JPH11279156A - インダゾール誘導体 - Google Patents

インダゾール誘導体

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JPH11279156A
JPH11279156A JP8607898A JP8607898A JPH11279156A JP H11279156 A JPH11279156 A JP H11279156A JP 8607898 A JP8607898 A JP 8607898A JP 8607898 A JP8607898 A JP 8607898A JP H11279156 A JPH11279156 A JP H11279156A
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JP
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ethyl
piperazinyl
chloro
dimethoxy
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Application number
JP8607898A
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English (en)
Inventor
Shuichi Yokohama
秀一 横濱
Yasuyuki Takeda
泰幸 武田
Keiichi Kawagoe
敬一 川越
Kenjiro Yamamoto
健二郎 山本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れたカルモジュリン阻害活性に基づく脳血
管障害治療作用を有する新しいインダゾ−ル誘導体を提
供することである。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 で表される、１位及び３位に特定の置換基を有すること
を特徴とする化合物、その塩、それらの水和物、及びそ
れらの光学活性体、及びそれらの化合物を有効成分とす
るカルモジュリン阻害剤を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、カルモジュリン阻
害作用を有し、循環器系疾患および脳領域の疾患の治療
薬として有用である新規なインダゾール誘導体に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】脳血管障害は、血管の狭窄あるいは脳血
栓や脳塞栓による血管閉塞が引金になって脳血流がある
閾値以下に低下する、いわゆる脳虚血によって発症する
（Ｋｉｒｉｎｏ等，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，３７７：３
４４−３４７，１９８２）。脳神経細胞での虚血等の障
害の発生から神経細胞死にいたる過程については諸説あ
るが、最近になって、虚血時にグルタメートが放出さ
れ、そのグルタメートがＮＭＤＡやＡＭＰＡ／ＫＡの様
なグルタメート受容体に結合して細胞内カルシウム流入
を促進し、またカルシウム−ＡＴＰａｓｅの不調による
細胞内カルシウム流出を抑制するため、細胞内カルシウ
ム濃度の上昇をきたし、神経細胞死に至ることが、明ら
かとなってきた（Ｓｉｅｓｊｏｅ等，Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．
ＢｌｏｏｄＦｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．，９：１２７，１９
８９）。
【０００３】また、脳虚血によりカルシウム結合蛋白で
あるカルモジュリンが活性化されること（Ｇｒｏｔｔａ
等，Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｅ Ｍｅｔａ
ｂ．，９：８０５−８１２，１９８９）やカルモジュリ
ン依存性リン酸化酵素活性が変化すること（Ｃｈｕｒｎ
等，Ｓｔｒｏｋｅ，２１：１７１５−１７２３，１９９
０）、カルモジュリン阻害薬であるカルミダゾリウム
（Ｆｉｓｃｈｅｒ等，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２
６：８０２４，１９８７）およびＷ−７（Ｈｉｄａｋａ
等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳ
Ａ．，７８，４３５４，１９８１）がＮＭＤＡおよび低
酸素・低グルコースによる神経細胞死を抑制すること
（Ｄａｗｓｏｎ等，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１３：２
６５１−２６６１、及びＳｕｎ等、ＮｅｕｒｏＲｅｐｏ
ｒｔ，８：４１５−４１８）やカルモジュリン依存性酵
素の阻害薬がＮＭＤＡによる神経細胞死や脳血管障害を
抑制すること（Ｄａｗｓｏｎ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．
Ａｃａｄ．，Ｓｃｉ．，９０：９８０８−９８１２：
Ｓｈａｒｋｅｙ等，Ｎａｔｕｒｅ，３７１：３３６−３
３９：Ｉｄｅ等，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，２０
４：１５７−１６０： Ｈａｊｉｍｏｈａｍｍａｄｒｅ
ｚａ等、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１５：４０９３−４
１０１： Ｎａｇａｆｕｊｉ等、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌ
ｅｔｔ．，１４７：１５９−１６２： Ｂｕｉｓｓｏｎ
等、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，６１：６９０−６９
６）が報告されている。
【０００４】また、カルモジュリン結合性の細胞骨格蛋
白であるフォドリンの分解が、脳虚血障害で亢進するこ
とが示されている（Ｓｅｕｂｅｒｔ等、Ｂｒａｉｎ Ｒ
ｅｓ．，４９２：３６６−３７０，１９８９）。カルモ
ジュリンはフォドリンに結合して、カルシウム依存性プ
ロテアーゼ（カルパイン）によるフォドリンの分解を調
節すること（Ｈａｒｒｉｓ等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．，２６４：１７４０１−１７４０８，１９８９）や
カルモジュリン阻害薬はフォドリンの分解を抑制すると
いう報告もある（Ｓｅｕｂｅｒｔ等，Ｓｙｎａｐｓｅ，
１：２０−２４，１９８７）。
【０００５】現在、脳疾患に対する治療としては、脳神
経細胞死の抑制、脳内血流量の維持・調節、虚血性脳浮
腫の抑制などの方法が知られている。脳神経細胞の壊死
を抑制する薬物としては、ＮＭＤＡ受容体に対する各種
の拮抗物質が考えられている。
【０００６】しかし、これらの薬物は、意識混濁・脳波
異常などの副作用を持つ場合が多く、臨床的に有効に用
いられた報告はない。脳内血流量の維持・調節を目的と
して近年、ニモジピン等のカルシウム拮抗薬が臨床的に
使用されているが、これらの薬物による治療は神経細胞
死や脳浮腫を抑制する薬物と併用することでより有効性
を示すものと考えられる。脳内新生物質、外傷による頭
蓋内圧上昇や、脳虚血による脳浮腫に対する治療として
はステロイドホルモンの大量投与、グリセオールやマン
ニトールによる浸透圧を利用した方法等があるが、有効
性、副作用の点で満足すべきものはない。
【０００７】一方、脳障害時の細胞内カルシウムイオン
の増加によって引き起こされるカルモジュリンの過剰な
活性化がカルモジュリン阻害薬による抑制により、脳保
護作用が認められること（特開平５−１２２９３３）、
ある種のピペラジン誘導体がカルモジュリン阻害作用を
有すること（Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．，３７
（４）：４９８−５０２）、また、ある種のインダゾー
ル誘導体が抗不安活性、抗けいれん活性等の中枢神経作
用を有すること（米国特許第３３６２９５６号）及び別
種のインダゾール誘導体がカルモジュリン阻害作用を示
し、脳保護作用を持つことも知られている（特開平６−
２８０８３８）。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】脳血管障害の重症度は
虚血時間と相関し、軽度の虚血では何ら障害を発症しな
いが、虚血時間が長期に及ぶ場合は脳に器質的障害を与
える。このような状態では、もはや血流が回復されて
も、脳虚血障害を緩解することはできない。この様な考
えは、実験動物に一過性脳虚血を負荷し、数日後から海
馬神経細胞が壊死（遅発性神経細胞死）することから明
らかとなった。成熟神経細胞では分裂再生されないた
め、この障害は永久的な器質的変化となり、脳血管障害
後遺症として予後に強く影響するが、このような遅発性
神経細胞死を抑制することができれば、脳血管障害治療
薬、後遺症改善薬として極めて有用である。
【０００９】このような考えに基づいてある種のインダ
ゾ−ル誘導体に、脳障害時の細胞内カルシウムイオンの
増加によって引き起こされるカルモジュリンの過剰な活
性化を抑制し、神経細胞死を抑制して脳保護作用がみら
れることが示された（特開平５−１２２９３３）。
【００１０】しかしながら、これらの化合物における脳
保護作用と中枢抑制作用等の副作用との分離は必ずしも
十分とは言えない。そこで、カルモジュリン阻害作用が
強力で中枢抑制作用等の副作用の少ない化合物は脳領域
の疾患の治療薬としてより有用であると考えられる。
【００１１】本発明者らの課題は、このような中枢抑制
作用等の副作用の少ない化合物であって、強いカルモジ
ュリン阻害作用を示し、優れた抗ハイポキシア作用等の
脳保護作用を有する化合物を提供することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者らはインダゾー
ル誘導体の合成を鋭意検討し、下記一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物が優れたカルモジュリン阻害作用および抗ハ
イポキシア作用を有し、医薬として有用であることを見
いだし、本発明を完成するに至った。
【００１３】本発明は、以下の（１）乃至（８）に関す
るものである。 （１）すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ）
【００１４】
【化２】
【００１５】［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 は、各
々独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、又
は、アルコキシル基であり、Ｒ3 は、 置換基を有することもあるアリ−ル基、 置換基を有することもある複素環基、 基−ＮＲ6Ｒ7［ここでＲ6およびＲ7は同一または異な
って、水素原子、置換基を有することもあるアルキル
基、アルコキシル基、アルコキシアルキル基、アリ−ル
基、アラルキル基、又は、Ｒ6 及びＲ7 が隣接する窒素
原子と一緒になって形成する飽和または不飽和の複素環
基（一又は二個の酸素原子又は窒素原子を含む複素環基
を含む。）であり、これらの基は置換基を有することも
ある。］、 基−ＯＲ8(ここでＲ8 はアルキル基又は飽和若しくは
不飽和の複素環基であり、これらの基は置換基を有する
ことがある。）、 基−ＳＲ9(ここでＲ9 はアルキル基又は飽和若しくは
不飽和の複素環基であり、これらの基は置換基を有する
こともある。）、又は、 一又は二個の窒素原子を含む双環性複素環基であり、
ｍは２〜６の整数、ｎは１〜６の整数である。］で表さ
れる化合物、それらの塩、それらの水和物、又はそれら
の光学活性体に関する。
【００１６】（２）また、本発明は、Ｒ3 が基−ＮＲ6
Ｒ7 であって、基−ＮＲ6 Ｒ7 で形成される飽和または
不飽和の複素環基が、１−ピペリジニル基、モルホ
リノ基、チオモルホリノ基、１−ピロリジニル基、
１−イミダゾリル基、１−ピペラジニル基、１−
テトラヒドロキノリル基、又はフタロイル基であり、
これらの基は更に置換基を有することもある、式（Ｉ）
記載の化合物、それらの塩、それらの水和物、又はそれ
らの光学活性体に関するものである。
【００１７】（３）また、本発明は、ｍが２であり、ｎ
が１である、前記式（Ｉ）記載の化合物、前記（２）記
載の化合物、それらの塩、それらの水和物、又はそれら
の光学活性体に関するものである。
【００１８】（４）また、本発明は、Ｒ1 及びＲ2 が、
クロロ基又はメチル基である、式（Ｉ）記載の化合物、
前記（２）及び（３）記載の化合物、それらの塩、それ
らの水和物、又はそれらの光学活性体に関する。
【００１９】（５）また、本発明は、Ｒ4 及びＲ5 が、
メトキシル基である式（Ｉ）記載の化合物、前記（２）
〜（４）記載の化合物、それらの塩、それらの水和物、
又はそれらの光学活性体に関する。
【００２０】（６）また、本発明は、置換基Ｒ3 が、 １．Ｎ−エチル−Ｎ−（ｎ−プロピルアミノ）基、 ２．Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルアミ
ノ基、 ３．Ｎ，Ｎ−ビス（２−エトキシエチル）アミノ基、 ４．Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノ基、 ５．Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ基、 ６．３，３−ジメチル−１−ピペリジニル基、 ７．３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル基、 ８．１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル
基、 ９．４−フェニル−１−ピペラジニル基、 10．４−ピペリジニルオキシ基、 11．ピペリジノ基、 12．４−アルキル−１−ピペラジニル基、 13．２−（イミダゾール−４−イル）エチル基、又は 14．モルホリノ基である、 である式（Ｉ）記載の化合物、前記（２）〜（６）記載
の化合物、それらの塩、それらの水和物、又はそれらの
光学活性体に関するものである。
【００２１】（７）また、本発明は、次のア．からソ．
の中から選ばれる化合物、それらの塩、それらの光学活
性体、又はそれらの水和物に関する： ア．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−３−［（Ｎ−エチ
ル−Ｎ−（ｎ−プロピルアミノメチル）］−５，６−ジ
メトキシー１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩、 イ．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキ
シ−３−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチ
ルアミノメチル］−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩、 ウ．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−３−［Ｎ，Ｎ−ビ
ス（２−エトキシエチル）アミノメチル］−５，６−ジ
メトキシ−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩、 エ．３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノメチ
ル）−１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェ
ニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメト
キシ−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩、 オ．３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノメチル］−１−［２−［４−（３−クロロ−
２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩、 カ．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−３−ホモピペリジ
ノメチル−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール
２塩酸塩、 キ．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキ
シ−３−［１−（３，３−ジメチルピペリジニル）メチ
ル］−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩、 ク．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−３−［１−（３−
ヒドロキシピペリジノ）メチル］−５，６−ジメトキシ
−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩、 ケ．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキ
シ−３−モルホリノメチル−１Ｈ−インダゾール２塩酸
塩、 コ．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−３−（１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−１−イルメチル）−
５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩、 サ．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキ
シ−３−（４−フェニル−１−ピペラジニルメチル）−
１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩、 シ．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキ
