JPH11292768A - 抗ウイルス剤 - Google Patents
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- JPH11292768A JPH11292768A JP10105649A JP10564998A JPH11292768A JP H11292768 A JPH11292768 A JP H11292768A JP 10105649 A JP10105649 A JP 10105649A JP 10564998 A JP10564998 A JP 10564998A JP H11292768 A JPH11292768 A JP H11292768A
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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Abstract
(57)【要約】
【課題】水痘帯状庖疹ウイルスおよびサイトメガロウイ
ルスに対して十分な薬効性および安全性を有する抗ウイ
ルス剤を提供する。 【解決手段】下記式（１）で表される２−チオ−５−ハ
ロゲノピリミジンアラビノシドを有効成分として含有す
る抗水痘帯状庖疹ウイルス剤または抗サイトメガロウイ
ルス剤。 【化１】 （式中、Ｂは下記式（２）または下記式（３）で表され
るチオピリミジン系核酸塩基を示し、Ｒ1 、Ｒ2 および
Ｒ3 はそれぞれ水素原子または水酸基の保護基を示す） 【化２】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す） 【化３】
ルスに対して十分な薬効性および安全性を有する抗ウイ
ルス剤を提供する。 【解決手段】下記式（１）で表される２−チオ−５−ハ
ロゲノピリミジンアラビノシドを有効成分として含有す
る抗水痘帯状庖疹ウイルス剤または抗サイトメガロウイ
ルス剤。 【化１】 （式中、Ｂは下記式（２）または下記式（３）で表され
るチオピリミジン系核酸塩基を示し、Ｒ1 、Ｒ2 および
Ｒ3 はそれぞれ水素原子または水酸基の保護基を示す） 【化２】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す） 【化３】
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、特定の核酸系化合
物を有効成分として含有する抗ウイルス剤に関するもの
であり、さらに詳しくは抗水痘帯状疱疹ウイルス剤およ
び抗サイトメガロウイルス剤に関するものである。
物を有効成分として含有する抗ウイルス剤に関するもの
であり、さらに詳しくは抗水痘帯状疱疹ウイルス剤およ
び抗サイトメガロウイルス剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】ヘルペスウイルスによる感染症に対し、
有効性および安全性の高い薬剤の開発が活発に進めら
れ、単純ヘルペスウイルス感染症の治癒薬として、アシ
クロビルおよびビダラビンなどが使用されている。しか
しながら、同じヘルペスウイルス科に属する水痘帯状疱
疹ウイルス（バリセラゾスターウイルス）およびサイト
メガロウイルスに対しては、十分な薬効性および安全性
を有する化合物はまだ見つかっていない。
有効性および安全性の高い薬剤の開発が活発に進めら
れ、単純ヘルペスウイルス感染症の治癒薬として、アシ
クロビルおよびビダラビンなどが使用されている。しか
しながら、同じヘルペスウイルス科に属する水痘帯状疱
疹ウイルス（バリセラゾスターウイルス）およびサイト
メガロウイルスに対しては、十分な薬効性および安全性
を有する化合物はまだ見つかっていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、水痘
帯状疱疹ウイルスおよびサイトメガロウイルスに対して
十分な薬効性および安全性を有する抗ウイルス剤を提供
することである。
帯状疱疹ウイルスおよびサイトメガロウイルスに対して
十分な薬効性および安全性を有する抗ウイルス剤を提供
することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するため鋭意研究を行った結果、特定の核酸系化合
物が水痘帯状疱疹ウイルスおよびサイトメガロウイルス
に対して有用であることを見出し、本発明を完成するに
至った。すなわち、本発明は下記式（１）で表される２
−チオ−５−ハロゲノピリミジンアラビノシドを有効成
分として含有する抗水痘帯状疱疹ウイルス剤または抗サ
イトメガロウイルス剤である。
解決するため鋭意研究を行った結果、特定の核酸系化合
物が水痘帯状疱疹ウイルスおよびサイトメガロウイルス
に対して有用であることを見出し、本発明を完成するに
