JP2000247911A - 大腸用吸収促進剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 大腸崩壊性の経口製剤に最も適した経大腸用
の吸収促進剤を提供する。 【解決手段】 平均分子量１９０〜６３０の範囲である
ポリエチレングリコールまたはグリセリンから選択され
た親水性媒体およびアザシクロアルカン誘導体、胆汁酸
塩類および中鎖脂肪酸塩類からなる群より選択される１
種又は２種以上の吸収促進剤を配合することを特徴とす
る、大腸用吸収促進剤。
の吸収促進剤を提供する。 【解決手段】 平均分子量１９０〜６３０の範囲である
ポリエチレングリコールまたはグリセリンから選択され
た親水性媒体およびアザシクロアルカン誘導体、胆汁酸
塩類および中鎖脂肪酸塩類からなる群より選択される１
種又は２種以上の吸収促進剤を配合することを特徴とす
る、大腸用吸収促進剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、大腸用吸収促進剤
に関するものである。
に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】これまで、生理活性ペプチドまたはオリ
ゴヌクレオチドは、静脈投与、経鼻投与または直腸内投
与用の製剤として開発されてきた。しかしながら、この
ような投与形態は、その使用上の不便さがあり、できる
だけ経口投与の剤型であることが望まれる。生理活性ポ
リペプチドやオリゴヌクレオチドを経口投与の剤型とす
るには、まず第一にポリペプチドまたはオリゴヌクレオ
チドが消化管内で分解を受けないことが必要である。こ
のためにはこれらの生理活性物質の分解活性ができるだ
け低い部位をターゲットとすることが肝要である。
ゴヌクレオチドは、静脈投与、経鼻投与または直腸内投
与用の製剤として開発されてきた。しかしながら、この
ような投与形態は、その使用上の不便さがあり、できる
だけ経口投与の剤型であることが望まれる。生理活性ポ
リペプチドやオリゴヌクレオチドを経口投与の剤型とす
るには、まず第一にポリペプチドまたはオリゴヌクレオ
チドが消化管内で分解を受けないことが必要である。こ
のためにはこれらの生理活性物質の分解活性ができるだ
け低い部位をターゲットとすることが肝要である。
【０００３】一方、大腸は蛋白分解酵素活性が著しく低
いことや吸収促進剤の添加により薬物の吸収を大幅に改
善できることから、新しい薬物投与部位としての認識が
高まってきている。ところが従来の経口製剤において
は、通常大腸に到達する前に崩壊・溶出するために、経
口投与された生理活性ポリペプチドまたはオリゴヌクレ
オチドは小腸内の加水分解酵素により容易に分解を受け
てしまい、適切とはいえない。そこで、現在までに様々
な角度から大腸デリバリー技術の開発が試みられてきて
いる。例えば、pH5.5以上でのみ溶解するポリマーと不
溶性のポリマーを組み合わせることによって大腸を放出
ターゲットとした経口製剤（欧州特許49590号公報）
や、pH7.0以上で溶解する陰イオン性ポリマー（商品
名：オイドラギットＳ、レーム社製）を適当量コーティ
ングした固形経口投与形態（国際出願公開WO83/00435号
公報）、pH7.0以上で溶解する陰イオン性コポリマー
（商品名：オイドラギットＳ、レーム社製）及び水難溶
性のメタアクリル酸エステルコポリマー（商品名：オイ
ドラギットＲＳ、レーム社製）の適当な組成比でコーテ
ィングした経口製剤（欧州特許第225189号公報）、ある
いは腸溶性コーティングポリマーをコーティングした浸
透圧ポンプ製剤（ベルギー特許第03502号公報）、pH7.0
以上で溶解する内部層の上に中間層としてゲル化ポリマ
ー層、更にその上にpH5.5以上で溶解する胃耐性外部層
をコーティングした大腸到達性経口医薬製剤（特公平4-
501411号公報）等が知られている。また、医薬添加剤用
のコーティングポリマーを用いた大腸デリバリー技術が
いくつか報告されている（国際出願公開WO90/13286号公
報、特開平9-87169号公報、国際公開番号WO95/28963号
公報）。本発明の発明者らも、大腸に対する特異性が高
い下部消化管放出性の経口医薬製剤を提案してきた（国
際出願公開WO94/10983号公報、特開平10-152431号公
報）。これは、圧縮成型した錠剤あるいは顆粒、粉末ま
たは液剤を封入したカプセルを核とし、陽イオン性コポ
リマーからなる内層、陰イオン性コポリマーからなる外
層を被覆した二重被覆構造からなることを特徴とする製
剤である。この製剤は、大腸に対する特異性が極めて優
れたものであり、大腸を標的とした薬物の放出をより確
実により速やかに行うことを可能とした。
いことや吸収促進剤の添加により薬物の吸収を大幅に改
善できることから、新しい薬物投与部位としての認識が
高まってきている。ところが従来の経口製剤において
