JPH11276193A

JPH11276193A - 光学活性ビアリール誘導体の製法

Info

Publication number: JPH11276193A
Application number: JP8421298A
Authority: JP
Inventors: Masahiko Seki; 雅彦関; Toshiyuki Furuya; 敏行古谷; Takeji Shibatani; 武爾柴谷
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1998-03-30
Filing date: 1998-03-30
Publication date: 1999-10-12

Abstract

(57)【要約】【課題】本発明の目的は、工業的に有利な光学活
性ビアリールジアルコール誘導体及びその対掌体のアシ
ル体の製法を提供することにある。【解決手段】一般式（Ｉ）【化１】（式中、環Ａｒは置換基を有していてもよい１〜３環式
の芳香環を表す。）で示されるラセミ型ビアリールジア
ルコール誘導体を、不斉アシル化能を有する酵素の存在
下、アシル供与体と反応させることにより、光学活性ビ
アリールジアルコール誘導体及びその対掌体のアシル体
を製造する方法。また、前記により生成した光学活性ビ
アリールジアルコール誘導体又はその対掌体のアシル体
から光学活性環状ビアリールケトン誘導体を製する方
法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性ビアリー
ルジアルコール誘導体の製法、その対掌体のアシル体の
製法及びそれを用いた光学活性環状ビアリールケトン誘
導体の製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】２−オキソトリメチレン１，１’−ビナ
フチル−２，２’−ジカルボキシレート等Ｃ₂対称構造
（Ｃ₂ ｓｙｍｍｅｔｒｉｃｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を
有する光学活性環状ビアリールケトン誘導体は、軸性の
キラリティーを有し、例えば、２−オキソトリメチレン
１，１’−ビナフチル−２，２’−ジカルボキシレート
には、下記に示すような二種類の光学異性体が存在す
る。

【０００３】

【化９】

【０００４】このような光学活性環状ビアリールケトン
誘導体は、トランス−スチルベン等のオレフィンの不斉
エポキシ化反応において好適な触媒として用い得ること
が知られている（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．）１１８巻、１１３１１−１１３１２頁、１９９６
年）。

【０００５】また、光学活性フェニルグリシッド酸化合
物は、循環器系疾患の有用な治療薬となる１，５−ベン
ゾチアゼピン誘導体の重要な合成中間体であるが、最
近、本発明者らは、上記のような光学活性環状ビアリー
ルケトン誘導体は、光学活性フェニルグリシッド酸化合
物の合成における不斉エポキシ化反応の触媒としても、
大変有用であることを見出している（特願平０９−１７
１０４２号）。

【０００６】このように、光学活性環状ビアリール誘導
体は非常に有用な化合物であるが、その製造方法として
は、工業的に用い得るような効率的な方法は知られてい
なかった。例えば、ブレティン・オブ・ケミカル・ソサ
エティー・オブ・ジャパン（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．）、第６１巻、１０３２−１０３４
頁（１９８８年）には、ブルシンを用いて１，１’−ビ
ナフチル−２，２’−ジカルボン酸を光学分割する方法
が記載されており、この方法により得られる光学活性な
１，１’−ビナフチル−２，２’−ジカルボン酸から光
学活性環状ビアリールケトン誘導体を製造することがで
きる。しかしながら、光学分割剤として用いられるブル
シンには毒性があり、工業的製法として用いることは非
常に困難である。また、光学分割工程の収率も十分とは
いえないという問題点もあった。

【０００７】上記の通り、光学活性環状ビアリール誘導
体の製法として、安全でしかも生産性に優れた方法の開
発が望まれていた。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、光学
活性ビアリールジアルコール誘導体及びその対掌体のア
シル体を製造する方法及びこれら光学活性化合物から光
学活性環状ビアリールケトン誘導体を効率よく製造する
方法を提供することにある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
の結果、ある種の微生物が産生する酵素が、ラセミ型ビ
アリールジアルコール誘導体の一方の光学活性体を選択
的にアシル化し得ることを見出し、該酵素による不斉ア
シル化により、光学活性ビアリールジアルコール誘導体
及びその対掌体のアシル体が効率よく製造できることを
知り、本発明を完成した。また、これら光学活性ビアリ
ールジアルコール誘導体又はその対掌体のアシル体を用
いて光学活性環状ケトン誘導体を製造する方法を見出
し、本発明を完成するに至った。

【００１０】すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：

【００１１】

【化１０】

【００１２】（但し、環Ａｒは置換基を有していてもよ
い１〜３環式の芳香環を表す）で示されるラセミ型ビア
リールジアルコール誘導体を、一方の立体異性体を選択
的にアシル化する酵素の存在下、アシル供与体と反応さ
せることにより、光学活性ビアリールジアルコール誘導
体及びその対掌体のアシル体を製造する方法に関する。

【００１３】さらに詳しくは、一般式（Ｉ）で示される
ラセミ型ビアリールジアルコール誘導体を、一方の立体
異性体を選択的にアシル化する酵素の存在下、一般式
（ＩＩ）Ｒ¹ＣＯＯＲ² （ＩＩ）（但し、Ｒ¹はアルキル基又はアリール基を表し、Ｒ²は
水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルカノイル基
又はアロイル基を表す）で示されるアシル供与体と反応
させて、一般式（ＩＩＩ）

