JPH11279174A

JPH11279174A - 血小板凝集阻害作用を有するベンジルアルコール誘導体

Info

Publication number: JPH11279174A
Application number: JP10080767A
Authority: JP
Inventors: Kazuko Kobayashi; 和子小林; Kazusane Ota; 和実太田; Yoshihide Shinei; 麗英新栄; Kiyoaki Katano; 清昭片野
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1998-03-27
Filing date: 1998-03-27
Publication date: 1999-10-12

Abstract

(57)【要約】【課題】作用選択性の高い血栓性疾患の治療剤および
予防剤を提供する。【解決手段】血小板凝集阻害作用を有する、下記の一般
式（Ｉ）で表されるベンジルアルコール誘導体並びにそ
の薬理学上許容される塩および溶媒和物を提供する。【化１】（Ｉ）［上記式中、Ｒ¹は水素原子または炭素数１〜４の分枝
してよい低級アルキル基を表す。］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、血小板の凝集を阻
害する含窒素複素環を含有するベンジルアルコール誘導
体、並びに、これらの少なくとも一種を有効成分として
含有してなる血栓性の疾患の治療および予防に有効な医
薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】食生活の変化、高齢者人口の増加にとも
ない、循環器系疾患が増加しており、その疾患の五割前
後は血栓が原因であると見られている。生体内における
血栓の生成には血漿成分の血小板が大きく関与してい
る。このため血栓性疾患の治療および予防には、血小板
機能を抑制し血小板の凝集を阻害する薬剤、例えばシク
ロオキシゲナーゼを抑制するアスピリン、アデニルサイ
クラーゼを活性化するチクロピジン等が臨床の場で使用
されている。

【０００３】近年、血小板膜上の糖蛋白の解析が進み、
GPIIb/IIIaと呼ばれる膜糖蛋白がフィブリノーゲンの受
容体として機能していることが解明された。従って、こ
のGPIIb/IIIaに対する拮抗剤が新しい作用機作を持つ血
小板凝集阻害剤として上記血栓性疾患の治療および予防
に有効であることが期待されるに至っている(Trendsin
Pharmacological Science、１３巻、４１３ページ、１
９９２年）。本拮抗作用を有する化合物としては、モノ
クローナル抗体（Ann. New York Acad. Sci.,６１４
巻、１９３ページ、１９９１年）、アルギニン−グリシ
ン−アスパラギン酸からなるトリペプチド誘導体（J. M
ed. Chem.,３５巻、２０４０ページ、１９９２年）、ア
ミジノフェニル誘導体（J. Med. Chem.,３５巻，４３９
３ページ，１９９２年、特開平４−２６４０６８、特開
平４−３３４３５１、ＥＰ４８３６６７、ＥＰ５０２５
３６、ＥＰ５２５６２９、ＥＰ５２９８５８、ＥＰ５３
７９８０、ＷＯ９３０７８６７、ＷＯ９４０２４７２
等）、チロシン誘導体（J. Med.Chem.,３５巻，４６４
０ページ，１９９２年）、ピペリジン誘導体（ＥＰ５１
２８３１、ＥＰ５４０３３４、ＥＰ５７８５３５、ＷＯ
９６２５０３等）等が知られている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】一方で、血栓性疾患の
治療剤および予防剤としては、出血などの副作用がな
く、作用選択性の高い薬剤の開発が望まれているといえ
る。

【０００５】本発明者等は、今般ある種のベンジルアル
コール誘導体がGPIIb/IIIa拮抗作用を有することを見い
だした。従って本発明は、血小板凝集阻害作用を有する
新規な化合物の提供をその目的としている。

【０００６】また本発明は、上記作用を有する新規な化
合物を含有してなる、医薬組成物の提供をその目的とし
ている。また本発明は、上記作用を有する新規な化合物
を投与することを含んでなる、血栓性疾患の治療または
予防法の提供をその目的としている。さらに本発明は、
血栓性疾患の治療または予防に用いられる医薬組成物の
製造のための上記作用を有する新規な化合物の使用の提
供をその目的としている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明によるベンジルア
ルコール誘導体は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物
並びに薬理学的に許容されるそれらの塩および溶媒和
物、である。

【０００８】

【化２】（Ｉ）［上記式中、Ｒ¹は水素原子または炭素数１〜４の分枝
してよい低級アルキル基を表す。］

【０００９】また本発明による血小板凝集阻害剤は、前
記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に
許容される塩もしくは溶媒和物を有効成分として含有し
てなるもの、である。

【００１０】本発明による化合物は血小板の凝集阻害活
性に優れ、更に出血や、受容体に対する阻害作用の選択
性の欠如などによる副作用の無いものである。従って本
発明によれば、人体に安全な血小板凝集阻害剤を提供す
ることが出来る。

【００１１】

【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）の化合物本明細書において、基または基の一部としての「低級ア
ルキル」という語は、直鎖あるいは分枝鎖の炭素数１〜
４のアルキル基であることを意味し、具体的にはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチ
ル、iso−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル基を表す。