シ−３−（４−ピペリジニルオキシメチル）−１Ｈ−イ
ンダゾール ２塩酸塩、 ス．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキ
シ−３−ピペリジノメチル−１Ｈ−インダゾール２塩酸
塩、 セ．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキ
シ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチ
ル］−１Ｈ−インダゾール ３塩酸塩、又は、 ソ．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキ
シ−３−［（イミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ
−インダゾール ２塩酸塩、
【００２２】（８）また、本発明は、式（Ｉ）で表され
る化合物、前記（１）〜（７）記載の化合物、それらの
塩、それらの水和物又はそれらの光学活性体、を有効成
分とする医薬、カルモジュリン阻害剤、又は脳保護剤に
関するものである。
【００２３】
【発明の実施の形態】本発明は、インダゾ−ル骨格の１
位及び３位に特定の置換基を有することにより新規イン
ダゾ−ル誘導体としての特徴を有する化合物群を提供す
る。以下、本発明に係る化合物の置換基について説明す
る。
【００２４】本発明の化合物においてアルキル基には、
直鎖及び分岐鎖のものが含まれる。 式（Ｉ）
【００２５】
【化３】
【００２６】で表される化合物において、Ｒ1 、Ｒ2 、
Ｒ4 及びＲ5 は、各々、独立して、水素原子、ハロゲン
原子、アルキル基、及びアルコキシル基を意味する。
【００２７】また、「アルキル基」は、その基が有する
炭素数は１〜３である。このようなアルキル基の例とし
ては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基等が挙げられるが、これらの中ではメチル基が特
に好ましい。
【００２８】また、「アルコキシル基」は、その基が有
する炭素数は１〜３であり、その例としてはメトキシル
基、エトキシル基、ｎ−プロポキシル基、イソプロポキ
シル基等を挙げることあできるが、これらの中では、メ
トキシル基が好ましい。
【００２９】ハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ
素等の原子を挙げることができるが、好ましいものは塩
素である。
【００３０】一般式（Ｉ）中、Ｒ1 及びＲ2 は、各々独
立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、又はア
ルコキシル基を意味するが、該置換基として好ましいの
はハロゲン原子およびアルキル基から選ばれる置換基で
ある。
【００３１】Ｒ1 及びＲ2 のより好ましい例は、ハロゲ
ン原子とアルキル基（Ｃ１〜３）からそれぞれ１つずつ
選ばれる置換基であり、さらに好ましいのはハロゲン原
子が塩素原子で、アルキル基がメチル基の場合であり、
特に好ましいのはＲ1 及びＲ2 によって形成される置換
基が３−クロロ−２−メチル基の場合である。
【００３２】一般式（Ｉ）中で、Ｒ4 及びＲ5 について
好ましいものは、Ｒ4 及びＲ5 の両者がアルコキシル基
（Ｃ１〜３）の場合であり、より好ましくはＲ4 及びＲ
5 によって形成される置換基がジメトキシル基であり、
特に好ましいのは５，６−ジメトキシル基の場合であ
る。
【００３３】ｍは２〜６の整数を意味するが、特に好ま
しいのはｍが２の場合である。また、ｎは１〜６の整数
を意味するが、特に好ましいのはｎが１の場合である。
【００３４】上記置換基のうち、特に好ましい組み合わ
せとしては、Ｒ1 及びＲ2 からなる置換基が３−クロロ
−２−メチル基であり、Ｒ4 及びＲ5 からなる置換基が
５，６−ジメトキシル基である。
【００３５】次に、一般式（Ｉ）中のＲ3 について説明
する。Ｒ3 として、置換基を有することもあるアリ−
ル基、置換基を有することもある複素環基、基−Ｎ
Ｒ6Ｒ 7、基−ＯＲ8 、基−ＳＲ9 、及び一個又
は二個の窒素原子を含む双環性複素環基等を挙げること
ができる。
【００３６】次に、からのそれぞれについて説明す
る。の「置換基を有することもあるアリ−ル基」につ
いて説明する。アリ−ル基としては、フェニル基及びナ
フチル基等を挙げることができるが、その中で好ましい
ものは、フェニル基である。
【００３７】アリ−ル基に結合する置換基としては、ア
ルキル基、ハロゲン原子、アルコキシル基を挙げること
ができる。
【００３８】「置換基を有することもある複素環基」
について説明する。Ｒ3 が置換基を有することもある複
素環基の複素環の例としては、フリル基、チエニル基、
イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ベンゾチ
エニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、キノリル
基およびイソキノリル基等が挙げられるが、この中で好
ましいものは、イミダゾリル基である。これらの複素環
基に結合する置換基としては、アルキル基（Ｃ１〜
３）、ハロゲン原子、及びアルコキシル基（Ｃ１〜３）
を挙げることができる。
【００３９】−ＮＲ6 Ｒ 7について説明する。ここで
Ｒ6 及びＲ7 は同一または異なってａ．水素原子、ｂ．
置換基を有することもあるアルキル基、ｃ．置換基を有
することもあるアルコキシル基、ｄ．アルコキシアルキ
ル基、ｅ．置換基を有することもあるアリ−ル基、ｆ．
置換基を有することもあるアラルキル基を意味するか、
あるいはｇ．Ｒ6 及びＲ7 が隣接する窒素原子と一緒に
なって置換基を有することもある飽和または不飽和の複
素環基、を意味する。ここで、ｂ．のアルキル基は、炭
素数（Ｃ１〜８）、好ましくは炭素数（Ｃ１〜５）を有
する化合物である。また、ｃ．のアルコキシル基は、炭
素数（Ｃ１〜３）、好ましくはメトキシル基である。ま
た、ｄ．のアルコキシアルキル基としては、炭素数（Ｃ
３〜８）であるが、好ましくは炭素数（Ｃ４）を有する
基である。また、ｅ．のアリ−ル基としは、フェニル基
又はナフチル基であるが、好ましくはフェニル基であ
る。また、ｆ．のアラルキル基について、アラルキル基
を構成する「アリ−ル基」には、フェニル基又はナフチ
ル基を挙げることができ、その具体例としては、ジフェ
ニルメチル基、トリチル基、ベンジル基、フェネチル
基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基等が挙げら
れ、好ましい例としては、ベンジル基を挙げることがで
きる。
【００４０】また、ｇ．のＲ6 及びＲ7 が隣接する窒素
原子と一緒になって置換基を有することもある飽和また
は不飽和の複素環基としては、一個又は二個の酸素原子
又は窒素原子を含む複素環基を挙げることができる。
【００４１】また、基−ＮＲ6 Ｒ7 で形成される飽和ま
たは不飽和の複素環基の例としては、１−ピロリジニル
基、１−ピペリジニル基、１−ホモピペラジニル基、モ
ルホリノ基、チオモルホリノ基、１−テトラヒドロキノ
リル基、フタロイル基、１−イミダゾリル基（これらの
複素環は水酸基、アルキル基（Ｃ１〜３）、アルコキシ
ル基（Ｃ１〜３）、ハロゲン原子、アリール基、アラル
キル基あるいは芳香族複素環基が置換していてもよい）
等が挙げられる。
【００４２】ここで置換基を有する複素環の例として、
１−（３，３−ジメチルピペリジニル）基、１−（３−
ヒドロキシピペリジニル）基、１−［４−（２−ヒドロ
キシエチル）ピペラジニル］基、１−（４−フェニルピ
ペラジニル）基、１−（４−ジメチルアミノピペリジニ
ル）基、１−（４−メチルピペラジニル）基、１−［４
−（２−ピリジル）ピペラジニル］基等が挙げられる。
【００４３】基−ＯＲ8 について説明する。ここでＲ
8 は、飽和または不飽和の複素環又はアルキル基を意味
する。この複素環基又はアルキル基は、更に置換基が結
合することもある。該複素環基に結合する置換基として
は、水酸基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、又は
アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリ
−ル基、又はアリ−ルスルホニル基を挙げることができ
る。該アルキル基に結合する置換基としては、水酸基、
又はハロゲン原子等を挙げることができる。
【００４４】また、このようなＲ8 中の「複素環」の代
表例としては、ａ．４−［１−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペリジニル］基、ｂ．４−（１−エチルピペリジ
ニル）基、ｃ．４−（１−第三級ブトキシカルボニルピ
ペリジニル）基、ｄ．４−（１−メタンスルホニルピペ
リジニル）基、ｅ．４−ピペリジニル基等を挙げること
ができる。
【００４５】該複素環基に結合する置換基として挙げ
た、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカ
ルボニル基、アルキルスルホニル基、におけるアルキル
部分については、直鎖又は分岐した構造であって、炭素
数１〜８のものを意味する。
【００４６】基−ＳＲ9 について説明する。ここで、
Ｒ9 は置換基を有することもあるアルキル基（Ｃ１〜
３）を意味するか、又は置換基を有することもある飽和
または不飽和の複素環基を意味するが、好ましくは、後
者の基である。
【００４７】さらに、Ｒ9 が飽和または不飽和の複素環
である場合の例としては、２−イミダゾリル基、２−チ
アゾリル基、２−ピリミジル基、２−ピリジル基等が挙
げられ、好ましい例として、２−ピリジル基を挙げるこ
とができる。
【００４８】これに結合する置換基としては、アルキル
基（Ｃ１〜３）及びハロゲン原子を挙げることができ
る。
【００４９】上記の説明をまとめると、Ｒ3 について好
ましい構造は、基−ＮＲ6 Ｒ7 の場合を挙げることがで
き、その具体例として好ましい形態は、ア．Ｎ−エチル
−Ｎ−（ｎ−プロピルアミノ）基、イ．Ｎ−（３−メト
キシプロピル）−Ｎ−ペンチルアミノ基、ウ．Ｎ，Ｎ−
ビス（２−エトキシエチル）アミノ基、エ．Ｎ−シクロ
ヘキシル−Ｎ−エチルアミノ基、オ．Ｎ−ベンジル−Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基、カ．３，３−ジ
メチルピペリジニル基、キ．３−ヒドロキシピペリジニ
ル基、ク．１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１
−イル基、ケ．１−（４−フェニルピペラジニル）基、
コ．４−ピペリジニルオキシ基、サ．ピペリジノ基、
シ．４−ヒドロキシエチル−１−ピペラジニル基、ス．
１−［４−８２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］
基、セ．１−［４−（２−ピリジル）ピペラジニル
基］、ソ．１−（４−メチルピペラジニル）基、等を挙
げることができる。
【００５０】本発明化合物（Ｉ）の塩としては医薬上許
容される塩であれば特に限定されないが、塩酸塩等が特
に好ましい。
【００５１】また、本発明化合物（Ｉ）には１または２
以上の不斉炭素が存在し得るので、種々の異性体が存在
するが、ラセミ体、光学活性体のいずれも含まれる。ま
た、本発明化合物（Ｉ）は、水和物等の溶媒和物の形態
で存在することもある。
【００５２】本発明に係る化合物の代表例としては、 ア．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−３−［（Ｎ−エチ
ル−Ｎ−（ｎ−プロピルアミノメチル）］−５，６−ジ
メトキシー１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩（Ｉ−１）、 イ．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキ
シ−３−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチ
ルアミノメチル］−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩（Ｉ
−６）、 ウ．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−３−［Ｎ，Ｎ−ビ
ス（２−エトキシエチル）アミノメチル］−５，６−ジ
メトキシ−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩（Ｉ−７）、 エ．３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノメチ
ル）−１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェ
ニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメト
キシ−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩（Ｉ−８）、 オ．３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノメチル］−１−［２−［４−（３−クロロ−
２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩
（Ｉ−１１）、 カ．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−３−ホモピペリジ
ノメチル−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール
２塩酸塩（Ｉ−１２）、 キ．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキ
シ−３−［１−（３，３−ジメチルピペリジニル）メチ
ル］−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩（Ｉ−１３）、 ク．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−３−［１−（３−
ヒドロキシピペリジノ）メチル］−５，６−ジメトキシ
−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩（Ｉ−１４）、 ケ．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキ
シ−３−モルホリノメチル−１Ｈ−インダゾール２塩酸
塩（Ｉ−１５）、 コ．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−３−（１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−１−イルメチル）−
５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩
（Ｉ−１６）、 サ．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキ
シ−３−（４−フェニル−１−ピペラジニルメチル）−
１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩（Ｉ−１８）、 シ．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキ
シ−３−（４−ピペリジニルオキシメチル）−１Ｈ−イ
ンダゾール ２塩酸塩（Ｉ−２２）、 ス．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキ
シ−３−ピペリジノメチル−１Ｈ−インダゾール２塩酸
塩（Ｉ−２７）、 セ．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキ
シ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチ
ル］−１Ｈ−インダゾール ３塩酸塩（Ｉ−２８）、 ソ．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキ
シ−３−［（イミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ
−インダゾール ２塩酸塩（Ｉ−３３）。 等を挙げることができる。
【００５３】
【製造法】本発明化合物の製造方法について説明する。
本発明化合物の中で、分子内に不斉炭素を有するもの
は、公知の技術を用いて最終的に光学分割するかあるい
は合成中間体を公知の技術で光学分割するか、または公
知の技術を用いて中間体に不斉炭素を導入することによ
り、光学活性体を製造することができる。
【００５４】以下においては、ラセミ体の製造法につい
て説明する。本発明化合物は例えば次のＡ法〜Ｇ法のい
ずれかの方法によって製造することができる。
【００５５】［Ａ法］は、以下に示す反応工程によりな
る。
【００５６】
【化４】
【００５７】［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、
Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、ｍおよびｎは前記と同じ意味
を示し、Ｘはハロゲン原子を意味する。］ Ｘで表されるハロゲン原子としては、特に塩素原子およ
び臭素原子が好ましい。
【００５８】すなわち、化合物(II)にアミン誘導体(II
I) 、アルコール誘導体(IV)またはチオール誘導体(V)
を反応させることにより、本発明化合物(I) を製造する
ことができる。
【００５９】反応は、例えばエタノールあるいはＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で化合物(II)とアミ
ン誘導体(III) 、アルコール誘導体(IV)またはチオール
誘導体(V) とを０〜１００℃、好ましくは室温〜７０℃
に加熱することにより行うことができ、また、これらの
反応を行う際には、適宜、炭酸カリウム、水素化ナトリ
ウム等の塩基を用いる。 ［Ｂ法］ Ｂ法は、以下に示す工程よりなる。