【００１４】

【化１１】

【００１５】（但し、＊はＲ又はＳの軸性キラリティー
を有することを表し、環Ａｒは前記と同一意味を有す
る）で示される光学活性ビアリールジアルコール誘導体
及び軸性キラリティーが逆である一般式（ＩＶ）

【００１６】

【化１２】

【００１７】（但し、＊＊はＳ又はＲの軸性キラリティ
ーを有することを表し、Ｒ³は水素原子又はＣＯＲ¹を表
し、Ｒ¹及び環Ａｒは前記と同一意味を有する）で示さ
れる光学活性ビアリールジアルコール誘導体のアシル体
を製造する方法に関する。これらの光学活性体を反応液
からそれぞれ分離、採取することにより、所望の光学活
性ビアリールジアルコール誘導体及びその対掌体のアシ
ル体を製造することができる。

【００１８】また、前記の製法により得られる光学活性
ビアリールジアルコール誘導体及びその対掌体のアシル
体を用いて、一般式（Ｖ）

【００１９】

【化１３】

【００２０】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される光学活性環状ビアリールケトン誘導体
及び一般式（ＶＩ）

【００２１】

【化１４】

【００２２】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される光学活性環状ビアリールケトン誘導体
を製造することができる。

【００２３】

【発明の実施の形態】本発明の方法において、化合物
（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）は、２つの
環Ａｒの間の結合を軸とする環Ａｒの回転が立体的に制
限されており、この結合軸について、Ｒ又はＳの軸性キ
ラリティーを有するものである（以下、Ｒ体又はＳ
体）。

【００２４】化合物（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）及び
（ＶＩ）において、環Ａｒは置換基を有していてもよい
１〜３環式の芳香環である。かかる１〜３環式の芳香環
としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、ナフト
キノン環、アントラセン環、アントラキノン環、フェナ
ントレン環等をあげることができ、このうち、ナフタレ
ン環が好ましい。また、二つの環Ａｒの結合手の位置
は、化合物（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）
に軸性キラリティーを生じるものであれば特に制限され
ないが、二つの環Ａｒの間を結ぶ結合手に対してオルト
位にもう一つの結合手を有しているのが好ましい。

【００２５】芳香環上の置換基としては、例えば、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子に代表され
るハロゲン原子、ニトロ基、メチルスルホニル基、ｐ−
トルエンスルホニル基、トリフルオロメチル基、シアノ
基、メトキシカルボニル基、メチルスルホキシド基、ス
ルホニルアミド基等の電子吸引性基；メチル基、エチル
基、プロピル基及びブチル基に代表される炭素数１〜４
の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基及びブトキシ基に代表される炭素数１〜４の低級ア
ルコキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シク
ロペンチル基及びシクロヘキシル基に代表される炭素数
３〜７のシクロアルキル基、ベンジル基及びフェネチル
基に代表される炭素数７〜１０のアラルキル基等の電子
供与性基をあげることができる。これら基のなかでは、
電子吸引性基が好ましく、とりわけハロゲン原子が好ま
しい。

【００２６】より具体的な環Ａｒとしては、一般式：

【００２７】

【化１５】

【００２８】〔式中、Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ水素原子ま
たは置換基、Ｒ^c及びＲ^dは以下の条件を満足する基：（Ｉ）Ｒ^c及びＲ^dはそれぞれ水素原子もしくは置換基で
あるか、または（ＩＩ）Ｒ^c及びＲ^dはたがいに結合して
一般式：

【００２９】

【化１６】

【００３０】（式中、Ｒ^e、Ｒ^f、Ｒ^g及びＲ^hは、次のい
ずれかであることを示す。

【００３１】（ａ）隣接する２つの基がたがいに結合
し、その間の２つの炭素原子とともに置換されていても
よいベンゼン環を形成し、他の２つの基が水素原子もし
くは置換基であるか、または（ｂ）それぞれが水素原子
もしくは置換基である）で表される基を形成するか、ま
たは（ＩＩＩ）Ｒ^c及びＲ^dはたがいに結合して一般式：

【００３２】

【化１７】

【００３３】（式中、Ｒⁱ、Ｒ^j、Ｒ^k及びＲ^mはそれぞれ
水素原子または置換基を示す）で表される基を形成す
る〕をあげることができる。

【００３４】ここで、Ｒ^a〜Ｒ^mにおける置換基として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子に
代表されるハロゲン原子、ニトロ基、メチルスルホニル
基、ｐ−トルエンスルホニル基、トリフルオロメチル
基、シアノ基、メトキシカルボニル基、メチルスルホキ
シド基、スルホニルアミド基等の電子吸引性基；メチル
基、エチル基、プロピル基及びブチル基に代表される炭
素数１〜４の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基及びブトキシ基に代表される炭素数１
〜４の低級アルコキシ基、シクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基に代表
される炭素数３〜７のシクロアルキル基、ベンジル基及
びフェネチル基に代表される炭素数７〜１０のアラルキ
ル基等の電子供与性基をあげることができる。これら基
のなかでは、電子吸引性基が好ましく、とりわけハロゲ
ン原子が好ましい。

