JPH11246526A

JPH11246526A - ピペリジン誘導体

Info

Publication number: JPH11246526A
Application number: JP37255098A
Authority: JP
Inventors: Shingo Makino; 眞吾牧野; Masataka Shoji; 政孝東海林; Harumi Arizaka; はるみ蟻坂; Hiroshi Yamamoto; 浩史山本; Ryota Yoshimoto; 良太吉元
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1994-04-20
Filing date: 1998-12-28
Publication date: 1999-09-14
Anticipated expiration: 2018-12-28
Also published as: JP3215676B2

Abstract

(57)【要約】【目的】セロトニン２レセプターを強力かつ特異的に阻
害し、副作用の少ないセロトニン拮抗薬及び抗血小板薬
を提供する。【構成】ピペリジン誘導体またはその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規セロトニン拮抗薬
及び抗血小板薬に関し、さらに詳しくはセロトニン２レ
セプターを強力かつ特異的に阻害し、副作用の少ないセ
ロトニン拮抗薬及び抗血小板薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】心筋梗塞、脳梗塞等の虚血性疾患には血
栓の関与が大きく、特に動脈での血栓形成には血小板が
重要な役割を果たしてと考えられている。従来の抗血小
板薬にはアラキドン酸代謝阻害薬、血小板環状ヌクレオ
シド関連薬、トロンボキサンレセプター拮抗薬などがあ
り、アスピリンやチクロピジンなどが臨床において使用
されている。しかしながら、十分な効果が得られている
とは言えず、更に有効性の高い薬剤が望まれていた。

【０００３】一方、セロトニン（５ＨＴ）は血小板のα
顆粒中に貯蔵されており、種々の刺激による血小板の活
性化に伴って放出され、血小板膜上のセロトニン２（５
ＨＴ₂ ）レセプターを介して細胞内のカルシウムイオン
濃度を上昇させ、血小板の凝集を引き起すことが知られ
ている。また、血管平滑筋上に存在する５ＨＴ₂ レセプ
ターは血管の収縮にも携わっていると考えられている。
したがって５ＨＴ₂ レセプター拮抗薬は血小板凝集抑制
作用だけでなく、血管収縮抑制作用も期待できることか
ら、強い抗血栓作用が得られる可能性がある。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、セロ
トニン２レセプターを強力かつ特異的に阻害し、副作用
の少ないセロトニン拮抗薬及び抗血小板薬を提供するこ
とである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体またはその塩を有効
成分として含有することを特徴とするセロトニン拮抗薬
または抗血小板薬に関する。

【０００６】

【化５】式中、Ａ¹ は、置換基を有してもよいピリジル、ピペリ
ジル、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモ
ルホリニル、チオモルホリノもしくはピペラジニル基、
置換基を有する炭素原子数１〜８のアルキル基、置換基
を有する炭素原子数４〜８のシクロアルキル基または置
換基を有してもよい炭素原子数１〜８のアルコキシ基を
表わし、Ｘ¹ は、水素原子またはハロゲン原子を表わ
し、Ｙ¹ は、次のいずれかの有機基で、基中、ｎは０〜
４の整数を表わし、

【０００７】

【化６】Ｚ¹ は、次のいずれかの有機基を表わす。

【０００８】

【化７】上記一般式（Ｉ）中、Ａ¹ の置換基としては、次のいず
れかが好ましい。

【０００９】

【化８】基中、Ｒ¹ は、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル
基もしくはアルコキシ基、アルキル基で置換されていて
もよいアミノ基またはアシルアミノアルキル基を表わ
し、Ｒ² 及びＲ³ は、同一もしくは異なって、水素原
子、炭素原子数１〜６のアルキル基、アシル基もしくは
アルコキシカルボニル基またはアルキル基で置換されて
いてもよいアミノカルボニル基を表わす。

【００１０】このようなものの具体的な例としては、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、カルバモ
イル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイ
ル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−ホルミ
ルグリシル、Ｎ−アセチルグリシル、Ｎ−ホルミル−β
−アラニル、Ｎ−アセチル−β−アラニル、Ｎ−メチル
−Ｎ−ホルミル、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−プロピオニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ホルミルまた
はＮ−エチル−Ｎ−アセチルがあげられる。

【００１１】また、一般式（Ｉ）中のＹ¹ の好ましい例
としては、−ＣＯＮＨ−基があげられ、Ｚ¹ の好ましい
例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−基があげられる。