【００６０】
【化５】
【００６１】［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、
ｍおよびｎは前記に同義。］ 化合物(VI)にフタルイミド(VII) を反応させることによ
り、式（Ｉ）に示す化合物を製造することができる。
【００６２】すなわち、この反応はテトラヒドロフラン
等の不活性溶媒中、化合物 (VI) および化合物（VII)の
混合物に０〜７０℃、好ましくは室温でアゾジカルボン
酸ジエチルおよびトリフェニルフォスフィンを加えるこ
とにより化合物（Ｉ）を合成することができる。
【００６３】［Ｃ法］Ｃ法は以下に示す反応工程よりな
る。
【００６４】
【化６】
【００６５】［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、
ｍおよびｎは前記と同じ意味を示し、Ｒ10は置換基を有
することもあるフェニル基および置換基を有することも
ある不飽和の複素環基を意味し、ｊは０から４までの整
数を表す］ 化合物（Ｉ）は、化合物(VIII)を溶媒、例えばエタノー
ル中、水酸化パラジウム−炭素等の触媒存在下、１気圧
の水素雰囲気中、室温で接触還元反応に付すことにより
製造することができる。本反応は、加温加圧下に行うこ
ともでき、また触媒としては一般に接触還元反応に用い
られる他の触媒も有用である。
【００６６】［Ｄ法］ Ｄ法は以下の反応工程よりな
る。式（Ｉ）において、Ｒ3 の中にＮ−トリチル基ある
いはＮ−第三級ブトキシカルボニル基が存在する場合
は、該化合物を無溶媒であるいは適当な溶媒中、０〜５
０℃、好ましくは室温で酸、例えば塩酸水溶液あるいは
トリフルオロ酢酸で処理することにより、対応するアミ
ノ誘導体を製造することができる。
【００６７】［Ｅ法］ について説明する。Ｅ法による
製造は、（Ｉ）において、Ｒ3 がアミノ基である化合物
は、Ｒ3 がフタロイル基である化合物をクロロホルム、
ジクロロメタン、エタノール、メタノールあるいはこれ
らの混合溶媒中、０〜５０℃、好ましくは室温でヒドラ
ジン水和物と反応させることにより製造する方法であ
る。
【００６８】［Ｆ法］ 次にＦ法について説明する。Ｆ
法では、式（Ｉ）において、Ｒ3 の中に一級アミンある
いは二級アミンが存在する場合は、該化合物を例えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、炭酸カリウ
ム等の塩基存在下にハロゲン化アルキルと反応させるこ
とにより、対応するＮ−アルキル誘導体を製造すること
ができる。本反応に用いるハロゲン化アルキルのハロゲ
ン原子として好ましいは塩素原子、臭素原子およびヨウ
素原子である。
【００６９】また、上記一級アミンあるいは二級アミン
をジクロロメタン等の不活性溶媒中、塩基、例えばピリ
ジン存在下に、０〜５０℃、好ましくは０℃〜室温で塩
化スルホニル誘導体と反応させることにより、スルホン
アミド誘導体を製造することができる。
【００７０】［Ｇ法］ 次に、Ｇ法について説明する。
Ｇ法では、式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩は、反応
により得られた化合物をアルコール、例えばエタノール
等に溶解し、塩酸水溶液を加えて溶媒を減圧下に留去す
ることにより製造する方法である。
【００７１】また、前記Ａ法、Ｂ法およびＣ法で用いる
原料物質について説明する。まず、Ａ法及びＢ法で用い
る化合物(II)、 化合物(VI)の製造法について説明する。
Ａ法及びＢ法は次に示す反応。
【００７２】
【化７】
【００７３】［式中、Ｒ1、 Ｒ2 、Ｒ4、 Ｒ5 、Ｘ、
ｍ、及びｎは前記と同じ意味を示し、Ｒ11は第三級ブチ
ル基を除くアルキル基を意味し、また、ｑは０から５ま
での整数を表す。］に従って製造することができる。
【００７４】次に、Ｃ法で用いる原料化合物(VIII)の合
成について説明する。原料化合物(VI)は、化合物(X) を
テトラヒドロフラン等の溶媒中、０〜６０℃、好ましく
は室温で還元剤、例えば水素化ビス（２−メトキシエト
キシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）で処理
してエステル基を還元した後、得られた化合物を単離し
若しくは単離することなくジメチルスルホキシド等の溶
媒中、塩基、例えばリチウムメトキシドの存在下に化合
物(IX)と室温〜１００℃、好ましくは４０〜６０℃で反
応させることにより製造することができる。本合成にお
ける還元反応では、還元剤としてＲｅｄ−Ａｌの他、水
素化アルミニウムリチウム等も有用である。
【００７５】化合物(II)は、化合物(VI)を塩化メチレン
等の不活性溶媒中、塩化チオニルと室温〜還流する温度
で反応させることにより製造することができる。本反応
においては、化合物(II)は塩酸塩として得られるが、こ
れをアルカリ水溶液、例えば飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で処理することにより遊離の塩基を得ることができ
る。
【００７６】次に、Ｃ法で用いる原料化合物(VIII)の製
造法について説明する。更に、
【００７７】
【化８】
【００７８】［式中、Ｒ1、 Ｒ2 、Ｒ4、 Ｒ5 、Ｘ、
ｍ、ｎ及びｊは前記と同じ意味を示し、Ｒ12は第三級ブ
チル基を除くアルキル基、Ｐｈ3 Ｐはトリフェニルホス
フィン残基を示す。］により、更に(X) から(XI)、(XI
I) 、(XIII)、(XIV) 、(XVI) を経て、(VIII)を合成す
ることができる。
【００７９】以下に、その工程を順に説明する。化合物
(XI)は、化合物(X) を溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、炭酸カリウム等の塩基存在下、塩化トリ
チルと室温〜１００℃、好ましくは４０〜６０℃で反応
させることにより製造することができる。反応に用いる
塩基としては、その他ピリジン、水素化ナトリウムある
いはそれらの混合物等も有用である。
【００８０】化合物(XII) は、化合物(XI)をトルエンあ
るいはテトラヒドロフラン等の溶媒中、０〜５０℃、好
ましくは室温で還元剤、例えば水素化ビス（２−メトキ
シエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）
で還元することにより製造することができる。反応に用
いる還元剤としては、エステル基を還元できるその他の
還元剤も有用である。
【００８１】化合物(XIII)は、塩化メチレン等の溶媒
中、塩化オギザリルおよびジメチルスルホキシドの混合
物に化合物(XII) を−７８〜５０℃、好ましくは−７８
℃〜室温で反応させ、さらにこれに塩基、例えばトリエ
チルアミンを作用させることにより製造することができ
る。また、化合物(XII) から化合物(XIII)を合成する反
応では、トリチル基に影響を及ぼさない他の酸化反応も
有用である。
【００８２】化合物(XIV) は、化合物(XIII)をジオキサ
ン等の溶媒中、塩酸水溶液、例えば４規定塩酸と加熱還
流してトリチル基を除去した後、生成物を塩化メチレン
等の溶媒中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下塩
化ベンゾイルと０〜５０℃、好ましくは０℃から室温で
反応させることにより製造することができる。
【００８３】化合物(XVI) は、化合物(XV)をテトラヒド
ロフラン等の溶媒中、塩基、例えばカリウム−ビス（ト
リメチルシリル）アミドと−７８〜−３０℃、好ましく
は−７８〜−７０℃で反応させた後、さらにこれに化合
物(XIV) を−７８〜０℃で反応させることにより製造す
ることができる。また、本反応に用いる化合物(XV)は、
トルエン等の溶媒中トリフェニルフォスフィンとハロゲ
ン化アルキル誘導体との混合物を加熱することにより製
造することができる。
【００８４】化合物(VIII)は、化合物(XVI) をテトラヒ
ドロフラン等の溶媒中、水酸化アルカリ水溶液とともに
加熱してベンゾイル基を除去した後、生成物をジメチル
スルホキシド等の溶媒中、塩基、例えばリチウムメトキ
シド存在下に化合物(IX)と室温〜１００℃、好ましくは
５０〜７０℃で反応させることにより製造することがで
きる。
【００８５】以下に、参考例および実施例について示す
が、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルにおいて、ｓは一
重線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｍは多重線、またｂｒ
ｓは幅広い一重線を意味する。
【００８６】
【実施例】［参考例１］ １−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル］エチル］−３−ヒドロキシメチル
−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール（VI-1 :
【００８７】５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール
−３−カルボン酸エチル（２．５０ｇ）をテトラヒドロ
フラン（２０ｍｌ）に懸濁し、室温撹拌下３．４Ｍ水素
化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウ
ム（Ｒｅｄ−Ａｌ）トルエン溶液（６．０ｍｌ）を加
え、同温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え
て過剰のＲｅｄ−Ａｌを分解した後、溶媒を減圧留去し
た。残留物をジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）に溶解
し、室温撹拌下リチウムメトキシド（１．０ｇ）を加
え、さらに５０℃で１５分間撹拌した。これに１−（２
−クロロエチル）−４−（３−クロロ−２−メチルフェ
ニル）ピペラジン（５．７ｇ）のジメチルスルホキシド
（２０ｍｌ）溶液を加え、５０℃で２時間撹拌した。反
応液を水中に注ぎ、析出物を濾取した。これをクロロホ
ルムに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
下に留去した後、残留物をクロロホルム−メタノールを
溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製し、化合物VI-1（２．５ｇ）を得た。
【００８８】１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：
２．３２（３Ｈ，ｓ）， ２．６９（４Ｈ，ｂｒｓ），
２．８８−２．９４（６Ｈ，ｍ）， ３．９４（３Ｈ，
ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ）， ４．４５（２Ｈ，
ｔ），４．９９（２Ｈ，ｓ）， ６．８０（１Ｈ，
ｓ），６．８９−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．０８−
７．１３（３Ｈ，ｍ）
【００８９】［参考例２］ １−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル］エチル］−３−クロロメチル−
５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール (II-1):参考
例の化合物 VI-1 （４．１０ｇ）のクロロホルム（１０
０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、塩化チオニル（０．７４ｍ
ｌ）を加え、さらに室温で３時間、加熱還流下に１時間
撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液中に注ぎいれた。二層を分離し、有機層を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去後、残留物を酢酸エチルを溶出
溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し、さらにエーテルで粉末化することにより、化合物
II-1 （３．１０ｇ）を得た。
【００９０】１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：
２．３２（３Ｈ，ｓ）， ２．６８（４Ｈ，ｂｒｓ），
２．８８−２．９０（４Ｈ，ｍ）， ２．９４（２Ｈ，
ｔ），３．９６（３Ｈ，ｓ）， ３．９８（３Ｈ，
ｓ），４．４５（２Ｈ，ｔ）， ４．９３（２Ｈ，
ｓ），６．８２（（１Ｈ，ｓ）， ６．８９−６．９２
（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１０（３Ｈ，ｍ）
【００９１】［実施例１］ １−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル］エチル］−３−［（Ｎ−エチル−
Ｎ−（ｎ−プロピルアミノメチル）］−５，６−ジメト
キシー１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩（Ｉ−１）：
【００９２】参考例の化合物ＩＩ−１（０．９３ｇ）、
Ｎ−エチルプロピルアミン（０．２６ｇ）および炭酸カ
リウム（０．６９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（３０ｍｌ）溶液を６０℃で８時間撹拌した。反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水および
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去後、残留物をクロロホルム−メ
タノールを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し、さらに１規定塩酸で処理すること
により、化合物Ｉ−１（０．６０ｇ）を得た。
【００９３】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：０．８９（３Ｈ，ｔ）， １．３４（３Ｈ，
ｔ），１．７９−１．８７（２Ｈ，ｍ）， ２．２９
（３Ｈ，ｓ），２．９８−３．６６（１４Ｈ，ｍ），
３．８４（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ）， ４．
６０（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｍ）， ７．０５
（１Ｈ，ｄｄ），７．１９−７．２４（２Ｈ，ｍ），
７．５４（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ）， １
１．００（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．８９（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）
【００９４】［実施例２］ ３−［Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−エチルアミノメチル］
−１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキ
シー１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩（Ｉ−２）：
【００９５】参考例の化合物 II-1 （０．２３ｇ）、Ｎ
−ブチルエチルアミン（０．０８ｇ）および炭酸カリウ
ム（０．２１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２
０ｍｌ）溶液を７０℃で７時間撹拌した。反応液に水を
加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水および飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下に留去後、残留物をクロロホルム−メタノー
ルを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し、さらに１規定塩酸で処理することによ
り、化合物Ｉ−２（０．１０ｇ）を得た。
【００９６】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：０．８９（３Ｈ，ｔ）， １．２７−１．３５
（５Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｂｒｓ）， ２．３０
（３Ｈ，ｓ），３．０３−３．６６（１４Ｈ，ｍ），
３．８４（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｍ）， ４．
６１（２Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｂｒｓ）， ７．
０５−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２４（２
Ｈ，ｍ）， ７．５２（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，
ｓ）， １０．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．７８（１
Ｈ，ｂｒｓ）
【００９７】［実施例３］ ３−［Ｎ−第三級ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル］−
１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシー
１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩（Ｉ−３）：参考例の化
合物ＩＩ−１（０．２３ｇ）、Ｎ−第三級ブチルエチル
アミン（０．０８ｇ）および炭酸カリウム（０．２１
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液
を７０℃で８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エ