【００３５】本発明において、原料化合物として用いら
れるラセミ型の一般式（Ｉ）で示されるビアリールジア
ルコール誘導体は、Ｒ体及びＳ体を共に含むものであれ
ばよく、これら２種の光学活性体を等量含むものに限定
されない。

【００３６】本発明において、アシル供与体は、酵素に
より不斉アシル化反応に付し得るものであればよく、一
般式（ＩＩ）Ｒ¹ＣＯＯＲ² （ＩＩ）（式中、Ｒ¹はアルキル基又はアリール基を表し、Ｒ²は
水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルカノイル基
又はアロイル基を表す。）で示される。

【００３７】Ｒ¹で示されるアルキル基としては、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、
ヘキシル基、ヘプチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等、炭素数１〜１８のアル
キル基（直鎖状又は分岐状）が挙げられ、アリール基と
しては、フェニル基、ナフチル基等、１〜２環式の芳香
環が挙げられる。このうち、炭素数１〜１８の直鎖アル
キル基が好ましい。

【００３８】Ｒ²で示されるアルキル基としては、上記
と同様のものが挙げられ、アルケニル基としては、ビニ
ル基、イソプロペニル基等、炭素数２〜８のアルケニル
基（直鎖状又は分岐状）が挙げられ、アルカノイル基と
しては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ヘ
キサノイル基等、炭素数２〜８のアルカノイル基（直鎖
状又は分岐状）が挙げられ、アロイル基としては、ベン
ゾイル基等、アリール部分が１〜２環式の芳香環（フェ
ニル基、ナフチル基等）である基があげられる。このう
ち、水素原子、アルキル基、炭素数２〜８のアルケニル
基、又は炭素数２〜８のアルカノイル基が好ましく、と
りわけビニル基が好ましい。

【００３９】このようなアシル供与体の好適な例として
は、例えば、脂肪族カルボン酸（ミリスチン酸、ラウリ
ン酸、デカン酸等）、芳香族カルボン酸（安息香酸
等）、カルボン酸エステル類（酢酸ビニル、酪酸ビニ
ル、ヘキサン酸ビニル、オクタン酸ビニル、酢酸イソプ
ロペニル等）、カルボン酸無水物（無水酪酸、無水吉草
酸、無水安息香酸、無水コハク酸等）が挙げられる。

【００４０】これらのうち、とりわけ炭素数２〜１０の
脂肪酸ビニルエステル（酢酸ビニル、プロピオン酸ビニ
ル、酪酸ビニル、ヘキサン酸ビニル、オクタン酸ビニ
ル、デカン酸ビニル等）等は、アシル化を行った後、基
Ｒ²が反応系から容易に除去できる点で好ましい。

【００４１】本発明に用いる酵素は、一般式（Ｉ）で示
されるビアリールジアルコール誘導体を不斉アシル化す
る能力を有するものであればよい。このような酵素とし
ては、例えば、動物又は植物の組織や細胞、微生物等か
ら得られる酵素（リパーゼ又はエステラーゼ等）を用い
ることができる。

【００４２】微生物由来の酵素を用いる場合には、その
調製が容易である等の点で有利である。酵素の起源とな
る微生物としては、例えば、ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃ
ｉｌｌｉｕｍ）属、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）属、シュー
ドモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、フミコラ（Ｈ
ｕｍｉｃｏｌａ）属、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属又
はセラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属等に属する微生物が
挙げられる。

【００４３】より具体的には、例えば、ペニシリウム
シクロピウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍｃｙｃｌｏｐ
ｉｕｍ）、ムコールジャバニカス（Ｍｕｃｏｒｊａ
ｖａｎｉｃｕｓ）、ムコールミエヘイ（Ｍｕｃｏｒ
ｍｉｅｈｅｉ）、シュードモナスフルオレセンス（Ｐ
ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、シ
ュードモナスセパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｃ
ｅｐａｓｉａ）、フミコララヌギノーサ（Ｈｕｍｉｃ
ｏｌａｌａｎｕｇｉｎｏｓａ）、カンジダシリンドラ
シア（Ｃａｎｄｉｄａｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ）又は
セラチアマルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａｍａｒ
ｃｅｓｃｅｎｓ）等が挙げられる。

【００４４】一般式（Ｉ）で示されるビアリールジアル
コール誘導体のＲ体を選択的にアシル化する能力を有す
る酵素を得る場合には、上記のうち、ペニシリウム（Ｐ
ｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）属、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）
属、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、フ
ミコラ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ）属等に属する微生物、より
詳細には、ペニシリウムシクロピウム（Ｐｅｎｉｃｉ
ｌｌｉｕｍｃｙｃｌｏｐｉｕｍ）、ムコールジャバ
ニカス（Ｍｕｃｏｒｊａｖａｎｉｃｕｓ）、ムコール
ミエヘイ（Ｍｕｃｏｒｍｉｅｈｅｉ）、シュードモ
ナスフルオレセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｆｌ
ｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、シュードモナスセパシア（Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓｃｅｐａｓｉａ）又はフミコラ
ラヌギノーサ（Ｈｕｍｉｃｏｌａｌａｎｕｇｉｎｏｓ
ａ）等を好適に用いることができる。これらのうちフミ
コラ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ）属する微生物（フミコララ
ヌギノーサ（Ｈｕｍｉｃｏｌａｌａｎｕｇｉｎｏｓ
ａ）が好ましい。

