JPH04504130A

JPH04504130A - メルカプト―アシルアミノ酸

Info

Publication number: JPH04504130A
Application number: JP2506159A
Authority: JP
Inventors: スミス，エリザベス・エム; デキャパイト，フィリップ・エム; ニュースタッド，バーナード・アール
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1989-04-10
Filing date: 1990-04-06
Publication date: 1992-07-23
Anticipated expiration: 2010-01-11
Also published as: HU209778B; ES2055207T3; DK0393441T3; AU5436390A; NO913956D0; CA2051652A1; JPH07593B2; HUT58286A; EP0467957A1; DE69001710D1; OA09644A; WO1990012003A1; AU633079B2; HU903561D0; US5219886A; DE69001710T2; FI914751A7; NZ233241A; IL94035A0; KR920700199A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】メルカプト−アシルアミノ及叫Ｏ宵量本発明は心臓血管障害及び疼痛状態の治療において有用なメルカプト−アシルアミノ酸に関する。

本発明の化合物で治療することができる心臓血管障害には、高血圧症、うっ血性心不全、浮腫及び腎不全が含まれる。

ヒトの高血圧症は複数の病因による疾患を意味する。これらの中に、ナトリウム及び容積依存性の低レニン型高血圧症が含まれる。高血圧症の一面を調節する作用な持つ薬物が他の一面の調節において有効である必要はなりであろう。

エンケファリンは、ラットの脳室中に注入すると深い痛覚脱失をもたらすことが知られている天然のアヘン受容体作用薬である。当技術分野においてエンケファリンが、同様に天然に存在する、エンケファリナーゼめ一般名で知られる酵素群の影響を受け、またそれらにより不活性化されることも知られている。

種々のメルカプトアシルアミノ酸が、鎮痛薬として、並びに高血圧症の治療に有用なエンケファリナーゼ阻害剤として知られている。はとんどはアルファアミノ酸であるが、欧州特許出願第１３６，８８３号（１９８５年４月１０日公開）及び米国特許第４．７７４，２５６号は、とりわけ以下の式（式中、ｎは１−１５を示し、Ｒ２及びＲ５は種々のアリール基、アリールアルキル基及びヘテロアリールアルキル基を示す）の化合物を開示している。該化合物はエンケファリナーゼ阻害剤性と有することが開示されている。

近年、心臓が血圧、血液量並びに水、ナトリウム及びカリウムの排泄を調節するのを助ける心房ナトリウム排泄増加因子（ＡＮＦ）と呼ばれる一連のペプチドホルモンを分泌することが見出されている。ＡＮＦは血圧に短期の低下をもたらし、うっ血性心不全の治療において有用であることが見出された。Ｐ、−ニードルマンら（Ｐ、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ　ｅｔ　ａｌ、）、”アトリオペブシン：体液、電解質及び血圧のホメオスタシスに深く関わる心臓ホルモン”、ニューイングランド　ジャーナル　オブ　メディスン（Ｎ、Ｅｎｇｌ、Ｊ、　Ｍｅｄ、）。

３１４巻の１３．１９８６年、第８２８　８３４頁、及びＭ、キャンティンら（Ｍ、Ｃａｎｔｉｎ　ｅｔ　ａｌ、）、“内分泌腺としての心臓”、サイエンティフィック・アメリカン（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ａｍｅｒｉｃａｎ＞、２５４巻。

１９８６年、第７６８１頁、を参照のこと。

いくつかの型の高血圧症の治療に有効であることが知られているある種の薬物はＡＣＥ阻害剤であり、これらの化合物は、アンギオテンジンエからアンギオテンシン■の形成による血管抵抗及び体液量の増加によって起きる血圧の上昇を遮断するのに有用である。ＡＣＥ＠害剤の概説としては、Ｍ、ウィヴラット及びＡ。

バチエツト（Ｍ、Ｗｙｖｒａｔｔ　ａｎｄ　Ａ、Ｐａｔｃｈｅｔｔ）、“アンギオテンシン転換酵素阻害剤の設計における最近の進展”、メディカル　リサーチレビュー　（Ｍｅｄ、Ｒｅｓ、Ｒｅｖ、）第５巻の４．１９８５年、第４８３− ５３１頁、を参照のこと。

本発明の新規化合物は以下の式Ｑは水素原子若しくはＲ’ＣＯ−基を示し；Ｒ１は低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基を示し；Ｒ２は水素原子：低級アルキル基；シクロ低級アルキル；水酸基、低級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、アリール基或いはへテロアリール基で置換された低級アルキル基；アリール基；若しくはヘテロアリール基を示し；Ｒコは−０Ｒ５基若しくは−０Ｒ５基若基を示し：Ｒ１及びＲ９は、Ｒ４及びＲ１が両方とも水素原子を示す１％合にＲ２がビフェニル基；フェノキシフェニル基；フェニルチオフェニル基、ナフチル基；ヘテロアリール基；若しくは水酸基、低級アルコキシ基、メルカプト基或いは低級アルキルチオ基で置換された低級アルキル基を示すならば、互いに無関係に−（ＣＨ，）、Ｒ’基を示し：Ｒ４及びＲ６は水素原子、低級アルキル基、水酸化低級アルキル基、低級アルコキシ化低級アルキル基及びアリール化低級アルキル基から成る群から互いに無関係に選択されるか、若しくはＲ５及びＲ６はそれらが結きしている窒素原子とともに５−７員環を形成し；Ｒ７は水素原子、低級アルキル基若しくはアリール基を示し；Ｒ８は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、アリール基若しくはヘテロアリール基を示し：ｒｌは１若しくは２を示し；ｐはＯ若しくはｌを示し：９は０．１若しくは２を示し、かつｔは０若しくは１を示す）及びその医薬上許容しろる塩によって表わされる。

本発明の好ましい化合物群は、式中ｔが０を示すものであり、より好ましくはｐ及びｔが両方とも０を示す化き物である０本発明の別の好ましい化合物群は、式中Ｒ４が水素原子、水酸基、メトキシ基、フェニル基若しくはベンジル基を示すものである９さらに別の好ましい群は、式中Ｒ２が水素原子若しくはチェニル基を示すものである。式Ｉの化合物の好ましいアミノ酸部分（すなわち、−ＮＨ− ＣＨ（Ｒ”）−ＣＨ（Ｒ’）−（ＣＨ２）　ｔ−（ＣＨＲ＠）、−ＣＯＲ″部分）は、式中ｐ及びｔがそれぞれ０を示し、Ｒ２が水素原子を示し、かつＲ４が水酸基若しくはメトキシ基を示すもの（例えば、インセリン若しくは旦−メチルイソセリン）；式中ｔが１を示し、ｐが０を示し、Ｒ２が水素原子を示し、かつＲ４が水酸基を示すもの（例えば、ホモ−イソセリン）：式中ｐ及びｔがそれぞれＯを示し、Ｒ２がチェニル基を示し、かつＲ４が水素原子を示すもの（例えば、 β〜チェニルーβ−アラニン）；並びに式中ｐ及びｔがそれぞれ０を示し、Ｒ２が水素原子を示し、かつＲ４がフェニル基若しくはベンジル基を示すものである。

他の好ましい式■の化合物は、式中Ｑが水素原子若しくはアシル基を示すものである。さらに他の好ましい化き物は、式中Ｒ１がフェニル基、若しくは例えばトリル基等の低級アルキル置換フェニル基を示すものである。なお別の好ましい化合物群は、式中Ｒ３が水酸基若しくは低級アルコキシ基を示すものである。ｎの好ましい値は１である。

特に好ましい式Ｉの化合物は、式中Ｑが水素原子若しくはアシル基を示し；Ｒｌがフェニル基若しくはトリル基を示し；ｎが１を示し：Ｒ２が水素原子若しくはチェニル基を示し；Ｒ４が水素原子、水酸基、メトキシ基、フェニル基若しくはベンジル基を示し；ｐが０を示し；かつＲ３が水酸基若しくは低級アルコキシ基を示すものである。

式中ｎが１を示し、ｐがＯを示す、特に好ましい式Ｉの化合物の例を以下の表１に示す：虹１−　ｔ　Ｒｌ　１１１２　Ｒ３Ｒ４０ＨＰｈ　ＨＯＨＯＨｂ　０　１１　Ｐｈ　ＨＯＨＰｈＯ＾ｅ　Ｐｈ　３−ｆｘ：＃　ＯＭｅ　ＨｄＯＨＰｈ３〜チェニル　ＯＨＨｅ　１　＾ｅ　Ｐｈ　ＨＯＭｅ　ＯＨｆ　ＯＡｃ　ｏ−Ｔｏｌ　ＨＯＥｔ　ＯＨ８０＾ｅ　ｏ４ｏＩ　ＨＯＥｔ　ベシジｋｈ　１　）Ｉ　Ｐｈ　ＨＯＨＯＨＯＨｏ−Ｔｏｌ　ＨＯＨＯＨｊ　ＯＨｏ−丁ｏｆ　）ｌ　ＯＨＯＭｅ本発明はまた、本発明のメルカプト−アシルアミノ酸及び心房ナトリウム排泄増加因子（ＡＮＦ）の組み合わせ、並びに本発明のメルカプト−アシルアミノ酸及びアンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤の組み合わせによる心臓血管疾患の治療に関する。

本発明の他の一面は、本発明のメルカプト−アシルアミノ酸を、単独で若しくはＡＮＦ或いはＡＣＥ阻害剤と組み合わせて含む医薬用組成物；及び本発明のメルカプト−アシルアミノ酸を、単独で若しくはＡＮＦ或いはＡＣＥ阻害剤と組み合わせて、そのような治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、心臓血管疾患の治療方法に関する。

本発明のさらに別の一面は、本発明のメルカプト−アシルアミノ酸を投与し、それによって哺乳動物におけるエンケファリナーゼの作用を阻害して鎮痛作用を誘導することによる、疼痛状態の治療方法に関する。同様に当該メルカプト−アシルアミノ化合物を含む鎮痛性医薬用組成物に関する。