【００１２】一般式（Ｉ）で表される化合物中、下記一
般式（ＩＩ）で表される化合物は、文献未収載の新規化
合物である。

【００１３】

【化９】式中、Ａ² は、置換基を有してもよいピペリジル、ピペ
リジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニ
ル、チオモルホリノもしくはピペラジニル基、置換基を
有する炭素原子数１〜８のアルキル基、置換基を有する
炭素原子数４〜８のシクロアルキル基または置換基を有
してもよい炭素原子数１〜８のアルコキシ基を表わし、
Ａ² が置換基を有する場合、その置換基は次のいずれか
である。

【００１４】

【化１０】基中、Ｒ⁴ は、炭素原子数１〜６のアルキル基もしくは
アルコキシ基、アルキル基で置換されていてもよいアミ
ノ基またはアシルアミノアルキル基を表わし、Ｒ⁵ 及び
Ｒ⁶ は、同一もしくは異なって、水素原子、炭素原子数
１〜６のアルキル基、アシル基もしくはアルコキシカル
ボニル基またはアルキル基で置換されていてもよいアミ
ノカルボニル基を表わす。Ｘ² 及びＺ² は、それぞれ、
Ｘ¹ 及びＺ¹ と同じ意味であり、Ｙ² は次のいずれかの
有機基で、基中、ｎは０〜４の整数を表す。

【００１５】

【化１１】Ａ² の置換基としては、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロ
イル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エ
チルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイ
ル、Ｎ−ホルミルグリシル、Ｎ−アセチルグリシル、Ｎ
−ホルミル−β−アラニル、Ｎ−アセチル−β−アラニ
ル、Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミル、Ｎ−メチル−Ｎ−アセ
チル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニル、Ｎ−エチル−Ｎ
−ホルミルまたはＮ−エチル−Ｎ−アセチル等が好まし
く、また、Ｙ² およびＺ² としては、それぞれ、−ＣＯ
ＮＨ−基、−ＣＨ＝ＣＨ−基が好ましい。

【００１６】上記一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘
導体は、例えば特開平３−４７１６８号公報記載の方法
等、公知の方法によって製造することができる。一例を
示せば、一般式（Ｉ）に包含される４−（５Ｈ−ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピペリ
ジン（化合物（３））は、反応スキームＩに示すように
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ブロモエチルアミン
（化合物（１））と４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン（化合物
（２））をトリエチルアミン等の塩基の存在下に縮合し
容易に得ることができる。

【００１７】

【化１２】

【００１８】同様に一般式（Ｉ）に包含される１−ホル
ミル−Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））
エチルイソニペコチン酸アミド（化合物（６））は、反
応スキームＩＩに示すように、化合物（３）を４Ｍ塩酸
／ジオキサンなどによるｔ−ブトキシカルボニル基を除
去した化合物（４）と１−ホルミルイソニペコチン酸
（化合物（５））を１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド等の縮合剤を用いて縮
合することにより容易に得ることができる。

【００１９】

【化１３】このような製造方法により得られた反応生成物は、フリ
ー体またはその塩として単離生成される。単離生成は、
抽出、濃縮、留去、結晶化、各種クロマトグラフィー等
によって行なうことができる。

【００２０】またピペリジン誘導体の塩としては、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、蟻
酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、マンデル酸、クエン酸、
シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、タンニン
酸、リンゴ酸、トシル酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸などの有機酸との酸付加塩を挙げることがで
きる。

【００２１】一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体
はセロトニン拮抗作用を示し、虚血性疾患、血栓症、塞
栓症、精神（鬱、不安）疾患、糖尿病合併症、動脈硬化
症、高血圧症、不整脈症、片頭痛、微小循環不全症等の
治療薬として有用である。

【００２２】さらに本ピペラジン誘導体は、抗血小板薬
としても特に有用であり、各種虚血性疾患、血栓症、塞
栓症、血管炎、糖尿病合併症、動脈硬化症、腎疾患、慢
性動脈閉塞症に基づく潰瘍、疼痛、冷感等の治療薬とし
て用いることができ、循環不全に伴う各種阻血症の改善
や虚血性心疾患の外科的治療後の再狭窄予防及び血液循
環の改善のための治療薬としても使用することが可能で
ある。