チルで抽出した後、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
留去後、残留物をクロロホルム−メタノールを溶出溶媒
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
し、さらに１規定塩酸で処理することにより、化合物Ｉ
−３（０．１５ｇ）を得た。
【００９８】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：１．１４（３Ｈ，ｔ）， １．５０（９Ｈ，
ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．２２−３．４５およ
び３．６２−３．６８（１２Ｈ，ｍ），３．８４（３
Ｈ，ｓ）， ３．９２（３Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，
ｄｄ）， ４．７７（１Ｈ，ｄ），４．９８（２Ｈ，ｂ
ｒｓ）， ７．０４−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１９
−７．２５（２Ｈ，ｍ）， ７．５１（１Ｈ，ｓ），
７．５４（１Ｈ，ｓ）， ９．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），
１１．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００９９】［実施例４］ １−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル］エチル］−３−（Ｎ−メチルーＮ
−メトキシアミノメチル）−５，６−ジメトキシー１Ｈ
−インダゾール ２塩酸塩（Ｉ−４）：
【０１００】参考例の化合物（ＩＩ−１）（０．９２
ｇ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩
（０．２９ｇ）および炭酸カリウム（０．６９ｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を７０
℃で８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで
抽出した後、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去
後、残留物をクロロホルム−メタノールを溶出溶媒とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、さ
らに１規定塩酸で処理することにより、化合物Ｉ−４
（０．７０ｇ）を得た。
【０１０１】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：２．２８（３Ｈ，ｓ）， ２．７８（３Ｈ，
ｓ），３．１８−３．３０（６Ｈ，ｍ）， ３．４３−
３．６４（４Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ）， ３．
８１（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ）， ４．４０
（２Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｍ）， ７．０４−
７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（２Ｈ，
ｍ）， ７．３３（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，
ｓ）， １１．９６（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１０２】［実施例５］ １−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル］エチル］−３−［Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−５，６−
ジメトキシー１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩（Ｉ−
５）：
【０１０３】参考例の化合物ＩＩ−１（０．９２ｇ）、
Ｎ−メチルエタノールアミン（０．２３ｇ）および炭酸
カリウム（０．６９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（２０ｍｌ）溶液を７０℃で８時間撹拌した。反応液
に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水およ
び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去後、残留物をクロロホルム−メ
タノールを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し、さらに１規定塩酸で処理すること
により、化合物Ｉ−５（０．６２ｇ）を得た。
【０１０４】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：２．２９（３Ｈ，ｓ）， ２．８２（３Ｈ，
ｓ），３．１９−３．６７（１２Ｈ，ｍ）， ３．８４
（５Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ）， ４．６５（２
Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｍ）， ５．４０（１Ｈ，
ｂｒｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ）， ７．１８−７．
２４（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ）， ７．５７
（１Ｈ，ｓ），１０．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．８
９（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１０５】［実施例６］ １−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−
３−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルア
ミノメチル］−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩（Ｉ−
６）：
【０１０６】参考例の化合物（ＩＩ−１）（０．５０
ｇ）、Ｎ−（３−メトキシプロピル）ペンチルアミン
（０．２１ｇ）および炭酸カリウム（０．２９ｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を６０
℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで
抽出した後、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去
後、残留物をクロロホルム−メタノールを溶出溶媒とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、さ
らに１規定塩酸で処理することにより、化合物Ｉ−６
（０．２５ｇ）を得た。
【０１０７】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：０．８６（３Ｈ，ｔ）， １．２２−１．３２
（４Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｂｒｓ）， ２．０５
−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），
３．０３−３．４０（１２Ｈ，ｍ），３．２１（３Ｈ，
ｓ）， ３．６１−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．８３
（３Ｈ，ｓ）， ３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６２（２
Ｈ，ｓ）， ４．９８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０４−
７．０６（１Ｈ，ｍ）， ７．１９−７．２４（２Ｈ，
ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ）， ７．５５（１Ｈ，
ｓ），１０．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）， １１．７８（１
Ｈ，ｂｒｓ）
【０１０８】［実施例７］ １−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル］エチル］−３−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−エトキシエチル）アミノメチル］−５，６−ジメ
トキシ−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩（Ｉ−７）：
【０１０９】参考例の化合物ＩＩ−１（０．５０ｇ）、
ビス（２−エトキシエチル）アミン（０．２１ｇ）およ
び炭酸カリウム（０．２９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（２０ｍｌ）溶液を６０℃で４時間撹拌した。
反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を
水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残留物をクロロホル
ム−メタノールを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製し、さらに１規定塩酸で処理す
ることにより、化合物Ｉ−７（０．２５ｇ）を得た。
【０１１０】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：１．１３（６Ｈ，ｔ）， ２．２９（３Ｈ，
ｓ），３．２０−３．４３（１０Ｈ，ｍ）， ３．４９
（４Ｈ，ｑ），３．５９−３．６７（４Ｈ，ｍ），
３．８４（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ）， ３．
８５−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），
４．９８−５．０１（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．０
６（１Ｈ，ｍ）， ７．１９−７．２４（２Ｈ，ｍ），
７．５１（１Ｈ，ｓ）， ７．５３（１Ｈ，ｓ），１
０．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）， １１．８６（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）
【０１１１】［実施例８］ ３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノメチル）
−１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキ
シ−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩（Ｉ−８）：
【０１１２】参考例の化合物ＩＩ−１（０．９２ｇ）、
Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン（０．３８ｇ）および
炭酸カリウム（０．６９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（２０ｍｌ）溶液を７０℃で８．５時間撹拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出
液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残留物をクロロ
ホルム−メタノールを溶出溶媒とするシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製し、さらに１規定塩酸で処
理することにより、化合物Ｉ−８（０．３５ｇ）を得
た。
【０１１３】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：１．０５−１．３４（３Ｈ，ｍ）， １．５７
（３Ｈ，ｂｒｓ），１．７９−１．８２（２Ｈ，ｍ），
２．１３−２．２２（２Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，
ｔ）， ２．３０（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．７９
（１３Ｈ，ｍ）， ３．８４（３Ｈ，ｓ），３．９２
（３Ｈ，ｓ）， ４．５５（１Ｈ，ｄｄ），４．６７
（１Ｈ，ｄｄ）， ４．９９（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０
４（１Ｈ，ｄ）， ７．１９−７．２４（２Ｈ，ｍ），
７．５３（１Ｈ，ｓ）， ７．５７（１Ｈ，ｓ），１
０．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）， １１．７６（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）：
【０１１４】［実施例９］ １−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノメチル）−１Ｈ
−インダゾール ２塩酸塩（Ｉ−９）：
【０１１５】参考例の化合物ＩＩ−１（０．４６ｇ）、
Ｎ−メチルアニリン（０．１６ｇ）および炭酸カリウム
（０．４１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０
ｍｌ）溶液を７０℃で９時間撹拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水および飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧下に留去後、残留物をクロロホルム−メタノール
を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製し、さらに１規定塩酸で処理することにより、
化合物Ｉ−９（０．３５ｇ）を得た。
【０１１６】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：２．２９（３Ｈ，ｓ）， ３．０９（３Ｈ，
ｓ），３．１５−３．２６（６Ｈ，ｍ）， ３．５４−
３．５６（４Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ）， ３．
８７（３Ｈ，ｓ），４．８７−４．９０（４Ｈ，ｍ），
６．９８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０４−７．０６（１
Ｈ，ｍ）， ７．１９−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．４
０（１Ｈ，ｓ）， １１．７６（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１１７】［実施例１０］ ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−
［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１
−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−１Ｈ
−インダゾール ２塩酸塩（Ｉ−１０）：
【０１１８】参考例の化合物（ＩＩ−１）（０．４６
ｇ）、Ｎ−メチルベンジルアミン（０．１８ｇ）および
炭酸カリウム（０．４１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（２０ｍｌ）溶液を７０℃で５．５時間撹拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出
液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残留物をクロロ
ホルム−メタノールを溶出溶媒とするシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製し、さらに１規定塩酸で処
理することにより、化合物Ｉ−１０（０．５５ｇ）を得
た。
【０１１９】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：２．２８（３Ｈ，ｓ）， ２．６８（３Ｈ，
ｄ），３．２０−３．７０（１０Ｈ，ｍ）， ３．８３
（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ）， ４．２９−
４．３３（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．５５（１Ｈ，
ｍ）， ４．５９（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｂｒ
ｓ）， ６．９９−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．１９−
７．２２（２Ｈ，ｍ）， ７．４５−７．４６（３Ｈ，
ｍ），７．５２（２Ｈ，ｂｒｓ）， ７．７２（２Ｈ，
ｂｒｓ），１１．３３（１Ｈ，ｂｒｓ）， １１．７９
（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１２０】［実施例１１］ ３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノメチル］−１−［２−［４−（３−クロロ−２−メ
チルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６