詳担全説朋本明細書中での使用に際して、“低級アルキル基”という用語は工ないし６個の炭素原子から成る直鎖若しくは分校アルキル鎖を意味し、“低級アルコキシ基” は同様に１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。シクロ低級アルキル基は３ないし６個の炭素原子から成る環状アルキル基を意味する。

゛アリール基”は６ないし１０環員による単環式若しくは縮合環二環式の炭素環式芳香族基を意味し、°゛ヘテロアリール基は１−２環員が互いに無関係に窒素原子、酸素原子若しくはイオウ原子である、５−１０環具による単環式若しくは縮き環二環式の芳香族基を意味し、該アリール基及び該ヘテロアリール基の炭素環員は、低級アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、フェノキシ基若しくはフェニルチオ基から成る群から選択されるＯないし３個の置換基によって置換されている。炭素環式アリール基の例としてはフェニル基、α−ナフチル基及びβ−ナフチル基があり、複素環式アリール基の例としてフリル基、チェニル基、ピロリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチェニル基、インドリル基及びピリデル基がある１位１異性体、例えば２ −ピリデル基、３−ピリデル基等は全て含まれる。

“ハロ”はフッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子基を意味する。

本発明のある種の化合物、例えばカルボキシル基を有する化合物、は酸性である。これらの化合物は無機及び有機塩基とともに医薬上許容しうる塩を形成する。

そのような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩及び銀塩がある。また、アンモニア、アルキルアミン類、ヒドロキシアルキルアミン顕、Ｎ−メチルグルカミン等の医薬上許容しうるアミン蔑と形成される塩も含まれる。

該塩類は、遊離の酸若しくは塩基の形態の生成物を１当量以上の適当な塩基若しくは酸と、語基を溶かさない溶媒或いは触媒中で反応させるが、若しくは水のような溶媒中で反応させた後に該溶媒を減圧或いはフリーズドライにより、若しくは存在する塩の陽イオンを適当なイオン交換樹脂上の他の陽イオンに交換することにより除去する等の一般的方法により形成してもよい。

式Ｉの化合物は最低１個の不斉炭素原子を持ち、それゆえに多様な立体異性体を含む０本発明はこのような異性体を全て、純粋な形態及び、ラセミ混合物を含む混合物の形態の両方について含む。

上記の本発明の一面は式１の化合物とＡＮＦの組み合わせに間する。ニードルマンら（Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ　ｅｔ　ａｌ、）が示唆したように、多数のＡＮＦがこれまでに単離されており、それらは全てシスティンジスルフィド架橋中に１７アミノ酸からなる同等のコア配列を有するが、Ｎ末端の長さが異なる。これらのペプチドは一般的な前プロホルモン（ヒト及びラットのものはそれぞれ１５１及び１５２アミノ酸から成る）のＮ−末端が切断された断片（２１−４８アミノ酸）を表わす、ヒト、ブタ及びウジのカルボキシ末端の２８アミノ酸へブチドは同等であるが、ラット及びマウスの同じペプチドとは異なっており、すなわち前者は１２位にメチオニン基を含むのに対して、後者はイソロイシン基を含む。

天然に存在するＡＮＦの種々の合成アナログも同等の生物学的活性を有することが見出されている９本発明における使用が企図されているＡＮＦの例としては、 αヒトＡＰ２１（アトリオベプチンＩ）、αヒトＡＰ２８．αヒトＡＰ２３　（アトリオベプチン■若しくはＡＰＩ［［）、αヒトＡＰ２４．αヒトＡＰ２５． αヒトＡＰ２６．αヒトＡＰ３３．及び上記のそれぞれに対応する、Ｍｅｔ１２が１１ｅであるラット配列がある。該ペプチド類の比較には表■を参照のこと。

表■ 綾！１　・・　・・・・・・３　１本　ラットペプチド中ではＩｌｅ本発明の他の一面はＡＣＥ阻害剤及び式１の化合物の組み会わせの投与である。

ＡＣＥ阻害剤の例としては、先に引用したウィヴラットら（Ｗｙｖｒａｔｔｅｔａｌ、）の論文、及び以下の米国特許：米国特許第４，１０５，７７６号、第４，４６８，５１９号、第４，５５５゜５０６号、第４，３７４，８２９号、第４，４６２，９４３号、第４．４７０゜９７３号、第４，４７０，９７２号、第４，３５０，７０４号、第４，２５６゜７６１号、第４，３４４，９４９号、第４．５０８．７２９号、第４．５１２゜９２４号、第４，４１０，５２０号及び第４．３７４．８４７号、これらは全て参考文献としてここに組み込まれている；並びに以下の外国特許若しくは公開されている特許出願に開示されているものがある：英国明細書第２０９５６８２号、１９８２年１０月６日公開、は、アンギオテンシン転換酵素阻害剤であると言われ、以下の式（Ａ）Ｒｂ及びＲ９ｂはＯＨ基、１−６Ｃアルコキシ基、２−６Ｃフルゲニルオキジ基、ジー（１−６Ｃアルキル）アミノ−＜１−６Ｃ）アルコキシ基、１−６Ｃヒドロキシアルコキシ基、アシルアミノ＝（１−６Ｃ）アルコキシ基、アシルオキシ−＜１−６Ｃ）アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールオキシ−（１−６０）アルコキシ基、ＮＨ，基、モノー或いはジー（１−６Ｃアルキル）アミノ基。

ヒドロキシアミノ基若しくはアリール−（１−６Ｃ）アルキルアミノ基を示し：Ｒ，ｈ　ｐ、ｓｂ、　Ｒ，ｂ及びＲ＠″は１−２０Ｃアルキル基、２−２０Ｃアルゲニル基。

２−２０Ｃアルキニル基、アリール基、７−１２Ｃを有するアリール−（１−６０）アルキル基若しくは７−１２Ｃを有するヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキル基を示し；Ｒ，ｂはシクロアルキル基、ポリシクロアルキル基１部分的飽和シクロアルキル基或いはポリシクロアルキル基、３−２０Ｃを有するシクロアルキル−＜１−６Ｃ）アルキル基、６−１０Ｃアリール基、アリール−（１−６Ｃ）アルキル基、アリール−（２−６Ｃ）アルキニル基若しくはアリール−（２−６Ｃ）アルキニル基を示す；か或いはＲ２″及びＲ３ｂがそれらが結合しているＣ及びＮ原子と共に、若しくはＲ３ｂ及びＲ３ｂがそれらが結合しているＮ及びＣ原子と共に３−５Ｃ若しくは２−４Ｃ及びＳ原子を含むＮ−へテロサイクルを形成し：全てのアルキル基、アルクニル基及びアルキニル基はＯＨ基、１−６Ｃアルコキシ基、チオ基（原文ノママ）、１−６Ｃアルキルチオ基、ＮＨ，基、モノー或いはジ（１−６Ｃアルキル）アミノ基、ハロゲン原子若しくはＮＯ２基で置換されていてもよく；全てのシクロアルキル基（ポリ及び部分的不飽和を含む）はハロゲン原子、１− ６Ｃヒドロキシアルキル基、１−６Ｃアルコキシ基、アミノ−（１−６Ｃアルキル）アミノ基、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ基、ＳＨ基、１−６Ｃアルキルチオ基、ＮＯ２基若しくはＣＦ、基で１換されていてもよく；かつアリール基は○ Ｈ基、１−６Ｃアルコキシ基、ＮＨ，基、モノー或いはジー（１−６Ｃアルキル）アミン基、ＳＨ基、１−６Ｃアルキルチオ基、１−６Ｃヒドロキシアルキル基。

１−６Ｃアミノアルキル基、１−６Ｃチオアルキル基、Ｎｏ、基、ハロゲン原子、ＣＦ、基、ＯＣＨ，Ｏ基、ウレイド基若しくはグアニジノ基で１換されていてもよい；か若しくは（Ｂ）Ｒｂ及びＲ、ｂは水素原子若しくは１−６Ｃアルコキシ基を示し；Ｒ１゛及びｐ２ｂは水素原子、１−６Ｃアルキル基、７−１２Ｃを有するアリール−（１６ｃ）アルキル基若しくは６−１２Ｃを有するヘテロサイクリル−（１−６Ｃ）アルキル基を示し：Ｒ３ｂ　Ｒ５゛、　Ｒ７”及びＲ，ｂは水素原子若しくは１−６０アルキル基を示し：Ｒ６ｂはシクロアルキル基、ポリシクロアルキル基１部分的飽和シクロアルキル基或いはポリシクロアルキル基、３−２０Ｃを有するシクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル基、アリール基若しくはアリール−（１−６Ｃ）アルキル基を示し；かつアリール基は６−１０Ｃを有し、１−６Ｃアルキル基、２−６Ｃアルゲニル基。

２−６Ｃアルキニル基、○Ｈ基、１−６Ｃアルコキシ基、Ｎ８２基、モノ−或いはジー（１−６Ｃアルキル）アミノ基、ＳＨ基、１−６Ｃアルキルチオ基、１− ６０ヒドロキシアルキル基、１−６Ｃアミノアルキル基、１−６Ｃチオアルキル基、Ｎｏ２基、ハロゲン原子、ＣＦ、基、０Ｃ８２０基、ウレイド基若しくはグアニジノ基で置換されていてもよい；のいずれかである）含有するＮ置換−Ｎ−カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキルグリシン誘導体と開示［７ている；欧州特許出願第００５０８００号、１９８２年５月５日公開、はアンギオテンシン転換酵素阻害剤であると言われ、以下の式０式％［式中、Ｒｏ及びＲ”は同等か若しくは異なっており、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、アシルアミノ低級アルコキシ基、アシルオキシ低級アルコキシ基、アリールオキシ基。

アリール低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシアミノ基、アリール低級アルキルアミノ基、若しくは置換基がメチル基、ハロゲン原子或いはメトキシ基である置換アリールオキシ基或いは置換アリール低級アルコキシ基を示し；ＲＩｅは水素原子、工ないし１０炭素原子から成るアルキル基、置換基が水酸基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基。