は、通常大腸に到達する前に崩壊・溶出するために、経
口投与された生理活性ポリペプチドまたはオリゴヌクレ
オチドは小腸内の加水分解酵素により容易に分解を受け
てしまい、適切とはいえない。そこで、現在までに様々
な角度から大腸デリバリー技術の開発が試みられてきて
いる。例えば、pH5.5以上でのみ溶解するポリマーと不
溶性のポリマーを組み合わせることによって大腸を放出
ターゲットとした経口製剤（欧州特許49590号公報）
や、pH7.0以上で溶解する陰イオン性ポリマー（商品
名：オイドラギットＳ、レーム社製）を適当量コーティ
ングした固形経口投与形態（国際出願公開WO83/00435号
公報）、pH7.0以上で溶解する陰イオン性コポリマー
（商品名：オイドラギットＳ、レーム社製）及び水難溶
性のメタアクリル酸エステルコポリマー（商品名：オイ
ドラギットＲＳ、レーム社製）の適当な組成比でコーテ
ィングした経口製剤（欧州特許第225189号公報）、ある
いは腸溶性コーティングポリマーをコーティングした浸
透圧ポンプ製剤（ベルギー特許第03502号公報）、pH7.0
以上で溶解する内部層の上に中間層としてゲル化ポリマ
ー層、更にその上にpH5.5以上で溶解する胃耐性外部層
をコーティングした大腸到達性経口医薬製剤（特公平4-
501411号公報）等が知られている。また、医薬添加剤用
のコーティングポリマーを用いた大腸デリバリー技術が
いくつか報告されている（国際出願公開WO90/13286号公
報、特開平9-87169号公報、国際公開番号WO95/28963号
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い下部消化管放出性の経口医薬製剤を提案してきた（国
際出願公開WO94/10983号公報、特開平10-152431号公
報）。これは、圧縮成型した錠剤あるいは顆粒、粉末ま
たは液剤を封入したカプセルを核とし、陽イオン性コポ
リマーからなる内層、陰イオン性コポリマーからなる外
層を被覆した二重被覆構造からなることを特徴とする製
剤である。この製剤は、大腸に対する特異性が極めて優
れたものであり、大腸を標的とした薬物の放出をより確
実により速やかに行うことを可能とした。
【０００４】これらの大腸デリバリー技術の開発は、大
腸にペプチド薬物またはオリゴヌクレオチド薬物を未変
化の状態で送達することを可能とし、大腸をペプチド薬
物またはオリゴヌクレオチドの新しい吸収部位として利
用することを可能にはしてきたものの、ペプチドのよう
な高分子の薬物の場合、必ずしも満足な吸収効率は得ら
れていない。これは、大腸部は細胞間隙が密であること
から、親水性の高い高分子のペプチド薬物の吸収が通常
困難であることが原因として考えられる。そこで、大腸
粘膜からの吸収を良好にするための工夫も試みられてい
る。その一つに経鼻、経膣、直腸投与用または経口製剤
などにおいて、経粘膜吸収を促進することを目的として
広く用いられている吸収促進剤を用いる方法がある。吸
収促進剤としては、主に、界面活性作用を持つ胆汁酸塩
類（特開昭59-130820号公報）、イオン性あるいは非イ
オン性界面活性剤（特開平4-247034号公報）、またキレ
ート剤、中鎖脂肪酸塩（US4476116号公報）、グリチル
リチン酸アルカリ金属塩（特開平2-42027号公報）、ア
ザシクロアルカン誘導体（特公平6-43390号公報）等が
報告されている。
腸にペプチド薬物またはオリゴヌクレオチド薬物を未変
化の状態で送達することを可能とし、大腸をペプチド薬
物またはオリゴヌクレオチドの新しい吸収部位として利
用することを可能にはしてきたものの、ペプチドのよう
な高分子の薬物の場合、必ずしも満足な吸収効率は得ら
れていない。これは、大腸部は細胞間隙が密であること
から、親水性の高い高分子のペプチド薬物の吸収が通常
困難であることが原因として考えられる。そこで、大腸
粘膜からの吸収を良好にするための工夫も試みられてい
る。その一つに経鼻、経膣、直腸投与用または経口製剤
などにおいて、経粘膜吸収を促進することを目的として
広く用いられている吸収促進剤を用いる方法がある。吸
収促進剤としては、主に、界面活性作用を持つ胆汁酸塩
類（特開昭59-130820号公報）、イオン性あるいは非イ
オン性界面活性剤（特開平4-247034号公報）、またキレ
ート剤、中鎖脂肪酸塩（US4476116号公報）、グリチル
リチン酸アルカリ金属塩（特開平2-42027号公報）、ア
ザシクロアルカン誘導体（特公平6-43390号公報）等が
報告されている。
【０００５】しかしながら、これまで開発された経粘膜
用吸収促進剤の大腸用としての利用は、経鼻や他の経粘
膜での利用と比較すると、依然として十分になされてい
ないのが現状である。その理由としては、まず従来の吸
収促進剤は、溶液状態で投与した場合、比較的吸収が速
いものが多く、効果の持続性が不十分であることが挙げ