【００４５】また、一般式（Ｉ）で示されるビアリール
ジアルコール誘導体のＳ体を選択的にアシル化する能力
を有する酵素を得る場合には、カンジダ属、セラチア属
等に属する微生物、より詳細には、カンジダシリンド
ラシア（Ｃａｎｄｉｄａｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ）又
はセラチアマルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａｍａ
ｒｃｅｓｃｅｎｓ）等を好適に用いることができる。こ
れらのうち、セラチア属に属する微生物（セラチアマ
ルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎ
ｓ）が好ましい。

【００４６】セラチア属微生物由来の酵素の具体例とし
ては、セラチアマルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ
ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）Ｓｒ４１株（ＦＥＲＭＢＰ−
４８７）由来のリパーゼＳＭ（特開平４−２２８０７０
号公報、欧州特許公開番号第０４４６７７１号、ジャー
ナルオブファーメンテーションアンドバイオエ
ンジニアリング（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＦｅｒｍｅｎ
ｔａｔｉｏｎａｎｄＢｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎ
ｇ），７５巻，９３−９８頁，１９９３年、又は同文献
７７巻，１５２−１５８頁，１９９４年が挙げられる。

【００４７】酵素の起源となる微生物は、野生株の他、
変異株であってもよく、更にはこれらの微生物から、遺
伝子組み換え、細胞融合等の生物工学的手法により誘導
されるものであってもよい。

【００４８】また、一般式（Ｉ）で示されるビアリール
ジアルコール誘導体の不斉アシル化能を有する市販の酵
素は下記表１及び表２の通りである。これらの市販酵素
を、酵素として利用することもできる。

【００４９】

【表１】

【００５０】

【表２】

【００５１】これらのうち、（Ｒ）型異性体を選択的に
アシル化する酵素としては、リパーゼＣＥ、リパーゼＳ
Ｐ５２３、リパーゼＳＰ５２６が好ましく、（Ｓ）型異
性体を選択的にアシル化する酵素としては、ＣＣＬが好
ましい。

【００５２】酵素の形態は、特に限定されず精製酵素及
び部分精製酵素（粗酵素）のほか、微生物由来の場合に
は、微生物の生菌体、培養物、それらの処理物（洗浄菌
体、乾燥菌体、培養上清、菌体破砕物、菌体自己消化
物、菌体抽出物等）等の形態で、また動物又は植物組織
や細胞由来の場合には、組織や細胞の抽出物等の形態
で、必要に応じて用いることができる。

【００５３】各種形態の酵素の調製は、常法によって実
施できる。例えば、微生物や細胞の培養液から遠心分離
又はろ過等により生菌体や細胞、あるいは培養上精を得
ることができる。また、生菌体を生理食塩水等で洗浄す
ることによる洗浄菌体を得ることができ、生菌体や洗浄
菌体等を凍結乾燥又はアセトン乾燥することによる乾燥
菌体を得ることができる。また、生菌体、洗浄菌体、細
胞等を種々の物理化学的方法（例えば、超音波、フレン
チプレス、浸透圧、凍結融解、アルミナ破壊、溶菌酵
素、界面活性剤又は有機溶媒等で処理）で処理すること
により、菌体や細胞の破砕物を得ることができ、これら
菌体や細胞の破砕物からろ過又は遠心分離等により固形
物を除去することにより菌体や細胞の抽出物を得ること
ができる。これら抽出物等の画分から、硫酸アンモニウ
ム分画、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルろ過クロ
マトグラフィー等の常法により分画・精製することによ
り部分精製酵素又は精製酵素を得ることができる。

【００５４】さらに、酵素は、例えば、カラギーナンゲ
ル等の含硫多糖ゲル、ポリアクリルアミド、アルギン酸
ゲル、寒天ゲル、セライト、光架橋性樹脂等を用いる公
知の方法により固定化して使用することもできる。

【００５５】酵素の不斉アシル化能を検定して、不斉ア
シル化能を有する酵素をスクリーニングする方法は、以
下のように実施できる。すなわち、酵素を含む被検サン
プル（酵素標品、微生物の培養物等）を基質とともに添
加してアシル化反応を行った後、反応液について光学異
性体分析用カラム（例えばダイセル（株）製ＣＨＩＲＡ
ＬＣＥＬＯＤ）を用いる高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）で分析し、未反応の基質及び生成物の光学
純度及び生成量を調べることにより、不斉アシル化活性
が認められるか否かを判定することができる。

【００５６】本発明において、不斉アシル化は適当な溶
媒中、反応基質として、ラセミ型のビアリールジアルコ
ール誘導体（Ｉ）を用い、一方の立体異性体を選択的に
アシル化する酵素の存在下、基質とアシル供与体とを反
応させることより実施することができる。このような不
斉アシル化反応により、光学活性ビアリールジアルコー
ル誘導体及びその対掌体を得ることができる。

