斉加水分解反応を経由
した、光学活性環状ビアリール化合物の安全でしかも効
率的な製法を提供するものである。 【解決手段】ラセミ型の一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、環Ａは置換基を有していてもよい１〜３環式の
芳香環を表し、Ｒはアルキル基又はアリール基を表
す。）で示される環状ビアリールエステル化合物に、不
斉加水分解能を有する生体触媒を作用させて不斉加水分
解反応を行うことにより、光学活性環状ビアリールアル
コール化合物または光学活性環状ビアリールエステル化
合物を製する方法。また、前記で得られた光学活性環状
ビアリールエステル化合物または光学活性環状ビアリー
ルアルコール化合物から光学活性環状ビアリールケトン
化合物を製する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、生体触媒を用いた
光学活性環状ビアリール化合物の製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】２−オキソトリメチレン１，１'−ビナ
フチル−２，２'−ジカルボキシラートなどＣ₂対称構造
（Ｃ₂ ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を
有する光学活性環状ビアリールケトン化合物は、軸性の
分子不斉を有し、例えば、２−オキソトリメチレン１，
１'−ビナフチル−２，２'−ジカルボキシラートには、
下記に示すような二種類の光学異性体が存在する。

【０００３】

【化１０】

【０００４】このような光学活性環状ビアリールケトン
化合物は、トランス−スチルベンなどのオレフィンの不
斉エポキシ化反応において好適な触媒として用い得るこ
とが知られている（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエティー（Ｊ．Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏ
ｃ．）１１８巻、１１３１１−１１３１２頁、１９９６
年）。

【０００５】また、光学活性フェニルグリシッド酸化合
物は、循環器系疾患の有用な治療薬となる１，５−ベン
ゾチアゼピン誘導体の重要な合成中間体であるが、最
近、本発明者らは、上記のような光学活性環状ビアリー
ルケトン化合物もしくは、これら化合物をオキソンで酸
化させて得られたキラルなジオキシラン化合物は、光学
活性フェニルグリシッド酸化合物の合成における不斉エ
ポキシ化反応の触媒としても、大変有用であることを見
出している（特願平０９−１７１０４２号）。

【０００６】このように、光学活性環状ビアリール化合
物は非常に有用な化合物であるが、その製造方法として
は、工業的に用い得るような効率的な方法は知られてい
なかった。例えば、ブレティン・オブ・ケミカル・ソサ
エティー・オブ・ジャパン（Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ． Ｊｐｎ．）、第６１巻、１０３２−１０３４
頁（１９８８年）には、ブルシンを用いて１，１'−ビ
ナフチル−２，２'−ジカルボン酸を光学分割する方法
が記載されており、この方法により得られる光学活性な
１，１'−ビナフチル−２，２'−ジカルボン酸から光学
活性環状ビアリールケトン化合物を製造することができ
る。しかしながら、光学分割剤として用いられるブルシ
ンには毒性があり、工業的製法として用いることは非常
に困難である。また、光学分割工程の収率も十分とはい
えないという問題点もあった。

【０００７】光学活性環状ビアリール化合物の製法とし
て、安全でしかも生産性に優れた方法の開発が望まれて
いた。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、工業
的に有利な光学活性環状ビアリール化合物の製法を提供
することにある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を重ねた結果、ラセミ型の環状ビアリールエステル化合
物に、不斉加水分解能を有する生体触媒を用いて不斉加
水分解反応を行うことにより、光学活性環状ビアリール
アルコール化合物、もしくはその対掌体のエステルであ
る光学活性環状ビアリールエステル化合物が得られる事
を見出した。また、これらの光学活性環状ビアリールア
ルコール化合物及び光学活性環状ビアリールエステル化
合物を合成中間体として用いることにより好適に光学活
性環状ビアリールケトン化合物を製造できることを見出
し、本発明を完成するに至った。

【００１０】すなわち、本発明は、ラセミ型の一般式
（Ｉ）

【００１１】

【化１１】

【００１２】（式中、環Ａは置換基を有していてもよい
１〜３環式の芳香環を表し、Ｒはアルキル基又はアリー
ル基を表す。）で示される環状ビアリールエステル化合
物に、不斉加水分解能を有する生体触媒を作用させて不
斉加水分解反応を行うことにより、光学活性な一般式
（ＩＩ）

【００１３】

【化１２】

【００１４】（式中、記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される環状ビアリールアルコール化合物及び、その
対掌体のエステルである光学活性な一般式（Ｉ）で示さ
れる環状ビアリールエステル化合物を生成させることを
特徴とする、光学活性な一般式（ＩＩ）で示される環状
ビアリールアルコール化合物及び光学活性な一般式
（Ｉ）で示される環状ビアリールエステル化合物から選
択される光学活性環状ビアリール化合物の製法に関す
る。