！換アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、置換へテロアリールオキジ基。

アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基。

アリールアミノ基、置換アリールアミノ基、グアニジノ基、イミダゾリル基、インドリル基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、カルボキシ基、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキルオキシ基、置換アラルキルオキシ基、アラルキルチオ基若しくは置換アラルキルチオ基であり、当該置換アリールオキシ基、置換ヘテロアリールオキシ基、置換アリールアミノ基、置換アリールチオ基、置換アリール基。

置換アラルキルオキシ基、置換アラルキルチオ基のアリール若しくはヘテロアリール部分がハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基、アミノメチル基、カルボキシル基、シアノ基若しくはスルファモイル基から選択される基によって１換されている置換低級アルキル基を示し：Ｒ２ｃ及びＲ７゛は同等か若しくは異なっており、水素原子若しくは低級アルキル基を示し；Ｒ３゛は水素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、アミノエチルフェニル低級アルキル基、ヒドロキシフェニル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アシルアミノ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、ジメチルアミノ低級アルキル基、グアニジノ低級アルキル基、イミダゾリル低級アルキル基、インドリル低級アルキル基、若しくは低級アルキルチオ低級アルキル基を示し；Ｒ４゛及びＲ５゛は同等か若しくは異なっており、水素原子、低級アルキル基或いはＺｏを示すか、若しくはＲ４ｅ及びＲ５゛が合わせてＱｃ、Ｕ’、Ｖ’、Ｙ ’、Ｄ’或いはＥ’で表わされる基を形成する。但し、Ｚｏは以下の式：式中、Ｘｌ　＜及びＸ２　（は互いに独立しており、酸素原子、イオウ原子若しくはＣＨ２基を示し；ＲＩ及びＲ９゛は互いに独立しており、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、３ないし８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、若しくは−（ＣＨ２）。′Ａ、°基（式中ｎｅが０゜１．２若しくは３を示し、Ａ　ｒ　’が非置換或いは置換フェニル基、フリル基、チェニル基若しくはピリジル基を示し、当該置換フェニル基、フリル基、チェニル基若し、くけピリジル基が、Ｃ０ないしＣ，アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、ＣＦ、基及び水酸基から独立に選択される最低１個の置換基で置換されている）を示すか、若しくはＲ口及びＲｌｅが合わせて架橋ｗ’を形成し、Ｗｃは単結合若しくは、Ｘｌｃ及びＸ２゛のうちの最低１個がメチレン基である場合には、メチレン橋或いは置換メチレン僑を示すが、若しくはＷｅは２或いは３炭素原子を有するアルキレン橋或いは置換アルキレン橋を示し、当該置換メチレン橋或いは当該置換アルキレン橋は低級アルキル基、アリール基及びアリール低級アルキル基から選択される１或いは２個の置換基を有し、かつｐｃは０．１若しくは２である：但しＲ”及びＲ５゛のうち最低１個はＺｏを示すこと、Ｒ４ｔがｚｅを示しかつｐｏが０であるＭｈ自には、Ｘ　”及びＸ２°は両方ともメチレン基を示さねばならないこと、及びＸ　ｌ　ｅ及びＸ２ｃが両方ともメチレン基を示す場合には、ｐｅｃ及びＲ９゛はアルキレン橋Ｗｃを形成しなければならないことを条件とする）で示され；Ｑｃは以下の式％式％（式中、Ｒ８′ｒ　Ｒ”、Ｘ１５及びｘ”は先に定義したものを示し、ｐｏは０，１或いは２であり、ｑ゛は０，１或いは２である；但し、ｐｏ及びｑ′の合計は１．２或いは３でなければならないこと、ｐｏが０である場合には、Ｘ”及びＸ２°はメチレン基を示さなければならないこと、及びＸ１ｅ及びＸ２°がメチレン基を示す場合にはＲＩｃ及びＲｌｅは合わせて、先に定義したような架橋Ｗｅを形成すること条件とする）で示され；Ｖ′は以下の式（式中、Ｒ８ｅ　、　Ｒ＠　ｅ　、　Ｘ　ｌ　ｅ及びｘ”は先に定義したものを示し２、ｐｏは０，１或いは２であり、ｑ′は０．１或いは２である：但し、ｐｏ及びｑｃの合計は１，２或いは３であること、Ｘ１゛及びＸ２°がＣＨ２基を示す場合には、ＲＩｃ及びＲ１は合わせて、先に定義したような架橋Ｗ″を形成することな条件とする）で示され；Ｕ’は以下の式（式中、Ｗｅは（ＸＩｃ及びＸ２°が酸素原子或いはイオウ原子を示す場合にメチレン橋を示してもよいことを除いて）先に定義したものを示し、Ｘ　ｌ　＜及びＸ２ｃは先に定義したものを示し、ｐｏは０．１或いは２であり、ｑ’は０．１或いは２である；但し、ｐ’及びｑｏの合計は１或いは２であること、及びｐｏで０である場合には、Ｘ　Ｉ　ｅはＣＨ２基を示さなければならないことを条件とする）で示され；Ｙ９は以下の式原子、イオウ原子或いはＣＨ２基を示し、ａ′は２．３或いは４であり、かつす。

は１，２，３．４或いは５であるか、若しくは、ａ′及びｂｅの合計が１．２或いは３であることを条件として、Ｇ′がＣＨ，基を示し、ａ゛は０，１．２或いは３であり、ｂｏは０，１．２或いは３である；但し、Ｒ”がアラルキルチオ基若しくはアラルキルオキシ基で置換された低級アルキル基を示す場合にのみ、ａ゛及びｂｏの合計が１，２或いは３でもよいことを条件とする）で示され；Ｄｅは以下の式（式中、Ｆｏは酸素原子或いはイオウ原子を示し、ｊｅ及びｋｃはその合計が１゜２或いは３でなければならないことを条件としてｊｅが０，１或いは１であり、かつに°が０．１或いは２であり、ｍ＜及び七°はその合計が２．３或いは４でなければならないことを条件としてｍｃが１．２或いは３であり、かつｔｏが１．２或いは３である）で示され；Ｅ′は以下の式（式中、Ｌｏは酸素原子或いはイオウ原子を示し、ｕｅ及びＶｏはその会計が１或いは２でなければならないことを条件としてｕｅが０．１或いは２であり、かつｖＣが０．１或いは２であり、ｈｏ及びＳｏはその合計が２或いは３でなければならないことを条件としてｈｏが１或いは２であり、かつＳｏが１或いは２である）で示される］若しくはその医薬上許容しうる塩で示されるカルボキシアルキルジペプチド誘導体を開示している；欧州特許出願第００７９５２２号、１９８３年５月２５日公開、はアンギオテンシン転換酵素阻害剤であると言われ、以下の式Ｒ６及びＲ２’は互いに無関係に水素原子、低級アルキル基、アラルキル基若しくはアリール基な示し；Ｒｌ　ｍは水素原子；分技或いは直鎖のＣＩ　−１２アルキル基及びアルゲニル基；Ｃ１Ｃｍシクロアルキル基及びベンゼン環結合アルキル基；置換基がハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、モノ−或いはジ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基、アリールアミノ基、グアニジノ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、カルボキシ基、カルボキシアミド基若しくは低級アルコキシカルボニル基である置換低級アルキル基；アリール基；置換基が低級アルキル基、低級アルコキシ基或いはハロゲン原子である置換アリール基ニアリール低級アルキル基；アリール低級アルゲニル基：ヘテロアリール低級アルキル基；ヘテロアリール低級アルケニル基；アリール置換基及びヘテロアリール置換基がハロゲン原子、ジハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基。

低級アルコキシ基、アミノ基、アミン低級アルキル基、アシルアミノ基、七ノー或いはジ低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、ハロ低級アルキル基、ニトロ基、シアン基若しくはスルホンアミド基であり、かつアリール低級アルキル基の低級アルキル部分がアミノ基、アシルアミノ基若しくは水酸基で置換されていてもよい置換アリール低級アルキル基、置換アリール低級アルクニル基、置換ヘテロアリール低級アルキル基、若しくは置換へテロアリール低級アルケニル基を示し；若しくは０Ｒ４４ＯＲ”　Ｒ” Ｒ４′は水素原子；低級アルキル基；アリール基若しくは置換アリール基を示し：Ｒｓａは水素原子−低級アルキル基；アリール基若しくは置換アリール基を示し；ｎ４は１ないし３であり；ｗ’は存在しないか；　ＣＨ２−若しくは一層−を示し；Ｚ″は、Ｗ６が存在しない時に同時にｍ６がＯであってはならないことを条件として、ｍ６が０ないし２であるー（ＣＨ２）−’を示し：かつＲ”は水素原子；低級アルキル基：ハロゲン原子：若しくはＯＲ４′基を示す）であり；Ｒ”は−　（ＣＨ２）、’−Ｂ’−（ＣＨ２）、’−ＮＲフロＲＩ　５４（式中、ｒ６及びＲ６は互いに無関係にＯないし３であり；Ｒ４は存在しないか；酸素原子、イオウ原子若しくは、式中Ｒ”が水素原子、低級アルキル基、アルカノイル基或いはアロイル基を示すＮＲ”基を示し；がっＮＲＩＩ’　ＮＲ目’　Ｎ−Ｊ ’ Ｉ　Ｉ　ｌ　＋Ｒ１２６Ｒ”は　−Ｃ−Ｒ”、−Ｃ−ＮＨＲＩ”、若しくは−Ｃ−に’　を示す；但し、式中、Ｒ１″は低級アルキル基；アラルキル基；アリール基；ヘテロアリール基：或いはへテロアリール低級アルキル基；及び、水酸基、低級アルコキシ基或いはハロゲン原子で置換されたこれらの置換基類；カルボキシ基：カルボキシアミド基；若しくはニトロメテニル基を示し：Ｒ１０６は水素原子、低級アルキル基、アリール基若しくはアミジノ基を示し；Ｒ１ｌ　６は水素原子、低級アルキル基、シアノ基、アミジノ基、アリール基、アロＳＯ２ＮＨ２若しくは一３Ｏ２Ｒ”’を示し；Ｒ１２４は水素原子、低級アルキル基７ハロゲン原子、アラルキル基、アミノ基。