【００２３】一般式（Ｉ）のピペリジン誘導体をセロト
ニン拮抗薬または抗血小板薬として使用する場合の投与
経路は、経口、非経口のいずれであってもよく、投与量
は患者の年齢、体重、状態および投与法によって異なる
が、成人への一日当りの投与量としては、通常、経口投
与の場合で０．０１〜５００ｍｇ、好ましくは０．１〜
５０ｍｇであり、非経口投与の場合で１μｇ〜１００ｍ
ｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇである。

【００２４】剤形としては、錠剤、散剤、糖衣剤、乳化
剤、カプセル剤または溶液剤等の通常の製剤形を用いる
ことが可能であり、通常の製剤助剤を用いて常法にした
がって製造することができる。

【００２５】

【実施例】次に、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００２６】製造例Ａ１−メトキシカルボニル−Ｎ−
（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチルイソ
ニペコチン酸アミド塩酸塩の合成

【００２７】工程１２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノエチルブロマイドの合成２−アミノエチルブロマイド臭化水素酸塩３５．７７ｇ
（１７４．６ｍｍｏｌ）及びジ−ｔ−ブチルジカーボネ
ート２２．８０ｇ（１０４．５ｍｍｏｌ）をエーテル３
００ｍｌと水３００ｍｌの混合溶媒に加えた後、炭酸水
素ナトリウム４４．００ｇ（５２３．７ｍｍｏｌ）を徐
々に加え室温で一夜撹拌した。エーテル層を１Ｎ塩酸８
０ｍｌ、次いで飽和食塩水８０ｍｌで洗浄し、粉末硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し表題化合物を得た。収量２１．５７ｇ（９６．２５ｍｍｏｌ）収率９
２％

【００２８】工程２４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］
シクロヘプテン−５−イリデン）−１−（２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）エチル）ピペリジンの合成２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルブロマイド
４．５ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）、４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン
２．７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン
４．２ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００
ｍｌ）に加え、５０℃の油浴中で１６時間撹拌した。室
温に戻し溶媒を留去した後に、酢酸エチル３００ｍｌに
溶解し不溶物を濾去し、１Ｎ塩酸１００ｍｌ、１Ｎ水酸
化ナトリウム１００ｍｌ及び飽和食塩水１００ｍｌで洗
浄した。粉末硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表
題化合物を得た。収量３．６ｇ（８．６ｍｍｏｌ）収率８６％

【００２９】工程３１−（２−アミノエチル）−４−
（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリ
デン）ピペリジン二塩酸塩の合成４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）エチル）ピペリジン８．４７ｇ（２０．４ｍｍｏ
ｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに溶解させた後、４Ｍ
塩酸／ジオキサン１００ｍｌを加え室温で１時間撹拌し
た。溶媒を留去し表題化合物（８．５６ｇ）を得た。

【００３０】工程４１−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプ
テン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチルイ
ソニペコチン酸アミドの合成１−（２−アミノエチル）−４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）ピペリジン
二塩酸塩２．３ｇ（６．０ｍｍｏｌ）、１−ｔ−ブトキ
シカルボニルイソニペコチン酸１．６ｇ（７．２ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン３．０ｍｌ（２１．６ｍｍｏ
ｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−カルボジイミド塩酸塩１．４ｇ（７．２ｍｍｏ
ｌ）を混合し、室温で一夜撹拌した。溶媒を留去した
後、ジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、１Ｎ塩酸１０
０ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍｌ及び飽和食塩
水５０ｍｌで洗浄した。溶媒を留去し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。収量２．０ｇ（３．８ｍｍｏｌ）収率６３％

【００３１】工程５Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピ
ペリジニル））エチルイソニペコチン酸アミド二塩酸塩
の合成１−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−（４−（５Ｈ
−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）
−１−ピペリジニル））エチルイソニペコチン酸アミド
０．１０ｇ（０．１８５ｍｍｏｌ）に４Ｍ塩酸／ジオキ
サン１０ｍｌを加え室温で１時間撹拌し溶媒を留去し標
題化合物を得た。収量０．０９３ｇ（０．１８６ｍｍｏｌ）収率１
００％

【００３２】工程６１−メトキシカルボニル−Ｎ−
（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチルイソ
ニペコチン酸アミド塩酸塩の合成Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチル
イソニペコチン酸アミド二塩酸塩０．５９ｇ（１．１８
ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．８ｍｌ（５．７０
ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解した後、ク
ロロギ酸メチル０．１ｍｌ（１．４０ｍｍｏｌ）を加え
１時間撹拌した。ジクロロメタン１００ｍｌを加え、水
７０ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム７０ｍｌ及び飽和食塩
水７０ｍｌで洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、塩酸塩に変換し表題化合物を得た。収量０．３９ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）収率６３％

