JPH11292894A - Ｎ−アシルテトラヒドロキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬として適応可能な成長ホルモン放出
亢進剤として有用な非ペプチド性化合物の提供。 【解決手段】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ^１は、水素原子または置換基を表す。Ｒ
^２は、アルキルスルホニル等を表す。Ｒ^３、Ｒ^５および
Ｒ^６は、独立して水素原子またはアルキルを表す。Ｒ ^４
は、置換されてもよいアリールまたは置換されてもよい
ヘテロアリールを表す。Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０
は、独立して水素原子、置換されてもよいアルキル等を
表す。Ｘは、単結合またはメチレンを表す。Ｙは、単結
合、アルキレン等を表す。Ｚは、アルキレンを表す。ｎ
は、１または２を表す。］で表されるＮ−アシルテトラ
ヒドロキノリン誘導体またはその薬学上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【0001】

【発明の属する技術分野】本発明は、成長ホルモン放出
亢進剤等として有用なＮ−アシルテトラヒドロキノリン
誘導体または薬学上許容される塩に関する。

【0002】

【従来の技術】個体の成長には種々の因子が関与する
が、成長ホルモンの分泌過剰が巨人症や末端肥大症を起
こし、成長ホルモン欠損症が小人症を呈することから、
成長には成長ホルモンが最も重要な因子であることは明
らかである。さらに成長ホルモンは身体の代謝過程にお
いて、蛋白質合成速度の上昇、炭水化物利用速度の減
少、遊離脂肪酸の流通及び脂肪酸利用の増大等の基本的
な効果を及ぼすことが知られている。成長ホルモンを放
出させる作用を有する様々な物質が知られており、アル
ギニン、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン
（Ｌ−ＤＯＰＡ）、グルカゴン、バソプレッシン、低血
糖症を誘導するインシュリンなどが挙げられる。さら
に、睡眠及び運動のような活動にも成長ホルモンを放出
させる作用があることが知られている。これらの物質や
活動は、ソマトスタチンの分泌の減少や、既知の成長ホ
ルモン放出因子（ＧＲＦ）もしくは未知の内因性成長ホ
ルモン放出因子の分泌の増大、のような種々の機序によ
り視床下部において作用して、下垂体から間接的に成長
ホルモンを放出させる要因となることも知られている。
体内における成長ホルモンの濃度を上げる方法として
は、外因的に成長ホルモンを投与する方法が知られてい
る。成長ホルモンは、死体の下垂体からの抽出品または
組換え品が使用されいるが、これらは非常に高価であ
り、また下垂体からの抽出品は材料源に関連した疾患が
成長ホルモンの受容者に伝播するという危険を伴ってい
た。また、成長ホルモンは経口投与が困難であるため注
射あるいは経鼻噴霧により投与されることが必要であっ
た。体内における成長ホルモンの濃度を上げる第二の方
法としては、内因的にＧＲＦもしくはその誘導体(Schoe
n W. R.ら “Growth hormone secretagogues” inAnnua
l Reports in Medicinal Chemistry；Academic Press,
Vol.28, Chapter 19, 1993)または成長ホルモン産生・
放出を刺激するペプチド（米国特許4,411,890）を投与
する方法が知られている。これらのペプチドは成長ホル
モンと比較するとかなり小さいが、それでも様々なプロ
テアーゼによって分解されるために、これらは経口投与
の際の生物的利用率が低い。特表平9-505601号公報に
は、インドリル基含有化合物類が成長ホルモンの放出を
促進することが記載されている。

【0003】

【発明が解決しようとする課題】発明が解決しようとす
る課題は、成長ホルモン放出亢進剤として有用であり、
医薬として適応可能な非ペプチド性化合物を提供するこ
とにある。

【0004】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々の非
ペプチド性化合物について検討した結果、Ｎ−アシルテ
トラヒドロキノリン誘導体が、成長ホルモン放出を強く
亢進する作用を有することを見いだして、本発明を完成
した。

【0005】すなわち、本発明は以下の[１]から[７]に記載
の発明に関する。 ［１］ 式１：

【化２】 ［式中、Ｒ^１は、水素原子または置換基を表す。Ｒ
^２は、アルキルスルホニル、アルカノイル、アルコキシ
カルボニルまたは置換されてもよいカルバモイルを表
す。Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６は、独立して水素原子または
アルキルを表す。Ｒ^４は、置換されてもよいアリールま
たは置換されてもよいヘテロアリールを表す。Ｒ^７およ
びＲ^８は、独立して水素原子、置換されてもよいアルキ
ルまたは置換されてもよいフェニルを表す。または、Ｒ
^７およびＲ^８が一緒になって炭素原子と共に置換されて
もよいシクロアルカンを形成してもよい。または、Ｒ^７
およびＲ^９が一緒になって炭素原子および窒素原子と共
に置換されてもよい飽和含窒素ヘテロ環を形成してもよ
い。Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して水素原子、置換され
てもよいアルキル、置換されてもよいシクロアルキル基
を表すか、または、互いに結合して窒素原子と共に置換
されてもよい飽和含窒素ヘテロ環を形成する。Ｘは、単
結合またはメチレンを表す。Ｙは、単結合、アルキレ
ン、酸素原子、−Ｏ−Ｚ−または−Ｚ−Ｏ−を表す。Ｚ
は、アルキレンを表す。ｎは、１または２を表す。］で
表されるＮ−アシルテトラヒドロキノリン誘導体または
その薬学上許容される塩。