【００５７】反応基質の仕込濃度は、通常０．０５−３
０％とりわけ１−２０％とすることが好ましい。

【００５８】酵素の使用量は、通常、基質１ｇ当たり１
×１０〜１×１０⁵Ｕとりわけ１×１０²〜１×１０⁴Ｕ
のオリーブ油分解活性とするのが好ましい。

【００５９】アシル供与体の量は、通常、基質に対して
０．３ｍｏｌ比から８０００ｍｏｌ比とりわけ０．５ｍ
ｏｌ比から８０ｍｏｌ比とするのが好ましい。反応基質
及びアシル供与体は各々最初に一括して添加してもよ
く、あるいは反応中数回に分割して供与してもよい。

【００６０】不斉アシル化反応によって得られるアシル
体は、モノアシル体であってもジアシル体であってもよ
いが、モノアシル体、すなわち化合物（ＩＶ）におい
て、Ｒ³が水素原子である化合物が好ましい。

【００６１】不斉アシル化反応に用いる溶媒としては、
基質が溶解又は懸濁状となるものであればいずれも使用
することができるが、有機溶媒が好ましい。溶媒は１種
類のみを用いてもよいが、２種以上のものを組み合わせ
て用いてもよい。

【００６２】有機溶媒としては、例えばｔｅｒｔ−ブチ
ルメチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類；トルエン、キシレン、ヘキサ
ン等の炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル、ビニルア
セテート等のエステル類等が挙げられるが、ｔｅｒｔ−
ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル、トルエ
ン、キシレンのような疎水性の溶媒等が好ましい。ま
た、反応系には微量の水が含まれていることが望まし
く、好ましくは０．００１−５％、とりわけ好ましくは
０．０１−１％の水が含まれていることにより、反応が
好適に進行する。水は、酵素に含まれていても溶媒に含
まれていてもよい。

【００６３】反応は、常温ないし加温下、好ましくは１
０−８０℃、とりわけ２５−５０℃で好適に進行する。

【００６４】不斉アシル化反応を行った後の反応混合物
から、光学活性なビアリールジアルコール誘導体及びそ
の対掌体のアシル体を採取、単離することができる。

【００６５】採取、単離は常法に従って行うことができ
る。例えば、必要に応じてろ過等により酵素を反応液か
ら除去した後、溶媒を留去して反応液を濃縮する。つい
で、溶解度差を利用した分別結晶化法、カラムクロマト
法等の精製法により、目的とする光学活性ビアリール誘
導体を分離することができる。分別結晶化による分離を
行う場合には、反応により得られた混合物中の光学活性
体の光学純度が低い場合でも、ラセミ体と光学活性体の
溶解度差を利用することにより、結晶化過程で光学純度
を高めることができるという利点がある。

【００６６】不斉アシル化反応により得られる光学活性
ビアリールジアルコール誘導体及びその対掌体のアシル
体はそれぞれ対応する光学活性環状ビアリールケトン誘
導体（Ｖ）及び（ＶＩ）に導くことができる。すなわち
光学活性ビアリールジアルコール誘導体は酸化反応に付
した後、環化反応に付すことにより、光学活性環状ビア
リールケトン誘導体（Ｖ）に変換することができる。ま
た、光学活性ビアリールジアルコール誘導体の対掌体の
アシル体は、加水分解反応等に付してアシル基を除去
し、光学活性ビアリールジアルコール誘導体を得た後、
酸化し、さらに環化反応に付すことにより、光学活性ビ
アリールケトン誘導体（ＶＩ）に変換することができ
る。ジアルコール誘導体からケトン誘導体を製造する場
合にはアシル体誘導体からケトン誘導体を製造する場合
と比べると、工程が少なくなるため効率的であり、また
収率の減少が防げるという利点がある。

【００６７】光学活性ビアリールジアルコール誘導体の
酸化反応は、光学活性ビアリールジアルコール誘導体か
ら直接、光学活性ビアリールジカルボン酸誘導体に酸化
することもでき、光学活性ビアリールジアルデヒド誘導
体を経て光学活性ビアリールジカルボン酸誘導体に酸化
することもできるが、いずれも適当な溶媒中、もしくは
無溶媒で酸化剤の存在下に行うことができる。

【００６８】溶媒としては、反応に不活性であればいず
れの溶媒も用いることができ、例えば、クロロベンゼ
ン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ジエチ
ルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、イソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド
類；アセトニトリル等のニトリル類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素類等を好適に用い
ることができるが、とりわけトルエンが好ましい。