【００１５】また、（１）前記の製法により、光学活性
な一般式（Ｉ）で示される環状ビアリールエステル化合
物及び光学活性な一般式（ＩＩ）で示される環状ビアリ
ールアルコール化合物から選択される光学活性環状ビア
リール化合物を得、ついで、得られた光学活性環状ビア
リール化合物が光学活性な一般式（Ｉ）で示される環状
ビアリールエステル化合物である場合には、これを加水
分解反応等に付してアシル基ＲＣＯ（式中記号は前記と
同一意味を有する。）を除去し、光学活性な一般式（Ｉ
Ｉ）で示される環状ビアリールアルコール化合物に変換
する工程、及び（２）前記工程で得られた光学活性な一
般式（ＩＩ）で示される環状ビアリールアルコール化合
物を酸化反応に付す工程からなる光学活性な一般式（Ｉ
ＩＩ）

【００１６】

【化１３】

【００１７】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される環状ビアリールケトン化合物の製法に
関する。

【００１８】

【発明の実施の形態】本発明において、一般式（Ｉ）、
（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で示される環状ビアリール化合
物は、Ｃ₂対称構造（Ｃ₂ ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｓｔｒ
ｕｃｔｕｒｅ）を有し、軸性の分子不斉を有するもので
あればよい。このような一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び
（ＩＩＩ）で示される化合物は、二つの環Ａを結ぶ結合
軸に沿ったキラリティー軸を有する軸性不斉化合物であ
り、Ｒ体およびＳ体の二種の光学異性体（アトロプ異性
体）が存在する。つまり、本発明においては、光学活性
な環状ビアリール化合物とは、二つの環Ａを結ぶ結合軸
に沿った軸不斉に基づく光学異性体（Ｒ体およびＳ体）
を意味する。

【００１９】一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で
示される環状ビアリール化合物において、環Ａは、置換
基を有していてもよい１〜３環式の芳香環を表し、かか
る芳香環としては、例えば、置換基を有していてもよい
ベンゼン環、ナフタレン環、ナフトキノン環、アントラ
セン環、アントラキノン環、フェナントレン環等をあげ
ることができる。これらのうち、置換基を有していても
よいベンゼン環、置換基を有していてもよいナフタレン
環、置換基を有していてもよいアントラキノン環が好ま
しく、ナフタレン環がとりわけ好ましい。

【００２０】芳香環上の置換基は、特に限定されない。
かかる置換基は、電子吸引性基、電子供与性基のいずれ
であってもよく、例えば、電子吸引性基としては、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子に代表さ
れるハロゲン原子；ニトロ基、メチルスルホニル基、ｐ
−トルエンスルホニル基、トリフルオロメチル基、シア
ノ基、メトキシカルボニル基、メチルスルホキシド基、
スルホニルアミド基等が挙げられる。電子供与性基とし
ては、メチル基、エチル基、プロピル基およびブチル基
に代表される炭素数１〜４の低級アルキル基；メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基およびブトキシ基に代表
される炭素数１〜４の低級アルコキシ基；シクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロ
ヘキシル基に代表される炭素数３〜７のシクロアルキル
基；ベンジル基およびフェネチル基に代表される炭素数
７〜１０のアラルキル基等が挙げられる。これらのう
ち、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
等）、シアノ基、ニトロ基、アルキルスルホニル基等の
電子吸引性基が好ましく、とりわけ塩素原子、ニトロ基
が好ましい。

【００２１】二つの環Ａの結合手の位置は、一般式
（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で示される化合物に分
子不斉を生じるものであれば特に制限されないが、二つ
の環Ａの間を結ぶ結合手に対してオルト位にもう一つの
結合手を有しているのが好ましい。

【００２２】具体的な環Ａ

【００２３】

【化１４】

【００２４】としては、例えば以下のようなものが挙げ
られる。

【００２５】

【化１５】

【００２６】本発明において、原料化合物として用いら
れるラセミ型の一般式（Ｉ）で示される環状ビアリール
エステル化合物は、Ｒ体およびＳ体を共に含むものであ
ればよく、これら２種の光学活性体を等量含むものに限
定されない。

【００２７】本発明において、原料となる環状ビアリー
ルエステル化合物としては、生体触媒により不斉加水分
解反応に付し得るものであればよく、一般式（Ｉ）

【００２８】

【化１６】

【００２９】（式中、環Ａは置換基を有していてもよい
１〜３環式の芳香環を表し、Ｒはアルキル基又はアリー
ル基を表す。）で示される。

【００３０】Ｒで示されるアルキル基としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘ
キシル基、ヘプチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等、炭素数１〜２０のアルキ
ル基（直鎖状又は分岐状）が挙げられる。アリール基と
しては、フェニル基、ナフチル基など、１〜２環式の芳
香環が挙げられる。このうち、Ｒとしては、アルキル基
が好ましく、炭素数１〜１７のアルキル基がより好まし
く、とりわけ、炭素数１〜７のアルキル基が好ましい。

【００３１】本発明に用いる生体触媒は、一般式（Ｉ）
で示される環状ビアリールエステル化合物を不斉加水分
解する能力を有するものであればよい。このような生体
触媒としては、例えば、動物の組織や細胞、微生物など
から得られる酵素（リパーゼ又はエステラーゼ等）を用
いることができる。

【００３２】微生物由来の生体触媒を用いる場合には、
その調製が容易である等の点で有利である。生体触媒
（酵素）の起源となる微生物としては、例えば、キャン
ディダ属、シュードモナス属、アルカリゲネス属、アク
ロモバクター属、セラチア属、フミコーラ属等に属する
微生物が挙げられる。