−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩（Ｉ−１
１）：
【０１２１】参考例の化合物ＩＩ−１（０．９２ｇ）、
Ｎ−ベンジルエタノールアミン（０．４５ｇ）および炭
酸カリウム（０．６９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（２０ｍｌ）溶液を７０℃で８時間撹拌した。反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水お
よび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下に留去後、残留物をクロロホルム−
メタノールを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、さらに１規定塩酸で処理するこ
とにより、化合物Ｉ−１１（０．９７ｇ）を得た。
【０１２２】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：２．２８（３Ｈ，ｓ）， ３．０６−３．７２
（１４Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ）， ３．９３
（３Ｈ，ｓ），４．４０−４．４５（１Ｈ，ｍ），
４．６０−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，
ｓ）， ５．０１（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４０（１Ｈ，
ｂｒｓ）， ７．００−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．１
７−７．２２（２Ｈ，ｍ）， ７．４４−７．５４（４
Ｈ，ｍ），７．７６（３Ｈ，ｂｒｓ）， １１．０４
（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１２３】［実施例１２］ １−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル］エチル］−３−ホモピペリジノメ
チル−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール２塩酸
塩（Ｉ−１２）：
【０１２４】参考例の化合物ＩＩ−１（０．２３ｇ）、
ヘキサメチレンイミン（０．０７ｇ）および炭酸カリウ
ム（０．２１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
０ｍｌ）溶液を７０℃で７．５時間撹拌した。反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水および
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去後、残留物をクロロホルム−メ
タノールを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し、さらに１規定塩酸で処理すること
により、化合物Ｉ−１２（０．２０ｇ）を得た。
【０１２５】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：１．５３−１．９９（８Ｈ，ｍ）， ２．２９
（３Ｈ，ｓ），３．２１−３．６８（１４Ｈ，ｍ），
３．８４（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ）， ４．
６０（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｂｒｓ）， ７．
０４−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２４（２
Ｈ，ｍ）， ７．５０（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，
ｓ）， １０．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６９（１
Ｈ，ｂｒｓ）
【０１２６】［実施例１３］ １−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−
３−［１−（３，３−ジメチルピペリジニル）メチル］
−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩（Ｉ−１３）：
【０１２７】参考例の化合物 II-1 （０．５０ｇ）のア
セトニトリル（２０ｍｌ）溶液に室温撹拌下３，３−ジ
メチルピペリジン（２．０ｍｌ）を加え、同温で２時間
撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物をクロロホ
ルムに溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下
に留去後、残留物をクロロホルム−メタノールを溶出溶
媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
し、さらに１規定塩酸で処理することにより、化合物Ｉ
−１３（０．４０ｇ）を得た。
【０１２８】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：０．８９（３Ｈ，ｓ）， １．１１（３Ｈ，
ｓ），１．２９（１Ｈ，ｍ）， １．３８（１Ｈ，
ｍ），１．７２（１Ｈ，ｍ）， １．９２（１Ｈ，
ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ）， ２．７４−２．９２
（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．５２（８Ｈ，ｍ），
３．６５（４Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ）， ３．
９２（３Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｍ）， ４．６８
（１Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｔ）， ７．０４（１
Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｍ）， ７．５０（１Ｈ，
ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ）
【０１２９】［実施例１４］ １−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル］エチル］−３−［１−（３−ヒド
ロキシピペリジノ）メチル］−５，６−ジメトキシ−１
Ｈ−インダゾール ２塩酸塩（Ｉ−１４）：
【０１３０】参考例の化合物 II-1 （０．９２ｇ）、３
−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（０．４１ｇ）および炭
酸カリウム（０．６９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（２０ｍｌ）溶液を７０℃で６時間撹拌した。反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水お
よび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下に留去後、残留物をクロロホルム−
メタノールを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、さらに１規定塩酸で処理するこ
とにより、化合物Ｉ−１４（０．３５ｇ）を得た。
【０１３１】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：１．１９−２．１３（４Ｈ，ｍ）， ２．２９
（３Ｈ，ｓ），２．６１−３．８０（１６Ｈ，ｍ），
３．８５（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ）， ４．
６０（２Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｂｒｓ）， ７．
０４−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２４（２
Ｈ，ｍ）， ７．５２−７．５４（２Ｈ，ｍ），９．９
３および１１．２７（１Ｈ，それぞれｂｒｓ），１１．
７７および１２．００（１Ｈ，それぞれｂｒｓ）
【０１３２】［実施例１５］ １−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−
３−モルホリノメチル−１Ｈ−インダゾール２塩酸塩
（Ｉ−１５）：
【０１３３】参考例の化合物 II-1 （０．５０ｇ）のア
セトニトリル（２０ｍｌ）溶液に室温撹拌下モルホリン
（２．０ｍｌ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応液
を減圧下に濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解した
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残留
物をクロロホルム−メタノールを溶出溶媒とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、さらに１規
定塩酸で処理することにより、化合物Ｉ−１５（０．４
８ｇ）を得た。
【０１３４】 1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：２．２９（３Ｈ，ｓ）， ３．２０−３．４４
（８Ｈ，ｍ），３．５８−３．６８（４Ｈ，ｍ），
３．７９−３．９５（４Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，
ｓ）， ３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６３（４Ｈ，ｂｒ
ｓ）， ４．９８（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，
ｍ）， ７．２０（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，
ｓ）， ７．６０（１Ｈ，ｓ）
【０１３５】［実施例１６］ １−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル］エチル］−３−（１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−１−イルメチル）−５，６−
ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩（Ｉ−１
６）：
【０１３６】参考例の化合物ＩＩ−１（０．４６ｇ）、
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．２０ｇ）
および炭酸カリウム（０．４１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を７０℃で７．５時間撹
拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、
抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残留物をク
ロロホルム−メタノールを溶出溶媒とするシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製し、さらに１規定塩酸
で処理することにより、化合物Ｉ−１６（０．２５ｇ）
を得た。
【０１３７】 1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：１．８９−１．９２（２Ｈ，ｍ）， ２．２７
（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．
１２−３．６１（１２Ｈ，ｍ）， ３．６７（３Ｈ，
ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ）， ４．７５（２Ｈ，
ｓ），４．９１（２Ｈ，ｍ）， ６．６０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．９１−７．０６（５Ｈ，ｍ）， ７．１８−
７．２３（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ）， １
１．８４（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１３８】［実施例１７］ １−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル］エチル］−３−［４−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−ピペラジニルメチル］−５，６−
ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール ３塩酸塩（Ｉ−１
７）：
【０１３９】参考例の化合物 II-1 （０．４６ｇ）、１
−ピペラジンエタノール（０．１９ｇ）および炭酸カリ
ウム（０．６９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２０ｍｌ）溶液を７０℃で８時間撹拌した。反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水および
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去後、残留物をクロロホルム−メ
タノールを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し、さらに１規定塩酸で処理すること
により、化合物Ｉ−１７（０．２５ｇ）を得た。
【０１４０】 1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：２．２９（３Ｈ，ｓ）， ３．２１−３．７７
（２３Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ）， ３．９２
（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｂｒｓ）， ４．９９
（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．０９（１Ｈ，ｍ），
７．１９−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，
ｓ）， ７．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．４０（１
Ｈ，ｂｒｓ）， １１．６８（２Ｈ，ｂｒｓ）
【０１４１】［実施例１８］ １−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−
３−（４−フェニル−１−ピペラジニルメチル）−１Ｈ
−インダゾール ２塩酸塩（Ｉ−１８）：
【０１４２】参考例の化合物 II-1 ( ０．４６ｇ）、Ｎ
−フェニルピペラジン（０．２４ｇ）および炭酸カリウ
ム（０．４１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２
０ｍｌ）溶液を７０℃で４時間撹拌した。反応液に水を
加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水および飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下に留去後、残留物をクロロホルム−メタノー
ルを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し、さらに１規定塩酸で処理することによ
り、化合物Ｉ−１８（０．４８ｇ）を得た。
【０１４３】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：２．２８（３Ｈ，ｓ）， ３．１９−３．３０
（１０Ｈ，ｍ），３．６２−３．８２（８Ｈ，ｍ），
３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ）， ４．
７１（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｂｒｓ）， ６．
８５（１Ｈ，ｔ），６．９６（２Ｈ，ｄ）， ７．０２
−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２６（４Ｈ，
ｍ）， ７．５３（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，
ｓ）， １１．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．７９（１
Ｈ，ｂｒｓ）
【０１４４】［実施例１９］ １−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−
３−［４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニルメチ
ル］−１Ｈ−インダゾール ３塩酸塩（Ｉ−１９）：
【０１４５】参考例の化合物 II-1 （０．４６ｇ）、１
−（２−ピリジル）ピペラジン（０．２４ｇ）および炭
酸カリウム（０．４２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（２０ｍｌ）溶液を７０℃で８時間撹拌した。反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽出液を水お
よび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下に留去後、残留物をクロロホルム−
メタノールを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、さらに１規定塩酸で処理するこ