られる。また、吸収促進作用の持続性が仮に強い場合で
も、水溶液の状態のままでは、注腸の様な方法でしか投
与ができず簡便性の点で劣る。一方、粉末状態のものを
大腸崩壊性の経口製剤に適用した場合は、大腸内環境の
水分量が不足しているため薬物や吸収促進剤の溶解が十
分ではない。これらが、他の経粘膜の吸収促進剤を経大
腸用には容易に転用できない理由となっている。このよ
うに大腸は、生理活性ポリペプチドやオリゴヌクレオチ
ドの消化管の好適な吸収部位として注目されているもの
の、十分に満足のいく製剤技術が開発されるに至っては
いない。
用吸収促進剤の大腸用としての利用は、経鼻や他の経粘
膜での利用と比較すると、依然として十分になされてい
ないのが現状である。その理由としては、まず従来の吸
収促進剤は、溶液状態で投与した場合、比較的吸収が速
いものが多く、効果の持続性が不十分であることが挙げ
られる。また、吸収促進作用の持続性が仮に強い場合で
も、水溶液の状態のままでは、注腸の様な方法でしか投
与ができず簡便性の点で劣る。一方、粉末状態のものを
大腸崩壊性の経口製剤に適用した場合は、大腸内環境の
水分量が不足しているため薬物や吸収促進剤の溶解が十
分ではない。これらが、他の経粘膜の吸収促進剤を経大
腸用には容易に転用できない理由となっている。このよ
うに大腸は、生理活性ポリペプチドやオリゴヌクレオチ
ドの消化管の好適な吸収部位として注目されているもの
の、十分に満足のいく製剤技術が開発されるに至っては
いない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の課題
は、上記の問題点を解決する高い吸収促進効果を有する
大腸用吸収促進剤、特に大腸崩壊性の経口製剤に適した
大腸用吸収促進剤を提供することにある。
は、上記の問題点を解決する高い吸収促進効果を有する
大腸用吸収促進剤、特に大腸崩壊性の経口製剤に適した
大腸用吸収促進剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題を
解決するために鋭意研究を進める中で、吸収促進剤に親
水性媒体を配合することにより、上記課題が解決される
ことを見出し、本発明を完成するに至った。本発明は、
ラット大腸からの薬物の吸収を評価するラット in situ
loop 実験において、既存の吸収促進剤をスクリーニン
グにかけたところ、アザシクロアルカン誘導体、中鎖脂
肪酸類または胆汁酸類などの吸収促進剤が、それ単独で
は全く吸収促進効果の認められないポリエチレングリコ
ールまたはグリセリンなどの親水性媒体を配合すること
により、吸収促進効果が増強されるとの知見に基づいて
いる。さらに本発明は、親水性媒体が水に難溶性の吸収
促進剤を溶解した状態で製剤化ができ、また大腸管腔内
に水分を強く引き込むことができるので、製剤から水溶
性のペプチド系の薬物が速やかに溶出するという知見に
も基づいている。
解決するために鋭意研究を進める中で、吸収促進剤に親
水性媒体を配合することにより、上記課題が解決される
ことを見出し、本発明を完成するに至った。本発明は、
ラット大腸からの薬物の吸収を評価するラット in situ
loop 実験において、既存の吸収促進剤をスクリーニン
グにかけたところ、アザシクロアルカン誘導体、中鎖脂
肪酸類または胆汁酸類などの吸収促進剤が、それ単独で
は全く吸収促進効果の認められないポリエチレングリコ
ールまたはグリセリンなどの親水性媒体を配合すること
により、吸収促進効果が増強されるとの知見に基づいて
いる。さらに本発明は、親水性媒体が水に難溶性の吸収
促進剤を溶解した状態で製剤化ができ、また大腸管腔内
に水分を強く引き込むことができるので、製剤から水溶
性のペプチド系の薬物が速やかに溶出するという知見に
も基づいている。
【０００８】即ち、本発明は、親水性媒体および吸収促
進剤を含有する、大腸用吸収促進剤に関する。また本発
明は、親水性媒体が、平均分子量190〜630の範囲である
ポリエチレングリコールまたはグリセリンであることを
特徴とする、大腸用吸収促進剤に関する。本発明はま
た、吸収促進剤が、アザシクロアルカン誘導体、胆汁酸
塩類および中鎖脂肪酸塩類からなる群より選択される１
種又は２種以上であることを特徴とする、大腸用吸収促
進剤に関する。さらに本発明は、アザシクロアルカン誘
導体が、１−［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロ
ペンタン−２−オンであることを特徴とする、大腸用吸
収促進剤に関する。また本発明は、胆汁酸塩類が、コー
ル酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、タウロコ
ール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウムおよび
ケノデオキシコール酸ナトリウムからなる群より選択さ