【0006】［２］ Ｒ^４−Ｙ−が、１、２若しくは３−イ
ンドリル、１若しくは２−ナフチル、１若しくは２−ベ
ンズイミダゾリル、フェニル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３ア
ルキル、フェノキシ、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキ
シ、２、３若しくは４−ピリジル−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキ
ル、チエニル−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ベンジルオキシフ
ェニルまたは３−ベンゾチエニル（これらの基は、ハロ
ゲン原子、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよ
びトリフルオロメトキシから任意に選ばれる１〜３個の
基で置換されてもよい。）である［１］記載のＮ−アシ
ルテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬学上許容さ
れる塩。 ［３］ Ｒ^４−Ｙ−が、３−インドリル、ベンジルオキ
シ、フェネチル、１−ナフチルまたは２−ナフチルであ
る［１］記載のＮ−アシルテトラヒドロキノリン誘導体
またはその薬学上許容される塩。

【0007】［４］ Ｒ^７およびＲ^８の一方が、置換されて
もよいアルキルであり、他方が、水素原子または置換さ
れてもよいアルキルである［１］〜［３］のいずれか記
載のＮ−アシルテトラヒドロキノリン誘導体またはその
薬学上許容される塩。 ［５］ Ｒ^７およびＲ^８が、共にメチルである［１］〜
［３］のいずれか記載のＮ−アシルテトラヒドロキノリ
ン誘導体またはその薬学上許容される塩。 ［６］ Ｒ^２が、アルキルスルホニルである［１］〜
［５］のいずれか記載のＮ−アシルテトラヒドロキノリ
ン誘導体またはその薬学上許容される塩。 ［７］ Ｘが単結合であり、ｎが２であるか、またはＸ
がメチレンであり、ｎが１である［１］〜［６］のいず
れか記載のＮ−アシルテトラヒドロキノリン誘導体また
はその薬学上許容される塩。 ［８］ ［１］〜［７］のいずれか記載のＮ−アシルテ
トラヒドロキノリン誘導体またはその薬学上許容される
塩からなる医薬。 ［９］ 成長ホルモン放出亢進剤である［８］記載の医
薬。

【0008】アリールとしては、例えば炭素数６〜１０のア
リールが挙げられ、具体的にはフェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル等が挙げられる。ヘテロアリールとし
ては、例えば１〜３個の窒素原子、酸素原子および／ま
たは硫黄原子を含有する単環もしくは２環の５〜７員ヘ
テロアリールが挙げられる。具体的にはピリジル、ピラ
ジニル、キノリル、ピリミジニル等の１〜２個の窒素原
子を含有する単環もしくは２環の６員ヘテロアリール、
インドリル、イソチアゾリル、イソベンゾフラニル、ピ
ロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリ
ル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、チエニル、トリアゾリル、イミダゾロン
−１−イル、オキサジアゾリル、ベンズイミダゾール−
２−イル、トリアゾリノン−イル、１Ｈ−テトラゾール
−５−イル等の１〜２個の窒素原子、酸素原子および／
または硫黄原子を含有する単環もしくは２環の５員ヘテ
ロアリール等が挙げられる。飽和含窒素ヘテロ環として
は、１〜３個の窒素原子を含有し、１個の酸素原子また
は硫黄原子を含有してもよい単環もしくは２環の５〜７
員の飽和ヘテロ環が挙げられる。好ましい飽和含窒素ヘ
テロ環としては、１個の窒素原子を含有する単環の５〜
７員の飽和ヘテロ環が挙げられ、さらに好ましくは、ピ
ペリジン、ピロリジン等が挙げられる。

【0009】置換アリール、置換ヘテロアリールおよび置換
フェニルにおける置換基、並びにＲ^１における置換基と
しては、例えば下記の置換基が挙げられ、これらの任意
の１または複数の置換基で置換してもよい。置換基 ：水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、
アミノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
シクロアルキル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ
基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、ア
リール基、アリールオキシ基、複素環基、複素環オキシ
基、カルバモイル基、スルファモイル基、アルカノイル
基、アルカノイルオキシ基、アルカノイルアミノ基、カ
ルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカ
ルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、アルキルス
ルフィニル基、アルキルチオ基、ウレイド基等 なお、これらの置換基は、ここに記載の他の置換基によ
って置換されてもよい。好ましい置換基の例としては、
水酸基、アミノ基、アルキル基、複素環基、カルバモイ
ル基、カルボキシル基、アルキルスルホニル基、ヒドロ
キシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、トリヒドロ
キシアルキル基、カルバモイルアルキル基、カルボキシ
アルキル基、アルキルスルホニルアミノ基等が挙げられ
る。さらに好ましい置換基の例としては、水酸基、１Ｈ
−テトラゾール−５−イル基、カルボキシル基、ヒドロ
キシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ジヒドロキシプ
ロピル基、メチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。

