JPH11255743A - 光学活性のインドール誘導体の製造方法及びその製造中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 医薬として有用な光学活性のインドール誘導
体の効率のよい、大量合成可能な製造方法及びその製造
中間体を提供する。 【解決手段】 以下の製造工程で目的物及び中間体を得
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本願発明は、β₃ アドレナリ
ン受容体刺激作用を有し、抗糖尿病薬及び抗肥満薬とし
て有用なインドール誘導体の不斉合成による製造方法及
びその製造中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】本願出願人は、選択性に優れた、強いβ
₃ アドレナリン受容体刺激作用を有し、抗糖尿病薬及び
抗肥満薬として有用な新規なインドール誘導体に関して
特許出願（ＷＯ９６／１６９３８号公報）しており、そ
の明細書中には光学活性のインドール誘導体の製造方法
（化２３）が記載されている。

【０００３】

【化２３】

【０００４】しかしながら、この製造方法では光学活性
体（４）又は（５）を製造するのに、ジアステレオマー
混合物（３）をカラムクロマトグラフィー操作により分
離する必要があり、そのためコストも高くなり工業的に
実用性のある方法とは言えない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従って、カラムクロマ
トグラフィー操作による分離を必要とせず、効率のよい
大量合成可能な光学活性のインドール誘導体の製造方法
の確立が望まれていた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本願発明は、不斉合成に
よる光学活性のインドール誘導体の製造方法に関する。
即ち、下記一般式Ｉ

【０００７】

【化２４】

【０００８】〔式中、Ｒはフェノール性水酸基の保護基
又は−ＣＨ₂ ＣＯＸで表される基であり、Ｘは低級アル
コキシ基，ベンジルオキシ基，低級アルキル基，アミノ
基，モノもしくはジ低級アルキルアミノ基又は環状アミ
ノ基を意味する。〕で表される化合物を塩基の存在下に
下記一般式II

【０００９】

【化２５】

【００１０】〔式中、Ｒ¹ 及びＲ² は水素原子又は低級
アルキル基であり、Ｒ³ はアミノ基の保護基であり、Ｙ
はハロゲン原子を意味する。ただし、Ｒ¹ 及びＲ² は少
なくとも一方が低級アルキル基であり、両方が低級アル
キル基である場合は互いに異なる低級アルキル基であ
る。〕で表される化合物と反応させることにより下記一
般式III

【００１１】

【化２６】

【００１２】〔式中、Ｒ，Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＲ³ は前掲に
同じ。〕で表される化合物を得、次いで還元剤と反応す
ることにより下記一般式IV

【００１３】

【化２７】

【００１４】〔式中、Ｒ³¹は水素原子又はアミノ基の保
護基を意味し、Ｒ，Ｒ¹ 及びＲ² は前掲に同じ。〕で表
される化合物を得、次いで

【００１５】（ｉ）一般式IVにおいてＲがフェノール性
水酸基の保護基であるときは（一般式IVにおいてＲ³¹が
水素原子である化合物は再度アミノ基を保護した後）フ
ェノール性水酸基の保護基を選択的に脱保護して下記一
般式Ｖ

【００１６】

【化２８】

【００１７】〔式中、Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＲ³ は前掲に同
じ。〕で表される化合物とし、次いで下記一般式VI

【００１８】

【化２９】Ｙ¹ ＣＨ₂ ＣＯＸ VI

【００１９】〔式中、Ｙ¹ はアルコール反応性残基を意
味し、Ｘは前掲に同じ。〕で表される化合物を反応させ
た後アミノ基の保護基を選択的に脱保護することによ
り、

【００２０】（ｉｉ）一般式IVにおいてＲが−ＣＨ₂ Ｃ
ＯＸで表される基であり、Ｒ³¹がアミノ基の保護基のと
きはアミノ基の保護基を選択的に脱保護することにより
下記一般式VII

【００２１】

【化３０】

【００２２】〔式中、Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＸは前掲に同
じ。〕で表される化合物とし、次いで下記一般式VIII

【００２３】

【化３１】

【００２４】〔式中、Ｒ⁴ はハロゲン原子を意味し、記
号＊はその炭素原子の立体配置がＲ又はＳを意味す
る。〕で表される化合物を反応させ、必要に応じて引き
続き、加水素分解するか又は酸もしくはアルカリ条件下
に加水分解することにより下記一般式IX

【００２５】

【化３２】

【００２６】〔式中、Ｘ¹ はヒドロキシ基又は前掲のＸ
と同じ基を意味し、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ⁴及び記号＊は前掲
に同じ。〕で表される化合物又はその塩を効率よく製造
できることを見出した。

【００２７】また、本願発明は上記製造方法における製
造中間体である一般式IV及び一般式VII で表される化合
物に関する。

【００２８】本願発明の製造方法により製造される一般
式IXで表される化合物の塩は、生理学的に許容される塩
であって、例えば塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫
酸，リン酸等の無機酸との塩、酢酸，シュウ酸，マレイ
ン酸，フマル酸，マロン酸，乳酸，リンゴ酸，クエン
酸，酒石酸，安息香酸，メタンスルホン酸，ｐ−トルエ
ンスルホン酸，グルコン酸等の有機酸との塩、ナトリウ
ム，カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシュウム，
マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニ
ア，メチルアミン等の有機塩基との塩が挙げられる。

【００２９】本願発明の製造方法の製造中間体である一
般式IV及び一般式VII で表される化合物の酸付加塩は、
例えば塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，リン酸
等の無機酸との塩、ギ酸，酢酸，トルフルオロ酢酸，シ
ュウ酸，マレイン酸，フマル酸，マロン酸，乳酸，リン
ゴ酸，クエン酸，酒石酸，安息香酸，メタンスルホン
酸，ｐ−トルエンスルホン酸，グルコン酸等の有機酸と
の塩が挙げられる。

【００３０】本願発明の製造方法により製造される化合
物，その塩及び本願発明の製造方法の製造中間体である
化合物，その酸付加塩は、水和物及び／又は溶媒和物と
して存在することもある。従って、このような形のもの
も当然本願発明により製造される化合物及び本願発明の
製造中間体に包含される。

【００３１】次に本願明細書における用語について以下
に説明する。

【００３２】「低級アルキル基」及び「低級アルキル」
部分は炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意
味し、具体例としてはメチル基，エチル基，プロピル
基，イソプロピル基，ブチル基及びイソブチル基が挙げ
られ、好ましくはメチル基とエチル基、さらに好ましく
はメチル基である。

【００３３】「低級アルコキシ基」は炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖のアルコキシ基を意味し、具体例としては
メトキシ基，エトキシ基，プロポキシ基及びイソプロポ
キシ基が挙げられ、好ましくはメトキシ基，エトキシ基
及びプロポキシ基、さらに好ましくはメトキシ基とエト
キシ基である。

【００３４】「モノもしくはジ低級アルキルアミノ基」
としては、例えばメチルアミノ基，ジメチルアミノ基，
エチルアミノ基，メチルエチルアミノ基，ジエチルアミ
ノ基，プロピルアミノ基，イソプロピルアミノ基及びジ
プロピルアミノ基が挙げられ、好ましくはメチルアミノ
基，ジメチルアミノ基，エチルアミノ基，ジエチルアミ
ノ基及びジプロピルアミノ基、さらに好ましくはジメチ
ルアミノ基とジエチルアミノ基である。

