JPH11292790A - 腎疾患治療剤 - Google Patents
腎疾患治療剤Info
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- JPH11292790A JPH11292790A JP10101081A JP10108198A JPH11292790A JP H11292790 A JPH11292790 A JP H11292790A JP 10101081 A JP10101081 A JP 10101081A JP 10108198 A JP10108198 A JP 10108198A JP H11292790 A JPH11292790 A JP H11292790A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 尿細管の細胞増殖を促進する腎疾患治療剤の
提供。 【解決手段】 過塩素酸可溶性蛋白質発現抑制物質を有
効成分とする腎疾患治療剤。
提供。 【解決手段】 過塩素酸可溶性蛋白質発現抑制物質を有
効成分とする腎疾患治療剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、腎疾患治療剤に関
する。
する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】腎臓
は、体液恒常性維持や尿素を主体とした生体内老廃物の
排泄をつかさどる臓器である。また、腎臓は、尿細管、
特に近位尿細管が、ビタミンＤの活性化、エリスロポエ
チン及びＡＣＥ変換酵素等のホルモンや酵素を産生する
内分泌代謝調節系としての機能を有する。
は、体液恒常性維持や尿素を主体とした生体内老廃物の
排泄をつかさどる臓器である。また、腎臓は、尿細管、
特に近位尿細管が、ビタミンＤの活性化、エリスロポエ
チン及びＡＣＥ変換酵素等のホルモンや酵素を産生する
内分泌代謝調節系としての機能を有する。
【０００３】腎疾患は、糸球体に傷害を起こしている糸
球体症（代表として慢性糸球体腎炎）と尿細管に傷害を
起こしている尿細管症（代表として虚血性急性腎不全）
の二つに大きく分けられる。そのうち後者は、内分泌代
謝調節系に支障をきたすので、腎性骨異栄養症、腎性貧
血、腎性高血圧等の発症と密接な関係がある。いずれに
しても、腎炎が慢性化すると、その治療は困難となり、
最終的には腎不全に至り、血液透析を余儀なくさせられ
る。血液透析は、患者に多大な負担となり、更に透析期
間が長くなるにつれ、副作用の問題も惹起する。
球体症（代表として慢性糸球体腎炎）と尿細管に傷害を
起こしている尿細管症（代表として虚血性急性腎不全）
の二つに大きく分けられる。そのうち後者は、内分泌代
謝調節系に支障をきたすので、腎性骨異栄養症、腎性貧
血、腎性高血圧等の発症と密接な関係がある。いずれに
しても、腎炎が慢性化すると、その治療は困難となり、
最終的には腎不全に至り、血液透析を余儀なくさせられ
る。血液透析は、患者に多大な負担となり、更に透析期
間が長くなるにつれ、副作用の問題も惹起する。
【０００４】腎疾患は、糸球体傷害に伴う血行動態異常
と、その結果引き起こされる残存糸球体の過剰濾過や過
剰灌流により、進展していくという説が主流であった。
しかし、近年の分子生物学的手法による研究が進むにつ
れ、腎疾患の進展には、糸球体傷害よりもむしろ尿細管
間質傷害が深く関与していることが、指摘されている
〔Kidney int., 53, 1439(1997)〕。
と、その結果引き起こされる残存糸球体の過剰濾過や過
剰灌流により、進展していくという説が主流であった。
しかし、近年の分子生物学的手法による研究が進むにつ
れ、腎疾患の進展には、糸球体傷害よりもむしろ尿細管
間質傷害が深く関与していることが、指摘されている
〔Kidney int., 53, 1439(1997)〕。
【０００５】尿細管は、糸球体と異なり再生可能な器官
であり、特に腎再生は近位尿細管から行われることが知
られている。従って、上記メカニズムの解明により、腎
疾患の進展予防や治療の手段として、近位尿細管の細胞
増殖を促進させることについて、研究が進められてい
る。
であり、特に腎再生は近位尿細管から行われることが知
