JPH11279086A - 造影剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 極めて安全性の高い造影剤を提供する。 【解決手段】 造影剤の有効成分として、鉄ラクトフェ
リンや鉄カゼイン等の鉄結合たんぱく質、あるいは、鉄
ラクトフェリン分解物や鉄カゼイン分解物等の鉄結合ペ
プチドを使用する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、鉄−ラクトフェリ
ン、鉄−ラクトフェリン分解物、鉄−カゼイン、鉄−カ
ゼイン分解物等の鉄結合たんぱく質及び／又は鉄結合ペ
プチドを有効成分とする造影剤に関する。

【０００２】本発明の造影剤は、経口、カテーテル、あ
るいは浣腸等で胃腸管内に投与しても、極めて安全であ
るという特徴を有すると共に、高浸透圧を示さず、しか
も胃腸管内において塊状物を形成することがなく、造影
剤投与後に下剤等を服用する必要がないという特徴を有
するので、胃腸管のＸ線造影剤として有用である。

【０００３】また、本発明の造影剤は、カテーテル等で
膀胱や尿路に投与しても、極めて安全であるという特徴
を有すると共に、高浸透圧を示さず、しかも膀胱や尿路
において塊状物を形成することがないので、膀胱や尿路
のＸ線造影剤としても有用である。

【０００４】

【従来の技術】胃腸管を含む柔組織のＸ線透視には、Ｘ
線を減衰する造影剤の使用が必要とされている。現在、
最も広範に使用されている胃腸管のＸ線造影剤として
は、経口又は浣腸で懸濁剤として投与される硫酸バリウ
ムが知られている。元来、バリウムは高い毒性を有する
ので、その毒性を最小限とするために硫酸塩とし、水に
不溶の形で投与されているのである。そして、このよう
な造影剤を投与すると、胃腸管内で脱水されて不溶の塊
状物を形成し、極めて危険な状態となるので、造影剤投
与後に必ず下剤等を服用し、速やかに不溶の塊状物を排
泄する必要がある。

【０００５】また、腸管の造影に硫酸バリウムを使用し
た場合、腸管内に存在する水溶性成分の妨害により硫酸
バリウムの均質性が乱れ、かつ腸管粘膜に硫酸バリウム
が充分付着しないので、満足なＸ線画像が得られないと
いう問題もある。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、上述し
た従来の造影剤の問題点を鑑み、経口、カテーテル、あ
るいは浣腸等により胃腸管内に投与しても極めて安全で
あり、かつ胃腸管内において塊状物を形成することがな
く、造影剤投与後に下剤等を服用する必要がないという
特徴を有する造影剤の開発を開始した。そして、このよ
うな特徴を有する造影剤を得るには、食品もしくはそれ
に準じる素材を使用することが不可欠であると判断し
た。そこで、胃腸管内において満足なＸ線画像を得るこ
とができる程度にＸ線を減衰する機能を有する食品もし
くはそれに準じる素材を求めて、鋭意研究を進めてきた
ところ、安全性の高い金属である鉄を結合した鉄結合た
んぱく質やこの鉄結合たんぱく質分解物である鉄結合ペ
プチドを有効成分として使用することにより、上記した
特徴を有する造影剤を得ることができることを見出し、
本発明を完成するに至った。

【０００７】したがって、本発明は、経口、カテーテ
ル、あるいは浣腸等で胃腸管内に投与しても極めて安全
であり、また、胃腸管内において塊状物を形成すること
がないので、造影剤投与後に下剤等を服用する必要がな
く、さらには、胃腸管内において満足なＸ線画像を得る
ことができる胃腸管のＸ線造影等に有用な造影剤を提供
することを課題とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明の造影剤は、鉄結
合たんぱく質及び／又は鉄結合ペプチドを有効成分とす
るものであり、胃腸管のＸ線造影剤として、あるいは、
膀胱や尿路のＸ線造影剤として、使用される。

【０００９】一般に、たんぱく質やペプチドは両親媒性
を有するので、胃腸管内において塊状物を形成すること
がない。また、水に対する親和性を有するので、胃腸粘
膜、分泌液、尿等と馴染んで組織上皮上に塗膜が形成さ
れ易い。そこで、胃腸管内において満足なＸ線画像を得
ることができる程度にＸ線を減衰する機能を有するたん
ぱく質やペプチドとして、鉄結合たんぱく質や鉄結合ペ
プチドを利用することにより、目的を達成できることが
判った。