シアノ基、モノ−或いはジ低級アルキルアミノ基若しくはＯＲ”を示し；Ｒ′） ’は水素原子、低級アルキル基若しくはアリール基を示し；Ｒｌ　５６は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基若しくはアリール基を示し；−Ｃ−に’　は５或いは６原子による塩基性へテロ環若しくはそのベンゼン環結合アナログを構成し、アミン基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基若しくはアラルキル基で置換されていてもよい、１−３個の窒素原子、１酸素原子、１イオウ原子、ｌ５＝Ｏ，若しくはＩＳＯ，基を含んでいてもよい）を示し；Ｒ”はＣ１−、シクロアルキル基及びベンゼン環結合Ｃ３−、シクロアルキル基；過水素ベンゼン環結合Ｃ３，シクロアルキル基；アリール基；置換アリール基；ヘテロアリール基；置換へテロアリール基を示し：Ｒ１４６は水素原子若しくは低級アルキル基を示す］及びその医薬上許容しうる塩であるＮ−カルボキシメチル（アミジノ）リジル−プロリン化合物を開示している；欧州特許第７９０２２号、１９８３年５月１８日公開、は以下の式［式中、環内の１及び５位に水素原子は互いにシスの位置を取り、３位のカルボキシ基はエンド配向を取り；Ｒ，ｅは水素原子、アリル基、ビニル基若しくは保護されていてもよい天然に存在するα−アミノ酸の側鎖を示し；Ｒ２ｅは水素原子、１−６０アルキル基、２−６Ｃアルゲニル基若しくはアリール（１−Ｃアルキル）基を示し；）′９は水素原子或いは水酸基を示し、かつＺ９は水素原子を示すか、若しくはＹｏ及びＺ″が合わせて酸素原子を示し；Ｘ９は１−６０アルキル基、２−６Ｃアルゲニル基、５−９Ｃシクロアルキル基。

６−１２Ｃアリール基（１ないし３個の１−４Ｃアルキル基或いはアルコキシ基。

水酸基、ハロゲン原子、二１〜ロ基、アミノ基（１或いは２個のアルキル基で１換されていてもよい）若しくはメチレンジオキシ基で置換されていてもよい）若しくはインドール−３−イル基を示す］で示されるＮ−アミノアシル−アザビシクロオクタンカルボン酸誘導体を開示している；欧州特許第４６９５３号、１９８２年３月１０日公開、はアンギオテンシン転換酵素阻害剤であり、以下の式（式中、Ω１はＯ或いは１てあり：Ｒ，を及びＲ２′はそれぞれ１−６Ｃアルキル基、２−６Ｃアルケニル基、５− ７Ｃシクロアルキル基、５−７０ジクロアルケニル基、７−１２Ｃシクロアルキルアルキル基、部分的に水素化されていてもよい６−１０Ｃアリール基、７−１４Ｃアラルキル基、若しくは１或いは２個のＳ或いはＯ及び、・′又は１−４個のＮ原子き含む５−７員単環式或いは８−１〇二環式ヘテロサイクリル基を示し：全でのＲ１′基及びＲ２１基は置換されていてもよく；Ｒ，ｌは水素原子、１ −６０アルキル基、２−６Ｃアルゲニル基若しくは７−１４Ｃアラルキル基を示す）で示されるカルボン酸Ｎ−アミノアシル−インドリン及びカルボン酸テトラヒドロイソキノリンを開示している。

以下の表■は本発明の組み合わせで使用するのが好ましいＡＣＥ阻害剤の一覧である。

表■ エナラプリル　ＣＪｓＣＨ２ＣＨｚ−Ｅｔ　ＣＤ３　プロリル−Ｎ−Ｃ−ＣＯＯ）Ｉリジノプリル　Ｃ５ＨｓＣ）ｌｚＣ）ｌｔ−ＨＮＲ２（ＣＨ２）−ブロリルカプトプリル　ＨフロリルＯＲ’ 本発明の化合物は当技術分野において周知の方法により作ることができる。一般通常方法は、通常のペプチドカップリング条件下で、例えば塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）等のカップリング剤を用いて、プロピオン酸、■、をアミジエステル若しくはアミノアミド、■、と結合させるものである；あるいは、該プロピオン酸（ＩＩ）を周知の方法（例えば、塩化チオニルによる処理）によって対応する酸塩化物（ｒＶ）に転化してもよく、該酸塩化物を、トリエチルアミン等の塩基の存在下でアミノ酸、アミジエステル若しくはアミノアミドと反応させて式Ｉの化合物を得てもよい；上の反応式において、Ｑは通常アセチル基若しくはベンゾイル基を示し、Ｒコは通常アルコキシ基若しくはベンジルオキシ基を示す、Ｑが水素原子を示し、Ｒ３が水酸基を示す式１の化合物を得るために、イオウ及び水酸基保護基を通常の方法で除去してもよい１例えば、アセチル基若しくはベンゾイル基の除去を水酸化ナトリウムによる処理によって行ない、その後にＨＣＩで酸性化してもよい。

Ｒ４が水酸基を示す弐■の化合物においては、反応期間中に例えばｔ−ブトキシカルボニル基若しくはベンジルオキシカルボニル基でこのような基を保護するのが望ましいであろう。

式ｎ−ＥＶの化合物は当技術分野において周知であるか、或いは当技術分野において周知の方法によって製造することができる。

本発明者らは本発明の新規化合物がうっ血性心不全、浮腫、腎不全及び多様なタイプの高血圧症、特に容積拡大性高血圧症等の心臓血管障害の治療において有効であることも見出している。これらの新規化合物は、内因性ＡＮＦの抗高血圧作用及びナトリウム排泄増加作用の強度及び期間の両方を増大させる。メルカプト −アシルアミノ酸及びＡＣＥ阻害剤を組み会わせて投与することにより、メルカプト−アシルアミノ酸若しくはＡＣＥ阻害剤のいずれかを単独で用いた場合よりも大きな抗高血圧作用及び抗うっ血性心不全作用が得られる１式Ｉのメルカプト −アシルアミノ酸及び外因性ＡＮＦ若しくはＡＣＥ阻害剤を組み合わせて投与することは、それ故に、高血圧症若しくはうっ血性心不全の治療において特に有用である。

化合物の面に加えて、本発明はまた、式Ｉのメルカプト−アシルアミノ酸による、若しくはＡＮＦ或いはＡＣＥ阻害剤と式１のメルカプト−アシルアミノ酸の組み会わせによる心臓血管障害の治療に間するものであり、この方法はそのような治療を必要とする哺乳動物に、高血圧症或いはうっ血性心不全の治療に有効な量のメルカプト−アシルアミノ酸、若しくは高血圧症或いはうっ血性心不全の治療に有効な量のメルカプト−アシルアミノ酸及びＡＮＦ或いはＡＣＥ阻害剤の組み合わを投与することを含む、該薬物若しくは薬物の組み合わせは、例えば経口投与若しくは非経口投与用に、医薬上許容しうるキャリアー中に含まれた形で投与されるのが好ましい、該薬物の組み合わせは単一の組成物として同時投与してもよいし、或いは該組み合わせ療法の成分を別々に投与してもよい、成分を別々に投与する場合、例えば経ロメルカプトーアシルアミノ酸／′経口ＡＮＦ、経ロメルカブトーアシルアミノ＊／非経口ＡＣＥ阻害剤、非経ロメルカブトーアシルアミノ酸、・′経口ＡＮＦ、非経ロメルカブトーアジルアミノｒＩ！Ｉ／非経口ＡＣＥ＠害剤等の投薬形態のいずれの便宜的組み合わせを使用してもよい。

メルカプト−アシルアミノ酸及びＡＮＦの組み会わせで該成分を別々に投与する場合、メルカプト−アシルアミノ酸を最初に投与するのが好ましい。

本発明はまた、高血圧症若しくはうっ血性心不全の治療に使用するためのメルカプト−アシルアミノ酸を含む医薬用組成物、メルカプト−アシルアミノ酸及びＡＮＦの両方を含む医薬用組成物及びメルカプト−アシル。アミノ酸及びＡＣＥ阻害剤の両方を含む医薬用組成物に関する。

メルカプト−アシルアミノ酸の抗高血圧作用は以下の方法により測定した二体重１００−１５０ｇのオスのスブレイグ・ドーレイラットをエーテルで麻酔し、右腎を切除した。酢酸ＤＯＣ（酢酸デスオキシコルチコステロン、ＤＯＣＡ、２５餉ｇ／ベレット）を含有する３個のベレットを皮下に移植した０手術がら戻った動物を１７−３０日間、通常のラット用飼料で飼い、タップ水の代わりに１％ＮａＣｌ液及び０．２％ＫＣＩ液を自由に飲ませた。この処置がら、血圧の持続性上昇がもたらされるもので、ラットにおけるＤＯＣＡ塩高血圧をもたらすために使用される公表されている方法（例えば、ブロックら（Ｂｒｏｃｋ　ｅｔａｌ、）、１９８２年）を若干修正したものである。

実験当日、動物を再びエーテルで麻酔し、血圧測定用に尾動脈にカニユーレを挿入した。尾動脈カニユーレの開通性はＱ、　２ｍ１７’時の流速でブドウ糖水を持続的に注入して維持した。動脈は拘束ゲージに入れられ、そこで意識が回復した。

血圧は、ベックマン製オシログラフ記録計に接続したスタタン製圧力変換器を用いて尾動脈カテーテルから測定した。さらに、心臓血管モニター装置（バクスコ電子社）及びデジタルコンピュータを平均血圧の算出に使用した。