【００３３】より具体的には、例えば、キャンディダ
シリンドラシア（Ｃａｎｄｉｄａｃｙｌｉｎｄｒａｃｅ
ａ）、シュードモナス フルオレセンス（Ｐｓｅｕｄｏ
ｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、シュードモナ
ス セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｓｉ
ａ）、セラチア マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ
ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、キャンディダ アンタークテ
ィカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）、シュ
ードモナス アエルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ａｅｒｇｉｎｏｓａ）などが挙げられる。

【００３４】一般式（Ｉ）で示される環状ビアリールエ
ステル化合物のＲ体を選択的に加水分解する能力を有す
る生体触媒（酵素）を得る場合には、上記のうち、キャ
ンディダ属、シュードモナス属、アルカリゲネス属又は
アクロモバクター属等に属する微生物を用いる事ができ
る。より詳細には、キャンディダ シリンドラシア、シ
ュードモナス アエルギノーザ等を好適に用いることが
できるが、とりわけシュードモナス属、アクロモバクタ
ー属微生物（種名：シュードモナス アエルギノーザ
等）を用いる事が好ましい。

【００３５】また、一般式（Ｉ）で示される環状ビアリ
ールエステル化合物のＳ体を選択的に加水分解する能力
を有する生体触媒（酵素）を得る場合には、上記のうち
キャンディダ属、セラチア属、フミコーラ属等に属する
微生物、より詳細には、キャンディダ アンタークティ
カ、セラチア マルセッセンス等を好適に用いることが
できる。これらのうち、キャンディダ属、セラチア属微
生物（種名：キャンディダ アンタークティカ、セラチ
ア マルセッセンス等）が好ましい。

【００３６】セラチア属微生物由来の酵素の具体例とし
ては、セラチア マルセッセンスＳｒ４１株（ＦＥＲＭ
ＢＰ−４８７）由来のリパーゼＳＭ（特開平４−２２
８０７０号公報、特開平６−７８７９０号公報、特開平
８−２５９５５２号公報、特願平９−４３３７８号公
報、欧州特許公開番号第０４４６７７１号及びジャーナ
ル・オブ・ファーメンテーション・アンド・バイオエン
ジニアリング（Ｊ． Ｆｅｒｍｅｎｔ． Ｂｉｏｅｎ
ｇ．）１９９３年第７５巻９３−９８頁及び同誌１９９
４年第７７巻１５２−１５８頁記載）が挙げられる。

【００３７】生体触媒の起源となる微生物は、野生株の
他、変異株であってもよく、更にはこれらの微生物か
ら、遺伝子組み換え、細胞融合などの生物工学的手法に
より誘導されるものであってもよい。

【００３８】また、一般式（Ｉ）で示される環状ビアリ
ールアルコール化合物の不斉アシル化能を有する市販の
精製酵素は下記表１および表２の通りである。これらの
市販酵素を、生体触媒として利用することもできる。

【００３９】

【表１】

【００４０】

【表２】

【００４１】このうち、Ｒ体選択的不斉加水分解能を有
する酵素としてはＬＰＬ（タイプＡ）を用いる事が好ま
しい。

【００４２】また、一般式（Ｉ）で示される環状ビアリ
ールアルコール化合物の不斉加水分解能を有する市販の
酵素としては、表１および表２に挙げたものの他、リパ
ーゼＯＦ（キャンディダ シリンドラシア由来、名糖産
業製）、リパーゼ ＰＬＣ（アルカリゲネス エスピー
由来、名糖産業製）、リパーゼ ＡＹ（キャンディダ
シリンドラシア由来、名糖産業製）、リパーゼ ＭＹ
（キャンディダ シリンドラシア由来、名糖産業製）、
リパーゼ Ｐ（シュードモナス フルオレセンス由来、
天野製薬製）、リパーゼ ＹＳ（シュードモナス エス
ピー由来、天野製薬製）、リパーゼ ＡＫ（シュードモ
ナス フルオレセンス由来、天野製薬製）、リパーゼ
ＰＳ（シュードモナス セパシア由来、天野製薬製）、
リパーゼＡＫ（シュードモナス フルオレセンス由来、
天野製薬製）、リパーゼ ＱＬ（アルカリゲネス エス
ピー由来、名糖産業製）、ノボザイム ４３５（Ｎｏｖ
ｏｚｙｍｅ ４３５）（キャンディダ アンタークティ
カ由来、米国、ノボ社製）、ＳＰ ５２５（キャンディ
ダ アンタークティカ由来、米国、ノボ社製）等が挙げ
られ、これらを、生体触媒として利用することもでき
る。

【００４３】生体触媒（酵素）の形態は、特に限定され
ず酵素標品及び部分酵素標品（粗酵素）のほか、微生物
由来の場合には、微生物の生菌体、培養物、それらの処
理物（洗浄菌体、乾燥菌体、培養上清、菌体破砕物、菌
体自己消化物、菌体抽出物等）等の形態で、また動物組
織や細胞由来の場合には、組織や細胞の抽出物等の形態
で、必要に応じて用いることができる。