【００１０】本発明の造影剤の有効成分として使用する
ことができる鉄結合たんぱく質や鉄結合ペプチドとして
は、多量の鉄を安定的に保持した鉄−ラクトフェリンや
鉄−ラクトフェリン分解物、あるいは、多量の鉄を安定
的に保持した鉄−カゼインや鉄−カゼイン分解物、さら
には、ヘム鉄、フェリチン等を例示することができる。

【００１１】例えば、鉄−ラクトフェリンとしては、ラ
クトフェリンを水に溶解した後、これに鉄化合物を添加
してラクトフェリンと鉄とを反応させ、ラクトフェリン
溶液中の鉄を非遊離状態とした鉄−ラクトフェリン (特
開平4-141067号公報) 、ラクトフェリン溶液に鉄塩を添
加した後、アルカリで溶液のpHを上げることにより得ら
れる鉄を安定に保持したラクトフェリン粉末 (特開平7-
17875号公報) 、重炭酸イオンを介してラクトフェリン
に鉄が結合した耐熱性鉄−ラクトフェリン結合体 (特開
平6-239900号公報) 、炭酸及び／又は重炭酸とラクトフ
ェリンを含む溶液に、鉄を含む溶液を混合することによ
り得られる炭酸及び／又は重炭酸−鉄−ラクトフェリン
複合体 (特開平7-304798号公報) 等であり、鉄−ラクト
フェリン分解物としては、これらの鉄−ラクトフェリン
をたんぱく質分解酵素等で分解したもの等である。

【００１２】また、鉄−カゼインとしては、ソーダカゼ
インや脱塩カゼインの溶液と２価鉄の溶液とを混合する
ことにより沈澱として回収される鉄カゼイン (特開平2-
83400号公報) 、炭酸及び／又は重炭酸とカゼインを含
む溶液に、鉄を含む溶液を混合することにより得られる
炭酸及び／又は重炭酸−鉄−カゼイン複合体 (特開平9-
77793号公報、特願平9-249756号) 等であり、鉄−カゼ
イン分解物としては、これらの鉄−カゼインをたんぱく
質分解酵素等で分解したもの (特開平6- 70726号公報、
特開平7-241172号公報、特願平9- 87377号、特願平9- 8
7378号) 等である。

【００１３】その他の鉄結合たんぱく質あるいは鉄結合
ペプチドとして、フェリチン (特開昭53-56309号公報)
、ヘモグロビンを加水分解した後、キトサンで処理し
た鉄含量の高いヘム鉄 (特開昭 63-276460号公報) 、ヘ
ム鉄組成物 (特開平5- 49447号公報) 、卵黄蛋白ペプチ
ド (特開平8-256698号公報) 、酵母蛋白 (特開平6-2257
25号公報) 、リゾチームに含まれる鉄が錯体を形成する
ことにより多量の鉄を結合できるたんぱく質誘導体 (特
開平1-165377号公報) 、多量の鉄を結合している乳由来
のたんぱく質 (特開昭 58-159421号公報) 、スクシニル
化蛋白質 (特開昭58-159421号公報) 等が挙げられる。

【００１４】これらの鉄結合たんぱく質や鉄結合ペプチ
ドについては、胃腸管内で高濃度の鉄を遊離しないとい
う性質を有するものであることが望ましい。また、これ
らの鉄結合たんぱく質や鉄結合ペプチドについては、加
熱殺菌等の処理に耐え得る性質を有するものであること
が望ましい。さらに、これらの鉄結合たんぱく質や鉄結
合ペプチドについては、鉄独特の収斂味がマスキングさ
れているという性質を有するものであることがさらに望
ましい。

【００１５】このような性質を有する鉄結合たんぱく質
や鉄結合ペプチドとしては、重炭酸イオンを介してラク
トフェリンに鉄が結合した耐熱性鉄−ラクトフェリン結
合体(特開平6-239900号公報) 、炭酸及び／又は重炭酸
とラクトフェリンを含む溶液に、鉄を含む溶液を混合す
ることにより得られる炭酸及び／又は重炭酸−鉄−ラク
トフェリン複合体 (特開平7-304798号公報) 、炭酸及び
／又は重炭酸とカゼインを含む溶液に、鉄を含む溶液を
混合することにより得られる炭酸及び／又は重炭酸−鉄
−カゼイン複合体 (特開平9- 77793号公報) 、炭酸及び
／又は重炭酸−鉄−カゼイン複合体をたんぱく質分解酵
素等で分解することにより得られる炭酸及び／又は重炭
酸−鉄−カゼイン分解物複合体 (特願平9- 87377号、特
願平9- 87378号、特願平9-249756号) 等を例示すること
ができる。