れる1種または2種以上であることを特徴とする、大腸用
吸収促進剤に関する。本発明はまた、中鎖脂肪酸塩類
が、カプリン酸、カプリル酸またはカプロン酸のアルカ
リ金属塩より選択される1種または2種以上であることを
特徴とする、大腸用吸収促進剤に関する。さらに本発明
は、上述の大腸用吸収促進剤を含む経口製剤に関する。
また本発明は、生理活性ペプチドまたはオリゴヌクレオ
チドを有効成分として含有することを特徴とする経口製
剤にも関する。
進剤を含有する、大腸用吸収促進剤に関する。また本発
明は、親水性媒体が、平均分子量190〜630の範囲である
ポリエチレングリコールまたはグリセリンであることを
特徴とする、大腸用吸収促進剤に関する。本発明はま
た、吸収促進剤が、アザシクロアルカン誘導体、胆汁酸
塩類および中鎖脂肪酸塩類からなる群より選択される１
種又は２種以上であることを特徴とする、大腸用吸収促
進剤に関する。さらに本発明は、アザシクロアルカン誘
導体が、１−［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロ
ペンタン−２−オンであることを特徴とする、大腸用吸
収促進剤に関する。また本発明は、胆汁酸塩類が、コー
ル酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、タウロコ
ール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウムおよび
ケノデオキシコール酸ナトリウムからなる群より選択さ
れる1種または2種以上であることを特徴とする、大腸用
吸収促進剤に関する。本発明はまた、中鎖脂肪酸塩類
が、カプリン酸、カプリル酸またはカプロン酸のアルカ
リ金属塩より選択される1種または2種以上であることを
特徴とする、大腸用吸収促進剤に関する。さらに本発明
は、上述の大腸用吸収促進剤を含む経口製剤に関する。
また本発明は、生理活性ペプチドまたはオリゴヌクレオ
チドを有効成分として含有することを特徴とする経口製
剤にも関する。
【０００９】本発明において、親水性媒体としてはポリ
エチレングリコール類、グリセリン等が用いられる。利
用可能な親水性媒体として、生体内での製剤からの主薬
成分の溶解性・分散性の低下、疎水性の低下、製剤の粘
性等を考慮して好適な物理化学的性質を有するものを適
宜選択する。例えば平均分子量として好ましくは190〜6
30のもの、特に好ましくは平均分子量285〜630の範囲の
ポリエチレングリコールが用いられる。また凝固点とし
ては25℃以下のもの、すなわち室温で固形状態でないも
のが好ましく、特に-15℃〜25℃の範囲のものが好まし
い。さらに大腸管腔内の水分の利用率、主薬成分の溶解
・分散、油系の吸収促進剤の基剤からの分離等を考慮し
て、好適な比吸湿度を有するものが選択されるが、比吸
湿度40〜100の親水性媒体、特に40〜70のポリエチレン
グリコールが好ましい（グリセリンを100とした場
合）。これらの親水性媒体の製剤全体量における配合量
としては、大腸管腔内の水分の利用率、製剤中の主薬成
分の溶解・分散、薬理活性物質の吸収率等を考慮して決
定されるが、30〜93％、好ましくは50〜90％、より好ま
しくは60〜80％の範囲内で使用される。
エチレングリコール類、グリセリン等が用いられる。利
用可能な親水性媒体として、生体内での製剤からの主薬
成分の溶解性・分散性の低下、疎水性の低下、製剤の粘
性等を考慮して好適な物理化学的性質を有するものを適
宜選択する。例えば平均分子量として好ましくは190〜6
30のもの、特に好ましくは平均分子量285〜630の範囲の
ポリエチレングリコールが用いられる。また凝固点とし
ては25℃以下のもの、すなわち室温で固形状態でないも
のが好ましく、特に-15℃〜25℃の範囲のものが好まし
い。さらに大腸管腔内の水分の利用率、主薬成分の溶解
・分散、油系の吸収促進剤の基剤からの分離等を考慮し
て、好適な比吸湿度を有するものが選択されるが、比吸
湿度40〜100の親水性媒体、特に40〜70のポリエチレン
グリコールが好ましい（グリセリンを100とした場
合）。これらの親水性媒体の製剤全体量における配合量
としては、大腸管腔内の水分の利用率、製剤中の主薬成
分の溶解・分散、薬理活性物質の吸収率等を考慮して決
定されるが、30〜93％、好ましくは50〜90％、より好ま
しくは60〜80％の範囲内で使用される。
【００１０】吸収促進剤としては、アザシクロアルカン
誘導体、胆汁酸塩、中鎖脂肪酸塩類が挙げられる。まず
アザシクロアルカン誘導体としては、特公平6-43390号
公報に記載されている化合物が挙げられ、その中でも特
に１−［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタ
ン−２−オン（以下、ピロチオデカン）が好ましい。
誘導体、胆汁酸塩、中鎖脂肪酸塩類が挙げられる。まず