【００３３】製造例Ａと同様にして、表１〜３に示す化
合物を製造した。

【００３４】

【表１】

【００３５】

【表２】

【００３６】

【表３】

【００３７】製造例Ｂ１−（４−（４−（５Ｈ−ジベ
ンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−
ピペリジニル）ブチル）モルホリンの合成工程１１−（４−オキソ−４−モルホリノ−ブチリ
ル）−４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
−５−イリデン）ピペリジンの合成４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
イリデン）ピペリジン０．２７ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、
無水こはく酸０．１２ｇ（１．２ｍｍｏｌ）及びトリエ
チルアミン０．１７ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）をジクロロ
メタン５０ｍｌ中、室温で一夜時間撹拌した後、モルホ
リン０．１４ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）及び１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
塩酸塩０．２７ｇ（１．４ｍｍｏｌ）を加えさらに室温
で８時間撹拌した。１Ｎ塩酸３０ｍｌ、１Ｎ水酸化ナト
リウム３０ｍｌ及び飽和食塩水３０ｍｌで洗浄した後、
粉末硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し表題化合物を得た。収量０．４４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）収率１００％

【００３８】工程２１−（４−（４−（５Ｈ−ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピ
ペリジニル）ブチル）モルホリン二塩酸塩の合成１−（４−オキソ−４−モルホリノ−ブチリル）−４−
（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリ
デン）ピペリジン０．４４ｇ（１．００ｍｍｏｌ）をテ
トラヒドロフラン（６０ｍｌ）中で水素化アルミニウム
リチウム０．３８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）と０℃で反応
させた後、常法と同様にして処理し、表題化合物を得
た。収量０．３２ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）収率６６％

【００３９】製造例Ｂと同様にして、表４に示す化合物
を製造した。

【００４０】

【表４】

【００４１】試験例１セロトニン２レセプターに対する結合親和性の評価をウ
シの大脳皮質の膜標本を用いて行った。５０ｍｇ（湿重
量）／ｍｌに調製したウシ膜標本２００μｌに３ｎＭ
［ ³Ｈ］−ケタンセリン２００μｌと１．７％エタノー
ルに溶解した試験薬物溶液２００μｌを加え混和した。
これを２５℃で３０分間インキュベートした後、グラス
フィルターで濾過し、フィルター上の放射能を液体シン
チレーションカウンターで測定した。非特異的結合は１
０^-6ＭのＬＹ５３８５７にて定義した。［ ³Ｈ］−ケタ
ンセリンによる特異的結合を５０％抑制する試験薬物の
濃度（ＩＣ₅₀値）を求め、下式よりＫｉ値を算出した。
結果はＫｉ値の負の対数（ｐＫｉ値）で表わした。

【００４２】

【数１】

【００４３】式中、Ｋ_d は結合の解離定数を、［Ｌ］は
［ ³Ｈ］−ケタンセリンの濃度を表わす。表１〜表４の
結果より、本発明のピペリジン誘導体がセロトニン２レ
セプターに強い結合親和性を示すことが分かる。

【００４４】試験例２セロトニン拮抗作用に基づくin vitroでの血小板凝集抑
制作用の測定をＳＤ系ラット（体重約３００〜４００
ｇ、雄性）の血小板を用いて行った。ジエチルエーテル
麻酔下、ラットの腹部大動脈より得た０．３８％クエン
酸加血より、多血小板血漿（ＰＲＰ）および乏血小板血
漿（ＰＰＰ）を分取し、ＰＲＰの血小板濃度をＰＰＰを
用いて５×１０⁸ 個／ｍｌに調節した。次に、このＰＲ
Ｐに０．４％エタノール水溶液に溶解した試験薬物を添
加し、３７℃で３分間インキュベートした後、アデノシ
ン二リン酸（ＡＤＰ）を０．５μＭあるいは０．８μＭ
添加したときおよびＡＤＰを０．５μＭあるいは０．８
μＭとセロトニンを５μＭを添加したときに惹起される
血小板の凝集をＰＲＰの光透過度の上昇として測定し
た。試験薬物無添加の時のセロトニンによる血小板の凝
集増強分を、５０％抑制する試験薬物の濃度の負の対数
をｐＩＣ₅₀として算出した。結果を表１〜４に示した。
これらの結果より、本発明のピペリジン誘導体がセロト
ニンによる血小板凝集を強く抑制していることが分か
る。