至った。すなわち、本発明は下記式（１）で表される２
−チオ−５−ハロゲノピリミジンアラビノシドを有効成
分として含有する抗水痘帯状疱疹ウイルス剤または抗サ
イトメガロウイルス剤である。
【０００５】
【化４】
【０００６】（式中、Ｂは下記式（２）または下記式
（３）で表されるチオピリミジン系核酸塩基を示し、Ｒ
1 、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ水素原子または水酸基の
保護基を示す）
（３）で表されるチオピリミジン系核酸塩基を示し、Ｒ
1 、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ水素原子または水酸基の
保護基を示す）
【０００７】
【化５】
【０００８】（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）
【０００９】
【化６】
【００１０】（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明における２−チオ−５−ハ
ロゲノピリミジンアラビノシドは、前記式（１）で表さ
れる化合物であり、式（１）におけるＢは前記式（２）
または式（３）で表されるチオピリミジン系核酸塩基で
あり、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ水素原子または
水酸基の保護基である。この水酸基の保護基としては、
アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチ
ロイル基、ピバロイル基、オクタノイル基、ステアロイ
ル基、フェノキシアセチル基、ベンゾイル基、トルオイ
ル基、アニソイル基、４−クロロベンゾイル基、エトキ
シカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、アリル
オキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、シンナ
ミルオキシカルボニル基、トリチル基、４−メトキシト
リチル基、４，４’−ジメトキシトリチル基、トリメチ
ルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチル
シリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、テトラヒド
ロピラニル基およびテトラヒドロフラニル基等が例示さ
れ、原料入手の容易性からアセチル基、プロピオニル
基、ブチロイル基、イソブチロイル基、ピバロイル基、
ベンゾイル基、トルオイル基、アニソイル基、４−クロ
ロベンゾイル基、トリチル基、４−メトキシトリチル
基、４，４’−ジメトキシトリチル基およびｔ−ブチル
ジメチルシリル基が好ましい。また、式（２）および式
（３）におけるＸはハロゲン原子であり、具体的にはフ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を示す
が、これらの中でも、薬理活性の面で臭素原子およびヨ
ウ素原子であることが好ましい。
ロゲノピリミジンアラビノシドは、前記式（１）で表さ
れる化合物であり、式（１）におけるＢは前記式（２）
または式（３）で表されるチオピリミジン系核酸塩基で
あり、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ水素原子または
水酸基の保護基である。この水酸基の保護基としては、
アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチ
ロイル基、ピバロイル基、オクタノイル基、ステアロイ
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ロピラニル基およびテトラヒドロフラニル基等が例示さ
れ、原料入手の容易性からアセチル基、プロピオニル
基、ブチロイル基、イソブチロイル基、ピバロイル基、
ベンゾイル基、トルオイル基、アニソイル基、４−クロ
ロベンゾイル基、トリチル基、４−メトキシトリチル
基、４，４’−ジメトキシトリチル基およびｔ−ブチル
ジメチルシリル基が好ましい。また、式（２）および式
（３）におけるＸはハロゲン原子であり、具体的にはフ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を示す
が、これらの中でも、薬理活性の面で臭素原子およびヨ
ウ素原子であることが好ましい。
【００１２】本発明における２−チオ−５−ハロゲノピ
リミジンアラビノシドの具体例としては、２−チオ−５
−フルオロウラシルアラビノシド、２−チオ−５−クロ
ロウラシルアラビノシド、２−チオ−５−ブロモウラシ