アザシクロアルカン誘導体としては、特公平6-43390号
公報に記載されている化合物が挙げられ、その中でも特
に１−［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタ
ン−２−オン（以下、ピロチオデカン）が好ましい。
【００１１】中鎖脂肪酸またはその塩類としては、カプ
リン酸、カプリル酸、カプロン酸等またはそのアルカリ
金属塩等が好ましい。胆汁酸またはその塩類としては、
コール酸、グリココール酸、タウロコール酸、デオキシ
コール酸、ケノデオキシコール酸またはその塩類が好ま
しい。
リン酸、カプリル酸、カプロン酸等またはそのアルカリ
金属塩等が好ましい。胆汁酸またはその塩類としては、
コール酸、グリココール酸、タウロコール酸、デオキシ
コール酸、ケノデオキシコール酸またはその塩類が好ま
しい。
【００１２】これらの吸収促進剤の製剤全体量における
配合量としては、製剤の水分利用率、薬理活性物質の溶
解性や分散性、吸収促進効果等を考慮して決定される
が、5〜50％、好ましくは10〜40％、より好ましくは20
〜30％の範囲内で使用される。本発明において、吸収促
進剤と親水性媒体との配合比率については、1：1〜1：1
00が好ましい。また、下記に示す薬理活性物質の配合割
合については、薬物の種類を考慮して決定されるが、典
型的には1〜50％の範囲内において使用される。
配合量としては、製剤の水分利用率、薬理活性物質の溶
解性や分散性、吸収促進効果等を考慮して決定される
が、5〜50％、好ましくは10〜40％、より好ましくは20
〜30％の範囲内で使用される。本発明において、吸収促
進剤と親水性媒体との配合比率については、1：1〜1：1
00が好ましい。また、下記に示す薬理活性物質の配合割
合については、薬物の種類を考慮して決定されるが、典
型的には1〜50％の範囲内において使用される。
【００１３】
【発明の実施の形態】この大腸用吸収促進剤は、薬理活
性物質と配合することによって、経口製剤として製剤化
される。薬理活性物質は、大腸粘膜から吸収された際に
有効な物質であれば特に制限されることはなく、例え
ば、ソマトスタチン、インシュリン、アンギオテンシ
ン、ガストリン、ペンタガストリン、グルカゴン、カル
シトニン、CGRP（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）、
EGF（上皮細胞増殖因子）、α-ANP（α-ヒト心房性ナト
リウム利尿ペプチド）、GM-CSF（顆粒球マクロファージ
コロニー形成刺激因子）、G-CSF（顆粒球コロニー形成
刺激因子）、t-PA（組織プラスミノーゲン活性化因
子）、TNF（腫瘍壊死因子）、TCGF（Ｔ細胞成長因
子）、hCF（ヒト成長ホルモン）、ACTH（副腎皮質刺激
ホルモン）、ＭＳＨ（黒色素細胞刺激ホルモン）、LH
（黄体形成ホルモン）、ＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放
出ホルモン）、エンケファリン、エンドルフィン、ムラ
ミルジペプチド、ニューロテンシン、インターロイキン
類、インターフェロン、EPO（エリスロポイエチン）、
ウロキナーゼ、ネオカルチノスタチン、オキシトシン、
甲状腺ホルモン、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホル
モン）、ＰＴＨ（上皮小体ホルモン）、デスモプレシ
ン、バソプレシン、血管作用性腸ペプチド、コレシスト
キニン、ブラジキニン、イムノグロブリンおよびその消
化物または誘導体、各種アレルゲンおよびその消化物ま
たは誘導体などのペプチドおよびタンパク質薬物があげ
られる。
性物質と配合することによって、経口製剤として製剤化
される。薬理活性物質は、大腸粘膜から吸収された際に
有効な物質であれば特に制限されることはなく、例え
ば、ソマトスタチン、インシュリン、アンギオテンシ
ン、ガストリン、ペンタガストリン、グルカゴン、カル
シトニン、CGRP（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）、
EGF（上皮細胞増殖因子）、α-ANP（α-ヒト心房性ナト
リウム利尿ペプチド）、GM-CSF（顆粒球マクロファージ
コロニー形成刺激因子）、G-CSF（顆粒球コロニー形成
刺激因子）、t-PA（組織プラスミノーゲン活性化因
子）、TNF（腫瘍壊死因子）、TCGF（Ｔ細胞成長因
子）、hCF（ヒト成長ホルモン）、ACTH（副腎皮質刺激
ホルモン）、ＭＳＨ（黒色素細胞刺激ホルモン）、LH
（黄体形成ホルモン）、ＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放
出ホルモン）、エンケファリン、エンドルフィン、ムラ
ミルジペプチド、ニューロテンシン、インターロイキン