【0010】アルキルとしては、例えば炭素数１〜６の直鎖
もしくは分岐鎖のアルキルが挙げられ、具体的にはメチ
ル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、２
−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチ
ル、３−メチルブチル、ヘキシル、４−メチルペンチル
等が挙げられる。アルケニルとしては、例えば炭素数２
〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルケニルが挙げられ、具
体的にはビニル、アリル、クロチル、メタクリル、ブタ
ジエニル、２−ペンテニル、３−ヘキセニル等が挙げら
れる。アルキニルとしては、例えば炭素数２〜６の直鎖
もしくは分岐鎖のアルキニルが挙げられ、具体的にはエ
チニル、１−プロピニル等が挙げられる。アルコキシと
しては、例えば炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のア
ルコキシが挙げられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、２−メチ
ルプロポキシ、１，１−ジメチルエトキシ、ペントキ
シ、３−メチルブトキシ、ヘキソキシ、４−メチルペン
トキシ等が挙げられる。アルカノイルとしては、例えば
炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルカノイルが挙
げられ、具体的にはホルミル、アセチル、プロパノイ
ル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル等が挙げ
られる。アルキレンとしては、例えば、炭素数１〜１０
のアルキレンが挙げられ、具体的には、メチレン、エチ
レン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、２、２−ジ
メチルメチレンが挙げられる。

【0011】シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８
のシクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。シク
ロアルカンとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアル
カンが挙げられ、具体的にはシクロプロパン、シクロブ
タン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタ
ン、シクロオクタン等が挙げられる。置換アルキル、置
換シクロアルキル、置換シクロアルカンおよび置換飽和
含窒素ヘテロ環における置換基としては、例えば水酸
基、アルコキシ等が挙げられる。置換カルバモイルにお
ける置換基としては、例えばアルキル等が挙げられ、１
または２個が置換してもよい。ハロゲン原子としては、
例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が
挙げられる。

【0012】本発明のＮ−アシルテトラヒドロキノリン誘導
体が、一あるいは複数の不斉中心を有する場合は、本発
明には、純粋な光学異性体、部分的に精製されている光
学異性体、ラセミ混合物、および純粋なジアステレオマ
ー、部分的に精製されているジアステレオマー、これら
の混合物等のすべてが含まれる。Ｎ−アシルテトラヒド
ロキノリン誘導体の薬学上許容される塩としては、例え
ば酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩と
しては、具体的には、例えば塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、
リン酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、
マロン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げら
れる。塩基付加塩としては、具体的には、例えばアルギ
ニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸との塩、ナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩等のアルカリ土類金属等が挙げられる。
なお、本発明には、Ｎ−アシルテトラヒドロキノリン誘
導体またはその薬学上許容される塩の水和物等の溶媒和
物も含まれる。

【0013】本発明の式１のＮ−アシルテトラヒドロキノリ
ン誘導体は、例えば以下のようにして製造することがで
きる。

【化３】 [式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｘ、Ｙおよびｎは前記と同義であ
る。］ 式２の化合物と、式３の化合物と、式４の化合物を、縮
合させることで、式１のＮ−アシルテトラヒドロキノリ
ン誘導体を製造することができる。縮合の方法として
は、通常のペプチド結合生成方法（例えば、「ペプチド
合成」丸善（株）1975；「ペプチド合成の基礎と実験」
丸善（株）1985）等が挙げられる。例えば、酸塩化物
法、アジド法、混合酸無水物法、活性エステル法、ＤＣ
Ｃ法、カルボニルジイミダゾール法、イソシアナート
法、ホスファゾ法、亜リン酸エステル法、向山法（酸化
還元法）等が挙げられる。式２、３および４の化合物
は、公知であるか、または通常の有機合成方法を用いて
容易に製造できる。また、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^９またはＲ
^１０がアルキルである場合は、原料化合物において、例
えば還元的アミノ化反応等を用いてアルキルを導入する
ことができる。本製造方法において、必要に応じて官能
基を保護することができる。保護基としては、公知のも
のが挙げられ、公知の方法で保護および脱保護を行うこ
とができる(Greene T., Wuts P. G. M. “Protective G
roups in organic Synthesis”John Wiley ＆ Sons In
c., 1991)。