ルアラビノシド、２−チオ−５−ヨードウラシルアラビ
ノシド、２−チオ−５−フルオロシトシンアラビノシ
ド、２−チオ−５−クロロシトシンアラビノシド、２−
チオ−５−ブロモシトシンアラビノシドおよび２−チオ
−５−ヨードシトシンアラビノシドなどが挙げられる。
リミジンアラビノシドの具体例としては、２−チオ−５
−フルオロウラシルアラビノシド、２−チオ−５−クロ
ロウラシルアラビノシド、２−チオ−５−ブロモウラシ
ルアラビノシド、２−チオ−５−ヨードウラシルアラビ
ノシド、２−チオ−５−フルオロシトシンアラビノシ
ド、２−チオ−５−クロロシトシンアラビノシド、２−
チオ−５−ブロモシトシンアラビノシドおよび２−チオ
−５−ヨードシトシンアラビノシドなどが挙げられる。
【００１３】本発明における２−チオ−５−ハロゲノピ
リミジンアラビノシドのうち、式（１）におけるＢが前
記式（２）で表されるチオピリミジン系核酸塩基であ
る、２−チオ−５−ハロゲノウラシルアラビノシドの製
造方法について説明する。まず、公知の方法〔W.V.Ruyl
e.T.Y.Shen.J.Med.Chem.,10,331(1967) 〕および常法に
よる保護基の導入および変換により、下記式（４）で表
される２−チオウラシルアラビノシドを製造する。
リミジンアラビノシドのうち、式（１）におけるＢが前
記式（２）で表されるチオピリミジン系核酸塩基であ
る、２−チオ−５−ハロゲノウラシルアラビノシドの製
造方法について説明する。まず、公知の方法〔W.V.Ruyl
e.T.Y.Shen.J.Med.Chem.,10,331(1967) 〕および常法に
よる保護基の導入および変換により、下記式（４）で表
される２−チオウラシルアラビノシドを製造する。
【００１４】
【化７】
【００１５】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ
水素原子または水酸基の保護基を示す）
水素原子または水酸基の保護基を示す）
【００１６】次に、上記２−チオウラシルアラビノシド
の５位をフッ素化、塩素化、臭素化またはヨウ素化する
ことにより、２−チオ−５−ハロゲノウラシルアラビノ
シドが製造出来る。
の５位をフッ素化、塩素化、臭素化またはヨウ素化する
ことにより、２−チオ−５−ハロゲノウラシルアラビノ
シドが製造出来る。
【００１７】一方、式（１）におけるＢが前記式（３）
で表されるチオピリミジン系核酸塩基である、２−チオ
−５−ハロゲノシトシンアラビノシドの製造方法につい
て説明する。上記で得られた２−チオ−５−ハロゲノウ
ラシルアラビノシドを、公知の方法〔例えば、W.V.Ruyl
e.T.Y.Shen.J.Med.Chem.,10,331(1967) およびB.V.Josh
i.C.B.Reese.C-V.N.S.Varaprasad,Nucleosides Nucleot
ides,14,209(1995) などに記載されいる方法〕に従い還
元反応させることにより、２−チオ−５−ハロゲノシト
シンアラビノシドが製造できる。
で表されるチオピリミジン系核酸塩基である、２−チオ
−５−ハロゲノシトシンアラビノシドの製造方法につい
て説明する。上記で得られた２−チオ−５−ハロゲノウ
ラシルアラビノシドを、公知の方法〔例えば、W.V.Ruyl
e.T.Y.Shen.J.Med.Chem.,10,331(1967) およびB.V.Josh
i.C.B.Reese.C-V.N.S.Varaprasad,Nucleosides Nucleot
ides,14,209(1995) などに記載されいる方法〕に従い還
元反応させることにより、２−チオ−５−ハロゲノシト
シンアラビノシドが製造できる。
【００１８】本発明における２−チオ−５−ハロゲノピ
リミジンアラビノシドは、ヘルペスウイルス科に属する
水痘帯状疱疹ウイルスおよびサイトメガロウイルスに対
して優れた抗ウイルス作用を有するので、２−チオ−５
−ハロゲノピリミジンアラビノシドを有効成分とする薬
剤は、これらのウイルスに感染したヒトを含む動物の治
療に有用である。前記２−チオ−５−ハロゲノピリミジ
ンアラビノシドを有効成分とする薬剤は、任意の経路で
投与することができ、例えば、経口、非経口、経腸およ
び局所投与などの投与方法が可能である。投与量は、患
者の年令、体重、疾病、重篤度、投与方法などにより異
なり、これらの条件を総合したうえで、適宜決定される
ものである。前記２−チオ−５−ハロゲノピリミジンア
ラビノシドの製剤化に際しては、通常使用される製剤用
担体、賦形剤、その他の添加剤を含む組成物として使用
される。剤型としては、任意の形態をとることができ、
例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、座剤、注射剤、ク