られている。従って、上記メカニズムの解明により、腎
疾患の進展予防や治療の手段として、近位尿細管の細胞
増殖を促進させることについて、研究が進められてい
る。
【０００６】腎疾患を治療する薬剤としては、ステロイ
ド剤が急性腎炎や軽度の慢性腎炎に用いられた他は、特
に有効な薬剤はなかった。従って、薬剤適用外の慢性腎
炎では、食事制限等により慢性腎不全への進展を遅らせ
ることが主に行われていた。
ド剤が急性腎炎や軽度の慢性腎炎に用いられた他は、特
に有効な薬剤はなかった。従って、薬剤適用外の慢性腎
炎では、食事制限等により慢性腎不全への進展を遅らせ
ることが主に行われていた。
【０００７】そこで、近年、上記のように腎疾患の進展
と尿細管との関係が解明されるにつれ、新規な腎疾患治
療剤を得る目的で、尿細管の細胞増殖を促進する物質の
探索が行われている。特に、生体内の各種細胞増殖因子
が注目され、例えばＥＧＦ（上皮細胞増殖因子）、ＴＧ
Ｆ−α（トランスフォーミング増殖因子）、ＨＧＦ（肝
細胞増殖因子）、ＩＧＦ−１（インスリン増殖因子）等
が研究対象とされている。しかし、上記のいずれも、有
効性が確立しておらず、むしろ否定的な報告が多い。例
えば、最も研究が進んだＩＧＦ−１では、尿毒症状態の
慢性腎不全患者では有効でないとの報告〔Pediatr. Nep
hrol., 4, 654(1990)〕や、急性腎不全患者でも各種指
標に有意な差が見られなかったとの報告〔Kidney int.,
45, 1731(1994)〕がある。また、ＥＧＦに関しては、
糸球体腎炎に関連するメサンギウム細胞まで増殖させた
り、癌細胞の増殖を促進したりすることが知られてお
り、実用化は事実上不可能と考えられる。
と尿細管との関係が解明されるにつれ、新規な腎疾患治
療剤を得る目的で、尿細管の細胞増殖を促進する物質の
探索が行われている。特に、生体内の各種細胞増殖因子
が注目され、例えばＥＧＦ（上皮細胞増殖因子）、ＴＧ
Ｆ−α（トランスフォーミング増殖因子）、ＨＧＦ（肝
細胞増殖因子）、ＩＧＦ−１（インスリン増殖因子）等
が研究対象とされている。しかし、上記のいずれも、有
効性が確立しておらず、むしろ否定的な報告が多い。例
えば、最も研究が進んだＩＧＦ−１では、尿毒症状態の
慢性腎不全患者では有効でないとの報告〔Pediatr. Nep
hrol., 4, 654(1990)〕や、急性腎不全患者でも各種指
標に有意な差が見られなかったとの報告〔Kidney int.,
45, 1731(1994)〕がある。また、ＥＧＦに関しては、
糸球体腎炎に関連するメサンギウム細胞まで増殖させた
り、癌細胞の増殖を促進したりすることが知られてお
り、実用化は事実上不可能と考えられる。
【０００８】尿細管の細胞増殖を促進し、傷害を受けた
尿細管を再生することができれば、腎疾患の治療に大き
く貢献できることは、前にも述べた通りであり、このよ
うな物質が見出され、有効な腎疾患治療剤が開発される
ことが、臨床現場において強く望まれている。
尿細管を再生することができれば、腎疾患の治療に大き
く貢献できることは、前にも述べた通りであり、このよ
うな物質が見出され、有効な腎疾患治療剤が開発される
ことが、臨床現場において強く望まれている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、以前肝臓
細胞質画分より、過塩素酸によって抽出される蛋白質合
成阻害活性を有する蛋白質を発見し、過塩素酸可溶性蛋
白質（ＰＳＰ）と名づけた〔J. Biol. Chem., 270, 300
60(1995)〕。また、これとほぼ同一のアミノ酸配列の蛋
白質が、肝臓だけでなく腎臓の近位尿細管にも局在する
ことを見出した〔日本栄養食糧学会(1997)〕。そこで、
更にこのＰＳＰについて研究を進めた結果、近位尿細管
細胞の増殖が定常期に入る直前には、ＰＳＰの発現が高
いことを突き止め、ＰＳＰの発現を抑制すれば、細胞を
増殖させることができるとの知見に達した。また、ＰＳ
Ｐそれ自身を近位尿細管細胞に適用すると、驚くべきこ
とに、細胞内のＰＳＰ発現が抑制されるという予想外の
現象が起こり、更にそれに伴って上記の通り尿細管細胞
の増殖が促進され、腎疾患が治療できることを見出し、