【００１２】本発明による化合物はその塩とすることが
できる。このような塩としては薬理学上許容される非毒
性塩が挙げられる。好ましい例としては、ナトリウム
塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの
無機塩、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩、シュウ
酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩などの酸付加
塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ
酸塩などが挙げられる。

【００１３】本発明による化合物は、また、その溶媒和
物とすることができる。好ましい溶媒和物としては、水
和物、エタノール和物が挙げられる。

【００１４】更に本発明による化合物は不斉炭素に由来
する光学異性体も含まれる。

【００１５】一般式（Ｉ）の化合物の合成本発明による化合物は次に示す方法により合成すること
ができる。

【００１６】（１）一般式（Ｉ）で表される化合物であ
って、Ｒが低級アルキル基である場合は、下記の反応に
従って合成することができる。

【化３】一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ¹は前記の意味を、Ｐはアミ
ノ基の保護基を表す）で表される化合物中のケトンを水
酸基に還元し、一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ¹及びＰは
前記の意味を表す）で表される化合物へと導いた後、必
要により保護基を除去することにより一般式（Ｉ）で表
される化合物を得ることができる。一般式（ＩＩ）で表
される化合物の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物への
還元反応は、反応に関与しない溶媒中で、還元剤の存在
下、３０分〜２４時間、好ましくは１〜１０時間、−２
０〜１８０℃、好ましくは−１０〜１００℃で反応を行
うことで進行する。還元剤としては水素化硼素ナトリウ
ム、水素化硼素リチウム、水素化リチウムアルミニウム
等の水素化金属、パラジウム−炭素、酸化白金、ラネー
ニッケル等を用いる接触還元等を用いることができる。

【００１７】また、上記の合成法の中で用いられるアミ
ノ基の保護基としてはペプチド合成に用いられる通常の
保護基が使用できるが好ましくはｔ−ブトキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、アリルオ
キシカルボニル基、トリチル基等が挙げられる。またカ
ルボキシル基の保護基としてはペプチド合成に用いられ
る通常の保護基が使用できるが好ましくはメチル基、エ
チル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベン
ジル基、ｐ−ニトロベンジル基、アリル基、ベンズヒド
リル基等が挙げられる。前記一般式（ＩＩ）で表される
化合物はＷＯ９６２５０３に記載される方法に準じて合
成される。

【００１８】なお、以上の製造法において、合成順序
は、反応に関与しない官能基において副反応が生じない
よう決定され、また、好ましくない反応が進行しないよ
う官能基は適当な保護基で保護されていてもよいこと
は、当業者にとって明らかな事項である。

【００１９】化合物の用途／医薬組成物本発明による化合物は、血小板膜蛋白であるGPIIb/IIIa
と、フィブリノーゲンとの結合を阻害することによって
血小板の凝集を阻害する。従って、本発明による化合物
およびその薬理学上許容される塩は、血小板の凝集によ
り起こる血栓性の疾患、特に脳梗塞症、心筋梗塞症、狭
心症、末梢性動脈閉塞症などの疾患、の治療および予防
に有効である。

【００２０】本発明による化合物およびその薬理学上許
容される塩を有効成分として含有してなる医薬組成物
は、経口または非経口（例えば、静注、筋注、皮下投
与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒ
トおよびヒト以外の動物に投与することができる。

【００２１】従って、本発明による化合物を有効成分と
してなる医薬組成物は、投与経路に応じて適当な剤形と
され、具体的には主として静注、筋注などの注射剤、カ
プセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トロー
チ錠等の経口剤、直腸投与剤、油脂性座剤、水性座剤等
のいずれかの製剤形態に調製することができる。

【００２２】これらの各種製剤は通常用いられている賦
形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性
剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防
腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤等を用いて常法
により製造することができる。使用可能な無毒性の上記
添加剤としては、例えば乳糖、果糖、ブドウ糖、澱粉、
ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸マグネシウ
ム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロ
ースまたはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコ
ール、シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、
プロピレングリコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜
硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム等が挙げられる。

【００２３】医薬組成物中の本発明による化合物の含有
量はその剤形に応じて異なるが、通常全組成物中１〜７
０重量％、好ましくは５〜５０重量％程度である。投与
量は、用法、患者の年齢、性別、症状の程度等を考慮し
て適宜決定されるが、血栓性疾病の治療のためには、通
常成人１日１人当たり約０．１〜１０００ｍｇ、好まし
くは１〜２００ｍｇ、の投与量であり、これを一日１回
または数回に分けて投与することができる。

【００２４】

【実施例】本発明を以下の実施例および試験例によって
詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定される
ものではない。

【００２５】実施例１エチル４-［２-[２-オキソ-
４-(１-ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン-４-イル)ピ
ペラジン-１-イル]-１-ヒドロキシエチル]フェノキシア
セテートｎ−ブチル４-[[２-オキソ-４-(１−ｔ−ブトキシカ
ルボニルピペリジン-４-イル)ピペラジン-１-イル]アセ
チル]フェノキシアセテート５３０ｍｇをエタノール１
１ｍｌに溶かし、水素化硼素ナトリウム４５ｍｇを加
え、室温下１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を硫酸マグネシウムで脱水後、減圧下に濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムに付し、クロロホルム−メタノール
（２０：１）で溶出し、標記化合物を４４６ｍｇ（８
８．５％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），１．３２−１．４３（２Ｈ，ｍ），
１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２．４Ｈｚ），２．３５−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．
５５−２．８０（４Ｈ，ｍ），３．０２−３．１０（１
Ｈ，ｍ），３．２３−３．３４（３Ｈ，ｍ），３．５８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｂｒ
−ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．
４３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．
９７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）ＦＤＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ⁺）