最低１．５時間の平衡期間の後、動物に賦形剤（メチルセルロース、以後ＭＣ）若しくはメルカプト−アシルアミノ酸を皮下投与（１＋＊ｌ／ｋｇ）Ｌ、その後４時間血圧をモニターした５同様の方法が、ＡＣＥ阻害剤との組み合わせのメルカプト−アシルアミノ酸の作用の測定に使用できる。

ＡＮＦとの組み合わせのメルカプト−アシルアミノ酸の抗高血圧作用は以下の方法により測定することができる：オスノ内発性高血圧ラット（ＳＨＲ）　、１６−１８週齢、２７０−３５０ｇ、をエーテルで麻酔し、尾動脈から腹部大動脈にカニユーレを挿入する。動物を拘束室にその後入れ麻酔から回復させ（１０分以内）、実験期間を通じて中に入れておく、圧力変換器（グールドＰ２３シリーズ）を通して、アナログ血圧信号をベックマン６１２記録計で記録する。バクスコデジタルコンピューターを使用して平均動脈圧を得る。動脈カニユーレの開通性は、０．２ｍｌ／時の流速で５％ブドウ糖を持続的に注入して維持する。動物に９０分間の平衡期間を取らせる。

動物は最初にアトリオベプチンＩｔ　（ＡＰＩ［）若しくはＡＰ２８　（３０μ ｓ／ｋｇ靜注）の投与を受け、６０分後に薬物賦形剤若しくはメルカプト−アシルアミノ酸を皮下投与される。２度目のＡＮＦ投与を１５分後に行ない、その後９０分間血圧をモニターする。

ＳＨＲにおけるメルカプト−アシルアミノ酸及びＡＣＥ阻害剤の、単独及び組み合わせでの抗高血圧作用は以下のように測定できる：動物を上記のように血圧測定用に準備する。安定化させた後に、試験薬物若しくはブラセボを皮下注射若しくは経口投与により動物に投薬し、その後４時間血圧をモニターする。

構造式Ｉの化き物は、エンケファリナーゼと呼ばれる酵素の活性を阻害することも知られている。当止合物は、ラット及びヒトの両方の筋に由来するエンケファリナーゼＡの阻害について特に有用である。インビトロ試験において、エンケファリナーゼＡ阻害についての当業者に周知の試験方法を用いて、構造式Ｉの選択された化き物が上記の酵素活性を阻害することが見出されている。よって、本発明はまた、式１の化合物を用いて哺乳動物におけるエンケファリナーゼ作用を阻害し、それによって鎮痛作用を誘導する方法、及び式１の化合物を含む鎮痛性医薬用組成物に間する。

本発明の組成物はメルカアトーアジルアミノ酸若しくは、メルカプト−アシルアミノ酸及びＡＮＦ或いはメルカプト−アシルアミノ酸及びＡＣＥ阻害剤を、対晴乳動物投与用の医薬上許容しうるキャリアーと組み会わせて含む、多様な医薬用形態が適当であり、好ましくは経口投与用若しくは非経口投与用であるが、経皮投薬形態等の機械的放出系も考慮している。

高血圧症若しくはうっ血性心不全の治療における本発明の化合物若しくは組み合わせの一日用量は以下のようである：メルカプト−アジルアミノ酸単独についての通常投薬量は一日当たり一回若しくは複数回投与で哺乳動物の体重に対して１ないし１００ｍｇ／ｋｇである；メルカプト−アシルアミノ酸及びＡＮＦの組み自わせについての通常投薬量は一日当たり一回若しくは複数回投与で哺乳動物の体重に対して工ないし１００ｍｇ／ｋｇのメルカプト−アシルアミノ酸プラス− 日当たり一回若しくは複数回投与で哺乳動物の体重に対して０．００１ないし０．１呵／　ｋ　ｇのＡＮＦである；メルカプト−アシルアミノ酸及びＡＣＥ阻害剤の組み会わせについての通常投薬量は一日当たり一回若しくは複数回投与で哺乳動物の体重に対して工ないし１００ｍｇ／ｋｇのメルカプト−アシルアミノ酸プラス−日当たり一回若しくは複数回投与で哺乳動物の体重に対して０．１ないし３０ｓ＋ｇ／ｋｇのＡＣＥ阻害剤である。投与すべきいずれの成分若しくは組み合わせも、その正確な用量はかかりっけの医師により決定され、投与される化合物の有効性、　□患者の年令、体重、状態及び反応に依存する。

一般に、高血圧症若しくはうっ血性心不全のヒトを治療する場合、本発明の化合物若しくは組み合わせは以下の投薬量範囲で患者に投与してもよい：メルカプトーアジルアミノ酸単独による治療については、１回投与につき約１０ないし約５００ｍｇ／　１日当たり工ないし４回投与し、１日の総投与量と約１０ないし２０００＋＊ｇとする；メルカプト−アシルアミノ酸及びＡＮＦの組み合わせについては、１回投与につき約１０ないし約５００輪ｇのメルカプト−アシルアミノ酸を１日当たり１ないし４回、及び約０．００１ないし約ｌａｇのＡＮＦを１日当たり１ないし６回とする（１日の総投与量範囲はそれぞれ１０ないし２０００ｍｇ及び０．００１ないし６呵となる）：メルカプトーアシルアミノ酸及びＡＣＥ阻害剤の組み合わせについては、１回投与につき約１０ないし約５００■のメルカプト−アシルアミノ酸を１日当たり１ないし４回、及び約５ないし約５０１のＡＣＥ阻害剤を１日当たり工ないし３回とする（１日の総投与量範囲はそれぞれ１０ないし２００ＱＢ及びジないし１５０ｍｇとなる）１組み自わせの成分を別々に投与する場合、各成分の１日当たりの投与回数は必ずしも等しくなくてもよい０例えば、ある成分の作用期間がより長いような場合は、投与頻度をより少なくする必要があろう。

鎮痛作用を得るには、本発明の化合物を約１ないし約１００ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で投与してもよい、該投与は３ないし８時間の間隔をあけて行なうべきである。もっとも、投薬の量と頻度は、痛みの強度、患者の一般的身体状態、患者の年令及び体重等の因子、並びに熟練した医師によって認められる他の因子に依存するであろう。

通常の経口処方には錠剤、カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤及び懸濁剤が含まれる。通常の注射用処方には液剤及び懸濁剤が含まれる。

上記の処方における使用について通常容認できる医薬用キャリアーとしては以下のような例がある：ラクトース、スクロース、マンニトール及びソルビトール等の糖Ｍ：とうもろこしでんぷん、タピオカでんぷん及びジャガイモでんぷん等のでんぷん類；七ロルース及びカルボキシメチル士ルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース等の誘導体類；リン酸シカルシウム及びリン酸トリカルシウム等のリン酸カルシウムＷｉ　；　Ｔａ酸ナトリウム、硫酸カルシウム；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール：ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム等のステアリン酸アルカリ土類金属類；ビーナツツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油及びコーン油等の植物油；非イオン性、陽イオン性及び陰イオン性界面活性剤票；エチレングリコールポリマー類；ベーターシクロデキストリン；脂肪アルコール類及び穀類加水分解固体類；さらに他の非毒性相溶性増量剤、結き剤、崩壊剤、緩衝剤、保存剤、酸化防止剤、潤滑剤、香料等の医薬用処方に広く使用されるものが含まれる。

本発明は当該活性成分顕を別々に投与してもよい活性成分顕の組み自わせによる高血圧症若しくはうっ血性心不全の治療に関するものであるため、本発明はまた、別々の医薬用組成物をキット形態に組み合わせることに関する。すなわち、２種のキットを企図しており、それぞれは２種の別々のユニットを組み合すせるものである；第一のキットはメルカプトニアシルアミノ酸医薬用組成物及びＡＮＦ医薬用組成物を含み、第二のキットはメルカプト−アシルアミノ酸医薬用組成物及びＡＣＥ＠害剤医薬剤医薬用組成物。該キット形態は別々の成分を異なる投薬形態（例えば、経口及び非経口）で投与しなければならない場合、或いは異なる投薬間隔で投与する場合に特に有利である。

以下は、式１の化合物の製造方法の例である。

醤達１塩　Ｓ　−イソセリンベンジルエスールベンジルアルコール（１００＋Ｉ）中のＮ−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）−＜Ｓ）−イソセリン（１０，０ｇ＞に塩化チオニル（１１，Ｃ１５ｌ）を０−５℃で滴下混合し、該混合物を室温で暖めて、２０時間撹拌する。該反応混合物をジエチルエーテル（３００ｍｌ）に注入し、固体をヂ取する。該固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して標題の化き物を黄褐色固体として得る、ｍ、ｐ、１２７−１３０℃、［Ｃ１ ”＝−１８，６°　（ＭｅＯＨ）。

無水エタノール（１００＋Ｉ）中のＮ−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）−（Ｓ）−イソセリン＜５．０ｇ）に塩化チオニル（２，８０ｍ１）を０− ５℃で滴下混合する。該混き物を１時間加熱還流し、室温で２０時間撹拌する。

該反応混合物を減圧濃縮してジエチルエーテル（３００ｍｌ）中に注入し、固体をＰ取する。該固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して標題の化き物を琥珀色の油状物質として得る、［α］、、’＝−１９，８冒Ｍ　ｅ　ＯＨ）。

同様の方法で、Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）−（Ｒ）−イソセリンを塩酸（Ｒ）−イソセリンエチルエステルに転化する、淡褐色油状物質、［αｌ”＝＋２５．０°　（Ｍ　ｅ　ＯＨ）。

同様の方法で、Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）−（Ｒ）−イソセリンを塩酸（Ｒ）−イソセリンメチルエステルに転化する、淡褐色油状物質、（Ｓ）−イソセリン（３０，０ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（５７，０ｇ）を無水エタノール（３００ＩＩｌ　）中で玉５時間加熱還流する。該混合物な減圧濃縮する。無水エタノール（１００ｍｌ）を加え、該混合物を減圧濃縮する（２回）。