【0014】本発明のＮ−アシルテトラヒドロキノリン誘導
体は、内因性の成長ホルモン放出を亢進させることがで
きるため、成長ホルモンと同様の効果および用途を有し
ている。成長ホルモンの用途としては、例えば以下のも
の等が挙げられる。高齢者における成長ホルモン放出の
亢進／成長ホルモン欠損症の成人の治療／グルココルチ
コイドの同化的副作用の予防／骨粗鬆症の治療／免疫系
の亢進／創傷治癒の促進／骨折修復の促進／成長遅延の
治療／急性もしくは慢性腎機能障害もしくは腎不全の治
療／成長ホルモン欠乏の子供を始めとする生理的短身長
の治療／慢性疾患に関連する短身長の治療／肥満症及び
肥満症に関連した成長遅延の治療／Ｐｒａｄｅｒ−Ｗｉ
ｌｌｉ症候群及びＴｕｒｎｅｒ’ｓ症候群に関連した成
長遅延の治療／火傷患者の回復の亢進及び入院日数の低
減／胃腸手術のような大手術後の回復の亢進及び入院日
数の低減／子宮内成長遅延、骨格異形性、コルチソン過
多症及びＣｕｓｈｉｎｇｓ症候群の治療／ストレスがあ
る患者における成長ホルモンの代用／骨軟骨異形性症、
Ｎｏｏｎａｎｓ症候群、睡眠障害、Ａｌｚｈｅｉｍｅ
ｒ’ｓ疾患及び遅延性創傷治癒の治療／肺機能不全及び
人工呼吸器依存状態の治療／大手術後の蛋白質同化応答
の減衰及び吸収不良症候群の治療／癌もしくはＡＩＤＳ
のような慢性疾患に起因するカヘキシア及び蛋白質損失
の低減／ＴＰＮ（全非経口栄養）を受けている患者の体
重増加及び蛋白質増加の亢進／膵臓島細胞症をはじめと
するインシュリン分泌過剰症の治療／排卵誘発のための
補助治療／胃及び十二指腸潰瘍を予防及び治療するため
の補助治療／甲状腺の発育の亢進／年齢に関連する甲状
腺機能の低下の予防／慢性的に血液透析を行っている患
者のための補助療法／免疫抑制状態の患者の治療／ワク
チン接種後の抗体反応の亢進のための治療／虚弱高齢者
における筋力及び可動性の改善／虚弱高齢者における皮
膚の厚さ、代謝的恒常性、及び、腎臓の恒常性の保持／
虚弱高齢者における骨芽細胞、骨の再生、及び、軟骨成
長の亢進／末梢神経症及び薬剤誘導性神経症、Ｇｕｉｌ
ｌｉａｎ−Ｂａｒｒｅ症候群、筋萎縮性側索硬化症、多
発性硬化症、脳血管の障害、及び、髄鞘脱落性疾患の治
療／愛玩動物の免疫系の亢進／愛玩動物における加齢性
疾患の治療／家畜類における成長促進／ヒツジにおける
羊毛成長の亢進

【0015】本発明のＮ−アシルテトラヒドロキノリン誘導
体は、ヒトのみならず、例えば、マウス、ラット、イ
ヌ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ウサギ、ブタ等の各種
哺乳動物にも適用できる。本発明のＮ−アシルテトラヒ
ドロキノリン誘導体は、通常の投与経路、例えば、経
口、筋肉内、静脈内、皮下、腹腔内、鼻腔内または脳内
投与により投与することができる。投与量及び投与回数
は、動物種、投与経路、症状の程度、体重等によって異
なり、特に限定されないが、ヒトにおいては、通常成人
１日あたり約１μｇ〜１ｇ、好ましくは約１〜５００ｍ
ｇを１日１回もしくはそれ以上の回数で投与される。投
与剤形としては、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤、経鼻剤等が挙げられ
る。製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常法により
製造することができる。経口用製剤を調製する場合は、
主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑
沢剤、着色剤などを加えた後、常法により錠剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤などとすることができる。注射剤
を調製する場合は、必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安
定化剤、可溶化剤などを添加し、常法により注射剤とす
ることができる。

【0016】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定
されるものではない。本明細書中では、アミノ酸、保護
基、活性基、溶媒等について、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢに基
づく略号、及び当該分野における慣用略号で表示する場
合がある。例えば、Ｂｏｃとは、ｔ−ブチルオキシカル
ボニルを意味する。

【0017】実施例１Ｎ−（１（Ｒ）−（２−（２，３−ジヒドロ−１−メチ
ルスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）エチルア
ミノカルボニル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）−
２−アミノ−２−メチルプロパンアミド塩酸塩

【化４】 工程１ ２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イン
ドール 窒素気流下、ＬｉＡｌＨ₄(4.78 g, 128 mmol)のＴＨＦ
（テトラヒドロフラン）懸濁液 (200 ml)に、氷冷下イ
ンドリン−２−カルボン酸(15.2 g, 92.8mmol)を加え、
３時間加熱還流した。氷冷にして水(4.8 ml)、４Ｎ Ｎ
ａＯＨ水溶液(4.8 ml)、水(14.4 ml)を順次加えしばら
く攪拌した。ろ過してアルミニウムを除き、飽和食塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を留去してシリ
カゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製
することにより標題化合物(13.3 g,96%)を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 7.08 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.02
(dd, 1H, J = 7.5, 7.5Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 7.5,
7.5 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 4.05 (dddd, 1H,
J = 3.8, 6.3, 7.9, 9.2 Hz), 3.72 (dd, 1H, J = 3.
8, 10.8 Hz), 3.58(dd, 1H, J = 6.3, 10.8 Hz), 3.11
(dd, 1H, J = 9.2, 15.8 Hz), 2.83 (dd,1H, J = 7.9,
15.8 Hz)