【００６９】光学活性ビアリールジアルコール誘導体か
ら光学活性ビアリールジアルデヒド誘導体を得る酸化反
応に用いる酸化剤としては、二酸化マンガン、ピリジニ
ウムクロロクロメート、テトラプロピルアンモニウムパ
ールテネート−Ｎ―メチルモルホリンオキシド等の金属
酸化剤、シュウ酸ジクロリドージメチルスルホキシド、
１，１，１−トリス（アセチルオキシ）―１，１―ジヒ
ドロ−１，２―ベンズヨードオキソール−３（１Ｈ）―
オン等の非金属酸化剤が挙げられ、このうち、とりわけ
二酸化マンガンが好適に用いられ、光学活性ビアリール
ジアルデヒド誘導体から光学活性ビアリールジカルボン
酸誘導体を得る酸化反応に用いる酸化剤としては、亜塩
素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、重クロム酸カ
リウム、酸化クロム、ルテニウムクロリド−過ヨウ素酸
ナトリウム、酸化ルテニウム等が挙げられ、このうち、
とりわけ亜塩素酸ナトリウムが好適に用いられる。ま
た、光学活性ビアリールジアルコール誘導体から直接、
光学活性ビアリールジカルボン酸誘導体を得る酸化反応
に用いる酸化剤としては、過マンガン酸カリウム、重ク
ロム酸カリウム、酸化クロム、ルテニウムクロリド−過
ヨウ素酸ナトリウム、酸化ルテニウム等が挙げられる。

【００７０】さらに続く環化反応は、ジャーナルオブ
アメリカンケミカルソサイエティー（Ｊｏｕｒｎ
ａｌｏｆＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳ
ｏｃｉｅｔｙ），第１１８巻，４９１〜４９２頁（１９
９６年）のサプリメンタリー・マテリアル（Ｓｕｐｐｌ
ｅｍｅｎｔａｒｙＭａｔｅｒｉａｌ）の方法に従っ
て、ジヒドロキシアセトン又はその二量体及びヨウ化２
−クロロ−１−メチルピリジニウムを用いて行うことが
できる。

【００７１】光学活性ビアリールジアルコール誘導体の
対掌体のアシル体のアシル基を除去する工程は、加水分
解、アミノリシス、アルコリシス等の常法により、適当
な溶媒中、もしくは無溶媒で酸又は塩基の存在下もしく
は非存在下に行うことができる。

【００７２】溶媒としては、前記酸化工程におけるもの
と同様のものを使用することができる。

【００７３】加水分解を行う場合、塩基としては、水素
化アルカリ金属（例えば、水素化リチウム、水素化ナト
リウム、水素化カリウム等）、水酸化アルカリ金属（例
えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等）、水酸化アルカリ土類金属（水酸化カルシウ
ム、水酸化バリウム等）、アルキルアミン（例えば、ト
リエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル
アミン等）等を好適に用いることができる。また、酸と
しては、塩酸、硫酸等を好適に用いることができる。

【００７４】アミノリシスを行う場合、塩基としてアン
モニア、メチルアミン、エチルアミン等の１級アミン；
ジメチルアミン、ジエチルアミン等の２級アミン等を好
適に用いることができる。

【００７５】アルコリシスを行う場合、塩基としては、
トリ低級アルキルアミン（例えばトリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン等）、ピリジン、４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、アニリン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン、２，４，６−コリジン、水酸化ナトリ
ウム等を好適に用いることができる。

【００７６】前記のアシル基除去及び酸化反応は、加熱
下から冷却下に実施することができ、好ましくは１０℃
〜１００℃に実施するのが良く、とりわけ２０℃〜１１
０℃に実施するのが好ましい。

【００７７】不斉アシル化反応によって得られた光学活
性ビアリールジアルコール誘導体及びその対掌体のアシ
ル体はいったん単離した後、光学活性環状ビアリールケ
トン誘導体の製造に用いてもよく、あるいは単離せず不
斉アシル化反応後の反応液をそのまま用いて、アシル基
除去反応、酸化反応及び／又は環化反応を行うこともで
きる。アルコール体とアシル体を分離することなく、そ
のまま酸化反応に付した場合、生成したケトン体、アル
コール体及びアシル体は前記と同様の方法で分離するこ
とができる。ケトン体は結晶性が良いので結晶化による
分離を行うことにより、単離をより容易に行うことがで
きる。

【００７８】

【実施例】以下に、実施例をあげて本発明をさらに詳し
く説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

【００７９】実施例１

【００８０】

【化１８】

【００８１】１０ｍｇのラセミ型化合物（Ｉ−ａ）、２
ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、及び２００μ
ｌのヘキサン酸ビニルに酵素を添加し、３０℃で２４時
間反応させる。反応液中のアルコール体の各異性体の残
存量及びヘキサノイル体の各異性体の生成量をＣＨＩＲ
ＡＬＣＥＬＯＤ〔ダイセル化学工業製〕を用いるＨＰ
ＬＣで調べた。結果を第３表に示す。

【００８２】なお、前記ＨＰＬＣの条件は、以下のとお
りである。

【００８３】〔移動相〕ヘキサン：エタノール＝６０：
１〔流速〕１０ｍｌ／ｍｉｎ

【００８４】

【表３】

【００８５】実施例２

【００８６】

【化１９】

【００８７】ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１００ｍ
ｌ中に１．０ｇのＲＳアルコール体（化合物１）、１
０ｍｌの酢酸ビニル、１．０ｇのリパーゼＳＭ（オリー
ブ油分解活性１．９６×１０5Ｕ）及び５０μｌの水を
添加し，３０℃で２４時間撹拌反応する。反応液をろ
紙にてろ過し、ろ液の溶媒を留去し、残渣を得る。この
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでアルコー
ル体とモノアセチル体を分離し、１００％ｅｅのＲアル
コール体（化合物２）２９０ｍｇ（収率：２９％）及び
４３％ｅｅのＳアセチル体（化合物３）６７９ｍｇ
（収率：６０％）を得る。