とにより、化合物Ｉ−１９（０．４７ｇ）を得た。
【０１４６】 1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：２．２８（３Ｈ，ｓ）， ３．１９−３．６９
（１６Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ）， ３．９１
（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｍ）， ４．６８（２
Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｂｒｓ）， ６．９０−
６．９３（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ）， ７．
１９−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），
７．６３（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），
８．０６（１Ｈ，ｄ），１１．７０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）， １１．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１４７】［実施例２０］ １−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−
３−（２−ピリジルチオメチル）−１−ピペラジニルメ
チル］−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩（Ｉ−２０）：
【０１４８】２−メルカプトピリジン（０．３３ｇ）お
よび炭酸カリウム（０．６９ｇ）のエタノール溶液に参
考例の化合物 II-1 （０．９２ｇ）を加え、室温で一夜
撹拌した。溶媒を留去後、残留物を酢酸エチルと水に分
配し、２層を分離した後、有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残留物をクロロ
ホルム−メタノールを溶出溶媒とするシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製し、さらに１規定塩酸で処
理することにより、化合物Ｉ−２０（１．１０ｇ）を得
た。
【０１４９】１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：２．２８（３Ｈ，ｓ）， ３．１２−３．２８
（６Ｈ，ｍ），３．５５−３．６０（４Ｈ，ｍ），
３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ）， ４．
７６（２Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｍ）， ７．０４
−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２５（４Ｈ，
ｍ）， ７．４４（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，
ｄ）， ７．７７（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，
ｄ）， １１．７７（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１５０】［実施例２１］ ３−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリジニ
ルオキシメチル）−１−［２−［４−（３−クロロ−２
−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール（Ｉ−２
１）：
【０１５１】Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−４−ヒド
ロキシピペリジン（１．０５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（２０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、水素化ナト
リウム（６０％油性、０．２４ｇ）を加え、室温で１時
間撹拌した。この反応溶液に氷冷撹拌下、参考例の化合
物 II-1 （１．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２０ｍｌ）溶液を加え、さらに室温で５時間撹拌し
た。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した後、抽
出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残留物をクロ
ロホルム−メタノールを溶出溶媒とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製し、化合物Ｉ−２１
（１．９０ｇ）を得た。
【０１５２】 1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：
１．４４（９Ｈ，ｓ）， １．６１（２Ｈ，ｍ），１．
８４（２Ｈ，ｍ）， ２．３２（３Ｈ，ｓ），２．６９
（２Ｈ，ｂｒｓ）， ２．８８−３．０８（８Ｈ，
ｍ），３．６０（１Ｈ，ｍ）， ３．８４（４Ｈ，
ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ）， ３．９８（３Ｈ，
ｓ），４．４５（２Ｈ，ｔ）， ４．８７（２Ｈ，
ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ）， ６．８９−６．９２
（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．０９（２Ｈ，ｍ），
７．１４（１Ｈ，ｓ）
【０１５３】［実施例２２］ １−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−
３−（４−ピペリジニルオキシメチル）−１Ｈ−インダ
ゾール ２塩酸塩（Ｉ−２２）：
【０１５４】実施例の化合物Ｉ−２１（１．９０ｇ）の
ジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、トリ
フルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加え、同温で１時間撹拌し
た。反応液を減圧下に濃縮し、残留物をクロロホルムに
溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去後、残留物をエタノール（２０ｍｌ）に溶解
し、１規定塩酸（５ｍｌ）を加えて溶媒を留去すること
により、化合物Ｉ−２２（０．８５ｇ）を得た。
【０１５５】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：１．７９（２Ｈ，ｂｒｓ）， １．９８−２．０
３（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ）， ２．９６
（２Ｈ，ｂｒｓ），３．１２−３．４７（８Ｈ，ｍ），
３．５８−３．６２（４Ｈ，ｍ），３．７３−３．７
６（１Ｈ，ｍ）， ３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９１
（３Ｈ，ｓ）， ４．７８（２Ｈ，ｓ），４．８９−
４．９２（２Ｈ，ｍ）， ７．０６（１Ｈ，ｄｄ），
７．１６−７．２４（３Ｈ，ｍ）， ７．４８（（１
Ｈ，ｓ），９．００（２Ｈ，ｂｒｓ）， １１．８８
（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１５６】［実施例２３］ １−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル］エチル］−３−［１−（２−ヒド
ロキシエチル）−４−ピペリジニルオキシメチル］−
５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩
（Ｉ−２３）：
【０１５７】実施例の化合物Ｉ−２２（０．３０ｇ）お
よびトリエチルアミン（０．７ｍｌ）のジクロロメタン
（２０ｍｌ）溶液に２−ブロモエタノール（０．０７ｍ
ｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液を水および
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去した後、残留物をクロロホルム−メ
タノールを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し、さらに１規定塩酸で処理すること
により化合物Ｉ−２３（０．２０ｇ）を得た。
【０１５８】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：１．７８−２．１７（４Ｈ，ｍ）， ２．２９
（３Ｈ，ｓ），３．００−３．７４（１９Ｈ，ｍ），
３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ）， ４．
７９（２Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ）， ５．４０
（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ）， ７．１６
−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｓ），
９．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．４０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）
【０１５９】［実施例２４］ １−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル］エチル］−３−（１−エチル−４
−ピペリジニルオキシメチル）−５，６−ジメトキシ−
１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩（Ｉ−２４）：
【０１６０】実施例の化合物Ｉ−２２（０．１５ｇ）お
よびトリエチルアミン（０．１４ｍｌ）のジクロロメタ
ン（１０ｍｌ）溶液にヨウ化エチル（０．０４ｍｌ）を
加え、室温で一夜撹拌した。反応液を水および飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧下に留去し、残留物をクロロホルム−メタノールを
溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製した後、１規定塩酸で処理し、さらにエタノール
−酢酸エチル−n −ヘキサンで結晶化することにより化
合物Ｉ−２４（０．１０）を得た。
【０１６１】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：１．２２（３Ｈ，ｔ）， １．７５−１．８１
（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０４（２Ｈ，ｍ），
２．１５−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，
ｓ）， ２．８４−３．４６（１３Ｈ，ｍ），３．５９
−３．６７（４Ｈ，ｍ）， ３．８１（３Ｈ，ｓ），
３．９０（３Ｈ，ｓ）， ４．７９（２Ｈ，ｄ），４．
８９（２Ｈ，ｂｒｓ）， ７．０６−７．０８（１Ｈ，
ｍ），７．１６−７．２４（３Ｈ，ｍ）， ７．４４−
７．４５（１Ｈ，ｍ），１０．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），
１１．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１６２】［実施例２５］ ４−［１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェ
ニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメト
キシ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチルオキシ］ピ
ペリジン−１−メタンスルホンアミド 塩酸塩（Ｉ−２
５）：
【０１６３】実施例の化合物Ｉ−２２（０．２７ｇ）お
よびトリエチルアミン（０．１４ｍｌ）のジクロロメタ
ン（１０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、メタンスルホニルク
ロリド（０．０４ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌し
た。反応液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をク
ロロホルム−メタノールを溶出溶媒とするシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製した。さらにこれをエ
タノールに溶解し、１規定塩酸（１ｍｌ）を加えて溶媒
を減圧留去した後、エタノール−酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンで粉末化することにより化合物Ｉ−２５（０．２０
ｇ）を得た。
【０１６４】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：１．５９−１．６７（２Ｈ，ｍ）， １．８９−
１．９４（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ）， ２．
８４（３Ｈ，ｓ），２．９６−３．６２（１５Ｈ，
ｍ）， ３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，
ｓ）， ４．７８（２Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，
ｍ）， ７．０５−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１７−
７．２４（３Ｈ，ｍ）， ７．４４（１Ｈ，ｓ），１
１．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１６５】［実施例２６］ １−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル］エチル］−３−（イミダゾール−
１−イルメチル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インダ
ゾール ２塩酸塩（Ｉ−２６）：
【０１６６】参考例の化合物ＩＩ−１（０．７０ｇ）の
ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）溶液にイミダゾール
（０．５１ｇ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応
液を１０％炭酸カリウム水溶液中に注ぎ、析出固体を濾
取した。これをクロロホルムに溶解し、硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去した。残留物をクロロホルム−メ
タノールを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製した後、１規定塩酸で処理し、さらに
イソプロパノール−ジイソプロピルエーテルで粉末化す
ることにより、化合物Ｉ−２６（０．７５ｇ）を得た。
【０１６７】 1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：２．９９（３Ｈ，ｓ）， ３．１６−３．６１
（１０Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ）， ３．９０
（３Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｍ）， ５．７６（２
Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｍ）， ７．２０（２Ｈ，
ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ）， ７．６８（１Ｈ，
ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ）， ９．３２（１Ｈ，ｓ）
【０１６８】［実施例２７］ １−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−
３−ピペリジノメチル−１Ｈ−インダゾール２塩酸塩
（Ｉ−２７）：
【０１６９】参考例の化合物ＩＩ−１（０．３０ｇ）を
アセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解し、室温撹拌下ピペ
リジン（１．５ｍｌ）を加え、さらに同温で１時間撹拌
した。溶媒を減圧留去し、残留物をクロロホルムに溶解
した後、０．１規定水酸化ナトリウム水溶液および水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、得られた油状物を塩酸で処理した後、酢酸エチルで
結晶化し、化合物Ｉ−２７（０．２８ｇ）を得た。
【０１７０】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤ3 ＯＤ）：
１．８０−１．９９（６Ｈ，ｍ）， ２．３７（３Ｈ，
ｓ），３．００−３．８６（１４Ｈ，ｍ）， ３．９２
（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ）， ４．６３（２
Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｔ）， ７．１０（１Ｈ，
ｍ），７．１６（２Ｈ，ｍ）， ７．２９（１Ｈ，
ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ）