【００３５】「環状アミノ基」は５〜７員環の環状アミ
ノ基を意味し、具体例としてはピロリジニル基，モルホ
リニル基，ピペリジニル基及びホモピペリジニル基が挙
げられ、好ましくはピロリジニル基，モルホリニル基及
びピペリジニル基、さらに好ましくはピロリジニル基と
ピペリジニル基である。

【００３６】「フェノール性水酸基の保護基及びアミノ
基の保護基」としては、有機合成分野で通常用いられる
保護基（例えばT.W.Greene, P.G.M.Muts著「Protective
Groups in Organic Synthesis」John Wiley & Sons, I
nc, Second Edition, 1991,143 〜170 頁及び309 〜385
頁参照）が使用され、還元的に脱離するか又は加水分
解することにより容易に脱離し得る置換基を意味する。
フェノール性水酸基の保護基とアミノ基の保護基の組合
せは、どちらか一方の保護基を選択的に除去できるよう
に適宜選択される。

【００３７】「フェノール性水酸基の保護基」として
は、例えばメチル基，メトキシメチル基，メトキシエト
キシメチル基，テトラヒドロピラニル基，フェナシル
基，アリル基，イソプロピル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，
ベンジル基，ジフェニルメチル基，トリフェニルメチル
基，アセチル基，ピバロイル基，ベンゾイル基，メトキ
シカルボニル基，２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニル基及びベンジルオキシカルボニル基が挙げられ、
好ましくはメチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ベンジル
基，ジフェニルメチル基，トリフェニルメチル基及びア
リル基、さらに好ましくはメチル基，ベンジル基，ジフ
ェニルメチル基及びトリフェニルメチル基である。

【００３８】「アミノ基の保護基」としては、例えばメ
トキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル基，ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニル基，ビニ
ルオキシカルボニル基，９−フルオレニルメトキシカル
ボニル基，ホルミル基，アセチル基，トリフルオロアセ
チル基，ベンゾイル基，フタルイミド基，ｐ−トルエン
スルホニル基，ベンゼンスルホニル基，メタンスルホニ
ル基及びベンジル基が挙げられ、好ましくは、ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニル
基，９−フルオレニルメトキシカルボニル基，アセチル
基及びトリフルオロアセチル基、さらに好ましくはｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニ
ル基及び９−フルオレニルメトキシカルボニル基であ
る。

【００３９】「ハロゲン原子」としては、フッ素原子,
塩素原子，臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。

【００４０】「アルコール反応性残基」としては、例え
ばハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ，エタンスル
ホニルオキシ等の低級アルキルスルホニルオキシ基及び
ベンゼンスルホニルオキシ，ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ等のアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。

【００４１】一般式Ｉで表される化合物の具体例として
は、７−ベンジルオキシインドール，６−ベンジルオキ
シインドール，５−ベンジルオキシインドール，４−ベ
ンジルオキシインドール，７−ジフェニルメトキシイン
ドール，７−トリフェニルメトキシインドール，７−メ
トキシインドール，７−インドールオキシ酢酸アミド，
７−インドールオキシ酢酸ジエチルアミド，７−インド
ールオキシ酢酸ジメチルアミド，７−インドールオキシ
酢酸ジプロピルアミド及び６−インドールオキシ酢酸ジ
エチルアミドが挙げられる。

【００４２】一般式IIで表される化合物の具体例として
は、塩化（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
プロピオニル，塩化（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノプロピオニル，臭化（Ｒ）−２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノプロピオニル，臭化（Ｓ）−２−
ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオニル，塩化
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロ
ピオニル，塩化（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノプロピオニル，塩化（Ｒ）−２−（９−フル
オレニルメトキシカルボニル）アミノプロピオニル，塩
化（Ｓ）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）アミノプロピオニル，臭化（Ｒ）−２−（９−フル
オレニルメトキシカルボニル）アミノプロピオニル，臭
化（Ｓ）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）アミノプロピオニル，塩化（Ｒ）−２−トリフルオ
ロアセチルアミノプロピオニル，塩化（Ｓ）−２−トリ
フルオロアセチルアミノプロピオニル，塩化（Ｒ）−２
−ベンジルオキシカルボニルアミノブチリル，塩化
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノブチリ
ル，塩化（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−２−メチルブチリル及び塩化（Ｓ）−２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルブチリルが
挙げられる。

【００４３】一般式IVで表される化合物の具体例として
は、（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７−ベンジ
ルオキシインドール，（Ｓ）−３−（２−アミノプロピ
ル）−７−ベンジルオキシインドール，（Ｒ）−３−
（２−アミノプロピル）−６−ベンジルオキシインドー
ル，（Ｓ）−３−（２−アミノプロピル）−６−ベンジ
ルオキシインドール，（Ｒ）−３−〔２−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）アミノプロピル〕−７−ベンジル
オキシインドール，（Ｓ）−３−〔２−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノプロピル〕−７−ベンジルオ
キシインドール，（Ｒ）−３−〔２−（トリフルオロア
セチル）アミノプロピル〕−７−ベンジルオキシインド
ール，（Ｓ）−３−〔２−（トリフルオロアセチル）ア
ミノプロピル〕−７−ベンジルオキシインドール，
（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７−ジフェニル
メトキシインドール，（Ｓ）−３−（２−アミノプロピ
ル）−７−ジフェニルメトキシインドール，（Ｒ）−３
−（２−アミノプロピル）−７−トリフェニルメトキシ
インドール，（Ｓ）−３−（２−アミノプロピル）−７
−トリフェニルメトキシインドール，（Ｒ）−３−（２
−アミノプロピル）−７−メトキシインドール，（Ｓ）
−３−（２−アミノプロピル）−７−メトキシインドー
ル，（Ｒ）−３−（２−アミノブチル）−７−ベンジル
オキシインドール，（Ｓ）−３−（２−アミノブチル）
−７−ベンジルオキシインドール，（Ｒ）−３−（２−
アミノプロピル）−５−ベンジルオキシインドール及び
（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−４−ベンジルオ
キシインドールが挙げられる。

【００４４】また、一般式IV及び一般式VII で表される
化合物の具体例としては、（Ｒ）−３−（２−アミノプ
ロピル）−７−インドールオキシ酢酸ジエチルアミド，
（Ｓ）−３−（２−アミノプロピル）−７−インドール
オキシ酢酸ジエチルアミド，（Ｒ）−３−（２−アミノ
プロピル）−６−インドールオキシ酢酸ジエチルアミ
ド，（Ｓ）−３−（２−アミノプロピル）−６−インド
ールオキシ酢酸ジエチルアミド，（Ｒ）−３−（２−ア
ミノプロピル）−７−インドールオキシ酢酸ジメチルア
ミド，（Ｒ）−３−（２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノプロピル）−７−インドールオキシ酢酸ジエチルア
ミド，（Ｒ）−３−（２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノプロピル）−６−インドールオキシ酢酸ジエチルア
ミド及び（Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノブチル）−７−インドールオキシ酢酸ジプロ
ピルアミドが挙げられる。