【００８８】実施例３

【００８９】

【化２０】

【００９０】（１）５００ｍｇの化合物２のトルエン１
０ｍｌ溶液に５ｇの二酸化マンガンを加え、２５℃で１
７時間、５０〜６０℃で１時間撹拌する。不溶物をろ去
後、ろ液を減圧濃縮する。濃縮残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１
０：１）で精製することにより、化合物４を４８６．５
ｍｇ（収率：９８．６％）得る。

【００９１】油状物ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０（Ｍ+）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：７．２１−７．４２（ｍ，
４Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，２Ｈ），８．００−
８．２３（ｍ，６Ｈ），９．６２（ｓ，２Ｈ）。

【００９２】（２）１００ｍｇの化合物４のアセトニト
リル１ｍｌ溶液に２６ｍｇのリン酸二水素ナトリウム・
２水和物及び０．０８ｍｌの過酸化水素を加え、水１ｍ
ｌに溶解した亜塩素酸ナトリウム（１０２ｍｇ）を２５
℃で滴下する。４０℃で２０分撹拌後、亜硫酸ナトリウ
ム６ｍｇを２５℃で加え、アセトニトリルを減圧留去す
る。２Ｎ塩酸を加えてｐＨ１．０とし、生成物を酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル溶液を水洗、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮する。析出した結晶にｎ−ヘキ
サンを加えてろ取し、５０℃で１７時間送風乾燥するこ
とにより、７４．４ｍｇの化合物５（収率：６７．４
％）を得る。

【００９３】ｍ．ｐ．：１９４−１９８℃ ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ+）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：７．０４−７．０８（ｍ，
２Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４４−
７．５３（ｍ，２Ｈ），７．８４−８．００（ｍ，２
Ｈ），８，１１−８．１５（ｍ，１Ｈ）。

【００９４】実施例４

【００９５】

【化２１】

【００９６】化合物５を、ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ
ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔ
ｙ）、第１１８巻、４９１〜１９２頁（１９９６年）の
サプリメンタリー・マテリアル（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ
ａｒｙＭａｔｅｒｉａｌ）の方法に準じて処理するこ
とにより、化合物６を得る。

【００９７】参考例

【００９８】

【化２２】

【００９９】化合物７（１９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）
を１，２−ジメトキシエタン１５ｍｌに室温で溶解させ
たのち、４×１０^-4Ｍエチレンジアミン四酢酸二ナトリ
ウム塩水溶液１０ｍｌを添加し、次いで化合物６（４０
ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、外浴により、０℃に
冷却する。そののち、オキソン６．１４ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）と重曹２．６ｇ（３１ｍｍｏｌ）との混合物を６回
に分けて１時間ごとに添加する。添加終了後、さらに２
時間撹拌を行なったのち、得られた反応混合物を半飽和
食塩水にあけ、エーテルで抽出する。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。

【０１００】乾燥後、無水硫酸マグネシウムを濾別し、
濾液から溶媒を留去する。得られた残渣に、酢酸エチル
とｎ−ヘキサンの１：８（容量比）の混合物９ｍｌを添
加し、室温で１時間撹拌する。

【０１０１】析出した白色粉末を濾取し、減圧下で乾燥
し、前記化合物６（３２ｍｇ）を回収する（回収率：８
０重量％）。

【０１０２】一方、得られた濾液（ＨＰＬＣでの収率：
９１％）をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（移動相：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：８
（容量比））で精製し、化合物８（１３５ｍｇ、単離収
率：６５％）を得る。本品の光学純度をＨＰＬＣにより
求めたところ、８１％ｅｅであった。