【００４４】各種形態の生体触媒の調製は、常法によっ
て実施できる。例えば、微生物や細胞の培養液から遠心
分離またはろ過等により生菌体や細胞、あるいは培養上
精を得ることができる。また、生菌体を生理食塩水等で
洗浄する事による洗浄菌体を得ることができ、生菌体や
洗浄菌体等を凍結乾燥またはアセトン乾燥することによ
る乾燥菌体を得ることができる。また、生菌体、洗浄菌
体、細胞等を種々の物理化学的方法（例えば、超音波、
フレンチプレス、浸透圧、凍結融解、アルミナ破壊、溶
菌酵素、界面活性剤または有機溶媒等で処理）で処理す
ることにより、菌体や細胞の破砕物を得ることができ、
これら菌体や細胞の破砕物からろ過または遠心分離など
により固形物を除去することにより菌体や細胞の抽出物
を得ることができる。これら抽出物等の画分から、硫酸
アンモニウム分画、イオン交換クロマトグラフィー、ゲ
ルろ過クロマトグラフィー等の常法により分画・精製す
ることにより部分酵素標品または酵素標品を得ることが
できる。

【００４５】さらに、生体触媒は、例えば、カラギーナ
ンゲル等の含硫多糖ゲル、ポリアクリルアミド、アルギ
ン酸ゲル、寒天ゲル、セライト、光架橋性樹脂等を用い
る公知の方法により固定化して使用することもできる。

【００４６】生体触媒（酵素）の不斉加水分解能を検定
して、不斉加水分解能を有する生体触媒をスクリーニン
グする方法は、以下のように実施できる。すなわち、生
体触媒を含む被検サンプル（酵素標品、微生物の培養物
など）を基質とともに添加して不斉加水分解反応を行っ
た後、反応液について光学異性体分析用カラム（例えば
ダイセル（株）製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ）を用いる
高速液体クロマトグラフィーで分析し、未反応の基質及
び生成物の光学純度及び生成量を調べることにより、不
斉加水分解活性が認められるか否かを判定することがで
きる。

【００４７】本発明において、不斉加水分解は適当な溶
媒中、反応基質として、ラセミ型の環状ビアリールエス
テル化合物（Ｉ）を用い、生体触媒の存在下、基質を不
斉加水分解させる事により実施することができる。この
ような不斉加水分解反応により生成する光学活性な環状
ビアリールアルコール化合物（ＩＩ）及び残存する未反
応の光学活性な環状ビアリールエステル化合物（Ｉ）を
得る事ができる。

【００４８】反応基質の仕込濃度は、通常０．０５〜３
０％（Ｗ／Ｖ）とりわけ１〜２０％（Ｗ／Ｖ）とする事
が好ましい。

【００４９】生体触媒として、酵素標品を用いる場合、
酵素の使用量は、通常基質に対して重量比０．００１〜
５倍、とりわけ０．０１〜１倍とする事が好ましい。

【００５０】反応基質及び生体触媒は各々最初に一括し
て添付してもよく、あるいは反応中数回に分割して供与
してもよい。

【００５１】不斉加水分解反応に用いる溶媒としては、
その中で生体触媒による基質の加水分解反応が起こるも
のであれば特に限定されず、単相及び多相のいずれの溶
媒系をも用いる事ができる。例えば、生体触媒を含む水
相及び基質を溶解または懸濁させた溶媒相とを混合した
系を用いる事ができる。具体的には、生体触媒を含む水
相と基質を含む水難溶性の有機溶媒相を混合した二相
系、生体触媒を含む水相と基質を含む水易溶性の有機溶
媒相を混合させた単相系が挙げられる。

【００５２】反応系の溶媒中の水の含量は加水分解反応
を行うのに充分な量であればいずれでもよいが、容量比
１〜１００％、とりわけ２０〜１００％の水が含まれて
いる事が好ましい。

【００５３】基質を溶解又は懸濁させる溶媒としては、
疎水性溶媒及び親水性溶媒のいずれも用いる事ができる
が、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロ
ピルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロ
ロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；
トルエン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素類；酢酸エ
チル、酢酸ブチル、ビニルアセテート等のエステル類の
他、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、ジメチルスルフ
ォキシド、エタノール、アセトンなどがあげられるが、
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテ
ル、トルエン、キシレンのような疎水性の溶媒が好まし
く、とりわけトルエンが好ましい。

【００５４】反応は、生体触媒及び基質を含む溶媒を攪
拌又は振とうし、混ぜ合わせて反応させる事が好まし
い。

【００５５】反応は、常温ないし加温下、好ましくは１
０〜８０℃、とりわけ好ましくは２５〜５０℃で好適に
進行する。

【００５６】不斉加水分解反応を行った後の反応混合物
から、光学活性な環状ビアリールエステル化合物（Ｉ）
及び光学活性な環状ビアリールアルコール化合物（Ｉ
Ｉ）を採取、単離することができる。