【００４５】また、一般式IXで表される化合物の具体例
としては、（２Ｒ，２Ｒ）−３−〔２−〔２−（３−ク
ロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ〕プロピ
ル〕−７−インドールオキシ酢酸，（２Ｒ，２Ｒ）−３
−〔２−〔２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキ
シエチルアミノ〕プロピル〕−７−インドールオキシ酢
酸ジエチルアミド，（２Ｒ，２Ｓ）−３−〔２−〔２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミ
ノ〕プロピル〕−７−インドールオキシ酢酸，（２Ｒ，
２Ｓ）−３−〔２−〔２−（３−クロロフェニル）−２
−ヒドロキシエチルアミノ〕プロピル〕−７−インドー
ルオキシ酢酸ジエチルアミド，（２Ｒ，２Ｒ）−３−
〔２−〔２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ
エチルアミノ〕プロピル〕−６−インドールオキシ酢
酸，（２Ｒ，２Ｓ）−３−〔２−〔２−（３−クロロフ
ェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ〕プロピル〕−
６−インドールオキシ酢酸及び（２Ｒ，２Ｒ）−３−
〔２−〔２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ
エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドールオキシ酢酸
が挙げられる。

【００４６】本願発明は、下記化３３に示される工程に
従って製造される一般式IXで表される化合物の不斉合成
法及びその製造中間体に関するが、以下に製造方法につ
いて詳しく説明する。

【００４７】

【化３３】

【００４８】〔式中、Ｒ，Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ³¹，Ｒ
⁴ ，Ｘ，Ｘ¹ ，Ｙ及びＹ¹ は前掲に同じ。〕

【００４９】工程Ａ： 一般式III で表される化合物の
製造

【００５０】一般式III で表される化合物は、一般式Ｉ
で表される化合物に塩基の存在下一般式IIで表される化
合物を適当な溶媒中で反応させることによって製造する
ことができる。

【００５１】塩基としては、水素化ナトリウム，金属ア
ルコキサイド，グリニャール試薬，アルキルリチウム，
ナトリウムアミド，リチウムジアルキルアミド等が挙げ
られる。一般にインドール誘導体を塩基の存在下、求核
試薬と反応させると１位置換体と３位置換体が混じって
生成する。３位置換体を優先的に得るには塩基としてグ
リニャール試薬が汎用されることから、本工程において
もグリニャール試薬が好ましい。

【００５２】グリニャール試薬としては、塩化メチルマ
グネシウム，臭化メチルマグネシウム，臭化エチルマグ
ネシウム，塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム，塩化フ
ェニルマグネシウム等が挙げられ、好ましくは臭化メチ
ルマグネシウムである。グリニャール試薬の使用量は一
般式Ｉの化合物に対して約１〜約８倍モル量、好ましく
は約２〜約４倍モル量である。

【００５３】反応温度は通常約−50℃〜約30℃、好まし
くは約−20℃〜約０℃である。本反応は窒素やアルゴン
等の不活性ガス雰囲気下に行うことが望ましい。また、
本反応で塩化亜鉛，塩化アルミニウム，臭化銅等の無機
試薬を添加してもよい。溶媒としては、ベンゼン，トル
エン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル，テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、塩化メチ
レン等が挙げられ、これらの溶媒は水を含まない形で用
いられる。

【００５４】一般式IIで表される化合物は、アミノ基が
保護されたα−アミノ酸に適当な溶媒中塩化ホスホリ
ル，塩化チオニル，五塩化リン，三塩化リン，三臭化リ
ン等の無機ハロゲン化物又は塩化オキサリル，ホスゲン
等の有機ハロゲン化物を反応させることにより製造する
ことができる。ハロゲン化物の使用量は原料に対して約
１〜約５倍モル量、好ましくは約１〜約2.5 倍モル量で
ある。本反応中にN,N-ジメチルホルムアミドやヘキサメ
チルホスホリックトリアミドを添加してもよい。反応温
度は通常約０℃〜約200 ℃、好ましくは約25℃〜約130
℃である。溶媒としては、ベンゼン，トルエン等の芳香
族炭化水素類、クロロホルム，塩化メチレン等のハロゲ
ン化炭化水素類等が挙げられる。

【００５５】工程Ｂ： 一般式IVで表される化合物の製
造

【００５６】一般式IVで表される化合物は、一般式III
で表される化合物を適当な溶媒中、適当な還元剤で還元
することにより製造することができる。還元剤として
は、水素化リチウムアルミニウム，水素化ビス（２−メ
トキシエトキシ）アルミニウムナトリウム，水素化ホウ
素ナトリウム，水素化ホウ素リチウム，水素化ホウ素カ
ルシウム，ジボラン，水素化ジイソブチルアルミニウム
等が挙げられ、好ましくは水素化ホウ素アルカリであ
る。還元剤の使用量は一般式III の化合物に対して約２
〜約６倍モル量、好ましくは約３〜約４倍モル量であ
る。反応温度は還元剤の種類によって異なるが、通常約
−80℃〜約150 ℃、好ましくは約25℃〜約150℃であ
る。溶媒としては、用いる還元剤の種類によって適宜選
択されるが、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン等
のエーテル類、トルエン，クロロホルム，塩化メチレ
ン，メタノール，エタノール，イソプロパノール，アセ
トニトリル，水等が挙げられる。

【００５７】工程Ｂにおいて、一般式IVでＲがフェノー
ル性水酸基の保護基であり、Ｒ³¹が水素原子である化合
物が得られたときは、当該化合物のアミノ基を再度保護
した後次工程Ｃに付すことができる。

【００５８】アミノ基の保護基の導入はペプチド合成分
野の常法（例えば泉谷信夫ら著「ペプチド合成の基礎と
実験」丸善，1985，16〜40頁参照）に従って行われる。
例えば、一般式IVにおいてＲ³¹が水素原子である化合物
と二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルを適当な溶媒中、室温下反
応させることによって、一般式IVにおいてＲ³¹がｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル基である化合物を得ることがで
きる。

【００５９】また、工程Ｂにおいて、一般式IVでＲが−
ＣＨ₂ ＣＯＸであり、Ｒ³¹がアミノ基の保護基である化
合物が得られたときは当該化合物は直接工程Ｅに付すこ
とができる。

【００６０】また、工程Ｂにおいて、一般式IVでＲが−
ＣＨ₂ ＣＯＸであり、Ｒ³¹が水素原子である化合物が得
られたときは当該化合物は一般式VII で表される化合物
と同一であり、直接工程Ｆに付すことができる。

【００６１】工程Ｃ： 一般式Ｖで表される化合物の製
造

【００６２】一般式IVにおいてＲ³¹がアミノ基の保護基
であり、Ｒがフェノール性水酸基の保護基である化合物
のフェノール性水酸基の保護基の脱保護は、保護基の種
類によって適宜選択され、還元的に脱離するか又は加水
分解することにより行うことができる。

【００６３】還元的脱離は加水素分解又は亜鉛末等の金
属粉末を用いて行われる。

【００６４】加水素分解はパラジウム炭素，水酸化パラ
ジウム，酸化白金等の触媒の存在下、水素雰囲気下に行
われる。反応温度は通常約20℃〜約80℃で、常圧又は加
圧下で行うことができる。また、水素源としてギ酸アン
モニウム，ギ酸，シクロヘキセン，ヒドラジン等を用い
た接触水素移動還元でもできる。溶媒としては、メタノ
ール，エタノール等のアルコール類、酢酸エチル、酢
酸、水等が挙げられ、それぞれ単独で又は２種以上を混
合して用いられる。