【０１７１】［実施例２８］ １−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−
３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−
１Ｈ−インダゾール ３塩酸塩（Ｉ−２８）：
【０１７２】参考例の化合物ＩＩ−１（０．３０ｇ）を
アセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解し、室温撹拌下Ｎ−
メチルピペラジン（１．５ｍｌ）を加え、さらに同温で
１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をクロロホ
ルムに溶解した後、０．１規定水酸化ナトリウム水溶液
および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、得られた油状物を塩酸で処理した後、エタ
ノール−イソプロパノールで結晶化し、化合物Ｉ−２８
（０．２８ｇ）を得た。
【０１７３】 1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤ3 ＯＤ）：
２．３８（３Ｈ，ｓ）， ２．９９（３Ｈ，ｓ），３．
５０−３．９２（１８Ｈ，ｍ）， ３．９３（３Ｈ，
ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ）， ４．７９（２Ｈ，
ｓ），４．９２（２Ｈ，ｔ）， ７．１２（１Ｈ，
ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ）， ７．２８（１Ｈ，
ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ）
【０１７４】［実施例２９］ １−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−
３−［（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）メ
チル］−１Ｈ−インダゾール ３塩酸塩（Ｉ−２９）：
【０１７５】参考例の化合物II-1（０．３０ｇ）をアセ
トニトリル（１５ｍｌ）に溶解し、室温撹拌下４−ジメ
チルアミノピペリジン（１．５ｍｌ）を加え、さらに同
温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をクロ
ロホルムに溶解した後、０．１規定水酸化ナトリウム水
溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、得られた油状物を塩酸で処理した後、
イソプロパノールで結晶化し、化合物Ｉ−２９（０．１
３ｇ）を得た。
【０１７６】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤ3 ＯＤ）：
２．３０−２．３７（４Ｈ，ｍ）， ２．３８（３Ｈ，
ｓ），２．８９（６Ｈ，ｓ）， ３．００−３．９０
（１５Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ）， ３．９８
（３Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ）， ４．９２（２
Ｈ，ｔ），７．１１（１Ｈ，ｍ）， ７．１６（２Ｈ，
ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ）， ７．４０（１Ｈ，ｓ）
【０１７７】［実施例３０］ １−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル］エチル］−３−（Ｎ−フタロイル
アミノメチル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾ
ール（Ｉ−３０）：
【０１７８】参考例の化合物ＶＩ−１（２．８０ｇ）、
フタルイミド（１．１０ｇ）およびトリフェニルフォス
フィン（２．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍ
ｌ）溶液に室温撹拌下、アゾジカルボン酸ジエチル
（１．７０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液
を加え、同温で６．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去
後、残留物をクロロホルム−メタノールを溶出溶媒とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化
合物Ｉ−３０（２．４０ｇ）を得た。
【０１７９】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：
２．３０（３Ｈ，ｓ）， ２．６３−２．６６（４Ｈ，
ｍ），２．８４−２．９２（６Ｈ，ｍ）， ３．９５
（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ）， ４．４５（２
Ｈ，ｔ），５．１６（２Ｈ，ｓ）， ６．７６（１Ｈ，
ｓ），６．８６−６．９１（１Ｈ，ｍ）， ７．０７−
７．０８（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｓ）， ７．
６４−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．８５（２
Ｈ，ｍ）
【０１８０】［実施例３１］ ３−アミノメチルー１−［２−［４−（３−クロロ−２
−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール（Ｉ−３
１）：
【０１８１】実施例の化合物Ｉ−３０（２．４０ｇ）を
エタノール（５０ｍｌ）およびクロロホルム（３０ｍ
ｌ）の混合溶液に溶解し、室温撹拌下ヒドラジン・一水
和物（０．８ｍｌ）を加え、同温で一夜撹拌した。溶媒
を減圧下に留去後、残留物にクロロホルムを加え、不溶
物を濾去した。濾液の溶媒を留去し、残留物をクロロホ
ルム−メタノールを溶出溶媒とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製することにより、化合物Ｉ−
３１（０．６０ｇ）を得た。
【０１８２】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：
１．８９（２Ｈ，ｂｒｓ）， ２．３２（３Ｈ，ｓ），
２．７０（４Ｈ，ｂｒｓ）， ２．８９−２．９５（６
Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ）， ３．９８（３Ｈ，
ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ）， ４．４４（２Ｈ，
ｔ），６．８０（１Ｈ，ｓ）， ６．９０−６．９２
（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．０９（３Ｈ，ｍ）
【０１８３】［実施例３２］ Ｎ−［１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェ
ニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメト
キシ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル］メタンス
ルホンアミド塩酸塩（Ｉ−３２）：
【０１８４】実施例の化合物Ｉ−３１（０．６０ｇ）お
よびピリジン（０．１１ｍｌ）のジクロロメタン（５０
ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下、メタンスルホニルクロリド
（０．１１ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応
液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をクロロ
ホルム−メタノールを溶出溶媒とするシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製した後、これをエタノール
（２０ｍｌ）に溶解し、１規定塩酸（３ｍｌ）を加えて
減圧乾固した。残留物をエタノール−酢酸エチル−n −
ヘキサンより結晶化し、化合物Ｉ−３２（０．３０ｇ）
を得た。
【０１８５】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：２．２９（３Ｈ，ｓ）， ２．８５（３Ｈ，
ｓ），３．１９−３．３１（６Ｈ，ｍ）， ３．５７−
３．６０（４Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ）， ３．
９１（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ）， ４．９１
（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．０７（１Ｈ，ｍ），
７．１８−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，
ｓ）， ７．４６（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）， １１．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１８６】原料化合物(VIII)を得るまでの方法を、
【０１８７】
【化９】
【０１８８】で示す、工程により合成することができ
る。以下に、各工程を参考例３から参考例９で、詳しく
述べる。
【０１８９】［参考例３］ ５，６−ジメトキシ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾー
ル−３−カルボン酸エチル(XI-1):５，６−ジメトキシ
−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル（１０．
０ｇ）、トリチルクロリド（１６．７ｇ）および炭酸カ
リウム（１２．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２００ｍｌ）溶液を５０℃で一夜撹拌した。溶媒を減
圧下に留去し、残留物にクロロホルムを加えて不溶物を
濾去した。濾液を濃縮後、析出晶を濾取し、化合物XI-1
（１３．７ｇ）を得た。
【０１９０】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：
１．４２（３Ｈ，ｔ）， ３．３４（３Ｈ，ｓ），３．
９４（３Ｈ，ｓ）， ４．４２（２Ｈ，ｑ），５．６７
（１Ｈ，ｓ）， ７．１７−７．３０（１５Ｈ，ｍ），
７．５６（１Ｈ，ｓ）
【０１９１】［参考例４］ ３−ヒドロキシメチル−５，６−ジメトキシ−１−トリ
チル−１Ｈ−インダゾール(XII-1):
【０１９２】参考例１の化合物XI-1（１２．０ｇ）をト
ルエン（２００ｍｌ）に溶解し、室温撹拌下、６５％水
素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリ
ウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）トルエン溶液（２０ｍｌ）を加
え、同温で１．５時間撹拌した。反応液に少量の飽和硫
酸ナトリウム水溶液を加えた後、硫酸ナトリウムおよび
クロロホルム（３００ｍｌ）を加え３０分間撹拌した。
固体を濾去後、濾液の溶媒を留去し、残留物をクロロホ
ルム−ｎ−ヘキサンで結晶化することにより、化合物XI
I-1 (１０．４ｇ）を得た。
【０１９３】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：
３．３５（３Ｈ，ｓ）， ３．９０（３Ｈ，ｓ），４．
９４（２Ｈ，ｄ）， ５．６５（１Ｈ，ｓ），７．０６
（１Ｈ，ｓ）， ７．１８−７．２８（１５Ｈ，ｍ）
【０１９４】［参考例５］ ３−ホルミル−５，６−ジメトキシ−１−トリチル−１
Ｈ−インダゾール(XIII-1):アルゴン雰囲気下、ジクロ
ロメタン（１００ｍｌ）にオギザリルクロリド（１ｍ
ｌ）を加えた後、−７８℃に冷却撹拌下、ジメチルスル
ホキシド（１．７ｍｌ）を加え、同温で５分間撹拌し
た。これに参考例の化合物XII-1 （４．５０ｇ）のジク
ロロメタン（５０ｍｌ）懸濁液を滴下し、同温で３０分
間撹拌後、トリエチルアミン（７．０ｍｌ）を加え、さ
らに３０分間撹拌した。反応液を室温まで昇温させた
後、少量の水を加えた。次いで有機層を水で洗浄後、硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、
残留物にクロロホルム−ｎ−ヘキサンを加えて結晶化
し、化合物XIII-1（４．１０ｇ）を得た。
【０１９５】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：
３．３４（３Ｈ，ｓ）， ３．９４（３Ｈ，ｓ），５．
７２（１Ｈ，ｓ）， ７．１５−７．３０（１５Ｈ，
ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ）， １０．０９（１Ｈ，
ｓ）：
【０１９６】［参考例６］ １−ベンゾイル−３−ホルミル−５，６−ジメトキシ−
１Ｈ−インダゾール(XIV-1):参考例の化合物XIII-1
（３．５０ｇ）をジオキサン（７０ｍｌ）および４規定
塩酸（７０ｍｌ）の混合溶媒中１．５時間加熱還流し
た。溶媒を減圧留去した後、残留物にクロロホルムを加
えて結晶化し、白色結晶（０．８４ｇ）を得た。この結
晶（０．６２ｇ）およびトリエチルアミン（１．２５ｍ
ｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌
下ベンゾイルクロリド（０．３９ｍｌ）を加え、同温で
１５分間撹拌した。反応液に少量の水を加え、さらにク
ロロホルム（１００ｍｌ）で希釈した後、水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残
留物をクロロホルム−n −ヘキサンより結晶化し、化合
物XIV-1 （０．５０ｇ）を得た。
【０１９７】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：
４．０２（３Ｈ，ｓ）， ４．０６（３Ｈ，ｓ），７．
５６（２Ｈ，ｍ）， ７．６７（２Ｈ，ｍ），７．０４
（１Ｈ，ｓ）， ８．１３（２Ｈ，ｄ），１０．２３
（１Ｈ，ｓ）
【０１９８】［参考例７］ ［（１−トリチルイミダゾール−４−イル）メチル］ト
リフェニルフォスフォニウムクロリド(XV-1):トリフェ
ニルフォスフィン（３．１４ｇ）および４−クロロメチ
ル−１−トリチルイミダゾール（４．３０ｇ）をトルエ
ン（３５ｍｌ）に溶解し、一夜加熱還流した。反応液を
放置冷却後、析出晶を濾取し、化合物XV-1（４．１６
ｇ）を得た。
【０１９９】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：
５．２３（１Ｈ，ｄ）， ６．８９−７．８２（３２
Ｈ，ｍ）
【０２００】［参考例８］ １−ベンゾイルー５，６−ジメトキシ−３−［（１−ト
リチルイミダゾール−４−イル）エテニル］−１Ｈ−イ
ンダゾール(XVI-1):参考例の化合物XV-1（０．９３ｇ）
をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に懸濁し、アルゴン
雰囲気中−７８℃に冷却撹拌下、カリウム−ビス（トリ
メチルシリル）アミド（０．５Ｍ トルエン溶液３ｍ
ｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。これに参考例の化
合物XIV-1 （０．３１ｇ）を加え、さらに３０分間撹拌
した後、反応液を約１時間かけて０℃まで昇温した。反
応液に少量の水を加えた後、溶媒を減圧留去した。残留
物をn −ヘキサン−酢酸エチルを溶出溶媒とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した後、さらに
ｎ−ヘキサン−酢酸エチルより結晶化し、化合物XVI-1
（０．２８ｇ）を得た。
【０２０１】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：
４．００（３Ｈ，ｓ）， ４．０６（３Ｈ，ｓ），７．
０１（１Ｈ，ｓ）， ７．１４−７．５９（２２Ｈ，
ｍ），８．１３（３Ｈ，ｍ）
【０２０２】［参考例９］ １−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−
３−［（１−トリチルイミダゾール−１−イル）エテニ
ル］−１Ｈ−インダゾール(VIII-1):
【０２０３】参考例の化合物XVI-1(０．２６ｇ）をテト
ラヒドロフラン（４ｍｌ）および１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液（２ｍｌ）の混合液に溶解し、３０分間加熱還
流した。溶媒を減圧下に留去後、残留物をクロロホルム
に溶解し、０．１規定水酸化ナトリウム水溶液および水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
留去後、残留物にリチウムメトキシド（０．０７ｇ）お
よびジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）を加え、６０℃
で３０分間撹拌した。これに１−（２−クロロエチル）
−４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン
（０．１８ｇ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液
を氷水（１００ｍｌ）中に注ぎ、析出物を濾取した。こ
れをクロロホルムに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去後、残留物をクロロホルム−メ
タノールを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し、化合物VIII-1（０．３０ｇ）を得
た。