【００５７】採取、単離は常法に従って行う事ができ
る。例えば、必要に応じてろ過などにより生体触媒を反
応液から除いた後、溶媒を留去して反応液を濃縮する。
ついで、溶解度差を利用した分別結晶化法、カラムクロ
マト法等の精製法により、目的とする光学活性環状ビア
リール化合物を分離する事ができる。分別結晶化による
分離を行う場合には、反応により得られた混合物中の光
学活性体の光学純度が低い場合でも、ラセミ体と光学活
性体の溶解度差を利用することにより、結晶化過程で光
学純度を高める事ができるという利点がある。

【００５８】不斉加水分解反応により得られる光学活性
環状ビアリール化合物、すなわち光学活性なエステル化
合物（Ｉ）及びアルコール化合物（ＩＩ）は、いずれも
光学活性な環状ビアリールケトン化合物（ＩＩＩ）に導
く事ができる。すなわち光学活性な環状ビアリールエス
テル化合物（Ｉ）は、加水分解反応等に付してアシル基
を除去し、光学活性な環状ビアリールアルコール化合物
を得た後に酸化することによって光学活性な環状ビアリ
ールケトン化合物（ＩＩＩ）に変換することができる。
また、光学活性な環状ビアリールアルコール化合物（Ｉ
Ｉ）は酸化反応に付すことにより、光学活性な環状ビア
リールケトン化合物（ＩＩＩ）に変換することができ
る。アルコール体からケトン体を製造する場合にはエス
テル体からケトン体を製造する場合と比べると工程が少
なくなるため効率的であり、また収率の減少が防げると
いう利点がある。

【００５９】光学活性環状ビアリールアルコール化合物
（ＩＩ）を酸化し、光学活性環状ビアリールケトン化合
物（ＩＩＩ）を生成させる工程は、適当な溶媒中、若し
くは無溶媒で酸化剤の存在下に行うことができる。

【００６０】溶媒としては、反応に不活性であればいず
れの溶媒も用いることができ、例えば、クロロベンゼ
ン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ジエチ
ルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、イソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド
類；アセトニトリル等のニトリル類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素類他を好適に用い
ることができるが、とりわけトルエンが好ましい。

【００６１】酸化剤としては、過マンガン酸ナトリウ
ム、過マンガン酸カリウム等の過マンガン酸アルカリ金
属、二酸化マンガン、重クロム酸カリウム、ピリジニウ
ムクロロクロメート、酸化ルテニウム、ルテニウムクロ
リド−過ヨウ素酸ナトリウム、テトラプロピルアンモニ
ウムパールテネート−Ｎ―メチルモルホリンオキシド等
の無機過酸等の金属酸化剤及びｍ−クロロ過安息香酸、
過安息香酸、過酢酸、過ギ酸、クロロ過酢酸、トリフル
オロ過酢酸、過酸化水素等の有機過酸；次亜塩素酸の第
三級ブチルエステル等の次亜塩素酸エステル；過ヨウ素
酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム等の過ヨウ素酸アル
カリ金属の他、シュウ酸ジクロリドージメチルスルホキ
シド、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）―１，１
―ジヒドロ−１，２―ベンズヨードオキソール−３（１
Ｈ）―オン等の非金属酸化剤が挙げられる。このうち、
とりわけ二酸化マンガンが好適に用いられる。

【００６２】不斉加水分解により得られた残存する未反
応の光学活性環状ビアリールエステル化合物のアシル基
を除去し、光学活性環状ビアリールアルコール化合物を
生成させる工程は、加水分解、アミノリシス、アルコリ
シス等の常法により、適当な溶媒中、若しくは無溶媒で
酸または塩基の存在下若しくは非存在下に行うことがで
きる。

【００６３】溶媒としては、前記酸化工程におけるもの
と同様のものを使用する事ができる。

【００６４】加水分解を行う場合には、塩基としては、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等の無機塩基等を、酸としては、
塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸を好適に用いる事ができ
る。

【００６５】アミノリシスを行う場合には、アンモニ
ア、メチルアミン、あるいはエチルアミン等の１級アミ
ン；ジメチルアミン、ジエチルアミン等の２級アミン等
を好適に用いることができる。

【００６６】アルコリシスを行う場合には、一価アルコ
ールでも多価アルコールでも用いる事ができるが、メチ
ルアルコール及びエチルアルコールを好適に用いる事が
できる。また、アルコリシスを行う際には塩化水素、硫
酸などを触媒として用いてもよく、酸またはアルカリを
加えてもよい。

【００６７】前記のアシル基除去及び酸化反応は、加熱
下から冷却下に実施することができ、好ましくは１０℃
〜１５０℃に実施するのが良く、とりわけ２０℃〜１１
０℃に実施するのが好ましい。

【００６８】不斉加水分解反応によって得られた光学活
性環状ビアリールエステル化合物及び光学活性環状ビア
リールアルコール化合物は、いったん単離した後、光学
活性環状ビアリールケトン化合物の製造に用いてもよ
く、あるいは単離せず不斉加水分解反応後の反応液をそ
のまま用いて酸化反応を行う事もできる。アルコール体
とエステル体を分離することなく、そのまま酸化反応に
付した場合、生成したケトン体、エステル体及びアルコ
ール体は前記と同様の方法で分離することができる。ケ
トン体は結晶性が良いので結晶化による分離を行う事に
より、単離をより容易に行う事ができる。