【００６５】また、加水分解は適当な溶媒中、酸又はア
ルカリ条件下で行われる。反応温度は保護基の種類によ
って異なるが、通常約０℃〜約150 ℃である。好ましく
は約20℃〜約100 ℃である。溶媒としては、例えばメタ
ノール，エタノール等のアルコール類、アセトニトリ
ル、水、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、それ
ぞれ単独で又は２種以上を混合して用いられる。塩基と
しては、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等の水酸化
アルカリ、ピペリジン，ピペラジン等の有機塩基等が挙
げられ、酸としては、塩酸，臭素酸，トリフルオロ酢
酸，硫酸，ギ酸，酢酸，メタンスルホン酸等が挙げられ
る。

【００６６】工程Ｄと工程Ｅ： 一般式VII で表される
化合物の製造

【００６７】一般式VII で表される化合物は、一般式Ｖ
で表される化合物から工程Ｄ，Ｅを経て製造することが
できる。

【００６８】（工程Ｄ）一般式Ｖで表される化合物と一
般式VIで表される化合物を適当な溶媒中、付加反応させ
る。反応温度は用いる原料化合物の種類によって異なる
が、通常約50℃〜約200 ℃である。溶媒としては、例え
ばベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素類、アセト
ン，メチルエチルケトン等のケトン類、テトラヒドロフ
ラン，ジオキサン等のエーテル類、エタノール，イソプ
ロパノール等のアルコール類、アセトニトリル、N,N-ジ
メチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾ
リジノンが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で又
は２種以上を混合して用いられる。

【００６９】本反応は塩基の存在下に行うのが好まし
く、塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム，炭酸カリ
ウム等の炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム，重炭酸カリ
ウム等の重炭酸アルカリ、水酸化ナトリウム，水酸化カ
リウム等の水酸化アルカリ等の無機塩基及びトリエチル
アミン，トリブチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン等の
有機塩基が挙げられる。また一般式VIにおいてＹ¹ が塩
素又は臭素である化合物を用いるときは、ヨウ化ナトリ
ウム，ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ヨウ化物及び塩
化テトラｎ−ブチルアンモニウム等のハロゲン化テトラ
アルキルアンモニウムを添加すると反応は円滑に進行す
る。

【００７０】また、本反応を利用すれば、一般式ＩでＲ
が−ＣＨ₂ ＣＯＸである化合物は、ヒドロキシインドー
ルと一般式VIで表される化合物から同様の方法で製造す
ることができる。

【００７１】（工程Ｅ）次に工程Ｄで製造される化合物
のアミノ基の保護基を選択的に脱保護して、一般式VII
で表される化合物を製造することができる。

【００７２】アミノ基の脱保護は、保護基の種類によっ
て適宜選択され、還元的に脱離するか又は加水分解する
ことにより行うことができる。

【００７３】還元的脱離は加水素分解又は亜鉛末等の金
属粉末を用いて行われる。

【００７４】加水素分解はパラジウム炭素，水酸化パラ
ジウム，酸化白金等の触媒の存在下、水素雰囲気下に行
われる。反応温度は通常約20℃〜約80℃で、常圧又は加
圧下で行うことができる。また、水素源としてギ酸アン
モニウム，ギ酸，シクロヘキセン，ヒドラジン等を用い
た接触水素移動還元でもできる。溶媒としては、メタノ
ール，エタノール等のアルコール類、酢酸エチル，酢
酸，水等が挙げられ、それぞれ単独で又は２種以上を混
合して用いられる。

【００７５】また、加水分解は適当な溶媒中、酸又はア
ルカリ条件下に行われる。反応温度は保護基の種類によ
って異なるが、通常約０℃〜約150 ℃である。好ましく
は約20℃〜約100 ℃である。溶媒としては、例えばメタ
ノール，エタノール等のアルコール類、アセトニトリ
ル、水、N,N-ジメチルホルムアミド等が単独で、あるい
は２種以上を混合して用いられる。塩基としては、水酸
化ナトリウム，水酸化カリウム等の水酸化アルカリ又は
ピペリジン，ピペラジン等の有機塩基挙げられ、酸とし
ては、塩酸，臭素酸，トリフルオロ酢酸，硫酸，ギ酸，
酢酸，シュウ酸，メタンスルホン酸等が挙げられる。

【００７６】工程Ｆと工程Ｇ： 一般式IXで表される化
合物の製造

【００７７】一般式IXで表される化合物は、一般式VII
で表される化合物から工程Ｆ又は工程Ｆ，Ｇを経て製造
することができる。

【００７８】（工程Ｆ）一般式IXで表される化合物にお
いてＸ¹ がヒドロキシ基以外のＸと同じ基である化合物
は、一般式VII で表される化合物と一般式VIIIで表され
る化合物を無溶媒又は適当な溶媒中で反応させて製造す
ることができる。

【００７９】反応温度は用いる原料化合物の種類等によ
り異なるが、通常約20℃〜約150 ℃、好ましくは約25℃
〜約100 ℃である。溶媒としては、例えばベンゼン，ト
ルエン等の芳香族炭化水素類、アセトン，メチルエチル
ケトン等のケトン類、テトラヒドロフラン，ジオキサン
等のエーテル類、エタノール，イソプロパノール等のア
ルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、
N,N-ジメチルホルムアミド及び１，３−ジメチル−２−
イミダゾリジノンが挙げられ、これらの溶媒は単独で、
あるいは２種以上を混合して用いられる。また、本反応
にトリメチルシリルアセトアミド，ビストリメチルシリ
ルアセトアミドを添加してもよい。

【００８０】また、本反応では一般式VII で表される化
合物に代えて、その酸付加塩を使用することもでき、酸
付加塩としては、塩酸塩，臭化水素酸塩等の無機酸塩及
びシュウ酸塩，マレイン酸塩，フマル酸塩等の有機酸塩
が挙げられる。本反応で酸付加塩を用いるときは塩基の
存在下に行われ、塩基の具体例としては、重炭酸ナトリ
ウム，重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ、炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウム等の炭酸アルカリ等の無機塩基及び
トリエチルアミン，トリブチルアミン，ジイソプロピル
エチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙
げられる。

【００８１】（工程Ｇ）一般式IXで表される化合物にお
いてＸ¹ がヒドロキシ基である化合物は、工程Ｆで製造
された化合物（Ｘが低級アルキル基である化合物は除
く）を引き続き、適当な溶媒中で加水素分解するか又は
酸もしくはアルカリ条件下で加水分解することにより製
造することができる。

【００８２】加水素分解はパラジウム炭素，水酸化パラ
ジウム，酸化白金等の触媒の存在下、水素雰囲気下に行
われる。反応温度は通常約20℃〜約80℃で、常圧又は加
圧下で行うことができる。また、水素源としてギ酸アン
モニウム，ギ酸，シクロヘキセン，ヒドラジン等を用い
た接触水素移動還元でもできる。溶媒としては、メタノ
ール，エタノール等のアルコール類、酢酸エチル，酢
酸，水等が挙げられ、それぞれ単独で又は２種以上を混
合して用いられる。