【０１０３】

【発明の効果】本発明方法によれば、酵素を用いた不斉
アシル化反応により、光学活性ビアリールジアルコール
誘導体及びその対掌体のアシル体を、安全に、しかも効
率的に製造することができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）：【化１】（但し、環Ａｒは置換基を有していてもよい１〜３環式
の芳香環を表す）で示されるラセミ型ビアリールジアル
コール誘導体を、一方の立体異性体を選択的にアシル化
する酵素の存在下、アシル供与体と反応させることによ
り、光学活性ビアリールジアルコール誘導体及びその対
掌体のアシル体を製造する方法。
【請求項２】アシル供与体が、一般式（ＩＩ）：Ｒ¹ＣＯＯＲ² （ＩＩ）（但し、Ｒ¹はアルキル基又はアリール基を表し、Ｒ²は
水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルカノイル基
又はアロイル基を表す）で示される化合物であり、光学
活性ビアリールジアルコール誘導体が、一般式（ＩＩ
Ｉ）：【化２】（但し、＊はＲ又はＳの軸性キラリティーを有すること
を表し、環Ａｒは前記と同一意味を有する）で示される
化合物であり、その対掌体のアシル体が、一般式（Ｉ
Ｖ）：【化３】（但し、＊＊はＳ又はＲの軸性キラリティーを有するこ
とを表し、Ｒ³は水素原子又はＣＯＲ¹を表し、Ｒ¹及び
環Ａｒは前記と同一意味を有する）で示される化合物で
ある請求項１記載の方法。
【請求項３】一方の立体異性体を選択的にアシル化す
る酵素が、ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）
属、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）属、シュードモナス（Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、フミコラ（Ｈｕｍｉｃｏｌ
ａ）属、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属又はセラチア
（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属微生物が産生するリパーゼ又は
エステラーゼである請求項１または２記載の方法。
【請求項４】（Ｒ）型異性体を選択的にアシル化する
酵素を用いる請求項１または２記載の方法。
【請求項５】（Ｒ）型異性体を選択的にアシル化する
酵素が、ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）属、
ムコール（Ｍｕｃｏｒ）属、シュードモナス（Ｐｓｅｕ
ｄｏｍｏｎａｓ）属、フミコラ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ）属
微生物が産生するリパーゼ又はエステラーゼである請求
項３または４記載の方法。
【請求項６】（Ｒ）型異性体を選択的にアシル化する
酵素が、ペニシリウムシクロピウム（Ｐｅｎｉｃｉｌ
ｌｉｕｍｃｙｃｌｏｐｉｕｍ）、ムコールジャバニカ
ス（Ｍｕｃｏｒｊａｖａｎｉｃｕｓ）、ムコールミ
エヘイ（Ｍｕｃｏｒｍｉｅｈｅｉ）、シュードモナス
フルオレセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｆｌｕｏ
ｒｅｓｃｅｎｓ）、シュードモナスセパシア（Ｐｓｅ
ｕｄｏｍｏｎａｓｃｅｐａｓｉａ）、フミコララヌ
ギノーサ（Ｈｕｍｉｃｏｌａｌａｎｕｇｉｎｏｓａ）の
微生物が産生するリパーゼ又はエステラーゼである請求
項５記載の方法。
【請求項７】（Ｓ）型異性体を選択的にアシル化する
酵素を用いる請求項１または２記載の方法。
【請求項８】（Ｓ）型異性体を選択的にアシル化する
酵素が、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属又はセラチア
（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属微生物が産生するリパーゼ又は
エステラーゼである請求項３または７記載の方法。
【請求項９】（Ｓ）型異性体を選択的にアシル化する
酵素が、カンジダシリンドラシア（Ｃａｎｄｉｄａｃ
ｙｌｉｎｄｒａｃｅａ）又はセラチアマルセッセンス
（Ｓｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）の微生物
が産生するリパーゼ又はエステラーゼである請求項８記
載の方法。
【請求項１０】環Ａｒがベンゼン環、ナフタレン環、
ナフトキノン環、アントラセン環、アントラキノン環ま
たはフェナントレン環である請求項１〜９記載の方法。
【請求項１１】環Ａｒが、一般式：【化４】〔式中、Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ水素原子または置換基、
Ｒ^c及びＲ^dは以下の条件を満足する基：（Ｉ）Ｒ^c及びＲ^dはそれぞれ水素原子もしくは置換基で
あるか、または（ＩＩ）Ｒ^c及びＲ^dはたがいに結合して
一般式：【化５】（式中、Ｒ^e、Ｒ^f、Ｒ^g及びＲ^hは、次のいずれかである
ことを示す。（ａ）隣接する２つの基がたがいに結合し、その間の２
つの炭素原子とともに置換されていてもよいベンゼン環
を形成し、他の２つの基が水素原子もしくは置換基であ
るか、または（ｂ）それぞれが水素原子もしくは置換基
である）で表される基を形成するか、または（ＩＩＩ）
Ｒ^c及びＲ^dはたがいに結合して一般式：【化６】（式中、Ｒⁱ、Ｒ^j、Ｒ^k及びＲ^mはそれぞれ水素原子また
は置換基を示す）で表される基を形成する〕である請求
項１１記載の方法。
【請求項１２】環Ａｒがナフタレン環である請求項１
２記載の方法。
【請求項１３】Ｒ¹が炭素数１から１８の直鎖アルキ
ル基である請求項１〜１２記載の方法。
【請求項１４】Ｒ²がビニル基である請求項１〜１３
記載の方法。
【請求項１５】Ｒ³が水素原子である請求項１〜１４
記載の方法。
【請求項１６】光学活性ビアリールジアルコール誘導
体を分離・取得することを特徴とする請求項１〜１５記
載の方法。
【請求項１７】光学活性ビアリールジアルコール誘導
体の対掌体のアシル体を分離・取得することを特徴とす
る請求項１〜１６記載の方法。
【請求項１８】請求項１６で得られる光学活性ビアリ
ールジアルコール誘導体を用いて、一般式（Ｖ）【化７】（但し、＊はＲ又はＳの軸性キラリティーを有すること
を表し、環Ａｒは置換基を有していてもよい１〜３環式
の芳香環を表す）で示される光学活性環状ビアリールケ
トン誘導体を得る方法。
【請求項１９】請求項１７で得られる光学活性ビアリ
ールジアルコール誘導体の対掌体のアシル体を用いて、
一般式（ＶＩ）【化８】（但し、＊＊はＳ又はＲの軸性キラリティーを有するこ
とを表し、環Ａｒは置換基を有していてもよい１〜３環
式の芳香環を表す）で示される光学活性環状ビアリール
ケトン誘導体を得る方法。