【0018】工程２ ２−シアノメチルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンドール 窒素気流下、工程１で得られた化合物 (12.8 g, 85.8 m
mol)のトルエン(140 ml) ／アセトニトリル(28 ml)溶液
に、イミダゾール(14.0 g, 206mmol)、トリフェニルホ
スフィン(26.8 g, 102 mmol)を加えた後、氷冷にして、
ヨウ素 (24.0 g, 94.6 mmol)を加え、20分間攪拌した。
Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液を加え、10分間攪拌した後、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ ₄で乾燥した。溶媒を留去し、残さをエーテル
に懸濁させ、トリフェニルホスフィンオキシドをろ過で
除き、溶媒を留去し粗ヨウ素体を得た。窒素気流下、粗
ヨウ素体をＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアムド：70
ml)に溶かし、ＮａＣＮ(16.8 g, 343 mmol)を加え、90
℃で3.5時間攪拌した。重曹水溶液を加え、酢酸エチル
／トルエンで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を留去してシリカゲ
ルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製する
ことにより標題化合物 (5.80 g, 43%)を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 7.02-7.11 (m, 2H), 6.74 (dd, 1
H, J = 8.0, 8.0 Hz), 6.64 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0 H
z), 4.15-4.21 (m, 2H), 3.29 (dd, 1H, J = 9.0,16.0
Hz), 2.80 (dd, 1H, J = 7.0, 16.0 Hz), 2.58 (d, 2H,
J = 6.5 Hz)

【0019】工程３ ２，３−ジヒドロ−２−メトキシカルボニルメチル−１
Ｈ−インドール 工程２で得られた化合物(5.75 g, 36.3 mmol)と濃塩酸
(120 ml)を混ぜ、100℃で３時間攪拌した。溶媒を留去
することにより粗カルボン酸を得た。窒素気流下、粗カ
ルボン酸をメタノール(150 ml)に溶解し、氷冷下塩化チ
オニル(6.7 ml, 91.9 mmol)を加え、４時間加熱還流し
た。溶媒を留去し、残さに飽和重曹水を加えpHを8にし
たのち、酢酸エチルを加え不溶物をろ過で除き、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を留去してシリカゲルカラ
ム（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製することに
より標題化合物(5.43 g, 78%)を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 6.99-7.08 (m, 2H), 6.69 (dd, 1
H, J = 7.5, 7.5 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 4.4
1 (brs, 1H), 4.22 (ddt, 1H, J = 8.3, 8.6, 8.6Hz),
3.72 (s, 3H), 3.19 (dd, 1H, J = 8.6, 15.5 Hz), 2.6
9 (dd, 1H, J = 8.3, 15.5 Hz), 2.64 (d, 2H, J = 6.6
Hz)

【0020】工程４ ２，３−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１
Ｈ−インドール 窒素気流下、ＬｉＡｌＨ₄(1.17 g, 30.8 mmol)のＴＨＦ
懸濁液(20 ml)に、氷冷下、工程３で得られた化合物(5.
32 g, 27.8 mmol)のＴＨＦ溶液(150 ml)を滴下し、50℃
で 3時間攪拌した。氷冷にして水(1.2 ml)、４Ｎ Ｎａ
ＯＨ水溶液(1.2 ml)、水(3.6 ml)を順次加えしばらく攪
拌した。ろ過してアルミニウムを除き、飽和食塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を留去してシリカゲ
ルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→１／２）で
精製することにより標題化合物(4.51 g, 100%)を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 7.09 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.02
(dd, 1H, J = 7.6, 7.6Hz), 6.72 (ddd, 1H, J = 1.0,
7.6, 7.6 Hz), 6.63 (dd, 1H, J = 1.0, 7.6 Hz), 4.03
-4.14 (m, 1H), 3.89-3.97 (m, 1H), 3.75-3.84 (m, 1
H), 3.14 (dd, 1H, J = 8.7, 15.4 Hz), 2.79 (dd, 1H,
J = 8.9, 15.4 Hz), 1.79-2.00 (m, 2H)

【0021】工程５ メタンスルホン酸２−（２，３−ジヒドロ−１−メチル
スルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）エチル 窒素気流下、工程４で得られた化合物(156 mg, 0.956 m
mol)の塩化メチレン溶液(5.0 ml)に氷冷下、トリエチル
アミン(400 μl, 2.87 mmol)、メタンスルホニルクロリ
ド(180 μl, 2.33 mmol)を加え、10分間攪拌した。水を
加え塩化メチレンで抽出し、ＭａＳＯ₄で乾燥した。溶
媒を留去してシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル
＝１／１）で精製することにより標題化合物(285 mg, 9
3%)を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 7.48 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.22-
7.27 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz), 4.34
-4.58 (m, 3H), 3.51 (dd, 1H, J = 9.4, 17.5 Hz), 3.
11 (d, 1H, J = 17.5 Hz), 3.00 (s, 3H), 2.77 (s, 3
H), 2.00-2.22 (m,2H)