濃厚な油状残渣含ジエチルエーテルと摩砕して濾過し、標題の化合物を白色固体として得る、［αコ”＝　１３．２°　（ＭｅＯＨ）。

ＥｔＯＨ（７５ｍｌ）中のエチルフェニルシアノアセテート（４，０ｇ、２１ｍｍｏ＋）をＰｔ０ｚ　（２，０ｇ）上、３気圧で３時間、水素添加する。濃縮して、シリカ上のクロマトグラフィーにかけ、２％　Ｍ　ｅ　ＯＨ／’　Ｅ　ｔ　２０で溶出して、標題の化合物を油状物質として得る。

ベンゾイル蟻酸エチル（７，１ｇ、４０ｍｍｏ　Ｉ　）　、ニトロメタン（４，９ｇ。

８０ｍｍｏ　Ｉ　）及びトリエチルアミン（０，８ｇ、８ｍｍｏ　１　）を合わせる。、５日後、濃縮して蒸留し、ヒドロキシエステルを得る、ｂ、ｐ、１２５ −４０℃／上記のヒドロキシエステルを方法Ａのように水素添加して、一過及び濃縮の後、アミノエステルを油状物質として得る。

ｚ１２匹γ】−二５−フェニル　ゾ１ジン−２−ンー５−　ルボン　エ　ル上記のアミンエステル（１，０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ　（６０１１１）中の１．１−カルボニルジイミダゾール（０，７２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０，４０ｇ、４．１ｍｒｎｏｌ）と合わせる。１８時間後、濃縮して、ＥｔＯＡｃ及びＩＮ　ＨＣＩで分液する。該ＥｔＯＡｃ層を乾燥して濃縮し、固体を得る。ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンから再結晶して、エステルを白色固体として得る、ｍ、ｐ、１１４−７℃。

ム云エフ」、　−アミノ−α−フエ二先二臣亘土と飲工±止（塩酸α−フェニル −β−アラニンエチルエステル）ＥｔＯＨ（５０麺り中の上記のエステル＜０．７３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を２０％　Ｐ　ｄ　（ＯＨ）　ｚ／Ｃにより３気圧で１時間水素添加する。ｒＡ、濃縮して、残渣の油状物質をＨＣｌ　／’Ｅ　ｔ　２０で処理し、標題の塩を白色固体として得る、ｍ、ｐ、１５６−９℃。

罠泣１声　−２−ナフチル　−　−アーニン、メ　ルエスール等モル量の２−ナフトアルデヒド及びマロン酸を、２倍当量の酢酸アンモニウムを含む９５％ＥｔＯＨ中で混合し、該反応液を一晩還流する。該反応混合物を氷水で外から冷却し、沈殿（β−（２−ナフチル）−β−アラニン）を回収する。

該沈殿を乾燥酸性化ＭｅＯＨ中に懸濁し、−晩再還流する。冷却して、標題の化合物を回収する、ｍ、ｐ、１８８−１９０℃。

炙遺旦 −フェニル　−イソ上１ンメ　ルエスール等モル量のベンズアルデヒド及び塩化酢酸メチルを混合し、０℃に冷却する。

当量のに一０ｔＢｕの乾燥ｔ−ＢｕＯＨ中スラリー全スラリーけて加える。−晩撹拌しながら室温にさせる。減圧濃縮して、残渣をＥ　ｔ　ｘ　Ｏで抽出し、揮発性物質を除去して、淡色油状物質を得る。この油状物質を冷ＥｔＯＨに溶かし、ＫＯＨのＥｔＯＨ溶液を加える。該混合物を一晩冷却し、沈殿を回収してＥｔＯＨ５次いでＥｔ２０で洗浄し、乾燥して３−フェニルグリシド酸のカリウム塩を得る。

これを濃ＮＨ，ＯＨ中に溶かし、室温で一週間撹拌する。溶媒を濃縮して、残渣を乾燥酸性化ＭｅＯＨ中に溶かして一晩還流した後、濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／Ｅｔ、○から結晶化して、標題の化合物を得る、ｍ、ｐ、１５３−１５６℃。

艮達旦Δ −−チェニル　−ゝセ１ンメ　ルエスール製造５で述べたのと同様の方法で、チオフェン３−カルボキシアルデヒドを塩化酢酸エチルと合わせて、標題の化合物を得る。

艮遣立甘　−−ビフェニリル　−−−ニンメ　ルエスール製造４で述べたのと同様の方法で、等モル量のｐ−ビフェニル−カルボキシアルデヒド及びマロン酸を、２倍当量のＮＨ，ＯＡｃを含む９５％ＥｔＯＨ中に懸濁し、該反応液を３６時間還流する。該反応温き物を外から氷水で冷却し、沈殿（β−（ｐ−ビフェニリル）− β−アラニン、ｍ、ｐ、２２２−２２４℃）を回収する。乾燥酸性化ＭｅＯＨ中に懸濁して、−晩還流する。冷却後、標題の化合物を沈殿として得る、ｍ、ｐ、２０８−２１０℃。

設遣ニー　３−　エニル　−　−アーニンメ　ルエスール製造４で述べたのと同様の方法で、当モル量のチオフェン−３−カルボキシアルデヒド及びマロン酸を、２倍当量のＮＨ，ＯＡｃを含む９５％ＥｔＯＨ中に懸濁し、該反応液を一晩還流する。該反応温き物を外から氷水で冷却し、沈殿（β−（３−チェニルツーβ−アラニン）含回収する。該沈殿と乾燥酸性化Ｍ　ｅ　ＯＨ中に懸濁して、−晩還流する。冷却して濃縮し、残渣をＥ　ｔ　２０から結晶化して標題の化き物を得る、ｒｎ、ｐ、１２１　１２３℃。

製法互塩　−フェニル−−アラニンメ　ルエステルβ−フェニルーβ−アラニンを乾燥酸性化ＭｅＯＨ中に懸濁し、−晩還流する。

冷却して濃縮し、結晶ｆヒして原題の化合物を得る、ｍ、ｐ、１４２−１４４℃ 。

製法２１酸まユＩユノユ」　Ｓ　−ヒドロ　シブ　ル　エ　ルエスール４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシブチル酸（２゜５７ｇ）を塩化チェニル（２，０ｍｌ＞を含む無水エタノール（３０ｍｌ）に加え、できた混合物を２０時間加熱還流する。冷却して濾過し、該反応混合液を減圧濃縮して、淡黄色油状物質を得る。この油状物質を溶出液として酢酸エチルを用いたシリカゲル（５００ｎｌ）カラム上のクロマトグラフィーにかけ、黄色油状物を得る、［ａ　］　ｏ’　−十〇　−４”　（Ｍ　ｅ　ＯＨ）　、該生成Ｔｈ（１，４ｇ＞を１ｏ％Ｐｃｔ、’Ｃ（０，５０ｇンを含む無水エタノール（５０ａ＋ｌ　）中で５０ｐｓ　ｉで２時間水素添加する。該混合物を一過し、減圧濃縮して、標題の化合物を油状物質として得る。

製１ＬＬＯＦＳ−ｏ−、メ　ルイソセ１ンメ　ルエスール（Ｓ）−イソセリンをＨＣＩ飽和の乾燥ＭｅＯＨに溶かし、湿気を排除して２４時間還流する。冷却して、揮発性物質と除去する、残渣の、（Ｓ）−イソセリンメチルエステルを含むワックス状固体（ｍｐ　９０−９５℃）をＤＭＦ、・′塩化メチレンに溶かし、トリエチルアミンでｐＨを８付近に調整し、これをごく少量モル過剰の重炭酸ジー１−ブチルど室温で一晩反応させる。この期間の後、揮発性物質を除去して、残渣を酢酸エチル及び水性クエン酸溶液で分液する。該水層を新しい酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を蒸発させて、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−イソセリンメチルエステルを油状物質として得る。これをジメトキシエタンに溶かして、それぞれ２倍１モル過剰のヨードメタン及び酸化銀（１）を加え、不活性ガス中で還流する。全反応時間２４時間中に必要ならば８時間おきに少量のＡ　ｇ　２０及びＣＨ，Ｉを加えてもよい０反応混液を冷却し、残渣をソックスレーシンブルで一過して、酢酸エチルで抽出して、Ｎ−Ｂｏｃ−メチル−（Ｓ）−イソセリンメチルエステルを得る。これをジオキサン７′塩化メチレン中でＨＣＩで、２時間室温で処理し、揮発性物質を除去して、メタノール、・′エーテルか結晶化して標題の化合物を得る。

夾施億１２（Ｒ，Ｓ）−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオン酸（０，５９ｇ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍｌ）中の塩Ｍ（Ｓ）−イソセリンベンジルエステル（０，５７８ｇ）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）− ３−エチルカルボジイミド（ＥＤｃ）（０，５３ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨｏＢＴ）（０，３７ｇ）及びＮ−メチルモル７オリン（０，８０＋Ｉ）に加え、できた混合物を２０時間撹拌する。該反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン、・′水で分液する。該ジクロロメタン溶液を乾燥して（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）、減圧濃縮する。できた残渣をクロロホルム：メタノール直１９．５：１）を溶出液に用いるシリカゲル（１１）カラム上のクロマトグラフィーにかけ、標題の化金物を無色の油状物質として得る、［α］”−＋１２．３ °　（ＭｅＯＨ）。

同様の方法で、塩酸（Ｒ）−イソセリンメチルエステルに置き換えて、Ｎ−［２ −（Ｒ，Ｓ）−アセチルチオメチル−３−フェニルプロパノイル］　−（Ｒ）− イソセリンメチルエステルを無色の油状物質として得る、［α］”＝−１６，０゜（ＭｅＯＨ）。