【００１６】

【発明の実施の形態】本発明においては、造影剤の有効
成分として、鉄結合たんぱく質や鉄結合ペプチドを使用
する。これらの鉄結合たんぱく質や鉄結合ペプチドにつ
いては、水、食塩水、リン酸緩衝液、重炭酸ナトリウム
緩衝液、果汁、アルコール等、様々な溶媒に混合して溶
液状の造影剤とすることができる。また、これらの鉄結
合たんぱく質や鉄結合ペプチドの溶解性を高めたり、粘
膜への親和性を高めたりするために、塩類、乳化剤、乳
化物、油脂等を含有した造影剤とすることもできる。さ
らに、適度な粘性を付与したり、粘膜を過度に刺激しな
いよう浸透圧を調節したりするために、グリセロール、
デキストリン、セルロース、増粘剤等を含有した造影剤
とすることもできる。

【００１７】なお、造影剤としては、胃腸管、膀胱、尿
路内等において均質性が乱れず、かつ粘膜に十分に付着
するという性質を有しており、しかもＸ線の減衰が十分
であるという性質を有している必要がある。上記した鉄
結合たんぱく質や鉄結合ペプチドは、高濃度となるにつ
れて粘性を有するようになるので、胃腸管、膀胱、尿路
内等において均質性が乱れず、かつ粘膜に十分に付着す
るという性質を有する場合が多いが、造影剤に使用する
鉄結合たんぱく質や鉄結合ペプチドの性質が造影剤とし
て不十分な場合であっても、多糖類やグリセロール等を
加えて粘性を付与すれば良い。

【００１８】また、軟Ｘ線や単純Ｘ線による通常の胃腸
管、膀胱、尿路内等の撮影においては、明確なコントラ
ストが得られるような金属濃度が必要となる。例えば、
重量比で少なくとも１％の鉄が存在していないとＸ線の
減衰が十分であるとはいえないし、ＣＴスキャンによる
ＣＴイメージングの場合でも、少なくとも 0.1％の鉄が
存在していないとＸ線の減衰が十分であるとはいえな
い。したがって、本発明の造影剤においては、鉄含量の
高い鉄結合たんぱく質や鉄結合ペプチドを使用して、重
量比で少なくとも 0.1％の鉄が存在するよう調製する。
特に、骨や他の臓器が障害となる通常の胃レントゲン撮
影に使用する場合は、少なくとも２％の鉄が存在するよ
う調製すると良い。

【００１９】そして、本発明の造影剤は、濾過滅菌、ガ
ス滅菌、放射線滅菌、加熱滅菌等の処理を施し、胃腸管
のＸ線造影剤や膀胱、尿路のＸ線造影剤等の造影剤とし
て使用する。以下に実施例及び試験例を示し、本発明を
さらに詳しく説明する。

【００２０】

【実施例１】水 10 l にラクトフェリン 90gと塩化第二
鉄・６水和物 52gとを溶解した溶液に、重炭酸ナトリウ
ム5gを撹拌機で撹拌しながら添加し、鉄−ラクトフェリ
ン結合体を含む溶液を調製した。そして、この溶液を分
子量 5,000カットの限外濾過膜で脱塩及び濃縮し、固形
濃度が10％の造影剤を得た。

【００２１】この鉄−ラクトフェリン結合体を有効成分
とする造影剤について、誘導結合プラズマ発光分光分析
器（ＩＣＰ−ＡＥＳ）で測定したところ、造影剤中に含
まれる鉄量は１％であった。また、この造影剤は高い鉄
濃度であるにも関わらず、無味、無臭であった。さら
に、この造影剤を加熱殺菌し、常温で３か月間保存した
が、品質の劣化は見られなかった。

【００２２】

【実施例２】水 2 lに重炭酸ナトリウム400gを添加し、
撹拌機で撹拌して調製した重炭酸ナトリウムの過飽和溶
液中に、水 8 lにラクトフェリン 90gと塩化第二鉄・６
水和物 52gとを溶解した溶液を撹拌機で撹拌しながら添
加し、重炭酸−鉄−ラクトフェリン複合体を含む溶液を
調製した。そして、この溶液を分子量 5,000カットの限
外濾過膜で脱塩及び濃縮し、固形濃度が20％の造影剤を
得た。