【００４５】試験例３セロトニン拮抗作用に基づくex vivo での血小板凝集抑
制作用の測定をＳＤ系ラット（体重約２１０〜３３０
ｇ、雄性）を用いて行った。試験薬物をアラビアゴムに
溶解あるいは懸濁し、表６に示す投与量で経口投与し
た。試験薬物投与２時間後にラットをジエチルエーテル
で麻酔し、腹部大動脈より得た０．３８％クエン酸加血
より、ＰＲＰおよびＰＰＰを分取した。ＰＲＰの血小板
濃度はＰＰＰを用いて５×１０⁸ 個／ｍｌに調製した。
次に、このＰＲＰを３７℃で３分間インキュベートした
後、ＡＤＰを０．７μＭ添加したときおよびＡＤＰを
０．７μＭと同時にセロトニンを５μＭを添加したとき
に惹起される血小板の凝集をＰＲＰの光透過度の上昇と
して測定した。各群のＡＤＰ単独添加時の凝集及びＡＤ
Ｐ、セロトニン同時添加による最大凝集率を測定し、セ
ロトニンに由来する増強凝集分を算出した。アラビアゴ
ム投与群のセロトニンに由来する凝集増強分を１００％
とし、試験薬物投与群のセロトニンに由来する凝集増強
分を指標として試験薬物の効果を判定した（ｎ＝３）。
結果を表５に示した。

【００４６】

【表５】

【００４７】表の結果より、本発明のピペリジン誘導体
は、経口投与によってもセロトニンによる血小板凝集を
強く抑制していることが分かる。

【００４８】試験例４中枢におけるセロトニン拮抗作用をマウスの５−ヒドロ
キシトリプトファン（５ＨＴＰ）誘発head twitch に対
する抑制効果により検討した。前日から絶食させたＩＣ
Ｒマウス（体重２７〜３２ｇ、雄性）を用い、試験薬物
１、３、１０、３０ｍｇをそれぞれ水１００ｍｌに溶解
し、体重１ｋｇ当り１０ｍｌを５ＨＴＰ投与の９０分前
に経口投与した。コントロールとしては５％アラビアゴ
ムを使用した。カルビドーパ（６ｍｇ／ｋｇ）を皮下投
与した１５分後、５ＨＴＰ（１８０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔
内投与した。５ＨＴＰ投与後１５分から２分間のhead t
witch の回数を数え、５％アラビアゴム投与群のhead t
witch 回数を５０％に抑制する薬物濃度を求めた。結果
を表６に示した。