本発明を完成した。
細胞質画分より、過塩素酸によって抽出される蛋白質合
成阻害活性を有する蛋白質を発見し、過塩素酸可溶性蛋
白質（ＰＳＰ）と名づけた〔J. Biol. Chem., 270, 300
60(1995)〕。また、これとほぼ同一のアミノ酸配列の蛋
白質が、肝臓だけでなく腎臓の近位尿細管にも局在する
ことを見出した〔日本栄養食糧学会(1997)〕。そこで、
更にこのＰＳＰについて研究を進めた結果、近位尿細管
細胞の増殖が定常期に入る直前には、ＰＳＰの発現が高
いことを突き止め、ＰＳＰの発現を抑制すれば、細胞を
増殖させることができるとの知見に達した。また、ＰＳ
Ｐそれ自身を近位尿細管細胞に適用すると、驚くべきこ
とに、細胞内のＰＳＰ発現が抑制されるという予想外の
現象が起こり、更にそれに伴って上記の通り尿細管細胞
の増殖が促進され、腎疾患が治療できることを見出し、
本発明を完成した。
【００１０】すなわち、本発明はＰＳＰ発現抑制物質を
有効成分とする腎疾患治療剤を提供するものである。ま
た、本発明はＰＳＰ又はその誘導体を有効成分とする腎
疾患治療剤を提供するものである。
有効成分とする腎疾患治療剤を提供するものである。ま
た、本発明はＰＳＰ又はその誘導体を有効成分とする腎
疾患治療剤を提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明の腎疾患治療剤は、ＰＳＰ
発現抑制物質を有効成分として含有するが、当該物質の
代表的なものとしては、ＰＳＰそれ自身を挙げることが
できる。
発現抑制物質を有効成分として含有するが、当該物質の
代表的なものとしては、ＰＳＰそれ自身を挙げることが
できる。
【００１２】ＰＳＰは、過塩素酸によって抽出される分
子量約１４ｋＤａの蛋白質で、公知の方法により容易に
単離精製できる。ＰＳＰは、肝臓より抽出されたものも
腎臓より抽出されたものも殆ど同一の一次構造を有して
いるので、本発明の有効成分としては、いずれも用いる
ことができるが、腎臓由来のＰＳＰを用いるのが好まし
い。またＰＳＰは、殆どの生物においてその一次構造が
高度に保持されており、本発明にはヒト以外の生物のＰ
ＳＰを用いることもできるが、有効性や安全性等の面よ
り、ヒト由来のＰＳＰを用いるのがよい。
子量約１４ｋＤａの蛋白質で、公知の方法により容易に
単離精製できる。ＰＳＰは、肝臓より抽出されたものも
腎臓より抽出されたものも殆ど同一の一次構造を有して
いるので、本発明の有効成分としては、いずれも用いる
ことができるが、腎臓由来のＰＳＰを用いるのが好まし
い。またＰＳＰは、殆どの生物においてその一次構造が
高度に保持されており、本発明にはヒト以外の生物のＰ
ＳＰを用いることもできるが、有効性や安全性等の面よ
り、ヒト由来のＰＳＰを用いるのがよい。
【００１３】ＰＳＰは、例えば文献〔J. Biol. Chem.,
270, 30060(1995)〕に記載の方法により、生体組織より
抽出、精製することができる。即ち、肝臓あるいは腎臓
をホモジェネートしたミトコンドリア上清から過塩素酸
抽出、トリクロロ酢酸抽出処理を行い、更にＣＭ−セフ
ァデックスカラム等の通常の蛋白質精製法にて精製する
ことができる。また、ミトコンドリア上清液を、ゲル濾
過及びイオン交換クロマトグラフィーカラムを用いるこ
とによっても精製することができる。その他の方法とし
て、ＰＳＰを産生する初代培養細胞や株化細胞を培養
し、培養物から精製することにより得る方法を挙げるこ
とができる。更に、公知の遺伝子工学の手法を採用し、
ＰＳＰをコードする遺伝子を適当なベクターに組み込
み、これを適当な宿主に挿入して形質転換し、この形質
転換体の培養物より得ることもできる。この場合、上記
遺伝子としては、例えばヒト腎臓ＰＳＰ遺伝子が知られ
ており〔Eur. J. Biochem., 242(2), 339(1996)〕、ベ
クターとしては種々のプラスミドベクターやウシパピロ
ーマウイルスＤＮＡ等を、宿主細胞としては大腸菌、枯
草菌、酵母、チャイニーズハムスター卵巣細胞、マウス
Ｃ１２７細胞等を例示できる。
270, 30060(1995)〕に記載の方法により、生体組織より
抽出、精製することができる。即ち、肝臓あるいは腎臓