【００２３】この重炭酸−鉄−ラクトフェリン複合体を
有効成分とする造影剤について、ＩＣＰ−ＡＥＳで測定
したところ、造影剤中に含まれる鉄量は２％であった。
また、この造影剤は高い鉄濃度であるにも関わらず、無
味、無臭であった。さらに、この造影剤を加熱殺菌し、
常温で３か月間保存したが、品質の劣化は見られなかっ
た。

【００２４】

【実施例３】水 2 lに重炭酸ナトリウム400gを添加し、
撹拌機で撹拌して調製した重炭酸ナトリウムの過飽和溶
液中に、水 8 lにラクトフェリン 90gと塩化第二鉄・６
水和物 52gとを溶解した溶液を撹拌機で撹拌しながら添
加し、重炭酸−鉄−ラクトフェリン複合体を含む溶液を
調製した。そして、この溶液を分子量 5,000カットの限
外濾過膜で脱塩及び濃縮し、固形濃度が40％の造影剤を
得た。

【００２５】この重炭酸−鉄−ラクトフェリン複合体を
有効成分とする造影剤について、ＩＣＰ−ＡＥＳで測定
したところ、造影剤中に含まれる鉄量は４％であった。
また、この造影剤は高い鉄濃度であるにも関わらず、無
味、無臭であった。さらに、この造影剤を濾過滅菌し、
常温で３か月間保存したが、品質の劣化は見られなかっ
た。

【００２６】

【実施例４】水 2 lに重炭酸ナトリウム400gを添加し、
撹拌機で撹拌して調製した重炭酸ナトリウムの過飽和溶
液中に、水 8 lにラクトフェリン 90gと塩化第二鉄・６
水和物 52gとを溶解した溶液を撹拌機で撹拌しながら添
加し、重炭酸−鉄−ラクトフェリン複合体を含む溶液を
調製した。次に、この溶液を分子量 5,000カットの限外
濾過膜で脱塩及び濃縮し、凍結乾燥して、重炭酸−鉄−
ラクトフェリン複合体の乾燥粉末を得た。そして、この
重炭酸−鉄−ラクトフェリン複合体の乾燥粉末と10％の
シュガーエステルを含む溶液とを２対１の割合で混合
し、さらに、グリセロールを添加して、鉄含量が１％の
造影剤を得た。

【００２７】

【実施例５】実施例３と同様にして得られた重炭酸−鉄
−ラクトフェリン複合体を含む溶液を30％のデキストリ
ンを含む溶液で希釈し、鉄含量が 0.1％の造影剤を得
た。

【００２８】

【実施例６】 (Ａ溶液) 1,200mM 重炭酸ナトリウムを含む溶液 1 l (Ｂ１溶液) 鉄濃度10mMの塩化第二鉄を含む溶液 0.2 l (Ｂ２溶液) 0.1mM 乳酸カゼインを含む溶液 0.8 l 上記のＡ溶液及びＢ１溶液、Ｂ２溶液を調製した。な
お、モル濃度の調整は平均分子量に基づいて行った。な
お、平均分子量は、尿素−ソジウムドデシルサルフェー
ト（ＳＤＳ）−電気泳動から求めたα−カゼイン、β−
カゼイン及びκ−カゼインの構成比と各カゼインの理論
的分子量により算出した。次に、Ｂ１溶液とＢ２溶液を
混合してＢ溶液を調製した後、Ａ溶液にＢ溶液を加え、
重炭酸−鉄−カゼイン複合体を調製した。この重炭酸−
鉄−カゼイン複合体溶液を分子量 5,000カットの限外濾
過膜で加水しながら脱塩した後、凍結乾燥した。そし
て、この重炭酸−鉄−カゼイン複合体粉末になたね油を
添加して混合し、鉄含量が３％の造影剤を得た。

【００２９】

【試験例１】36時間絶食した１年齢雌ＳＤラットをエー
テル麻酔し、直腸内を生理食塩水で軽く洗浄した後、実
施例１で得られた造影剤 2.5mlを直腸内に浣腸した。そ
して、軟Ｘ線(45kVp×25mA) を 3.5秒間照射し直腸内壁
を造影したところ、造影剤は直腸の内腔全体を満たして
おり、かつ直腸粘膜が均等にコートされたＸ線画像を得
た。