実施凹２Ｎ−２（ＲＳ　−メル　ブトメ　ルー３−フェニルプロパノイル　−　Ｓ二瓜又立旦２窒素ガス下、０−５℃で実施例１の生成物（０，６３ｇ）をメタノール（４０釧）中でＩＮ　ＮａＯＨ（４，７０−＞で処理し、該反応混液をＯ−５℃ニ２０時間保つ、さらにＩＮ　ＮａＯＨ（１，６ｍｌ＞を加え、０．５℃に２４時間保つ。

該混合物を窒素下で濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出する。該塩基性溶液をＩＮ　ＭＣＩ″′Ｃ−酸性にし、酢酸エチルで抽出する。乾燥（ＭｇＳＯ，）させた該酢酸エチル溶液を減圧濃縮し、標題の化き物を無色の粘性油状物質として得る、［α］　ｏ’　＝＋　６−６°　（ＭｅＯＨ）。

同様の方法で、Ｎ−［２（Ｒ，Ｓ）−アセチルチオメチル−３−フェニルプロパノイル］−（Ｒ）−イソ七リンメチルエステルに置き換えて、Ｎ−［２−（Ｒ。

Ｓ）−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニル］　−（Ｒ）−イソ七リンを無色の粘性油状物質として得る、［α］２６＝−玉３”　（ＭｅＯＨ）。

叉施億旦Ｎ−２８−セ　ル　メ　ルー３−２−メ　ル　エニル　−プロバイル　−　Ｓ　 −イソ上１ンエ　ルエスール２（Ｓ）−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェニル）プロピオンｖｉ（１，６５ｇ）を、ＤＭＦ＜１０ｍ１）中の塩酸（Ｓ）−イソセリンエチルエステル（１，１０ｇ＞　、ＥＤＣ（１，５１ｇ＞　、ＨＯＢＴ　（０，９９ｇ）及びＮ−；Ｉチルモルフォリン（１，５０ｍ１）と会わせて、できた混合液を２０時間撹拌する。

該反応混液を減圧濃縮して、残渣をジクロロメタン／水で分液する。乾燥（ＭｇＳ０４）させた該ジクロロメタン溶液を減圧濃縮する。できた残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：３）；酢酸エチル；酢酸エチル：メタノール（９：１）を溶出液に用いるフラッシュシリカゲル（３００細１）カラム上のクロマトグラフィーにかけ、標題の化合物を無色の油状物質として得る、［α］”＝Ｏ’（ＭｅＯＨ）。

あるいは、該塩酸塩の代わりに、Ｐ−トルエンスルポンａ（ｓ）−イソセリンエチルエステルを使用して、標題の化き物を製造してもよい。

同様の方法で、（Ｒ）−イソセリンエチルエステルに置き換えて、Ｎ−［２（Ｓ）−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェニル）プロパノイル］−（Ｒ） −ソセリンエチルエステルを無色の油状物質として得る、［α］　”＝−２５，４（Ｍ　ｅ　ＯＨ）。

叉施医まＮ−−セ　ル　メ　ルー３−フェニルプロパノ　ル　−　−２−フル　−−アーニンメ　ルエスール当モル量の塩酸β−（２−ナフチル）−β−アラニンメチルエステル及び２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオン酸を、ＤＭＦ中のそれぞれ１．２倍当量のＥＤＣ、トリエチルアミン及びＨＯＢＴと混合し、−晩撹拌する。溶媒を留去し、ＥｔＯＡｃ及び水で分液し、有機層を濃縮する。エーテル／ヘキサンを用いるシリカカラムで分離し、アセトン／ヘキサンがら結晶化して標題の化合物を得る、ｍ、ｐ、１３３−１３５℃。

実施例４で述べたものと同様の方法を用いて、以下の、式中ｎが１であり、がつｐがＯである式１の化合物類を得る：二亙Ｚ醇工区テ匹　２三旦ユ之驚二６　Ｐｈ　ＯＨＯＯＭｅ　Ａｃ　Ｐｈ　異性体＾：＋ａ、ｐ、１０８−１１０℃ 異性体Ｂ：＋＊、ｐ、１２８−１２９℃７　ＨＯＨ１０Ｈｅ　Ａｃ　Ｐｈ　ＦＡＤ−ＭＳ：３５４（Ｎ＋１）８　３−Ｔｈｅ　ＨＯＯＭｅ　Ａｃ　Ｐｈ　ＦＡＢ −ＮＳ：４０６（Ｎ＋１）；元素分析Ｃ＜５９．２４）５９．４６；Ｈ（５，７２）５．８１　；Ｎ（３，４５）３．５２９　２−Ｔｈｅ　ＨＯＯＥｔ　Ｂｚ　Ｐｔ＋　ＦＡＢ−ＭＳ：４８２（Ｍ”１）１０　Ｐｈ　ＯＦＩ　ＯＯＭｅ　Ａｃ　ｏ−Ｔｏｌ　異性体＾：＠、ｐ、１４０ −１４４℃異性体Ｂ：ｍ、ｐ、１３６−１３７℃ １１　ＨＯＨｅ　０　０Ｈｅ　Ａｃ　ｏ−Ｔｏｌ　ｍ、ｐ、７８−８２℃１２　Ｈベン；ｈ　ＯＯＥｔ　Ａｃ　ｏ−Ｔｏｌ　ＦＡＢ−ＭＳ：４４２（Ｎ＋１）；元素分析Ｃ（６Ｓ、００＞６８．１８；）ｌ（７，０７）６．９９；Ｎ（３，１７）３．３２１３　３−Ｔｈｅ　ＨＯＯＭｅ　Ａｃ　ｏ−Ｔｏｌ　ｍ、ｐ、７５−７８℃；ＦＡＢ−ＭＳ＋４２０（Ｎ＋１＞２２　３−Ｔｈｅ　ＯＨＯＯＭｅ　Ａｃ　Ｐｈ　異性体＾：ｍ、ｐ、１１７−１２０’Ｃ異性体Ｂ：請、ｐ、１２０−１２２℃ （Ｐｈ＝フェニル；　Ｂｚ；ベンジイル；　ｏ−Ｔｏｌ；）リル：　Ｔｈｅ：チェニル）寒施凹上ユＮ−２−スル　ブドー３−フェニルプロパ、ノイル　−　−２−ナフ　ル　−− アーニン　のメ　ルエスール実施例４の生成物を水性アルコールに２　ＣＯ３中で加水分解する。溶媒を留去し、残渣を亜鉛及び水性酸で処理する。酢酸エチルで抽出して逆相クロマトグラフィーで分離し、標題の化合物類を得る、それぞれ、ＦＡＢ−ＭＳ：　３９４　（Ｎ＋１’）及びＦＡＢ−ＭＳ：４０８　（Ｎ＋１＞。

実施例１４で述べたのと同様の方法で、実施例（Ｅｘ、）５　１３の生成物を処理して、対応するメルカプトアシル１換アミノ酸類を得る：叉施凹−星科指貫− −詩作デニ叉−一１５　Ｅｘ、５　ＦＡＢ−ＨＳ二４２０（Ｎ＋１）１６＾　Ｅｘ、６＾　ＦＡＢ −ＭＳ：３６０（Ｎ＋１）１６Ｂ　Ｅｘ、６Ｂ　ＦＡＢ−ＭＳ＋３６０（Ｎ＋１）１７　Ｅｘ、７　ＦＡＢ−ＭＳ：２９８（Ｎ＋１）Ｉｓ　Ｅｘ、Ｓ　ＦＡＢ− ＭＳ：３５０（Ｎ”１）１９　Ｅｘ、１３　ｍ、ｐ、４５−５５℃製造３の生成物（０，９４ｇ、４．９ｍｍｏｌ＞を２：　Ｉ　ＣＨ，ＣＮ／Ｈ２０（６Ｃ１＋１）中のトリエチルアミン（０，５４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）と合わせる。

２−（アセチルチオ）−３−フェニルプロピオニルクロライド（１，３７ｇ、５゜４ｍｍｏＩ　）を加える。１時間撹拌して、ＩＮ　ＨＣＩを加え、Ｅｔ２０で抽出する。乾燥、濃縮して、できた油状物質を４　二６　Ｅｔ２０−ヘキサンで溶出するシリカ上のりロマトグラフィーにかけ、泡状のアミドを得る。

上記のエステルをＭｅＯＨ（６ｍｌ）中に溶解し、１．ＯＮ　Ｎａ０Ｈ（３，０ｍ１）を加える。１８時間撹拌し、濃縮して、１．ＯＮ　ＨＣＩ　（３，０ｍ１）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出する。乾燥させて濃縮し、標題の化合物のジアステレオマーの混合物を無色の泡として得る。

ＦＡＢ−ＭＳ：Ｎ＋１＝３４４゜寒施伍λ１Ｎ−２８−アセ　ル　メ　ルー３−２−メ　ルフェニル　−プロパノル　−α− フェニル−−−ニンエ　ルエスール塩酸のα−フェニル−β−アラニンエチルエステル（０，４０ｇ、１．７ｍｍ。

１）を１５鴎ＩＤＭＦ中の２（Ｓ）−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェニル〉プロピオン酸（０，４４ｇ、１．７７ｍｍｏ　り、ＨＯＢＴ　（０，２６ｇ。

１．７ｍｍｏり及びトリエチルアミン（０，２５ｇ、２．６ｍｍｏりと合わせる。ＥＤＣ（０，３２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ −水で分液し、ＩＮ　ＨＣｌ次いでＮ　ａ　ＨＣＯｓで洗浄する。１　：　ＩＥｔ２０−ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにかけ、標題の化合物の１：１のジアステレオマー混合物を油状物質として得る、［α］２−＝−１つ、９°　（ＥｔＯＨ）。