【００２６】実施例２エチル４-［２-[２-オキソ-
４-(ピペリジン-４-イル)ピペラジン-１-イル]-１-ヒド
ロキシエチル]フェノキシアセテート実施例１の化合物４４２ｍｇをエタノール３ｍｌに溶か
し、４Ｎの塩酸を含んだ酢酸エチル１．１ｍｌを加え３
時間、室温下攪拌した。さらに１．１ｍｌの４Ｎ塩酸−
酢酸エチル溶液を加え、室温下１時間攪拌し、反応液を
減圧下に濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド４．４
ｍｌに溶かし、酢酸エチル２０ｍｌに滴下した。生じた
沈殿を濾取、乾燥し標記化合物を２塩酸塩として３１
６．５ｍｇ（７５．７％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）（ＨＤＯ＝４．８０ｐｐｍ）δ：
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７５−
１．８８（２Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２．２Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈ
ｚ），３．３４−３．７２（９Ｈ，ｍ），３．９９（２
Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
４．８４（２Ｈ，ｓ），５．００−５．０３（１Ｈ，
ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）ＴＳＰ（ｍ／ｚ）：４０６（Ｍ⁺Ｈ）

【００２７】実施例３４-［２-[２-オキソ-４-(ピペ
リジン-４-イル)ピペラジン-１-イル]-１-ヒドロキシエ
チル]フェノキシ酢酸実施例２で得た化合物３０９ｍｇを水３ｍｌに溶かし、
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．１ｍｌを加え、室温下
３時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸０．７８ｍｌを加
え、酢酸エチルにて洗浄後吸着性樹脂ＨＰ−２０（１０
０ｍｌ）にて精製した。樹脂を水洗後、５％アセトン水
で目的物を溶出し、凍結乾燥後２１６ｍｇの標記化合物
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）（ＨＤＯ＝４．８０ｐｐｍ）δ：
１．３９−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），２．４４−２．６２（２Ｈ，
ｍ），２．６４−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．７８−
２．９２（２Ｈ，ｍ），２．９３−３．２０（１Ｈ，
ｍ），３．１５（２Ｈ，ｓ），３．１８−３．２７（１
Ｈ，ｍ），３．３１−３．４０（３Ｈ，ｍ），３．６６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ₁＝１３．６Ｈｚ，Ｊ₂＝７．０Ｈ
ｚ），４．３５（２Ｈ，ｓ），４．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）ＴＳＰ（ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ⁺Ｈ）

【００２８】試験例１血小板凝集阻害作用本発明による化合物の血小板凝集阻害作用を、ヒトＰＲ
Ｐ（多血小板血漿）を用いて検討した。

【００２９】正常ヒト（男性）の静脈から３．８％クエ
ン酸ナトリウム１容を添加した注射筒により血液９容を
採取し、１７０ｘｇで１０分間室温にて遠心し、得られ
た上清を分離してＰＲＰとした。ＰＲＰを採取した残り
の血液を２７００ｘｇで１５分間遠心し、上清を乏血小
板血漿（ＰＰＰ）として分離した。

【００３０】血小板凝集試験は、メバニクス社製のアグ
リゴメータ（ＰＡＭ−８Ｃ）を用いて行った。被検物質
は、５０％ＤＭＳＯ−生理食塩水、５０％メタノール−
生理食塩水もしくは生理食塩水に溶かした。また、被検
物質とＰＲＰとのプレインキュベーション時間は２分間
とした。凝集惹起剤ＡＤＰ（CHRONO-PAR REAGENTS 384
ADP, CHRONO-LOG Corp. ）は、最終濃度５μＭとなるよ
うに生理食塩水で希釈して用いた。

【００３１】血小板凝集阻害活性は、下記式から被検化
合物を加えなかったときのＡＤＰによる血小板凝集作用
に対する抑制率として求めた。抑制率から求めた実施例３の化合物のＩＣ₅₀値は０．２
４μＭであった。

【００３２】

【発明の効果】本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、
出血などの副作用がなく、作用選択性の高い血栓性疾患
の治療剤および予防剤として提供することができた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者片野清昭神奈川県横浜市港北区師岡町760番地明治製菓株式会社薬品総合研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の一般式（Ｉ）で表されるベンジルア
ルコール誘導体並びにその薬理学上許容される塩および
溶媒和物。【化１】（Ｉ）［上記式中、Ｒ¹は水素原子または炭素数１〜４の分枝
してよい低級アルキル基を表す。］
【請求項２】Ｒ¹が水素原子である請求項１記載の化合
物。
【請求項３】請求項１記載の化合物またはその薬理学上
許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を、薬理学上許
容される担体とともに含んでなる、血栓性疾患治療剤。