【００３０】

【試験例２】実施例２で得られた造影剤 2.5mlを24時間
絶食した１年齢雌ＳＤラットにゾンデで経口投与した
後、エーテル麻酔した。そして、軟Ｘ線(45kVp×25mA)
を 3.5秒間照射し胃内壁を造影したところ、良好なＸ線
画像を得た。

【００３１】

【試験例３】実施例３で得られた造影剤 2.5mlを24時間
絶食した１年齢雌ＳＤラットにゾンデで経口投与した
後、エーテル麻酔した。そして、軟Ｘ線(45kVp×25mA)
を 3.5秒間照射し胃内壁を造影したところ、良好なＸ線
画像を得た。なお、糞便は塊状になることなく通常の固
さを保っていた。

【００３２】

【試験例４】実施例４で得られた造影剤 2.5mlを36時間
絶食した１年齢雌ＳＤラットにゾンデで経口投与した。
そして、軟Ｘ線(45kVp×25mA) を適時照射し胃腸間壁の
様子を長時間に渡ってモニターしたところ、胃から直腸
に至るまでの良好なＸ線画像を観察することができた。
なお、糞便は塊状になることなく通常の固さを保ってい
た。

【００３３】

【試験例５】実施例５で得られた造影剤 2.5mlを36時間
絶食した１年齢雌ＳＤラットにゾンデで経口投与した。
そして、40分後にＣＴイメージングを実施したところ、
均一な小腸画像を観察することができた。

【００３４】

【試験例６】実施例４で得られた造影剤を12時間絶飲絶
食した１年齢雌ＳＤラットの膀胱に尿道カテーテルで注
入した。そして、単純Ｘ線(60kV ×10mA) を0.46秒照射
し膀胱及び尿道を撮影したところ、良好な像を得た。

【００３５】

【試験例７】実施例６で得られた造影剤 2.5mlを36時間
絶食した１年齢雌ＳＤラットにゾンデで経口投与した。
そして、軟Ｘ線(45kVp×25mA) を適時照射し胃腸間壁の
様子をモニターしたところ、胃から腸に至るまでの良好
なＸ線画像を観察することができた。なお、糞便は塊状
になることなく通常の固さを保っていた。

【００３６】

【発明の効果】本発明の造影剤は、食品素材となり得る
鉄結合たんぱく質や鉄結合ペプチドを有効成分とするも
のであり、極めて安全性が高いという特徴を有する。ま
た、本発明の造影剤を投与しても、胃腸管内で塊状物を
形成することがないので、造影剤投与後に下剤等を服用
する必要がないという特徴も有する。したがって、胃腸
管のＸ線造影剤等として、特に有用である。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 鉄結合たんぱく質及び／又は鉄結合ペプ
   チドを有効成分とする造影剤。
2. 【請求項２】 鉄結合たんぱく質及び／又は鉄結合ペプ
   チドが、鉄−ラクトフェリン及び／又は鉄−ラクトフェ
   リン分解物である請求項１記載の造影剤。
3. 【請求項３】 鉄−ラクトフェリンが、ラクトフェリン
   類に炭酸及び／又は重炭酸と鉄とが結合した炭酸及び／
   又は重炭酸−鉄−ラクトフェリン複合体である請求項２
   記載の造影剤。
4. 【請求項４】 鉄−ラクトフェリンが、ラクトフェリン
   類１分子当たり炭酸及び／又は重炭酸15分子以上と鉄15
   原子以上とが結合した炭酸及び／又は重炭酸−鉄−ラク
   トフェリン複合体である請求項２記載の造影剤。
5. 【請求項５】 鉄結合たんぱく質及び／又は鉄結合ペプ
   チドが、鉄−カゼイン及び／又は鉄−カゼイン分解物で
   ある請求項１記載の造影剤。
6. 【請求項６】 鉄−カゼインが、カゼイン類に炭酸及び
   ／又は重炭酸と鉄とが結合した炭酸及び／又は重炭酸−
   鉄−カゼイン複合体である請求項５記載の造影剤。
7. 【請求項７】 鉄−カゼインが、カゼイン類１分子当た
   り炭酸及び／又は重炭酸１分子以上と鉄とが結合した炭
   酸及び／又は重炭酸−鉄−カゼイン複合体である請求項
   ５記載の造影剤。