をホモジェネートしたミトコンドリア上清から過塩素酸
抽出、トリクロロ酢酸抽出処理を行い、更にＣＭ−セフ
ァデックスカラム等の通常の蛋白質精製法にて精製する
ことができる。また、ミトコンドリア上清液を、ゲル濾
過及びイオン交換クロマトグラフィーカラムを用いるこ
とによっても精製することができる。その他の方法とし
て、ＰＳＰを産生する初代培養細胞や株化細胞を培養
し、培養物から精製することにより得る方法を挙げるこ
とができる。更に、公知の遺伝子工学の手法を採用し、
ＰＳＰをコードする遺伝子を適当なベクターに組み込
み、これを適当な宿主に挿入して形質転換し、この形質
転換体の培養物より得ることもできる。この場合、上記
遺伝子としては、例えばヒト腎臓ＰＳＰ遺伝子が知られ
ており〔Eur. J. Biochem., 242(2), 339(1996)〕、ベ
クターとしては種々のプラスミドベクターやウシパピロ
ーマウイルスＤＮＡ等を、宿主細胞としては大腸菌、枯
草菌、酵母、チャイニーズハムスター卵巣細胞、マウス
Ｃ１２７細胞等を例示できる。
【００１４】本発明に用いられるＰＳＰの誘導体として
は、例えばＰＳＰのアミノ酸配列の一部が欠失又は他の
アミノ酸で置換されたものや、他のアミノ酸配列が一部
挿入又は付加されていたり、糖鎖などが結合したもの等
が挙げられる。
は、例えばＰＳＰのアミノ酸配列の一部が欠失又は他の
アミノ酸で置換されたものや、他のアミノ酸配列が一部
挿入又は付加されていたり、糖鎖などが結合したもの等
が挙げられる。
【００１５】本発明の腎疾患治療剤は、ＰＳＰ又はその
誘導体のような、細胞内のＰＳＰ発現を抑制する物質の
少なくとも１種を有効成分とし、これを、適当な製剤担
体と共に用いて、一般的な医薬製剤組成物の形態として
実用に供される。当該製剤担体としては、製剤の使用形
態に応じて、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
保湿剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるい
は賦形剤を例示できる。これらは、製剤の投与形態に応
じて適宜選択使用される。
誘導体のような、細胞内のＰＳＰ発現を抑制する物質の
少なくとも１種を有効成分とし、これを、適当な製剤担
体と共に用いて、一般的な医薬製剤組成物の形態として
実用に供される。当該製剤担体としては、製剤の使用形
態に応じて、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
保湿剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるい
は賦形剤を例示できる。これらは、製剤の投与形態に応
じて適宜選択使用される。
【００１６】上記医薬製剤の投与形態としては、各種の
形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものと
しては、注射剤（液剤、懸濁剤等）が挙げられる。注射
剤は、有効成分を適当な溶媒（例えば滅菌水、緩衝液、
生理食塩水等）に溶解した後、フィルター等で濾過して
滅菌し、次いで無菌的な容器に充填することにより調製
される。上記注射剤では、更にエタノール、マクロゴー
ル、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル等の希釈剤、ブドウ糖、グリセリ
ン、マンニトール、ソルビトール等の等張化剤や、溶解
補助剤、安定化剤などを適宜添加配合することもでき
る。尚、注射剤は、凍結乾燥して、用時に再溶解して使
用される形態とすることもできる。また、その他の投与
形態としては、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤等の経口剤が挙げられる。
形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものと
しては、注射剤（液剤、懸濁剤等）が挙げられる。注射
剤は、有効成分を適当な溶媒（例えば滅菌水、緩衝液、
生理食塩水等）に溶解した後、フィルター等で濾過して
滅菌し、次いで無菌的な容器に充填することにより調製