【0022】工程６ ２−（２−アジドエチル）−２，３−ジヒドロ−１−メ
チルスルホニル−１Ｈ−インドール 窒素気流下、工程５で得られた化合物(277 mg, 0.868 m
mol)のＤＭＦ溶液(4.0ml)に、ＮａＮ₃(85.0 mg, 1.31 m
mol)を加え、50℃で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エ
チル−トルエンで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、Ｍ
ｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を留去してシリカゲルカラム
（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製することによ
り標題化合物 (184 mg, 79%)を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 7.47 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.20-
7.25 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H, J = 7.9, 7.9 Hz), 4.40
-4.50 (m, 1H), 3.43-3.62 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.
75-2.81 (m, 1H), 1.95-2.08 (m, 1H), 1.76-1.88 (m,
1H)

【0023】工程７ ２−（２−アミノエチル）−２，３−ジヒドロ−１−メ
チルスルホニル−１Ｈ−インドール 窒素気流下、工程６で得られた化合物(99.4 mg, 0.373
mmol)をメタノール(5.0 ml)に溶かし、10％Ｐｄ／Ｃ(2
7.5 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌し
た。セライト濾過し、溶媒を留去しすることにより標題
化合物 (89.2 mg, 100%)を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 7.46 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.19-
7.24 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H, J = 7.7, 7.7 Hz), 4.45
-4.54 (m, 1H), 3.45 (dd, 1H, J = 9.2, 16.2 Hz), 2.
92-3.02 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.72-2.82 (m, 2H),
1.84-1.96 (m, 1H), 1.64-1.77 (m, 3H)

【0024】工程８ Ｎ−（１（Ｒ）−（２−（２，３−ジヒドロ−１−メチ
ルスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）エチルア
ミノカルボニル）−２−（ベンジルオキシ）エチル）−
２−アミノ−２−メチルプロパンアミド塩酸塩 窒素気流下、工程７で得られた化合物(34.0 mg, 0.141
mmol)、２（Ｒ）−（１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−１−メチルエチルカルボニルアミノ）−３
−ベンジルオキシプロパン酸(46.9 mg, 0.123 mmol)、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(17.2 mg, 0.127 mm
ol)のＤＭＦ溶液(1.5 ml)に、トリエチルアミン(32μl,
0.230 mmol)、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（24.7 mg, 0.129 m
mol)を加え、室温で 5時間撹拌した。水を加え、酢酸エ
チル／トルエンで抽出し、5％ＫＨＳＯ₄水溶液、水、飽
和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ₄で乾燥
した。溶媒を留去してシリカゲルカラム（ヘキサン／酢
酸エチル＝１／２→１／３）で精製することにより、縮
合体(56.6 mg, 76%)を得た。窒素気流下、縮合体(36.5m
g, 0.0606 mmol)のジオキサン溶液(0.5 ml)に、４Ｎ Ｈ
Ｃｌ／ジオキサン(600μl)を加えた。その後、反応の進
行をＴＬＣでチェックしながら、さらに４Ｎ ＨＣｌ／
ジオキサンを計300μl加えた。反応液にエーテルを加
え、析出した固体を濾取することにより標題化合物(26.
5 mg, 81%)を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.45 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 8.1
4-8.19 (m, 4H), 7.19-7.35 (m, 8H), 7.09 (dd, 1H, J
= 7.4, 7.4 Hz), 4.51-4.60 (m, 1H), 4.48 (s,2H),
4.37-4.43 (m, 1H), 3.61-3.64 (m, 2H), 3.47 (dd, 1
H, J = 10.4, 16.5Hz), 3.14-3.26 (m, 2H), 2.88 (s,
3H), 2.75 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 1.73-1.78 (m, 2H),
1.50 (s, 3H), 1.47 (s, 3H)

【0025】実施例２Ｎ−（Ｎ−（１（Ｒ）−（２−（２，３−ジヒドロ−１
−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）エ
チル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−２−（ベンジ
ルオキシ）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド塩酸塩

【化５】 工程１ ２，３−ジヒドロ−２−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エ
チル）−１−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール 40％メチルアミン水溶液(18.0 ml, 232 mmol)に、実施
例１工程５で得られたメタンスルホン酸２−（２，３−
ジヒドロ−１−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−
２−イル）エチル(147 mg, 0.460 mmol)のＴＨＦ溶液
(5.0 ml)を滴下し、50℃で１時間攪拌した。室温に戻
し、5％Ｋ₂ＳＯ₄水溶液を加え、ＣＨＣｌ₃で抽出し、Ｍ
ｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を留去することにより標題化
合物(118 mg,quant.)を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 7.46 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.19-
7.23 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H, J = 7.4, 7.4 Hz), 4.41
-4.51 (m, 1H), 3.44 (dd, 1H, J = 9.4, 16.3 Hz), 2.
75-2.85 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.60-2.69 (m, 1H),
2.43 (s, 3H), 1.91-2.04 (m, 1H), 1.72-1.85 (m, 1
H), 1.40 (brs, 1H)