【００６９】本発明の原料化合物であるラセミ型環状ビ
アリールエステル化合物はジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．）１１８巻、４９１〜４９２頁、１９９６
年の脚注に記載の方法に準じて製する事ができる。

【００７０】すなわち、本発明の原料化合物であるラセ
ミ型環状ビアリールエステル化合物はラセミ型ビアリー
ルジカルボン酸化合物及び１，３―ジヒドロキシアセト
ンをヨウ化２―クロロ−１―メチルピリジニウム等の適
当なカップリング化剤の存在下又は非存在下に反応させ
る事によりラセミ型２―オキソトリメチレンビアリール
ジカルボキシラートを製する事ができる。これを製した
後、常法により還元し、ラセミ型２―ヒドロキシトリメ
チレンビアリールジカルボキシラートを製し、これを常
法によりアシル供与体を反応させ、エステル化する事に
よりラセミ型環状ビアリールエステル化合物を製する事
ができる。反応式を次に示す。

【００７１】

【化１７】

【００７２】以下に、実施例をあげて本発明をさらに詳
しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。

【００７３】

【実施例】実施例１ ラセミ型２−ヘキサノイルオキシトリメチレン１，１'
−ビナフチル−２，２'−ジカルボキシラート５ｍｇを
トルエン１．０ｍｌに入れ、基質溶媒とした。０．１Ｍ
トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）１．０ｍｌに下記第
３表及び第４表に記載の生体触媒５ｍｇを加えた溶液
に、前記基質溶液（１ｍｌ）を添加し、３０℃で２４時
間攪拌し反応させた。生体触媒としては、リパーゼＳＭ
以外は市販のリパーゼ標品を用いた。リパーゼＳＭにつ
いては、特願平９−４３３７８号公報、特開平４−２２
８０７０号公報、欧州特許公開番号第０４４６７７１号
記載の方法に従ってセラチア マルセッセンスＳｒ４１
株（ＦＥＲＭ ＢＰ−４８７）から調整したリパーゼ標
品（エステラーゼ）（比活性１．９６×１０⁵Ｕ／ｇ
（オリーブ油分解活性）のもの）を用いた。反応液中に
残存する２−ヘキサノイルオキシトリメチレン１，１'
−ビナフチル−２，２'−ジカルボキシラート（化合物
１）の各光学異性体及び生成物である２−ヒドロキシト
リメチレン１，１'−ビナフチル−２，２'−ジカルボキ
シラート（化合物２）の各光学異性体量を、ＣＨＩＲＡ
ＬＣＥＬ ＯＤ（ダイセル化学工業（株）製）を用いる
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定し
た。

【００７４】ＨＰＬＣの測定条件は検出波長２２４ｎ
ｍ、流速１．０ｍｌ／ｍｉｎ、温度４０℃、移動相ヘキ
サン／イソプロパノール＝１０／１とした。

【００７５】測定結果を第３表及び第４表に示した。

【００７６】尚、表中、光学純度（％ｅｅ）は下式 ｜ ［Ｒ体］ − ［Ｓ体］ ｜×１００／（ ［Ｒ体］ ＋ ［Ｓ体］ ） により算出し、残存量及び生成量は原料として添加した
基質（ラセミ型の化合物１）に対する各光学異性体のモ
ル比（％）で示した。

【００７７】

【表３】

【００７８】

【表４】

【００７９】実施例２ ラセミ型２−アセトキシトリメチレン１，１'−ビナフ
チル−２，２'−ジカルボキシラート２００ｍｇをトル
エン４０ｍｌに入れ、基質溶液とした。酵素ＬＰＬ（タ
イプ Ａ）（東洋紡（株）製）５０ｍｇを、０．１Ｍト
リス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）４０ｍｌに添加した
後、前記基質溶液を加えた。これを３０℃で４８時間攪
拌し反応させた。反応後、反応液を遠心分離して二相に
分離させた後トルエン相を分取し、これを硫酸マグネシ
ウムで脱水した後ろ過した。得られたろ液から溶媒を減
圧留去して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）に供
し、アルコール体とエステル体を分離することにより、
光学純度１００％ｅｅの（Ｒ）−２−ヒドロキシトリメ
チレン１，１'−ビナフチル−２，２'−ジカルボキシラ
ート８６ｍｇ（収率４６．３％）および光学純度１００
％ｅｅの（Ｓ）−２−アセトキシトリメチレン１，１'
−ビナフチル−２，２'−ジカルボキシラート１００ｍ
ｇ（収率５０．０％）を得た。

【００８０】実施例３ 実施例２で単離した（Ｒ）−２−ヒドロキシトリメチレ
ン１，１'−ビナフチル−２，２'−ジカルボキシラート
４００ｍｇをトルエン３２ｍｌに入れ、二酸化マンガン
３．５２ｇを添加し、６０℃で６時間撹拌して反応させ
た。反応混合物をろ過し、クロロホルムで洗浄し、ろ液
を減圧濃縮した。得られた残渣についてイソプロパノー
ルで再結晶を行い、無色結晶として光学純度１００％ｅ
ｅの（Ｒ）−２−オキソトリメチレン１，１'−ビナフ
チル−２，２'−ジカルボキシラート３８２ｍｇ（収率
９６．０％）を得た。