【００８３】また、加水分解は適当な溶媒中、酸又はア
ルカリ条件下に行われる。反応温度は用いる原料化合物
の種類によって異なるが、通常約０℃〜約150 ℃であ
る。好ましくは約20℃〜約80℃である。溶媒としては、
例えばメタノール，エタノール，イソプロパノール等の
アルコール類、ジオキサン、水又はこれらの混液が用い
られる。酸の具体例としては、塩酸，臭化水素酸，ヨウ
化水素酸，硫酸等の無機酸、ギ酸，酢酸，トリフルオロ
酢酸，ｐ−トルエンスルホン酸，メタンスルホン酸等の
有機酸が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナ
トリウム，水酸化カリウム等の水酸化アルカリ、炭酸ナ
トリウム，炭酸カリウム等の炭酸アルカリが挙げられ
る。

【００８４】このようにして製造される一般式IXで表さ
れる化合物は常法により生理学的に許容される塩に変換
することができる。例えば塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水
素酸，硫酸，リン酸等の無機酸との塩、シュウ酸，マレ
イン酸，フマル酸，マロン酸，乳酸，リンゴ酸，クエン
酸，酒石酸，安息香酸，メタンスルホン酸，ｐ−トルエ
ンスルホン酸，グルコン酸等の有機酸との塩、ナトリウ
ム，カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシュウム，
マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニ
ア，メチルアミン等の有機塩基との塩が挙げられる。

【００８５】

【発明の効果】本願発明の製造方法は、β₃ アドレナリ
ン受容体刺激作用を有し、抗糖尿病薬及び抗肥満薬とし
て有用な光学活性のインドール誘導体又はその塩を効率
よく大量に製造することができる。

【００８６】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するが、本願発明はこれら実施例に限定されるもの
ではない。化合物の確認は元素分析、質量スペクトル，
赤外線（ＩＲ）吸収スペクトル，水素核磁気共鳴(¹Ｈ−
ＮＭＲ）スペクトルの解析等及び旋光度の測定により行
った。また、光学純度の測定は高速液体クロマトグラフ
ィーを用いて行った。

【００８７】また、以下の実施例において記載の簡略化
のために次の略号を使用することもある。

【００８８】 Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル基、 Ａｌａ：アラニン残基、 Ｊ ：結合定数、 ｓ ：一重線、 ｄ ：二重線、 ｄｄ：二重の二重線、 ｔ ：三重線、 ｑ ：四重線、 ｍ ：多重線、 ｂｒ：ブロード。

【００８９】参考例１： ７−インドールオキシ酢酸ジ
エチルアミドの製造

【００９０】７−ヒドロキシインドール (13.3g, 100 m
mol)のアセトン(100ml) 溶液に炭酸カリウム (16.6g),
クロロ酢酸ジエチルアミド(16.5g,110 mmol)及びヨウ化
カリウム(1.66g) を加え３時間加熱還流した。氷冷後不
溶物を濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣にクロロホル
ム (200ml)及び水 (100ml)を加え撹拌した。クロロホル
ム層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、残渣にイソプロピルエーテル (100ml)を
加え、析出結晶を濾取、乾燥して標記化合物 (22 g, 90
％）を白色結晶として得た。融点 121 ℃

【００９１】¹H-NMR スペクトル (300 MHz, CDCl₃, δ
ppm) : 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.21 (3H, t, J =
7.1 Hz), 3.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.44 (2H, q, J
= 7.1Hz), 4.80 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 3.1 Hz,
J = 2.2 Hz), 6.68 (1H, d,J = 7.7 Hz), 6.99 (1H,
t, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.32 (1
H, d, J = 7.9 Hz), 9.49 (1H, s ) ．

【００９２】実施例１： （Ｒ）−３−（２−アミノプ
ロピル）−７−ベンジルオキシインドール・シュウ酸塩
の製造

【００９３】（第１工程）Fmoc-D-Ala-OH (23.35 g, 75
mmol)、塩化メチレン (240 ml) 及びN,N −ジメチルホ
ルムアミド(0.39 ml) の懸濁液に室温攪拌下塩化オキサ
リル (７ml, 80 mmol)を滴下し、さらに１時間撹拌し
た。反応液を減圧下に濃縮乾固し、Fmoc-D-Ala-Cl を含
む固体を得、さらに精製することなく次の反応に用い
た。

【００９４】（第２工程）市販の７−ベンジルオキシイ
ンドール (11.2 g, 50 mmol)の塩化メチレン (100 ml)
溶液に、反応系内をアルゴン置換した後、氷冷攪拌下臭
化メチルマグネシウム／ジエチルエーテルの３モル溶液
(50 ml, 150 mmol)を滴下した。滴下終了後室温まで昇
温し、さらに１時間撹拌した。この反応液に、氷冷下第
１工程で得た Fmoc-D-Ala-Clの塩化メチレン(200 ml)溶
液を滴下した。滴下終了後室温まで昇温し、さらに１時
間撹拌した。氷冷下５％塩酸（100 ml) を加え15分間撹
拌した。有機層を分取し、水洗 (100 ml) した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、７−
ベンジルオキシ−３−〔〔２−（９−フラレニルメトキ
シカルボニル）アミノ〕プロピオニル〕インドールを含
む油状物 40.05 gを得、さらに精製することなく次の反
応に用いた。

【００９５】（第３工程）第２工程で得た油状物のアセ
トニトリル (100 ml) −２−プロパノール (15.03 ml)
の混合溶液に、室温攪拌下水素化ホウ素ナトリウム(5.6
7 g, 150 mmol)を少しずつ添加した後５時間加熱還流し
た。反応液を室温まで冷却した後メタノール (100 ml)
を加えた。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残渣に酢
酸エチル（250 ml）と水（100 ml）を加え攪拌した。有
機層を分取し、水洗（100 ml）した後無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。無機物を除去した後室温攪拌下シュウ
酸(4.50 g, 50 mmol) の酢酸エチル(45 ml) 溶液を加え
た。析出結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄、乾燥して標
記化合物 (11.2 g, 61％) を白色結晶として得た。融点
206 〜 208℃

【００９６】［α］_D ²⁵ =−46.2゜(c = 1.0, N,N-ジメ
チルホルムアミド）；¹H-NMRスペクトル (200 MHz, DMS
O-d₆ ,δppm) : 1.14 (3H, d, J = 7 Hz), 2.80 (1H,d
d, J = 14 Hz, J = 8 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 14 Hz,
J = 5 Hz), 3.42(1H, m), 5.26 (2H, s), 5.94 (4H, b
r), 6.75 (1H, d, J = 8 Hz), 6.92 (1H,t, J = 8 Hz),
7.11 - 7.22 (2H, m), 7.32 - 7.48 (3H, m), 7.51 -
7.62 (2H, m), 11.11 (1H, s) ．

【００９７】実施例２： （Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−７−ベンジル
オキシインドールの製造

【００９８】炭酸カリウム (28g)、水 (500ml)及び酢酸
エチル(250ml) の混合液に実施例１で製造した（Ｒ）−
３−（２−アミノプロピル）−７−ベンジルオキシイン
ドール・シュウ酸塩 (50g, 135 mmol)を加え撹拌した。
次いで、氷冷撹拌下、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル(29.5
g, 135 mmol) を加えた後室温で３時間撹拌した。有機
層を分取し、飽和食塩水 (150ml)で洗浄した後無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣にｎ
−ヘキサン(150ml) を加えた。析出結晶を濾取、乾燥し
て標記化合物 (47.2 g, 92％）を白色結晶として得た。
融点 94〜 95 ℃