リーム剤およびスプレー剤などを例示することができ
る。
リミジンアラビノシドは、ヘルペスウイルス科に属する
水痘帯状疱疹ウイルスおよびサイトメガロウイルスに対
して優れた抗ウイルス作用を有するので、２−チオ−５
−ハロゲノピリミジンアラビノシドを有効成分とする薬
剤は、これらのウイルスに感染したヒトを含む動物の治
療に有用である。前記２−チオ−５−ハロゲノピリミジ
ンアラビノシドを有効成分とする薬剤は、任意の経路で
投与することができ、例えば、経口、非経口、経腸およ
び局所投与などの投与方法が可能である。投与量は、患
者の年令、体重、疾病、重篤度、投与方法などにより異
なり、これらの条件を総合したうえで、適宜決定される
ものである。前記２−チオ−５−ハロゲノピリミジンア
ラビノシドの製剤化に際しては、通常使用される製剤用
担体、賦形剤、その他の添加剤を含む組成物として使用
される。剤型としては、任意の形態をとることができ、
例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、座剤、注射剤、ク
リーム剤およびスプレー剤などを例示することができ
る。
【００１９】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。 ［実施例１］抗水痘帯状疱疹ウイルス活性の測定 抗水痘帯状疱疹ウイルス活性は、マイクロプラークレダ
クション法により測定した。すなわち、９６穴マイクロ
プレートにＭＲＣ−５細胞をコンフルエントの状態まで
培養し、薬剤を添加し、次いで、水痘帯状疱疹ウイルス
（ＨＯＳＥＮ株）調整液を加え、３５℃、ＣＯ2 インキ
ュベータで培養した。培養３日目に１０％ホルマリンを
加えた生理食塩水を加え、一晩放置し細胞固定し、プレ
ートを洗浄後、クリスタルバイオレット液で染色し、洗
浄後、出現した水痘帯状疱疹ウイルスのフォーカスを顕
微鏡下で観察し、その数を計測した。ここで、薬剤無添
加群のフォーカス数の５０％に抑制する化合物濃度を求
め、５０％有効濃度（ＥＤ50）とした。また、ウイルス
無感作群として、水痘帯状疱疹ウイルス調整液の代わり
にＭＲＣ−５細胞に培地を加えた群も同様に培養し、染
色後、細胞形態を観察し、５０％細胞毒性濃度（Ｃ
Ｃ50）を求めた。上記細胞毒性濃度と抗ウイルス活性有
効濃度の比である選択性（ＳＩ）を次式により求め、表
１にその結果を示した。 ＳＩ＝ＣＣ50／ＥＤ50
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。 ［実施例１］抗水痘帯状疱疹ウイルス活性の測定 抗水痘帯状疱疹ウイルス活性は、マイクロプラークレダ
クション法により測定した。すなわち、９６穴マイクロ
プレートにＭＲＣ−５細胞をコンフルエントの状態まで
培養し、薬剤を添加し、次いで、水痘帯状疱疹ウイルス
（ＨＯＳＥＮ株）調整液を加え、３５℃、ＣＯ2 インキ
ュベータで培養した。培養３日目に１０％ホルマリンを
加えた生理食塩水を加え、一晩放置し細胞固定し、プレ
ートを洗浄後、クリスタルバイオレット液で染色し、洗
浄後、出現した水痘帯状疱疹ウイルスのフォーカスを顕
微鏡下で観察し、その数を計測した。ここで、薬剤無添
加群のフォーカス数の５０％に抑制する化合物濃度を求
め、５０％有効濃度（ＥＤ50）とした。また、ウイルス
無感作群として、水痘帯状疱疹ウイルス調整液の代わり
にＭＲＣ−５細胞に培地を加えた群も同様に培養し、染
色後、細胞形態を観察し、５０％細胞毒性濃度（Ｃ
Ｃ50）を求めた。上記細胞毒性濃度と抗ウイルス活性有
効濃度の比である選択性（ＳＩ）を次式により求め、表
１にその結果を示した。 ＳＩ＝ＣＣ50／ＥＤ50
【００２０】
【表１】
【００２１】〔実施例２〕抗サイトメガロウイルス活性
の測定 抗サイトメガロウイルス活性についても、実施例１と同
様にマイクロプラークレダクション法により測定した。
すなわち、９６穴マイクロプレートにＭＲＣ−５細胞を
コンフルエントの状態まで培養し、薬剤を添加し、次い
で、ヒトサイトメガウイルス（ＡＤ１６９株）調整液を
加え、３７℃、ＣＯ2 インキュベータで培養した。培養
６日目に１０％ホルマリンを加えた生理食塩水を加え、
一晩放置し細胞固定した。プレートを洗浄後、クリスタ
ルバイオレット液で染色し、洗浄後、出現したサイトメ
ガロウイルスのフォーカスを顕微鏡下で観察し、その数
を計測した。ここで、薬剤無添加群のフォーカス数の５
０％に抑制する化合物濃度を求め、５０％有効濃度（Ｅ
Ｄ50）とした。また、ウイルス無感作群として、サイト
メガロウイルス調整液の代わりにＭＲＣ−５細胞に培地
を加えた群も同様に培養し、染色後、細胞形態を観察
し、５０％細胞毒性濃度（ＣＣ50）を求めた。上記細胞
毒性濃度と抗ウイルス活性有効濃度の比である選択性