【００８１】実施例４ 実施例２で得られた（Ｓ）−２−アセトキシトリメチレ
ン１，１'−ビナフチル−２，２'−ジカルボキシラート
１０８ｍｇをメタノール２０ｍｌに懸濁させ、メチルア
ミン（４０％メタノール溶液）１００μｌを添加して室
温で２４時間撹拌し反応させた。反応後反応混合物を減
圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、無色結晶と
して光学純度１００％ｅｅの（Ｓ）−２−ヒドロキシト
リメチレン１，１'−ビナフチル−２，２'−ジカルボキ
シラート４１ｍｇ（収率４１％）を得た。

【００８２】参考例１ ラセミ型２−オキソトリメチレン１，１'−ビナフチル
−２，２'−ジカルボキシラートの製法：１，１'−ビナ
フチル−２，２'−ジカルボン酸１７１ｍｇ及び１，３
−ジヒドロキシアセトン６７．６ｍｇを無水アセトニト
リル５０ｍｌに入れ、トリエチルアミン０．４２ｍｌを
加える。室温で１５分攪拌した後ヨウ化２−クロロ−１
−メチルピリジニウム３０６．６ｍｇを加え５分間放置
する。その後反応混合物を、窒素雰囲気下１２時間加熱
還流した後、溶媒を減圧留去する。得られた褐色残渣を
塩化メチル５０ｍｌに溶かし、有機層を水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥後ろ過、濃縮し、カラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）によ
り精製し、ラセミ型２−オキソトリメチレン１，１'−
ビナフチル−２，２'−ジカルボキシラート４９．５ｍ
ｇ（収率２５％）を得た。

【００８３】参考例２ ラセミ型２−ヒドロキシトリメチレン１，１'−ビナフ
チル−２，２'−ジカルボキシラートの製法：ラセミ型
２−オキソトリメチレン１，１'−ビナフチル−２，２'
−ジカルボキシラート２．３９６ｇをエタノール２４ｍ
ｌに懸濁し、ホウ素水素化ナトリウム７４．３ｍｇを加
え２５℃で１０分間攪拌した後テトラヒドロフラン１８
ｍｌを加えて減圧濃縮した。得られた残渣を２−プロパ
ノール／ｎ−ヘキサン／ジイソプロピルエーテルから再
結晶し、ラセミ型２−ヒドロキシトリメチレン１，１'
−ビナフチル−２，２'−ジカルボキシラート１．９９
ｇ（収率８２．６％）を得た。

【００８４】参考例３ ラセミ型２−ヘキサノイルオキシトリメチレン１，１'
−ビナフチル−２，２'−ジカルボキシラートの製法：
ラセミ型２−ヒドロキシトリメチレン１，１'−ビナフ
チル−２，２'−ジカルボキシラート７９７ｍｇをトル
エン２０ｍｌに入れ、トリエチルアミン４０５ｍｇを添
加した。３０℃で撹拌しながらヘキサノイルクロリドを
徐々に添加した後、２０時間撹拌した。反応液の溶媒を
減圧留去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製
し、ヘキサン３０ｍｌを添加して再結晶し、ラセミ型２
−ヘキサノイルオキシトリメチレン１，１'−ビナフチ
ル−２，２'−ジカルボキシラート ３９２ｍｇ（収率
３９．５％）を得た。

【００８５】参考例４ ラセミ型２−アセトキシトリメチレン１，１'−ビナフ
チル−２，２'−ジカルボキシラートの製法：ラセミ型
２−ヒドロキシトリメチレン１，１'−ビナフチル−
２，２'−ジカルボキシラート１ｇ、無水酢酸３８４ｍ
ｇ、Ｎ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇ及び
トリエチルアミン７６２ｍｇををテトラヒドロフラン１
０ｍｌに入れ、２５℃で１５分撹拌した後、反応混合液
にメタノールを加えて減圧留去した。得られた濃縮残渣
を酢酸エチルに入れ、２回水洗し、有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をジイソ
プロピルエーテル／メタノールから再結晶し、ラセミ型
２−アセトキシトリメチレン１，１'−ビナフチル−
２，２'−ジカルボキシラート ５３２ｍｇ（収率４
８．１％）を得た。