【００９９】［α］_D ²⁵ =−21.0゜(c = 1.0, メタノー
ル）；¹H-NMRスペクトル (300 MHz, CDCl ₃ , δppm) :
1.11 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.83 (1H,
dd, J = 14.5 Hz, J = 6.7 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 1
4.5 Hz, J = 5.1 Hz), 4.00 (1H, m), 4.44 (1H, m),
5.18 (2H, s), 6.71 (1H,d, J = 7.5 Hz), 6.97 (1H,
d, J = 2.2 Hz), 7.02 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.20 (1
H, s), 7.24 - 7.51 (5H, m), 8.30 (1H, s)．光学純
度：98.5％ee〔分析条件：カラム（CHIRALPAK AD（直径
4.6mm ×250mm ：ダイセル化学工業株式会社製）），移
動相（ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝70／30），流
速（0.8ml ／分），温度（25℃），検出波長（254nm
），保持時間（8.8 分）〕

【０１００】実施例３： （Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−７−インドー
ルオキシ酢酸ジエチルアミドの製造

【０１０１】実施例２で製造した（Ｒ）−７−ベンジル
オキシ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノプロピル）インドール(10g, 26.3 mmol)のメタノール
(100ml)溶液に10％パラジウム炭素 (0.5g) を氷冷撹拌
下に添加し、室温常圧で水素雰囲気下に２時間水素添加
した。理論量の水素を吸収後触媒を除去し、溶媒を減圧
留去した。残渣にアセトン(60ml)を加え溶解した後炭酸
カリウム (4.54g), クロロ酢酸ジエチルアミド(4.72g,
31.6 mmol)及びヨウ化カリウム (0.55g)を加え、４時間
加熱還流した。反応液を氷冷後不溶物を濾去し、溶媒を
減圧留去した。残渣にクロロホルム(100ml) 及び水 (10
0ml)を加え撹拌した。クロロホルム層を分取し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣に
ジイソプロピルエーテル(30ml)を加えた。析出結晶を濾
取、乾燥して標記化合物 (10.7 g, 100 ％) を白色結晶
として得た。融点 142 ℃

【０１０２】［α］_D ²⁵ =−26.3゜(c = 1.0, メタノー
ル）；¹H-NMR スペクトル (300 MHz, CDCl₃, δppm) :
1.10 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.1 H
z), 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43 (9H, s), 2.83
(1H, dd, J = 14.1 Hz, J = 7.0 Hz), 2.94 (1H, dd, J
= 14.1 Hz, J = 5.1 Hz),3.34 (2H, q, J = 7.1 Hz),
3.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.99 (1H, br), 4.45(1H,
br), 4.80 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.99
(1H, t, J = 7.9Hz), 7.10 (1H, s), 7.30 (1H, d, J =
7.9 Hz), 9.41 (1H, s) ．光学純度：>99 ％ee〔分析
条件：カラム（CHIRALPAK AD（直径4.6mm ×250mm ：ダ
イセル化学工業株式会社製）），移動相（ｎ−ヘキサン
／２−プロパノール＝50／50），流速（0.8ml ／分），
温度（25℃），検出波長（254nm ），保持時間（6.6
分）〕

【０１０３】実施例４： （Ｒ）−３−（２−アミノプ
ロピル）−７−インドールオキシ酢酸ジエチルアミドの
製造

【０１０４】実施例３で製造した（Ｒ）−３−（２−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−７−イ
ンドールオキシ酢酸ジエチルアミド (12g, 29.7 mmol)
のアセトニトリル(120ml) 溶液にシュウ酸 (10.71g, 11
9 mmol) を加え、２時間加熱還流した。氷冷後析出結晶
を濾取、アセトニトリルで洗浄した。得られた結晶に10
％炭酸カリウム水溶液 (50ml) 及びクロロホルム(120m
l) を加え撹拌した。クロロホルム層を分取し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣に
ジイソプロピルエーテル(30ml)を加えた。析出結晶を濾
取、乾燥して標記化合物（6.84g,75％）を白色結晶とし
て得た。融点 133 ℃

【０１０５】［α］_D ²⁵ =−46.3゜(c= 1.0, メタノー
ル）；¹H-NMR スペクトル (300 MHz, CDCl₃, δppm) :
1.16 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.1 H
z), 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40-2.00 (2H, br),
2.64 (1H, dd, J = 14.1 Hz, J = 8.2 Hz), 2.86(1H, d
d, J = 14.1 Hz, J = 5.0Hz), 3.18 (1H, m), 3.35 (2
H, q, J = 7.1 Hz), 3.44 (2H, q, J = 7.1 Hz),4.80
(2H, s), 6.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.99 (1H, t, J
= 7.9 Hz), 7.05 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz),
9.42 (1H, s)．光学純度：>99 ％ee〔分析条件：カラ
ム（CHIRALPAK AD（直径4.6mm ×250mm ：ダイセル化学
工業株式会社製）），移動相（ｎ−ヘキサン／２−プロ
パノール／ジエチルアミン＝85／15／0.8 ），流速（1.
0ml ／分），温度（25℃），検出波長（254nm ），保持
時間（19.9分）〕

【０１０６】実施例５： （２Ｒ，２Ｒ）−３−〔２−
〔２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル
アミノ〕プロピル〕−７−インドールオキシ酢酸ジエチ
ルアミドの製造

【０１０７】実施例４で製造した（Ｒ）−３−（２−ア
ミノプロピル）−７−インドールオキシ酢酸ジエチルア
ミド (21g, 69.2 mmol) のアセトニトリル (42ml) 溶液
に（Ｒ）−３−クロロスチレンオキサイド (11.77g, 7
6.1 mmol)を加え、５時間加熱還流した。氷冷後イソプ
ロピルエーテル(168ml) を加え、析出結晶を濾取、乾燥
して標記化合物 (16.99 g, 54%) を白色結晶として得
た。一方、未反応物を含む濾液を減圧下に濃縮乾固した
後、再度アセトニトリル (21ml) と（Ｒ）−３−クロロ
スチレンオキサイド(1.07g, 6.9 mmol) を加え、６時間
加熱還流した。氷冷後イソプロピルエーテル(63ml)を加
え、析出結晶を濾取、乾燥して標記化合物 (2.86 g, ９
％）を得た。融点 120 〜 121℃

【０１０８】［α］_D ²⁵ =−69.1゜(c = 1.0, メタノー
ル）；¹H-NMR スペクトル (300 MHz, CDCl₃, δppm) :
1.11 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.1 H
z), 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 1
2.2 Hz, J = 9.2 Hz), 2.81 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.8
7 (1H, dd, J = 12.2 Hz,J = 3.7 Hz), 3.00 (1H, m),
3.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.43 (2H, q, J = 7.1 H
z), 4.54 (1H, m), 4.78 (2H, s), 6.65 (1H, d, J =
7.3 Hz), 6.98 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, s),
7.12-7.30 (4H, m), 7.34 (1H, s), 9.60 (1H,s)．