（ＳＩ）を次式により求め、表２にその結果を示した。 ＳＩ＝ＣＣ50／ＥＤ50
の測定 抗サイトメガロウイルス活性についても、実施例１と同
様にマイクロプラークレダクション法により測定した。
すなわち、９６穴マイクロプレートにＭＲＣ−５細胞を
コンフルエントの状態まで培養し、薬剤を添加し、次い
で、ヒトサイトメガウイルス（ＡＤ１６９株）調整液を
加え、３７℃、ＣＯ2 インキュベータで培養した。培養
６日目に１０％ホルマリンを加えた生理食塩水を加え、
一晩放置し細胞固定した。プレートを洗浄後、クリスタ
ルバイオレット液で染色し、洗浄後、出現したサイトメ
ガロウイルスのフォーカスを顕微鏡下で観察し、その数
を計測した。ここで、薬剤無添加群のフォーカス数の５
０％に抑制する化合物濃度を求め、５０％有効濃度（Ｅ
Ｄ50）とした。また、ウイルス無感作群として、サイト
メガロウイルス調整液の代わりにＭＲＣ−５細胞に培地
を加えた群も同様に培養し、染色後、細胞形態を観察
し、５０％細胞毒性濃度（ＣＣ50）を求めた。上記細胞
毒性濃度と抗ウイルス活性有効濃度の比である選択性
（ＳＩ）を次式により求め、表２にその結果を示した。 ＳＩ＝ＣＣ50／ＥＤ50
【００２２】
【表２】
【００２３】
【発明の効果】本発明における２−チオ−５−ハロゲノ
ピリミジンアラビノシドを有効成分とする抗ウイルス剤
は、水痘帯状疱疹ウイルスおよびサイトマガロウイルス
に対する活性を有し、医薬および核酸化学等の分野で有
用なものである。
ピリミジンアラビノシドを有効成分とする抗ウイルス剤
は、水痘帯状疱疹ウイルスおよびサイトマガロウイルス
に対する活性を有し、医薬および核酸化学等の分野で有
用なものである。
Claims (1)
- 【請求項１】下記式（１）で表される２−チオ−５−ハ
ロゲノピリミジンアラビノシドを有効成分として含有す
る抗水痘帯状疱疹ウイルス剤または抗サイトメガロウイ
ルス剤。 【化１】 （式中、Ｂは下記式（２）または下記式（３）で表され
るチオピリミジン系核酸塩基を示し、Ｒ1 、Ｒ2 および
Ｒ3 はそれぞれ水素原子または水酸基の保護基を示す） 【化２】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す） 【化３】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す）
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10105649A JPH11292768A (ja) | 1998-04-01 | 1998-04-01 | 抗ウイルス剤 |
| US09/146,133 US6121248A (en) | 1998-04-01 | 1998-09-02 | Anti-viral agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10105649A JPH11292768A (ja) | 1998-04-01 | 1998-04-01 | 抗ウイルス剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11292768A true JPH11292768A (ja) | 1999-10-26 |
Family
ID=14413308
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10105649A Pending JPH11292768A (ja) | 1998-04-01 | 1998-04-01 | 抗ウイルス剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6121248A (ja) |
| JP (1) | JPH11292768A (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0931091A (ja) * | 1995-07-17 | 1997-02-04 | Toagosei Co Ltd | アラビノフラノシル−５−フルオロ−２−チオピリミジン類及び抗ウイルス剤 |
-
1998
- 1998-04-01 JP JP10105649A patent/JPH11292768A/ja active Pending
- 1998-09-02 US US09/146,133 patent/US6121248A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6121248A (en) | 2000-09-19 |
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