類、インターフェロン、EPO（エリスロポイエチン）、
ウロキナーゼ、ネオカルチノスタチン、オキシトシン、
甲状腺ホルモン、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホル
モン）、ＰＴＨ（上皮小体ホルモン）、デスモプレシ
ン、バソプレシン、血管作用性腸ペプチド、コレシスト
キニン、ブラジキニン、イムノグロブリンおよびその消
化物または誘導体、各種アレルゲンおよびその消化物ま
たは誘導体などのペプチドおよびタンパク質薬物があげ
られる。
【００１４】また、ここにおいて利用可能な遺伝子関連
医薬としては、DNA、RNA及びそれらを修飾した化合物及
びそれらをキャリアと接合または結合した化合物、核
酸、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオ
チド、トリプルヘリックスフォーミングオリゴヌクレオ
チド（ＴＦＯ）、リボザイム、デコイ、プラスミド等が
あげられる。キャリアとして用いられるものにはカチオ
ン性のポリマー、カチオン性脂質、ウイルスベクター、
ファージ等があげられる。具体的には、TNF-α、ICAM-
1、COX-2、IL-1、IL-6、HIV (human immunodeficiency
virus)、胆汁酸トランスポーター、小腸の各種トランス
ポーター等の抑制系の遺伝子医薬、INF-γ、TNF-α、G-
CSF (顆粒球コロニー刺激因子)、GM-CSF (顆粒球マクロ
ファージコロニー刺激因子)、グルコーストランスポー
ター、LHRH (黄体形成ホルモン放出ホルモン)、カルシ
トニン等の発現系の遺伝子医薬があげられる。
医薬としては、DNA、RNA及びそれらを修飾した化合物及
びそれらをキャリアと接合または結合した化合物、核
酸、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオ
チド、トリプルヘリックスフォーミングオリゴヌクレオ
チド（ＴＦＯ）、リボザイム、デコイ、プラスミド等が
あげられる。キャリアとして用いられるものにはカチオ
ン性のポリマー、カチオン性脂質、ウイルスベクター、
ファージ等があげられる。具体的には、TNF-α、ICAM-
1、COX-2、IL-1、IL-6、HIV (human immunodeficiency
virus)、胆汁酸トランスポーター、小腸の各種トランス
ポーター等の抑制系の遺伝子医薬、INF-γ、TNF-α、G-
CSF (顆粒球コロニー刺激因子)、GM-CSF (顆粒球マクロ
ファージコロニー刺激因子)、グルコーストランスポー
ター、LHRH (黄体形成ホルモン放出ホルモン)、カルシ
トニン等の発現系の遺伝子医薬があげられる。
【００１５】本発明の大腸用吸収促進剤は、上記の薬理
活性物質とともに、適当な賦形剤、湿潤剤、崩壊剤等を
配合することによって製剤化することができる。具体的
には、薬理活性物質と吸収促進剤組成物とを混合した液
剤をカプセルに封入し、１層もしくは２層以上のコーテ
ィングを施し、大腸崩壊性製剤として利用することによ
り、従来の下部消化管適用製剤に見られるような利用率
の低下または損失および個体間のばらつきを大幅に改善
することが可能になる。
活性物質とともに、適当な賦形剤、湿潤剤、崩壊剤等を
配合することによって製剤化することができる。具体的
には、薬理活性物質と吸収促進剤組成物とを混合した液
剤をカプセルに封入し、１層もしくは２層以上のコーテ
ィングを施し、大腸崩壊性製剤として利用することによ
り、従来の下部消化管適用製剤に見られるような利用率
の低下または損失および個体間のばらつきを大幅に改善
することが可能になる。
【００１６】以下に実施例、比較例および試験例を示し
て、本発明の大腸用吸収促進剤についてさらに詳細かつ
具体的に説明するが、本発明は以下の例によってなんら
限定されるものではない。
て、本発明の大腸用吸収促進剤についてさらに詳細かつ
具体的に説明するが、本発明は以下の例によってなんら
限定されるものではない。
【００１７】
【実施例】TRH-T（酒石酸プロチレリン）を主薬として
用い、ピロチオデカン、カプリン酸ナトリウム、グリチ
ルリチン酸ジカリウム、デオキシコール酸ナトリウムを
吸収促進剤として配合した水溶液または平均分子量190
〜630の範囲からなるポリエチレングリコールまたはグ
リセリン溶液を以下の表１に従って調製した。
用い、ピロチオデカン、カプリン酸ナトリウム、グリチ
ルリチン酸ジカリウム、デオキシコール酸ナトリウムを
吸収促進剤として配合した水溶液または平均分子量190
〜630の範囲からなるポリエチレングリコールまたはグ
リセリン溶液を以下の表１に従って調製した。
【００１８】
【表１】表１ ※ Ａ；ポリエチレングリコール（平均分子量190〜21
0）、Ｂ；ポリエチレングリコール（平均分子量285〜31
5）、Ｃ；ポリエチレングリコール（平均分子量380〜42