される。上記注射剤では、更にエタノール、マクロゴー
ル、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル等の希釈剤、ブドウ糖、グリセリ
ン、マンニトール、ソルビトール等の等張化剤や、溶解
補助剤、安定化剤などを適宜添加配合することもでき
る。尚、注射剤は、凍結乾燥して、用時に再溶解して使
用される形態とすることもできる。また、その他の投与
形態としては、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤等の経口剤が挙げられる。
【００１７】本発明医薬製剤中に含有されるべき有効成
分の量は、特に限定されず広範囲より適宜選択される
が、通常医薬製剤中に１〜７０重量％程度含有されるも
のとするのがよい。
分の量は、特に限定されず広範囲より適宜選択される
が、通常医薬製剤中に１〜７０重量％程度含有されるも
のとするのがよい。
【００１８】上記医薬製剤の投与量は、その用法、患者
の年齢、性別、疾患の程度等により適宜選択されるが、
ＰＳＰを有効成分とした場合、通常ＰＳＰとして１日当
り体重１kg当り約０．０１μｇ〜１０mgとするのがよ
く、該製剤は１日に１回〜数回に分けて投与することが
できる。
の年齢、性別、疾患の程度等により適宜選択されるが、
ＰＳＰを有効成分とした場合、通常ＰＳＰとして１日当
り体重１kg当り約０．０１μｇ〜１０mgとするのがよ
く、該製剤は１日に１回〜数回に分けて投与することが
できる。
【００１９】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を説明するが、本
発明はこれに限定されるものではない。
発明はこれに限定されるものではない。
【００２０】試験例 以下に示す試験により、腎近位尿細管における細胞内Ｐ
ＳＰ発現抑制作用及び細胞増殖促進作用を調べた。
ＳＰ発現抑制作用及び細胞増殖促進作用を調べた。
【００２１】尚、試験に用いた細胞や培養液等は、下記
のものを用いた。（１）ＰＳＰは、文献〔J. Biol. Che
m., 270, 30060(1995)〕記載の方法により、ラット腎臓
より精製し、更にリン酸緩衝食塩液にて透析して精製し
たものを用いた。（２）ラット腎皮質上皮細胞ＮＲＫ−
５２Ｅ（７０％以上が腎近位尿細管細胞）：大日本製薬
社製。（３）ダルベッコ変法イーグル培養（ＤＭＥ
Ｍ）：ＩＮＣバイオメディカルズ社製。（４）仔ウシ胎
児血清（ＦＣＳ）：ベーリンガー・マンハイム社製。
（５）ＮＥＡＡ液：ＩＣＮバイオメディカルズ社製。
（６）リン酸緩衝液：日水社製（Ｃａ、Ｍｇフリーダル
ベッコリン酸緩衝液）。（７）ペニシリン・ストレプト
マイシン液：ＩＣＮバイオメディカルズ社製。（８）ト
リプシン−ＥＤＴＡ液：ＩＣＮバイオメディカルズ社
製。
のものを用いた。（１）ＰＳＰは、文献〔J. Biol. Che
m., 270, 30060(1995)〕記載の方法により、ラット腎臓
より精製し、更にリン酸緩衝食塩液にて透析して精製し
たものを用いた。（２）ラット腎皮質上皮細胞ＮＲＫ−
５２Ｅ（７０％以上が腎近位尿細管細胞）：大日本製薬
社製。（３）ダルベッコ変法イーグル培養（ＤＭＥ
Ｍ）：ＩＮＣバイオメディカルズ社製。（４）仔ウシ胎
児血清（ＦＣＳ）：ベーリンガー・マンハイム社製。
（５）ＮＥＡＡ液：ＩＣＮバイオメディカルズ社製。
（６）リン酸緩衝液：日水社製（Ｃａ、Ｍｇフリーダル
ベッコリン酸緩衝液）。（７）ペニシリン・ストレプト
マイシン液：ＩＣＮバイオメディカルズ社製。（８）ト
リプシン−ＥＤＴＡ液：ＩＣＮバイオメディカルズ社
製。
【００２２】即ち、まずＮＲＫ−５２Ｅ細胞を、ＤＭＥ
Ｍ＋ＮＥＡＡ培地に５％非動化したＦＣＳ、ペニシリン
１００単位／ml、ストレプトマイシン１００μｇ／mlを
添加したものの中に懸濁させ、コラーゲンコーティング
した１２穴のプレート（ベクトン・ディッキンソン社
製）に、細胞数が１０×１０4個／穴となるように播
き、更にＰＳＰを１０-7Ｍの濃度となるように添加し、
３７℃で、５％二酸化炭素、９５％酸素の環境下で培養
を開始した。尚、ＰＳＰの代わりにリン酸緩衝液を同量
添加したものを、対照とした。
Ｍ＋ＮＥＡＡ培地に５％非動化したＦＣＳ、ペニシリン