【0026】工程２ Ｎ−（Ｎ−（１（Ｒ）−（２−（２，３−ジヒドロ−１
−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）エ
チル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−２−（ベンジ
ルオキシ）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド塩酸塩 実施例１工程８と同様にして、工程１で得られた化合物
(40.7 mg, 0.160 mmol)と２（Ｒ）−（１−（Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチルエチルカルボ
ニルアミノ）−３−ベンジルオキシプロパン酸(29.7 m
g, 0.0781 mmol)より縮合体(36.2 mg, 74%)を得た。さ
らに、縮合体(26.9 mg, 0.0436 mmol)をＨＣｌと処理す
ることで、標題化合物(20.3 mg, 84%)を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.51-8.57 (m, 1H), 8.20 (brs,
3H), 7.18-7.33 (m, 9H), 7.06-7.11 (m, 1H), 4.90-
4.96 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.38-3.7
1 (m, 5H), 3.14-3.17 (m, 1H), (3.02, 2.99, 2.91
(s, 3H)), (2.91, 2.86, 2.82 (s, 3H)), 1.91-2.09
(m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.46 (s, 6H)

【0027】実施例３Ｎ−（１（Ｒ）−（１−メチルスルホニル−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）メチルアミ
ノカルボニル−２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−
アミノ−２−メチルプロパンアミド塩酸塩

【化６】 工程１ ３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン 実施例１工程４と同様にして、３−メトキシカルボニル
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン(300 mg, 1.5
7 mmol)より標題化合物(191 mg, 75%)を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 6.95-7.00 (m, 2H), 6.62 (ddd, 1
H, J = 1.2, 7.6, 7.6 Hz), 6.49 (dd, 1H, J = 1.2,
7.6 Hz), 3.71 (dd, 1H, J = 5.9, 10.7 Hz), 3.61 (d
d, 1H, J = 7.6, 10.7 Hz), 3.44 (dd, 1H, J = 3.5, 1
1.1 Hz), 3.12 (dd,1H, J = 8.1, 11.1 Hz), 2.85 (dd,
1H, J = 5.3, 16.2 Hz), 2.54 (dd, 1H, J= 8.6, 16.2
Hz), 2.20 (dddddd, 1H, J = 3.5, 5.3, 5.9, 7.6, 8.
1, 8.6 Hz)

【0028】工程２ メタンスルホン酸（１−メチルスルホニル−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）メチル 実施例１工程５と同様にして、工程１で得られた化合物
(75.9 mg, 0.465 mmol)より標題化合物(168 mg, quan
t.)を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 7.65 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.06-
7.24 (m, 3H), 4.17-4.30 (m, 2H), 4.10 (dd, 1H, J =
4.0, 13.7 Hz), 3.48 (dd, 1H, J = 8.9, 13.7Hz), 3.
07 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.98-3.06 (m, 1H), 2.68
(dd, 1H, J = 9.1, 16.3 Hz), 2.53-2.61 (m, 1H)

【0029】工程３ ３−アジドメチル−１−メチルスルホニル−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン 実施例１工程６と同様にして、工程２で得られた化合物
(96.3mg, 0.302 mmol)より標題化合物(59.8 mg, 74%)を
得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 7.67 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.05-
7.23 (m, 3H), 4.13 (dd, 1H, J = 4.0, 13.0 Hz), 3.3
5-3.47 (m, 2H), 3.31 (dd, 1H, J = 9.7, 13.0Hz), 2.
93-3.01 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.64 (dd, 1H, J =
9.6, 16.5 Hz), 2.25-2.38 (m, 1H)

【0030】工程４ ３−アミノメチル−１−メチルスルホニル−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン 実施例１工程７と同様にして、工程３で得られた化合物
(44.3 mg, 0.166 mmol)より標題化合物(40.5 mg, quan
t.)を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 7.68 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.03-
7.21 (m, 3H), 4.13 (dd, 1H, J = 3.8, 13.0 Hz), 3.3
1 (dd, 1H, J = 9.7, 13.0 Hz), 2.95-3.03 (m,1H), 2.
95 (s, 3H), 2.69-2.82 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H, J = 1
0.1, 16.7 Hz),2.06-2.09 (m, 1H)

【0031】工程５ Ｎ−（１（Ｒ）−（１−メチルスルホニル−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）メチルアミ
ノカルボニル−２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−
アミノ−２−メチルプロパンアミド塩酸塩 実施例１工程８と同様にして、工程４で得られた化合物
(28.7 mg, 0.119 mmol)と２（Ｒ）−（１−（Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチルエチルカルボ
ニルアミノ）−３−ベンジルオキシプロパン酸(36.1 m
g, 0.0949 mmol)より縮合体(31.0 mg, 54%)を得た。さ
らに、縮合体(23.9 mg, 0.0397 mmol)をＨＣｌと処理す
ることで、標題化合物(18.9 mg, 88%)を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.49 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.4
0 (t, 1H, J = 5.9 Hz),8.20 (brs, 3H), 7.55 (d, 1H,
J = 8.6 Hz), 7.26-7.35 (m, 5H), 7.02-7.19(m, 3H),
4.64 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.60-3.
72 (m, 2H), 3.00-3.31 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.83
(dd, 1H, J = 5.0, 16.8 Hz), 2.14 (m,1H), 1.50 (s,
3H), 1.49 (s, 3H)