0）、Ｄ；ポリエチレングリコール（平均分子量570〜63
0）
0）、Ｂ；ポリエチレングリコール（平均分子量285〜31
5）、Ｃ；ポリエチレングリコール（平均分子量380〜42
0）、Ｄ；ポリエチレングリコール（平均分子量570〜63
0）
【００１９】調製したコントロール、比較例１〜４及び
実施例１〜２のそれぞれの吸収促進剤溶液を用いて、各
吸収促進剤の効果をラット大腸 in situ ループ 試験に
より評価した。試験は以下の手順で行った。 1. １週間の馴化期間後、24時間絶食したラットを体重
により群分けする。 2. 20％ウレタンを5ml/kg腹腔内投与し麻酔する。 3. 頸部の皮を切開し、経静脈を露出させる。 4. 開腹し、大腸を盲腸接合部から約5cmの部分で結紮
する。 5. 大腸上部より薬液を投与し、投与部位も結紮する。 6. 投与前及び投与後15分、30分、1、3及び6時間後に
頸静脈より血液を500μL 採取し、これに対し25μlのインヒビター溶液を添加す
る。 7. 4℃、3000rpm×12min 遠心分離し、血漿を回収す
る。 8. 血漿中のTRHをRIAにより定量する。 結果は図１に示したとおりである。各吸収促進剤による
TRHの吸促効果を比較したところ、デオキシコール酸ナ
トリウム+Ｃまたはピロチオデカン+Ｃの液剤系の処方が
最も強い吸収促進効果を示した（生物学的利用率は各々
52％,47％）。次いで、カプリン酸ナトリウムとグリチ
ルリチン酸ジカリウムの併用、カプリン酸ナトリウム単
独の順であった（生物学的利用率は各々36％, 20%）。
しかしながら、ピロチオデカン単独（2％）ではコント
ロール（13％）よりも吸収は低い結果となった。
実施例１〜２のそれぞれの吸収促進剤溶液を用いて、各
吸収促進剤の効果をラット大腸 in situ ループ 試験に
より評価した。試験は以下の手順で行った。 1. １週間の馴化期間後、24時間絶食したラットを体重
により群分けする。 2. 20％ウレタンを5ml/kg腹腔内投与し麻酔する。 3. 頸部の皮を切開し、経静脈を露出させる。 4. 開腹し、大腸を盲腸接合部から約5cmの部分で結紮
する。 5. 大腸上部より薬液を投与し、投与部位も結紮する。 6. 投与前及び投与後15分、30分、1、3及び6時間後に
頸静脈より血液を500μL 採取し、これに対し25μlのインヒビター溶液を添加す
る。 7. 4℃、3000rpm×12min 遠心分離し、血漿を回収す
る。 8. 血漿中のTRHをRIAにより定量する。 結果は図１に示したとおりである。各吸収促進剤による
TRHの吸促効果を比較したところ、デオキシコール酸ナ
トリウム+Ｃまたはピロチオデカン+Ｃの液剤系の処方が
最も強い吸収促進効果を示した（生物学的利用率は各々
52％,47％）。次いで、カプリン酸ナトリウムとグリチ
ルリチン酸ジカリウムの併用、カプリン酸ナトリウム単
独の順であった（生物学的利用率は各々36％, 20%）。
しかしながら、ピロチオデカン単独（2％）ではコント
ロール（13％）よりも吸収は低い結果となった。
【００２０】以上の結果より、ピロチオデカンやデオキ
シコール酸ナトリウムを平均分子量190〜630の範囲から
なるポリエチレングリコールのような親水性媒体に溶解
することにより著しく高い吸収促進効果を示すことが明
らかとなった。
シコール酸ナトリウムを平均分子量190〜630の範囲から
なるポリエチレングリコールのような親水性媒体に溶解
することにより著しく高い吸収促進効果を示すことが明
らかとなった。
【００２１】以上に詳述したように、本発明の吸収促進
剤処方により、経大腸投与された生理活性ペプチドやオ
リゴヌクレオチドの吸収効率を飛躍的に向上させること
が可能となる。
剤処方により、経大腸投与された生理活性ペプチドやオ
リゴヌクレオチドの吸収効率を飛躍的に向上させること
が可能となる。
【００２２】
【図１】調製した吸収促進剤溶液を用いて、各吸収促進
剤の効果をラット大腸 in situループ 試験により評価
した場合の、各処方溶液における血漿中 TRH-T 濃度推
移を示したグラフである。
剤の効果をラット大腸 in situループ 試験により評価
した場合の、各処方溶液における血漿中 TRH-T 濃度推
移を示したグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/28 Ａ６１Ｋ 47/34 47/34 37/02 (72)発明者 鈴木 智 茨城県つくば市観音台１丁目25番11号 久 光製薬株式会社筑波研究所内 Ｆターム(参考） 4C076 AA45 AA95 BB05 CC29 CC50 DD38 DD41 DD60 DD70 EE23 FF25 FF34 FF68 4C084 AA27 MA05 MA35 MA52 NA10 NA11 NA13 4C086 EA16 MA03 MA05 MA35 MA52 NA10 NA11 NA13