【００８６】

【発明の効果】本発明方法によれば、生体触媒を用いた
不斉加水分解反応により、光学活性環状ビアリール化合
物を、安全に、しかも効率的に製造することができる。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ラセミ型の一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、環Ａは置換基を有していてもよい１〜３環式の
   芳香環を表し、Ｒはアルキル基又はアリール基を表
   す。）で示される環状ビアリールエステル化合物に、不
   斉加水分解能を有する生体触媒を作用させて不斉加水分
   解反応を行うことにより、光学活性な一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、記号は前記と同じ意味を表す。）で示される環
   状ビアリールアルコール化合物とその対掌体のエステル
   である光学活性な一般式（Ｉ）で示される環状ビアリー
   ルエステル化合物を生成させることを特徴とする、光学
   活性な一般式（ＩＩ）で示される環状ビアリールアルコ
   ール化合物及び光学活性な一般式（Ｉ）で示される環状
   ビアリールエステル化合物から選択される光学活性環状
   ビアリール化合物の製法。
2. 【請求項２】 環Ａが、置換されていてもよいベンゼン
   環、置換されていてもよいナフタレン環、置換されてい
   てもよいアントラキノン環又は置換されていてもよいフ
   ェナントレン環である請求項１記載の製法。
3. 【請求項３】 環Ａが、ナフタレン環又はアントラキノ
   ン環である請求項２記載の製法。
4. 【請求項４】 不斉加水分解能を有する生体触媒が、ラ
   セミ型の一般式（Ｉ）で示される環状ビアリールエステ
   ル化合物のうちのＳ体を選択的に加水分解する能力を有
   するものである請求項１〜３のいずれか１項記載の製
   法。
5. 【請求項５】 不斉加水分解能を有する生体触媒が、ラ
   セミ型の一般式（Ｉ）で示される環状ビアリールエステ
   ル化合物のうちのＲ体を選択的に加水分解する能力を有
   するものである請求項１〜３のいずれか１項記載の製
   法。
6. 【請求項６】 不斉加水分解能を有する生体触媒が、セ
   ラチア属、キャンディダ属、又はフミコーラ属に属する
   微生物由来の生体触媒である請求項４記載の製法。
7. 【請求項７】 不斉加水分解能を有する生体触媒が、シ
   ュードモナス属、アクロモバクター属、アルカリゲネス
   属又はキャンディダ属に属する微生物由来の生体触媒で
   ある請求項５記載の製法。
8. 【請求項８】 （１）請求項１〜７のいずれか１項記載
   の製法により、光学活性な一般式（Ｉ）で示される環状
   ビアリールエステル化合物及び光学活性な一般式（Ｉ
   Ｉ）で示される環状ビアリールアルコール化合物から選
   択される光学活性環状ビアリール化合物を得、ついで、
   得られた光学活性環状ビアリール化合物が光学活性な一
   般式（Ｉ）で示される環状ビアリールエステル化合物で
   ある場合には、アシル基ＲＣＯ（式中、Ｒはアルキル基
   又はアリール基を表す。）を除去し、光学活性な一般式
   （ＩＩ）で示される環状ビアリールアルコール化合物に
   変換する工程、及び（２）前記工程で得られた光学活性
   な一般式（ＩＩ）で示される環状ビアリールアルコール
   化合物を酸化反応に付す工程からなる、光学活性な一般
   式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、環Ａは置換基を有していてもよい１〜３環式の
   芳香環を表す。）で示される環状ビアリールケトン化合
   物の製法。
9. 【請求項９】 ラセミ型の一般式（Ｉ） 【化４】 （式中、環Ａは置換基を有していてもよい１〜３環式の
   芳香環を表し、Ｒはアルキル基又はアリール基を表
   す。）で示される環状ビアリールエステル化合物に、不
   斉加水分解能を有する生体触媒を作用させて不斉加水分
   解反応を行うことを特徴とする、光学活性な一般式（Ｉ
   Ｉ） 【化５】 （式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
   環状ビアリールアルコール化合物の製法。
10. 【請求項１０】 （１）請求項９記載の製法により、光
    学活性な一般式（ＩＩ）で示される環状ビアリールアル
    コール化合物を得る工程、及び（２）前記工程で得られ
    た光学活性な一般式（ＩＩ）で示される環状ビアリール
    アルコール化合物を酸化反応に付す工程からなる光学活
    性な一般式（ＩＩＩ） 【化６】 （式中、環Ａは置換基を有していてもよい１〜３環式の
    芳香環を表す。）で示される環状ビアリールケトン化合
    物の製法。
11. 【請求項１１】 ラセミ型の一般式（Ｉ） 【化７】 （式中、環Ａは置換基を有していてもよい１〜３環式の
    芳香環を表し、Ｒはアルキル基又はアリール基を表
    す。）で示される環状ビアリールエステル化合物に、不
    斉加水分解能を有する生体触媒を作用させて不斉加水分
    解反応を行うことを特徴とする、光学活性な一般式
    （Ｉ）で示される環状ビアリールエステル化合物の製
    法。
12. 【請求項１２】 （１）請求項１１記載の製法により、
    光学活性な一般式（Ｉ）で示される環状ビアリールエス
    テル化合物を得、ついで、アシル基ＲＣＯ（式中、Ｒは
    アルキル基又はアリール基を表す。）を除去し、光学活
    性な一般式（ＩＩ） 【化８】 （式中、環Ａは置換基を有していてもよい１〜３環式の
    芳香環を表す。）で示される環状ビアリールアルコール
    化合物に変換する工程、及び（２）前記工程で得られた
    光学活性な一般式（ＩＩ）で示される環状ビアリールア
    ルコール化合物を酸化反応に付す工程からなる光学活性
    な一般式（ＩＩＩ） 【化９】 （式中、記号は前記と同一意味を表す。）で示される環
    状ビアリールケトン化合物の製法。