【０１０９】実施例６： （２Ｒ，２Ｒ）−３−〔２−
〔２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル
アミノ〕プロピル〕−７−インドールオキシ酢酸の製造

【０１１０】実施例５で製造した（２Ｒ，２Ｒ）−３−
〔２−〔２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ
エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドールオキシ酢酸
ジエチルアミド (４ g, 8.7 mmol) を水酸化カリウム
(1.96g, 34.9 mmol)の50% エタノール水溶液 (32ml) に
加え、３時間加熱還流した。室温放冷後酢酸 (2.3g, 3
8.4 mmol)を加え室温で一晩撹拌した。析出結晶を濾
取、乾燥して標記化合物 (3.1 g, 88 ％) を白色結晶と
して得た。融点 230 〜231 ℃

【０１１１】［α］_D ²⁵ =−24.4゜(c = 1.0, 1N水酸化
ナトリウム水溶液) ；¹H-NMRスペクトル (200 MHz, DMS
O-d₆ ,δppm) : 0.93 (3H, d, J = 7 Hz), 2.61 (1H,
m), 2.80 - 3.22 (4H, m), 4.54 (2H, s), 4.90 (1H,
m), 6.48 (1H, d,J = 8 Hz), 6.76 (1H, t, J = 8 Hz),
6.89 - 7.02 (2H, m), 7.28 - 7.40 (3H, m), 7.46 (1
H, s), 11.01 (1H, s) ．光学純度：>99 ％ee〔分析条
件：カラム（CHIRAL-AGP（直径4.0mm ×100mm ：信和化
工株式会社製）），移動相（（20mM Na₂HPO₄＋2mM 亜硫
酸水素テトラブチルアンモニウム）水溶液（pH7.0 ）／
２−プロパノール＝98／2 ），流速（0.7ml／分），温
度（30℃），検出波長（220nm ），保持時間（27.4
分）〕

【０１１２】実施例７： （Ｒ）−３−（２−アミノプ
ロピル）−７−インドールオキシ酢酸ジエチルアミド・
シュウ酸塩の製造

【０１１３】（第１工程）Fmoc-D-Ala-OH (4.67 g, 15
mmol) 、塩化メチレン (50 ml)及びN,N −ジメチルホル
ムアミド(0.08 ml) の懸濁液に、室温攪拌下塩化オキサ
リル (1.40 ml, 16 mmol) を滴下し、さらに１時間撹拌
した。反応溶液を減圧下濃縮乾固し、 Fmoc-D-Ala-Clを
含む油状物を得、さらに精製することなく次の反応に用
いた。

【０１１４】（第２工程）参考例１で得た７−インドー
ルオキシ酢酸ジエチルアミド (2.46 g, 10 mmol)の塩化
メチレン(25 ml) 溶液に、反応系内をアルゴン置換した
後、 -20〜 -5 ℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム／
ジエチルエーテルの３モル溶液 (11.7 ml,35.1 mmol)
を滴下した。滴下終了後-20 ℃でさらに１時間撹拌し
た。この反応液を -20〜 -10℃に冷却した後、第１工程
で得た Fmoc-D-Ala-Clの塩化メチレン(30 ml) 溶液を滴
下し、 -20℃でさらに３時間撹拌した。約０℃に昇温
し、５％塩酸 (25 ml)中に加え、さらに30分間撹拌し
た。有機層を分取し、水洗 (25 ml)した後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、（Ｒ）−３−
〔２−（９−フラレニルメトキシカルボニル）アミノ〕
プロピオニル−７−インドールオキシ酢酸ジエチルアミ
ドを含む油状物 9.92 g を得、さらに精製することなく
次の反応に用いた。

【０１１５】（第３工程）第２工程で得た油状物のアセ
トニトリル(40 ml) −２−プロパノール (2.3 ml) の混
合溶液に室温攪拌下水素化ホウ素ナトリウム(1.13 g, 3
0 mmol) を少しずつ添加した後５時間加熱還流した。反
応液を室温まで冷却後メタノール (80 ml) を滴下し、
反応混合物を減圧下濃縮乾固した。残渣にクロロホルム
(200 ml)と水 (100 ml) を加え撹拌した。有機層を分
取し、水洗(100 ml)した後無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、残渣に２−プロパノール (70
ml)を加え溶解した後シュウ酸 (0.9 g, 10 mmol) の２
−プロパノール (９ml) 溶液を加えた。析出した結晶を
濾取、乾燥して標記化合物 (1.35 g, 34％）を白色結晶
として得た。融点 158 〜 163℃

【０１１６】［α］_D ²⁵ =−41.6゜(c = 1.0, N,N-ジメ
チルホルムアミド）；¹H-NMR スペクトル (300 MHz, C
DCl₃, δppm) : 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.15 (3H,
d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.80 (1
H, dd, J = 14.1 Hz, J = 9.0 Hz), 3.02(1H, dd, J =
14.1 Hz, J = 5.1 Hz), 3.35 (1H, m),3.30 (2H, q, J
= 7.1 Hz), 3.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.90 (2H, s),
6.53 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.89 (1H, t, J = 7.7 H
z), 7.14 (1H, s), 7.15 (1H, d,J = 7.5 Hz), 11.09
(1H, s) ．