【０２０４】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3 ）：
２．３１（３Ｈ，ｓ）， ２．６８−２．９８（１０
Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ）， ３．９７（３Ｈ，
ｓ），４．４５（２Ｈ，ｍ）， ６．７９（１Ｈ，
ｓ），６．９２（２Ｈ，ｍ）， ７．０７（２Ｈ，
ｍ），７．１６−７．５１（１９Ｈ，ｍ）
【０２０５】次に、参考例３から参考例９までの工程を
経て合成した化合物VIIIを用いて、本発明の化合物であ
る式（Ｉ）で表される化合物の一つ（１−３３）を得る
ことができる。以下にその方法を実施例３３にて説明す
る。
【０２０６】［実施例３３］ １−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−
３−［２−（イミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ
−インダゾール ２塩酸塩（Ｉ−３３）：
【０２０７】参考例の化合物VIII-1（０．３０ｇ）をエ
タノール（２０ｍｌ）に溶解し、水酸化パラジウム−炭
素（０．１０ｇ）を加え、１気圧の水素雰囲気下に室温
で３日間撹拌した。反応液を濾過し、溶媒を減圧留去し
た。残留物をクロロホルム−メタノールを溶出溶媒とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得
られた油状物を塩酸で処理した後、酢酸エチルで結晶化
し、化合物Ｉ−３３（０．０３ｇ）を得た。
【０２０８】1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤ3 ＯＤ）：
２．３１（３Ｈ，ｓ）， ３．３０−３．８４（１６
Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ）， ３．９８（３Ｈ，
ｓ），４．８５（２Ｈ，ｍ）， ７．０１−７．２１
（５Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｓ）， ８．７９（１
Ｈ，ｓ）
【０２０９】［試験例］ カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ活性の測
定：ホスホジエステラーゼ活性の測定は、トンプソンと
アップルマンの方法(Biochemistry10,ｐ311-316,1971）
をもとにして行った。50mM Tris-HCl(トリス塩酸緩衝
液) （pH7.5) ,0.025 unit/ml カルモジュリン依存性ホ
スホジエステラーゼ、1.25 unit/ml カルモジュリン、
6.25mM 塩化マグネシウム、 0.125 mM 塩化カルシウム
または1.25mM EGTA（エチレングリコールビス（β- ア
ミノエチルエーテル）-N,N,N',N'- テトラ酢酸）、0.12
5 mg/ml BSA 、及びジメチルスルホキシドに溶解した検
体溶液( 最終濃度３または５μＭ、５％ジメチルスルホ
キシド)を含む反応溶液400mlに基質として30kBq/ml
[3H]-cGMP溶液を100 ml添加し、30℃で10分間インキュ
ベーションしてcGMPから5'-GMPへの分解反応を行った。
沸騰水中で１分間加熱して反応を停止した後、1 mg/ml
snake venom （Bothrops atrox由来のホスホジエステラ
ーゼI タイプV)水溶液を50ml加え、30℃で10分間インキ
ュベーションして5'-GMPをグアノシンに分解した。陰イ
オン交換樹脂AG1-X8 200-400懸濁液( 樹脂：メタノール
= １：５重量/ 体積) を500 ml添加し15分間氷水中に放
置した。4 ℃、500gで20分間遠心して未反応の[3H]-cGM
P を除去した後、上清500ml をサンプリングし、液体シ
ンチレーションカウンターで放射活性を測定した。カル
モジュリン依存性ホスホジエステラーゼ活性の測定は、
Ca2+ 存在下での放射活性とEGTA存在下での放射活性の
差とした。溶媒対照( ５％ジメチルスルホキシド存在
下) の活性を100 ％とし、各検体の活性を％換算した。
【０２１０】実施例化合物の濃度５μＭにおけるカルモ
ジュリン依存性ホスホジエステラーゼ活性の阻害率を以
下に示す（実施例２２の化合物（Ｉ−２２）については
濃度３μＭにおける阻害率である。）。
【０２１１】
【表１】 （注） 化合物（Ｉ−１１）の処理濃度は３μM である。また、No.15 の対照 化合物は、３−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラ ジニル］エチル］−５，６−ジメトキシ−１−（４−イミダゾリルメチル）−１ Ｈ−インダゾ−ル（特開平７−０９７３６４に記載のその公報の実施例２３の化 合物）である。
【０２１２】
【発明の効果】 式（Ｉ）で表されるインダゾール誘導
体およびその塩は、強力なカルモジュリン阻害作用を示
し、中枢抑制作用等の副作用を示さない用量で経口およ
び非経口投与で優れた脳保護作用を示した。従って、本
発明化合物は脳血管障害（脳梗塞、脳塞栓、一過性脳虚
血発作、脳血栓）および脳変性疾患（アルツハイマー
病、パーキンソン氏病、ハンチントン舞踏病等）の脳領
域の疾病、薬物中毒、ガス中毒、外傷性脳疾患およびそ
れらに基づく疾病（自発性低下、鬱状態、記憶障害等）
の予防、治療薬となりうる。
【０２１３】式（Ｉ）で表されるインダゾール誘導体は
他の薬剤と組み合わせて用いることにより、各種疾病の
予防および治療に相加的および相乗的効果が期待でき
る。
【０２１４】例えば、脳循環改善薬（マレイン酸シネパ
ジド等）、脳代謝改善薬（イデベノン、インデロキサジ
ン等）、向精神薬（チミペロン、イミプラミン、ジアゼ
パム等）、頭蓋内圧降下剤（グリセオール等）、抗高血
圧薬、血管拡張薬（トラピジル等）、解熱鎮痛消炎剤、
抗炎症ステロイド剤、抗血小板薬（チクロピジン等）、
抗凝固薬（ハパリン等）、線溶誘導薬（ティシュープラ
スミノーゲンアクチベータ等）、利尿薬、抗高脂血症薬
（プロブコール等）、消化性潰瘍治療剤、血液代用剤、
肝疾患用剤、抗悪性腫瘍剤などが挙げられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山本 健二郎 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5 は、各々独立して、
    水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、又は、アルコキ
    シル基であり、 Ｒ3 は、 １．置換基を有することもあるアリ−ル基、 ２．置換基を有することもある複素環基、 ３．基−ＮＲ6 Ｒ7 ［ここでＲ6 およびＲ7 は同一また
    は異なって、水素原子、置換基を有することもあるアル
    キル基、アルコキシル基、アルコキシアルキル基、アリ
    −ル基、アラルキル基、又はＲ6 及びＲ7 が隣接する窒
    素原子と一緒になって形成する飽和または不飽和の複素
    環基（一又は二個の酸素原子又は窒素原子を含む複素環
    基を含む。）であり、これらの基は置換基を有すること
    もある。］、 ４．基−ＯＲ8(ここでＲ8 はアルキル基又は飽和若しく
    は不飽和の複素環であり、これらの基は置換基を有する
    ことがある。）、 ５．基−ＳＲ9(ここでＲ9 はアルキル基又は飽和若しく
    は不飽和の複素環基であり、これらの基は置換基を有す
    ることもある。）、又は、 ６．一個又は二個の窒素原子を含む双環性複素環基、で
    あり、 ｍは２〜６の整数、ｎは１〜６の整数である。］で表さ
    れる化合物、それらの塩、それらの水和物、又はそれら
    の光学活性体。
  2. 【請求項２】 Ｒ3 が基−ＮＲ6 Ｒ7 であって、基−Ｎ
    Ｒ6 Ｒ7 で形成される飽和または不飽和の複素環基が、
    １−ピペリジニル基、モルホリノ基、チオモルホ
    リノ基、１−ピロリジニル基、１−イミダゾリル
    基、１−ピペラジニル基、１−テトラヒドロキノリ
    ル基、又はフタロイル基であり、これらの基は更に置
    換基を有することもある、請求項１記載の化合物、その
    塩、水和物、又はそれらの光学活性体。
  3. 【請求項３】 Ｒ3 が基−ＮＲ6 Ｒ7 であって、Ｒ6 お
    よびＲ7 が同一又は異なって、水素原子、アルキル基、
    アルコキシル基、アリ−ル基、アラルキル基、又はアル
    コキシアルキル基であり、これらの基は更に、置換基を
    有することもある、請求項１記載の化合物、その塩、水
    和物、又はそれらの光学活性体。
  4. 【請求項４】 Ｒ3 が基−ＯＲ8 であって、Ｒ8 が、置
    換基を有することもあるアルキル基又は飽和若しくは不
    飽和の複素環であり、これらの基は、更に、置換基を有
    することもある、請求項１記載の化合物、その塩、水和
    物、又はそれらの光学活性体。
  5. 【請求項５】 Ｒ3 が基−ＳＲ9 であって、Ｒ9 がアル
    キル基又は飽和若しくは不飽和の複素環であり、これら
    の基は更に置換基を有することもある、請求項１記載の
    化合物、その塩、水和物、又はそれらの光学活性体。
  6. 【請求項６】 置換基Ｒ3 が、 １．Ｎ−エチル−Ｎ−（ｎ−プロピルアミノ）基、 ２．Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルアミ
    ノ基、 ３．Ｎ，Ｎ−ビス（２−エトキシエチル）アミノ基、 ４．Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノ基、 ５．Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミ
    ノ基、 ６．３，３−ジメチル−１−ピペリジニル基、 ７．３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル基、 ８．１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル
    基、 ９．４−フェニル−１−ピペラジニル基、 10．４−ピペリジニルオキシ基、 11．ピペリジノ基、 12．４−アルキル−１−ピペラジニル基、 13．２−（イミダゾール−４−イル）エチル基、又は 14．モルホリノ基である、請求項１記載の化合物、その
    塩、水和物、又はそれらの光学活性体。
  7. 【請求項７】ｍが２であり、ｎが１である請求項１乃至
    ６のいずれか１項に記載の化合物、その塩、水和物、又
    はそれらの光学活性体。
  8. 【請求項８】 Ｒ1 及びＲ2 が、クロロ基又はメチル基
    である、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合
    物、その塩、水和物、又はそれらの光学活性体。
  9. 【請求項９】 Ｒ4 及びＲ5 が、メトキシル基である請
    求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物、その塩、
    水和物、又はそれらの光学活性体。
  10. 【請求項１０】 式（１）で表される化合物が、次の
    ア．からソ．の中から選ばれる化合物、それらの光学活
    性体、又はそれらの水和物： ア．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
    ル）−１−ピペラジニル］エチル］−３−［（Ｎ−エチ
    ル−Ｎ−（ｎ−プロピルアミノメチル）］−５，６−ジ
    メトキシー１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩、 イ．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
    ル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキ
    シ−３−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチ
    ルアミノメチル］−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩、 ウ．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
    ル）−１−ピペラジニル］エチル］−３−［Ｎ，Ｎ−ビ
    ス（２−エトキシエチル）アミノメチル］−５，６−ジ
    メトキシ−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩、 エ．３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノメチ
    ル）−１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェ
    ニル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメト
    キシ−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩、 オ．３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
    ル）アミノメチル］−１−［２−［４−（３−クロロ−
    ２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
    ５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩、 カ．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
    ル）−１−ピペラジニル］エチル］−３−ホモピペリジ
    ノメチル−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール
    ２塩酸塩、 キ．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
    ル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキ
    シ−３−［１−（３，３−ジメチルピペリジニル）メチ
    ル］−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩、 ク．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
    ル）−１−ピペラジニル］エチル］−３−［１−（３−
    ヒドロキシピペリジノ）メチル］−５，６−ジメトキシ
    −１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩、 ケ．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
    ル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキ
    シ−３−モルホリノメチル−１Ｈ−インダゾール２塩酸
    塩、 コ．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
    ル）−１−ピペラジニル］エチル］−３−（１，２，
    ３，４−テトラヒドロキノリン−１−イルメチル）−
    ５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インダゾール ２塩酸塩、 サ．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
    ル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキ
    シ−３−（４−フェニル−１−ピペラジニルメチル）−
    １Ｈ−インダゾール ２塩酸塩、 シ．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
    ル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキ
    シ−３−（４−ピペリジニルオキシメチル）−１Ｈ−イ
    ンダゾール ２塩酸塩、 ス．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
    ル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキ
    シ−３−ピペリジノメチル−１Ｈ−インダゾール２塩酸
    塩、 セ．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
    ル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキ
    シ−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチ
    ル］−１Ｈ−インダゾール ３塩酸塩、又は、 ソ．１−［２−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
    ル）−１−ピペラジニル］エチル］−５，６−ジメトキ
    シ−３−［（イミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ
    −インダゾール ２塩酸塩。
  11. 【請求項１１】 請求項１から１０のいずれか１項に記
    載の化合物、その塩、水和物又はそれらの光学活性体を
    有効成分とする医薬。
  12. 【請求項１２】 請求項１から１０のいずれか１項に記
    載の化合物、その塩、水和物、又はそれらの光学活性体
    を有効成分とするカルモジュリン阻害剤。
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Cited By (3)

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