犬旌医λ旦二旦旦実施例２０に述べたのと同様の方法で、実施例１０．１１及び１２の生成物を処理し、対応するメルカプトアシル置換アミノ散票を得る：爽施■−区料止亘−一　社性デニ叉−−−２３　Ｅｘ、１０　彌、ｐ、５５−６０℃２４　Ｅｘ、１１　ｖ、ｐ、９０−９５℃夾施旦λ旦＝　２８−　セ　ル　メ　ルー′−２−メ　ルフェニル　プロピ　ニルーー；ノ　−２　Ｓ　−ヒドロ　ジブ　ル　エ　ルエスール実施例３に述べたのと同様の方法を用いて、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中で２　（Ｓ）　−アセチルチオメチル−３ −（２−メチルフェニル）プロピオン酸（１，１８ｇ＞、製造９の生成物（０，８５ｇ）、ＥＤＣ（１，０９ｇ）　、ＨＯＢＴ　（０，７２ｇ）及びＮ−メチルモルフォリン（０，５２１１Ｉｌ）を合わせる。残渣を溶出液としてヘキサン：酢酸エチル３：２を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、標題の化合物を白色の固体として得る、Ｉｌ、ｐ、４　ｇ　−５２℃、［α］２６＝−２５，９°　（ＭｅＯＨ）。

ス旌匪ユヱニュユ実施例２で述べたのと同様の方法で、実施例３．２２及び２６の生成物を加水分解し、対応するメルカプトアシルアミノ酸類を得る：大施泗−渥ｎ惣１．　−− 　’ ２７ａ　Ｅｘ、３−（Ｒ）−”ステル　［ａ　］Ｄ’　・”４２．４°（ＭｅＯＨ）２７ｂ　Ｅｘ、３−（Ｓ）−”ステｈ　輪、ｐ、９９−１００℃；［αコＤ　＠””６２−６（ＮＯ６２−６（Ｅｘ、２２　ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ−ｂ３６６２９　Ｅｘ、２６　［ａコ”６＝＋３９．７°（ＭｅＯＨ）以下の処方は本発明の組成物の投与形態のいくつかを例示するものである。各処方中の“活性化介物” という用語は式１の化合物、好ましくはＮ−（２（Ｓ）−メルカプトメチル−３ −（２−メチルフェニル）プロパノイル］−３−イソセリンを意味する。しかしながら、この化合物は等しい効力となる量の他の式１の化合物で置き換えてもよい。

医五里投与形五億夾範医Δ 錠剤区立−′　工五／双−工且／友１　活性化介物　１００　５００２　ラクトースＵＳＰ　１２２　１１３３　とうもろこしでんぷん、食用、　３０　４０精製水中１０１ペースト４　とうもろこしでんぷん２食用　４５４０５　ステアリン酸マグネシウム　ユ　７計　３００　７００炙遣方抹Ｎ０１１及び２の材料を適当なミキサー中で１０−１５５分間混する。該混合物にＮ００３の材料を加えて顆粒化する。湿った顆粒を、必要ならば粗ふるい（例＋　’／’４”、０．６３ｃｍ）にかけて製粉する。該湿顆粒を乾燥させる。乾燥させた顆粒を必要ならばふるいにかけ、ＮＯ３４の材料を加えて、１０−１５５分間混する。ＮＯ３５の材料を加えて、１−３分間混合する。該混合物を適当な打錠機で適当な大きさ及び重量に圧搾する。

失施泗旦立１文生朋Ｎｏ−肌」１１匪　吐ムｒ乙匁生１　活性ｆヒき物　１００　５００２　ラクトースＵＳＰ　１０６　１２３３　とうもろこしてんふん、食用、　４０　７０４　ステアリン酸マグネシウムＮＦ　〜４　７計　２５０　７００設遣方法Ｎｏ、１．２及び３の材料を適当な配合機中で１０−１５５分間混する。Ｎ０１４の材料を加え、１−３分間混きする。該混合物を適当なカプセル製造機で適当なツーピース型ハードゼラチンカプセル中に充填する。

犬施信ｐ兆経旦朋Ｉ側一成分一　−弘／バ乙ヤル　−韮／バエ土ル活性化片物滅菌粉末　１００　５００再組成するために、注射用滅菌水若しくは注射用滅菌水を加える。

手続補正書平成３年１１月エフ眠４

Claims

【特許請求の範囲】

１．以下の構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｑは水素原子若しくはＲ７ＣＯ−基を示し；Ｒ１は低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基を示し；Ｒ２は水素原子；低級アルキル基；シクロ低級アルキル；水酸基、低級アルコキシ基、メルカブト基、低級アルキルチオ基、アリール基或いはヘテロアリール基で置換された低級アルキル基；アリール基；若しくはヘテロアリール基を示し；Ｒ３は−ＯＲ５基若しくは−ＮＲ５Ｒ６基を示し；Ｒ４及びＲ９は、Ｒ４及びＲ９が両方とも水素原子を示す場合にＲ２がビフェニリル基；フェノキシフェニル基；フェニルチオフェニル基；ナフチル基；ヘテロアリール基；若しくは水酸基、低級アルコキシ基、メルカブト基或いは低級アルキルチオ基で置換された低級アルキル基を示すならば、互いに無関係に−（ＣＨ２）■Ｒ８基を示し；Ｒ５及びＲ６は水素原子、低級アルキル基、水酸化低級アルキル基、低級アルコキシ化低級アルキル基及びアリール化低級アルキル基から成る群から互いに無関係に選択されるか、若しくはＲ５及びＲ６はそれらが結合している窒素原子とともに５−７員環を形成し；Ｒ７は水素原子、低級アルキル基若しくはアリール基を示し；Ｒ８は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、メルカブト基、低級アルキルチオ基、アリール基若しくはヘテロアリール基を示し；ｎは１若しくは２を示し；ｐはＯ若しくは１を示し；ｑはＯ，１若しくは２を示し；かつｔはＯ若しくは１を示す）を有する化合物及びその医薬上許容しうる塩。
２．式中Ｑが水素原子若しくはアシル基を示す、請求項１記載の化合物。
３．Ｒ１がフェニル基若しくは低級アルキル置換フェニル基を示し、かつｎが１であることをさらに特徴とする、請求項１若しくは２記載の化合物。
４．Ｒ３が水酸基若しくは低級アルコキシ基を示すことをさらに特徴とする、請求項１，２若しくは３記載の化合物。
５．ｐがＯを示すことをさらに特徴とする、請求項１，２，３若しくは４記載の化合物。
６．Ｒ４が水素原子、水酸基、メトキシ基、フェニル基若しくはベンジル基を示すことを特徴とする、請求項１，２，３，４若しくは５記載の化合物。
７．Ｒ２が水素原子若しくはチエニル基を示すことをさらに特徴とする、請求項１，２，３，４，５若しくは６記載の化合物。
８．以下の式で表わされる請求項１記載の化合物；▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、式中以下の表により示される。▲数式、化学式、表等があります▼表中、Ｎｐｔｈはナフチル基を示し、Ｔｈｅはチエニル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示し、ｏ−Ｔｏ１はｏ−トリル基を示し、Ｂｚはベンゾイル基を示し、ＯＢｎはベンジルオキシ基を示し、プロピオニル基はＱＳ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２Ｒ１） −ＣＯ−基を示し、アミノ酸基は−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｔ−（ＣＨＲ８）ｐ−ＣＯＲ３基を示す。
９．哺乳動物の高血圧症、うっ血性心不全、浮腫、腎不全若しくは疼痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効な量の請求項１ −８のいずれかに記載の化合物を単独で、若しくは心房ナトリウム排泄増加因子或いはアンギオテンシン転換酵素阻害剤と組み合わせて投与することを含む、上記方法。
１０．有効な量の請求項１−８のいずれかに記載の化合物を単独で、若しくは心房ナトリウム排泄増加因子或いはアンギオテンシン転換酵素阻害剤と組み合わせて、医薬上許容しうるキャリアー中に含む、高血圧症、うっ血性心不全、浮腫、腎不全若しくは疼痛を治療するための医薬用組成物。
１１．該心房ナトリウム排泄増加ペプチドがαヒトＡＰ２１，αヒトＡＰ２８， αヒトＡＰ２３，αヒトＡＰ２４，αヒトＡＰ２５，αヒトＡＰ２６，αヒトＡＰ３３，及び１２位のメチオニンがイソロイシンで置き換えられている対応する心房ペプチド類から選択される、請求項９記載の方法。
１２．該アンギオテンシン転換酵素阻害剤が、スビラブリル、エナラプリル、ラミブリル、ペリンドブリル、インド−ラブリル、リジノプリル、キナブリル、ベントブリル、シラザプリル、カプトブリル、ゾフェノプリル、ヒバロプリル及びフォジノプリルから選択される、請求項９記載の方法。
１３．単一のパッケージ中の別個の容器に、哺乳動物における高血圧症若しくはうっ血性心不全の治療に、組み合わせて使用するための医薬用組成物を含むキットであって、一方の容器に請求項１記載のメルカプトーアシルアミノ酸を含む医薬用組成物を含み、かつ第二の容器に心房ナトリウム排泄増加因子を含む医薬用組成物を含む、上記キット。
１４．単一のパッケージ中の別個の容器に、哺乳動物における高血圧症若しくはうっ血性心不全の治療に、組み合わせて使用するための医薬用組成物を含むキットであって、一方の容器に請求項１記載のメルカプトーアシルアミノ酸を含む医薬用組成物を含み、かつ第二の容器にアンギオテンシン転換酵素阻害剤を含む医薬用組成物を含む、上記キット。
１５．下記に示す方法（式中、Ｑ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ９，Ｒ３，ｎ，ｔ及びｐが請求項１で定義したものを示し、適当な保護を合心）により、請求項１で定義した式Ｉの化合物を製造する方法；式ＩＩの３−チオプロピオン酸若しくはその反応性誘導体の、式ＩＩＩのアミンとの縮合： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ＋▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ次いで、求める生成物を得るための、もし望むならば、好ましい異性体の単離、及び、もし必要ならば、保護基の除去、さらに、もし望むならば、その塩の製造。
１６．請求項１記載の化合物及び医薬上許容しうるキャリアーを混合することを含む、医薬用組成物の製造方法。
１７．高血圧症、うっ血性心不全、浮腫、腎不全及び疼痛の治療用薬剤を製造するための、請求項１の化合物の使用。