１００単位／ml、ストレプトマイシン１００μｇ／mlを
添加したものの中に懸濁させ、コラーゲンコーティング
した１２穴のプレート（ベクトン・ディッキンソン社
製）に、細胞数が１０×１０4個／穴となるように播
き、更にＰＳＰを１０-7Ｍの濃度となるように添加し、
３７℃で、５％二酸化炭素、９５％酸素の環境下で培養
を開始した。尚、ＰＳＰの代わりにリン酸緩衝液を同量
添加したものを、対照とした。
【００２３】培養４日目及び８日目に、トリプシン−Ｅ
ＤＴＡ液を用いて細胞を剥離し、リン酸緩衝液中に懸濁
させ、その一部を取り出し、細胞数の計測を行った。ま
た、残りの細胞は、まず氷冷下８００rpm１５ストロー
クでホモジェネートし、これを更に４℃で３０分間１２
０００rpmで遠心した後、上清に過塩素酸を濃度５％に
なるように添加して４℃で１０分間１２０００rpmで遠
心し、更に得られた上清にトリクロロ酢酸を濃度２０％
となるように添加して４℃で３０分間１２０００rpmで
遠心してＰＳＰを含む沈殿を得、常法通りウエスタンブ
ロッティング法によりＰＳＰを検出し、デンシトメータ
ーにより計測した。
ＤＴＡ液を用いて細胞を剥離し、リン酸緩衝液中に懸濁
させ、その一部を取り出し、細胞数の計測を行った。ま
た、残りの細胞は、まず氷冷下８００rpm１５ストロー
クでホモジェネートし、これを更に４℃で３０分間１２
０００rpmで遠心した後、上清に過塩素酸を濃度５％に
なるように添加して４℃で１０分間１２０００rpmで遠
心し、更に得られた上清にトリクロロ酢酸を濃度２０％
となるように添加して４℃で３０分間１２０００rpmで
遠心してＰＳＰを含む沈殿を得、常法通りウエスタンブ
ロッティング法によりＰＳＰを検出し、デンシトメータ
ーにより計測した。
【００２４】培養４日目及び８日目の細胞内ＰＳＰ量
（平均値）を図１に、細胞数（平均±標準偏差）を図２
に示す。
（平均値）を図１に、細胞数（平均±標準偏差）を図２
に示す。
【００２５】その結果、ＰＳＰを添加した細胞では、尿
細管細胞中のＰＳＰ量が減少し、細胞数が有意に増加し
ていることが判明した。
細管細胞中のＰＳＰ量が減少し、細胞数が有意に増加し
ていることが判明した。
【００２６】製剤例１ 生理食塩水１００ml中に、試験例で用いたものと同じＰ
ＳＰ１mg、マンニトール１ｇ及びポリソルベート８０の
１０mgを溶解し、無菌濾過した後、１mlずつバイアル瓶
に充填し、凍結乾燥した後、密封して凍結乾燥製剤を得
た。
ＳＰ１mg、マンニトール１ｇ及びポリソルベート８０の
１０mgを溶解し、無菌濾過した後、１mlずつバイアル瓶
に充填し、凍結乾燥した後、密封して凍結乾燥製剤を得
た。
【００２７】製剤例２ ０．０２Ｍリン酸緩衝液（０．１５Ｍの塩化ナトリウム
及び０．０１％のポリソルベート８０を含有）１００ml
中に、試験例で用いたものと同じＰＳＰ１mg及びヒト血
清アルブミン１００mgを溶解し、無菌濾過した後、１ml
ずつバイアル瓶に充填し、凍結乾燥した後、密封して凍
結乾燥製剤を得た。
及び０．０１％のポリソルベート８０を含有）１００ml
中に、試験例で用いたものと同じＰＳＰ１mg及びヒト血
清アルブミン１００mgを溶解し、無菌濾過した後、１ml
ずつバイアル瓶に充填し、凍結乾燥した後、密封して凍
結乾燥製剤を得た。
【００２８】製剤例３ 注射用蒸留水１００ml中に、試験例で用いたものと同じ
ＰＳＰ１mg、ソルビトール１ｇ、グリシン２ｇ及びポリ
ソルベート８０の１０mgを溶解し、無菌濾過した後、１
mlずつバイアル瓶に充填し、凍結乾燥した後、密封して
凍結乾燥製剤を得た。
ＰＳＰ１mg、ソルビトール１ｇ、グリシン２ｇ及びポリ
ソルベート８０の１０mgを溶解し、無菌濾過した後、１
mlずつバイアル瓶に充填し、凍結乾燥した後、密封して
凍結乾燥製剤を得た。
【００２９】
【発明の効果】本発明によれば尿細管の細胞増殖を促進
し、種々の腎疾患の治療が可能となる。
し、種々の腎疾患の治療が可能となる。
【図１】ＰＳＰ投与による尿細管細胞におけるＰＳＰの
発現抑制作用を示す図である。
発現抑制作用を示す図である。
【図２】ＰＳＰ投与による尿細管細胞の増殖促進作用を
示す図である。
示す図である。
Claims (5)