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒはフェノール性水酸基の保護基又は−ＣＨ₂
   ＣＯＸで表される基であり、Ｘは低級アルコキシ基，ベ
   ンジルオキシ基，低級アルキル基，アミノ基，モノもし
   くはジ低級アルキルアミノ基又は環状アミノ基を意味す
   る。〕で表される化合物を塩基の存在下に下記式II 【化２】 〔式中、Ｒ¹ 及びＲ² は水素原子又は低級アルキル基で
   あり、Ｒ³ はアミノ基の保護基であり、Ｙはハロゲン原
   子を意味する。ただし、Ｒ¹ 及びＲ² は少なくとも一方
   が低級アルキル基であり、両方が低級アルキル基である
   場合は互いに異なる低級アルキル基である。〕で表され
   る化合物と反応させることにより下記式III 【化３】 〔式中、Ｒ，Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＲ³ は前掲に同じ。〕で表
   される化合物を得、次いで還元剤と反応することにより
   下記式IV 【化４】 〔式中、Ｒ³¹は水素原子又はアミノ基の保護基を意味
   し、Ｒ，Ｒ¹ 及びＲ² は前掲に同じ。〕で表される化合
   物とし、次いで（ｉ）式IVにおいてＲがフェノール性水
   酸基の保護基であるときは（式IVにおいてＲ³¹が水素原
   子である化合物は再度アミノ基を保護した後）フェノー
   ル性水酸基の保護基を選択的に脱保護して下記式Ｖ 【化５】 〔式中、Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＲ³ は前掲に同じ。〕で表され
   る化合物を得、次いで下記式VI 【化６】 〔式中、Ｙ¹ はアルコール反応性残基を意味し、Ｘは前
   掲に同じ。〕で表される化合物を反応させた後アミノ基
   の保護基を選択的に脱保護することにより、（ｉｉ）式
   IVにおいてＲが−ＣＨ₂ ＣＯＸで表される基であり、Ｒ
   ³¹がアミノ基の保護基のときは当該アミノ基の保護基を
   選択的に脱保護することにより下記式VII 【化７】 〔式中、Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＸは前掲に同じ。〕で表される
   化合物とし、次いで下記式VIII 【化８】 〔式中、Ｒ⁴ はハロゲン原子又はトリフルオロメチル基
   を意味し、記号＊はその炭素原子の立体配置がＲ又はＳ
   を意味する。〕で表される化合物を反応させ、必要に応
   じて引き続き、加水素分解するか又は酸もしくはアルカ
   リ条件下に加水分解することを特徴とする下記式IX 【化９】 〔式中、Ｘ¹ はヒドロキシ基又は前掲のＸと同じ基を意
   味し、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ⁴及び記号＊は前掲に同じ。〕で
   表される化合物又はその塩の製造方法。
2. 【請求項２】 下記式Ｉ 【化１０】 〔式中、Ｒはフェノール性水酸基の保護基又は−ＣＨ₂
   ＣＯＸで表される基であり、Ｘは低級アルコキシ基，ベ
   ンジルオキシ基，低級アルキル基，アミノ基，モノもし
   くはジ低級アルキルアミノ基又は環状アミノ基を意味す
   る。〕で表される化合物を塩基の存在下に下記式II 【化１１】 〔式中、Ｒ¹ 及びＲ² は水素原子又は低級アルキル基で
   あり、Ｒ³ はアミノ基の保護基であり、Ｙはハロゲン原
   子を意味する。ただし、Ｒ¹ 及びＲ² は少なくとも一方
   が低級アルキル基であり、両方が低級アルキル基である
   場合は互いに異なる低級アルキル基である。〕で表され
   る化合物と反応させることにより下記式III 【化１２】 〔式中、Ｒ，Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＲ³ は前掲に同じ。〕で表
   される化合物を得、次いで還元剤と反応することにより
   下記式IV 【化１３】 〔式中、Ｒ³¹は水素原子又はアミノ基の保護基を意味
   し、Ｒ，Ｒ¹ 及びＲ² は前掲に同じ。〕で表される化合
   物を得、次いで（ｉ）式IVにおいてＲがフェノール性水
   酸基の保護基であるときは（式IVにおいてＲ³¹が水素原
   子である化合物は再度アミノ基を保護した後）フェノー
   ル性水酸基の保護基を選択的に脱保護して下記式Ｖ 【化１４】 〔式中、Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＲ³ は前掲に同じ。〕で表され
   る化合物とし、次いで下記式VI 【化１５】 〔式中、Ｙ¹ はアルコール反応性残基を意味し、Ｘは前
   掲に同じ。〕で表される化合物を反応させた後アミノ基
   の保護基を選択的に脱保護すること、（ｉｉ）式IVにお
   いてＲが−ＣＨ₂ ＣＯＸで表される基であり、Ｒ³¹がア
   ミノ基の保護基のときはアミノ基の保護基を選択的に脱
   保護することを特徴とする下記式VII 【化１６】 〔式中、Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＸは前掲に同じ。〕で表される
   化合物又はその酸付加塩の製造方法。
3. 【請求項３】 下記式Ｉ 【化１７】 〔式中、Ｒはフェノール性水酸基の保護基又は−ＣＨ₂
   ＣＯＸで表される基であり、Ｘは低級アルコキシ基，ベ
   ンジルオキシ基，低級アルキル基，アミノ基，モノもし
   くはジ低級アルキルアミノ基又は環状アミノ基を意味す
   る。〕で表される化合物を塩基の存在下に下記式II 【化１８】 〔式中、Ｒ¹ 及びＲ² は水素原子又は低級アルキル基で
   あり、Ｒ³ はアミノ基の保護基であり、Ｙはハロゲン原
   子を意味する。ただし、Ｒ¹ 及びＲ² は少なくとも一方
   が低級アルキル基であり、両方が低級アルキル基である
   場合は互いに異なる低級アルキル基である。〕で表され
   る化合物と反応させることにより下記式III 【化１９】 〔式中、Ｒ，Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＲ³ は前掲に同じ。〕で表
   される化合物を得、次いで還元剤と反応することを特徴
   とする下記式IV 【化２０】 〔式中、Ｒ³¹は水素原子又はアミノ基の保護基を意味
   し、Ｒ，Ｒ¹ 及びＲ² は前掲に同じ。〕で表される化合
   物又はその酸付加塩の製造方法。
4. 【請求項４】 式Ｉで表される化合物がベンジルオキシ
   インドール，インド−ルオキシ酢酸アミド又はインド−
   ルオキシ酢酸ジエチルアミドである請求項１〜３のいず
   れか一項記載の製造方法。
5. 【請求項５】 式Ｉで表される化合物が７−ベンジルオ
   キシインドール，７−インドールオキシ酢酸アミド又は
   ７−インドールオキシ酢酸ジエチルアミドである請求項
   １〜４のいずれか一項記載の製造方法。
6. 【請求項６】 式IVで表される化合物が（Ｒ）−３−
   （２−アミノプロピル）−７−ベンジルオキシインドー
   ルである請求項１〜３のいずれか一項記載の製造方法。
7. 【請求項７】 式IV及び式VII で表される化合物が
   （Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７−インドール
   オキシ酢酸ジエチルアミドである請求項１〜３のいずれ
   か一項記載の製造方法。
8. 【請求項８】 式IXで表される化合物が（２Ｒ，２Ｒ）
   −３−〔２−〔２−（３−クロロフェニル）−２−ヒド
   ロキシエチルアミノ〕プロピル〕−７−インドールオキ
   シ酢酸である請求項１記載の製造方法。
9. 【請求項９】 下記式IV 【化２１】 〔式中、Ｒはフェノール性水酸基の保護基又は−ＣＨ₂
   ＣＯＸで表される基であり、Ｘは低級アルコキシ基，ベ
   ンジルオキシ基，低級アルキル基，アミノ基，モノもし
   くはジ低級アルキルアミノ基又は環状アミノ基であり、
   Ｒ¹ 及びＲ² は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ
   ³¹は水素原子又はアミノ基の保護基を意味する。ただ
   し、Ｒ¹ 及びＲ² は少なくとも一方が低級アルキル基で
   あり、両方が低級アルキル基である場合は互いに異なる
   低級アルキル基である。〕で表される化合物又はその酸
   付加塩。
10. 【請求項１０】 式IVで表される化合物が（Ｒ）−３−
    （２−アミノプロピル）−７−ベンジルオキシインドー
    ルである請求項９記載の化合物又はその酸付加塩。
11. 【請求項１１】 下記式VII 【化２２】 〔式中、Ｒ¹ 及びＲ² は水素原子又は低級アルキル基で
    あり、Ｘは低級アルコキシ基，ベンジルオキシ基，低級
    アルキル基，アミノ基，モノもしくはジ低級アルキルア
    ミノ基又は環状アミノ基を意味する。ただし、Ｒ¹ 及び
    Ｒ² は少なくとも一方が低級アルキル基であり、両方が
    低級アルキル基である場合は互いに異なる低級アルキル
    基である。〕で表される化合物又はその酸付加塩。
12. 【請求項１２】 式VII で表される化合物が（Ｒ）−３
    −（２−アミノプロピル）−７−インドールオキシ酢酸
    ジエチルアミドである請求項１１記載の化合物又はその
    酸付加塩。