【００４９】

【表６】

【００５０】表の結果より、本発明のピペリジン誘導体
は中枢に対する作用が低く、安全性の高いものであるこ
とが分かる。

【００５１】

【発明の効果】本発明のピペリジン誘導体は、セロトニ
ン２レセプターに対して特異的に強い親和性を示し、セ
ロトニン拮抗作用を有するものであり、セロトニンに起
因する疾患、例えば抗血小板薬として臨床上有用な薬剤
となりうるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 409/04 ２１１Ｃ０７Ｄ 409/04 ２１１ (72)発明者山本浩史神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１味の素株式会社中央研究所内 (72)発明者吉元良太神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１味の素株式会社中央研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（ＩＩ）で表されるピペリジン
誘導体またはその塩。【化１】式中、Ａ² は、置換基を有してもよいピペリジノ、モル
ホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホ
リノもしくはピペラジニル基、置換基を有する炭素原子
数４〜８のシクロアルキル基または炭素原子数１〜８の
アルコキシ基を表わし、Ａ² が置換基を有する場合、そ
の置換基は次のいずれかである。【化２】基中、Ｒ⁴ は、炭素原子数１〜６のアルキル基もしくは
アルコキシ基、アルキル基で置換されていてもよいアミ
ノ基またはアシルアミノアルキル基を表わし、Ｒ⁵ 及び
Ｒ⁶ は、同一もしくは異なって、水素原子、炭素原子数
１〜６のアルキル基、アシル基もしくはアルコキシカル
ボニル基またはアルキル基で置換されていてもよいアミ
ノカルボニル基を表わす。Ｘ² は、水素原子またはハロ
ゲン原子を表し、Ｙ² は、次のいずれかの有機基で、基
中、ｎは０〜４の整数を表し、【化３】Ｚ² は、次のいずれかの有機基を表す。【化４】
【請求項２】Ａ² が置換基を有し、その置換基が、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、カルバモイル、Ｎ−メ
チルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロ
ピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−ホルミルグリシ
ル、Ｎ−アセチルグリシル、Ｎ−ホルミル−β−アラニ
ル、Ｎ−アセチル−β−アラニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ホ
ルミル、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル、Ｎ−メチル−Ｎ−
プロピオニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ホルミルまたはＮ−エ
チル−Ｎ−アセチルである請求項７記載のピペリジン誘
導体またはその塩。
【請求項３】Ｙ² が、−ＣＯＮＨ−基である請求項７記
載のピペリジン誘導体またはその塩。
【請求項４】Ｚ² が、−ＣＨ＝ＣＨ−基である請求項７
記載のピペリジン誘導体またはその塩。
【請求項５】Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニ
ル））エチルイソニペコチン酸アミド、１−アセチル−
Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチル
イソニペコチン酸アミド、１−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ
ヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチ
ルイソニペコチン酸アミド、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル）−Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペ
リジニル））エチルイソニペコチン酸アミド、１−（Ｎ
−アセチルグリシル）−Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベ
ンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−
ピペリジニル））エチルイソニペコチン酸アミド、Ｎ−
（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチルピペ
コリン酸アミド、Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペ
リジニル））エチル−（Ｎ−アセチル）ピペコリン酸ア
ミド、１−ホルミル−４−（（２−（４−（５Ｈ−ジベ
ンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−
ピペリジニル））エチルカルバモイル）ピペラジン、Ｎ
−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプ
テン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチル−
４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキ
サンカルボン酸アミド、４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−（２−エト
キシカルボニルアミノ）エチル）ピペリジン、４−（５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデ
ン）−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチ
ル）ピペリジン、Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペ
リジニル））エチル−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸アミド、Ｎ−
（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチル−１
−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルアミノ）シクロ
ヘキサンカルボン酸アミド、Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−
ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−
１−ピペリジニル））エチル−４−アミノブタン酸アミ
ド、Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シク
ロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エ
チル−４−ホルミルアミノブタン酸アミド、Ｎ−（２−
（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５
−イリデン）−１−ピペリジニル））エチル−４−アセ
チルアミノブタン酸アミド、Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−
ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−
１−ピペリジニル））エチル−４−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノブタン酸アミド、Ｎ−（２−（４−（５Ｈ−
ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−
１−ピペリジニル））エチル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイルアミノ）−ブタン酸アミド、Ｎ−（２−
（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５
−イリデン）−１−ピペリジニル））エチル−４−（Ｎ
−メチル−アミノ）−ブタン酸アミド、Ｎ−（２−（４
−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イ
リデン）−１−ピペリジニル））エチル−４−（Ｎ−メ
チル−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ブタン酸アミ
ド、１−ホルミル−Ｎ−（３−（４−（５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペ
リジニル））プロピルイソニペコチン酸アミド、４−
（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリ
デン）−１−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロ
ピル）ピペリジン、１−（３−アミノプロピル）−４−
（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリ
デン）ピペリジン、イソニペコチン酸１−ホルミル−２
−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−
５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチル、１−
（２−アミノエチル）−４−（１０，１１−ジヒドロ−
５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデ
ン）ピペリジン、４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−
１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ピ
ペリジン、１−ホルミル−Ｎ−（２−（４−（１０，１
１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン−５−イリデン）−１−ピペリジニル））エチルイソ
ニペコチン酸アミド、１−（２−アミノエチル）−４−
（９−チキサンチリデン）ピペリジン、４−（９−チオ
キサンチリデン）−１−（（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）エチル）ピペリジン、１−ホルミル−Ｎ−
（２−（４−（９−チオキサンチリデン）−１−ピペリ
ジニル））エチルイソニペコチン酸アミド、１−ホルミ
ル−Ｎ−（２−（４−（１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］チ
エピン−２−フルオロ−１１−イリデン）−１−ピペリ
ジニル））エチルイソニペコチン酸アミド、１−（４−
（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５
−イリデン）−１−ピペリジニル）ブチル）モルホリ
ン、１−（４−（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シク
ロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル）ブチ
ル）チオモルホリン、または１−（４−（４−（５Ｈ−
ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）−
１−ピペリジニル）ペンチル）モルホリン。