- 【請求項１】 過塩素酸可溶性蛋白質発現抑制物質を有
効成分とする腎疾患治療剤。 - 【請求項２】 過塩素酸可溶性蛋白質発現抑制物質が、
尿細管細胞における過塩素酸可溶性蛋白質の発現を抑制
するものである請求項１記載の腎疾患治療剤。 - 【請求項３】 過塩素酸可溶性蛋白質発現抑制物質が、
過塩素酸可溶性蛋白質又はその誘導体である請求項１又
は２記載の腎疾患治療剤。 - 【請求項４】 過塩素酸可溶性蛋白質又はその誘導体
が、腎臓由来のものである請求項３記載の腎疾患治療
剤。 - 【請求項５】 過塩素酸可溶性蛋白質又はその誘導体
が、ヒト腎臓由来のものである請求項３記載の腎疾患治
療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10101081A JPH11292790A (ja) | 1998-04-13 | 1998-04-13 | 腎疾患治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10101081A JPH11292790A (ja) | 1998-04-13 | 1998-04-13 | 腎疾患治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11292790A true JPH11292790A (ja) | 1999-10-26 |
Family
ID=14291161
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10101081A Pending JPH11292790A (ja) | 1998-04-13 | 1998-04-13 | 腎疾患治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11292790A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7344875B2 (en) | 2003-07-01 | 2008-03-18 | Microbial Chemistry Research Foundation | Streptomyces strain that decomposes proteins recalcitrant to proteolysis |
-
1998
- 1998-04-13 JP JP10101081A patent/JPH11292790A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7344875B2 (en) | 2003-07-01 | 2008-03-18 | Microbial Chemistry Research Foundation | Streptomyces strain that decomposes proteins recalcitrant to proteolysis |
| US8058026B2 (en) | 2003-07-01 | 2011-11-15 | Microbial Chemistry Research Foundation | Microorganism and protease decomposing proteins recalcitrant to proteolysis |
| US8765441B2 (en) | 2003-07-01 | 2014-07-01 | Microbial Chemistry Research Foundation | Protease that decomposes proteins recalcitrant to proteolysis |
| US9376671B2 (en) | 2003-07-01 | 2016-06-28 | Microbial Chemistry Research Foundation | Method of making protease that decomposes proteins recalcitrant to proteolysis with Streptomyces |
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