Claims (8)
- 【請求項1】 親水性媒体および吸収促進剤を含有す
る、大腸用吸収促進剤。 - 【請求項2】 親水性媒体が、平均分子量190〜630の範
囲であるポリエチレングリコールまたはグリセリンであ
ることを特徴とする、請求項１に記載の大腸用吸収促進
剤。 - 【請求項3】 吸収促進剤が、アザシクロアルカン誘導
体、胆汁酸塩類および中鎖脂肪酸塩類からなる群より選
択される１種又は２種以上であることを特徴とする、請
求項1に記載の大腸用吸収促進剤。 - 【請求項4】 アザシクロアルカン誘導体が、１−［２
−（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタン−２−オ
ンであることを特徴とする、請求項3に記載の大腸用吸
収促進剤。 - 【請求項5】 胆汁酸塩類が、コール酸ナトリウム、グ
リココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、
デオキシコール酸ナトリウムおよびケノデオキシコール
酸ナトリウムからなる群より選択される1種または2種以
上であることを特徴とする、請求項3に記載の大腸用吸
収促進剤。 - 【請求項6】 中鎖脂肪酸塩類が、カプリン酸、カプリ
ル酸またはカプロン酸のアルカリ金属塩より選択される
1種または2種以上であることを特徴とする、請求項3に
記載の大腸用吸収促進剤。 - 【請求項7】 請求項1〜6のいずれかに記載の大腸用吸
収促進剤を含む経口製剤。 - 【請求項8】 生理活性ペプチドおよび／またはオリゴ
ヌクレオチドを有効成分として含有することを特徴とす
る、請求項7に記載の経口製剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11050970A JP2000247911A (ja) | 1999-02-26 | 1999-02-26 | 大腸用吸収促進剤 |
| TW089103115A TWI232754B (en) | 1999-02-26 | 2000-02-23 | Absorption improving agent used in large intestine |
| CA002364780A CA2364780A1 (en) | 1999-02-26 | 2000-02-25 | Enteral sorbefacients |
| EP00905337A EP1155701A4 (en) | 1999-02-26 | 2000-02-25 | AGENTS TO FACILITATE ENTERAL ABSORPTION |
| US09/913,761 US6620788B1 (en) | 1999-02-26 | 2000-02-25 | Enteral sorbefacients |
| AU26922/00A AU2692200A (en) | 1999-02-26 | 2000-02-25 | Enteral sorbefacients |
| PCT/JP2000/001090 WO2000050083A1 (fr) | 1999-02-26 | 2000-02-25 | Agents facilitant l'absorption enterale |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11050970A JP2000247911A (ja) | 1999-02-26 | 1999-02-26 | 大腸用吸収促進剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000247911A true JP2000247911A (ja) | 2000-09-12 |
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|---|---|---|---|
| JP11050970A Pending JP2000247911A (ja) | 1999-02-26 | 1999-02-26 | 大腸用吸収促進剤 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6620788B1 (ja) |
| EP (1) | EP1155701A4 (ja) |
| JP (1) | JP2000247911A (ja) |
| AU (1) | AU2692200A (ja) |
| CA (1) | CA2364780A1 (ja) |
| TW (1) | TWI232754B (ja) |
| WO (1) | WO2000050083A1 (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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