【0032】実施例４Ｎ−（Ｎ−（１（Ｒ）−（（１−メチルスルホニル−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）メ
チル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−２−（ベンジ
ルオキシ）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド塩酸塩

【化７】 工程１ ３−（Ｎ−メチルアミノメチル）−１−メチルスルホニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン 実施例２工程１と同様にして、実施例３工程２で得られ
たメタンスルホン酸（１−メチルスルホニル−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）メチル(37.
6 mg, 0.118 mmol)より標題化合物(21.2 mg, 71%)を得
た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 7.67 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.03-
7.21 (m, 3H), 4.13-4.19 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H, J =
10.1, 13.0 Hz), 2.94 (s, 3H), 2.92-3.03 (m,1H),
2.50-2.63 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.19-2.28 (m, 1
H), 1.32 (brs, 1H)

【0033】工程２ Ｎ−（Ｎ−（１（Ｒ）−（（１−メチルスルホニル−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）メ
チル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−２−（ベンジ
ルオキシ）エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド塩酸塩 実施例１工程８と同様にして、工程１で得られた化合物
(19.4 mg, 0.0764 mmol)と２（Ｒ）−（１−（Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−１−メチルエチルカルボ
ニルアミノ）−３−ベンジルオキシプロパン酸(32.6 m
g, 0.0857 mmol)より縮合体(17.2 mg, 37%)を得た。さ
らに、縮合体(16.5 mg, 0.0268 mmol)をＨＣｌと処理す
ることで、標題化合物(7.5 mg, 51%)を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8.58-8.61 (m, 1H), 8.23 (brs,
3H), 7.51-7.59 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H), 7.02-
7.19 (m, 3H), 4.94-5.04 (m, 1H), 4.66-4.53 (m, 2
H), 3.86-3.98 (m, 1H), 3.42-3.78 (m, 4H), 3.01-3.3
7 (m, 8H), 2.74-2.95 (m, 1H), 2.24-2.35 (m, 1H),
1.48 (s, 6H)

【0034】試験例１生物学的活性の測定 本発明のベンゼン誘導体の、成長ホルモンの放出を亢進
させる作用の測定は、Smith R. G.ら，Science, 260, 1
640(1993)記載の方法を参考にして行った。即ち、7週齢
雄性Wistar/STラットから摘出した下垂体を、HBSS(-)で
3回洗浄した後、ハサミを用い、1mm角程度になるように
組織を細切した。組織を15ml丸底遠沈管に移し替え10ml
HBSS(-)で3回洗浄した。洗浄後、下垂体１個あたり0.1
mlの酵素液を加え、37℃ water bathで酵素消化を開始
した。途中5分間毎にピペッティングを行い、分散細胞
となるまで約20分から30分間処理した。室温、1200rpm
で2から3分間遠心し上清を除き培養液8mlを加え、更に
同様操作を2回繰り返し分散細胞を洗浄した。96穴プレ
ートに1 x 10⁴細胞数/100μl/wellで細胞を蒔き込み37
℃、5%CO₂で培養を開始した。培養開始3日後、培養上清
を捨てアッセイ液を添加し、1.5時間培養しアッセイ液
で１回洗浄した後、被験化合物液を添加し37℃、5%CO₂イ
ンキュベーターで15分間反応させた。上清を回収した
後、上清中のGH濃度をRIA法で測定した。RIAバッファー
(1%BSA、0.1%NaN₃、25mM EDTA / PBS(pH=7.6))で希釈し
た試料50μlと¹²⁵I標識化ＧＨ(約10,000cpm)50μlと1,0
00倍希釈ウサギ由来抗ラットＧＨ血清（Biogenesis社
製）50μlをRIA用96穴プレート(Coster社)にそれぞれ加
え、4℃で3日間反応させた。ProteinA含有細胞膜画分を
加え、20分間放置後、遠心し上清を回収した。沈殿物を
RIAバッファーで洗浄した後、¹²⁵I量を測定した。標準
ＧＨで標準曲線を作製し、試料中のＧＨ濃度を算出し
た。EC₅₀値（B）は、試験に用いた化合物濃度XｎMと試
験上清中の測定ＧＨ濃度Yng/mlを下記の計算式に代入
し、回帰計算から求めた。また、AとCはいずれも回帰計
算より得られた値を示し、Cは化合物を添加しない時の
上清中のＧＨ濃度を、Aは化合物濃度Xを無限大にした場
合の培養上清中のＧＨ濃度とCの差を示している。 Y= AX / ( B + X ) + C 但し、培養液の組成は10%ウマ血清、2.5%ウシ胎児血
清、1%非必須アミノ酸、1%抗生物質/DMEMで、アッセイ
液の組成は25mM HEPES/培養液(pH7.3)であった。また被
験化合物液はDMSOにて1000倍濃度に調製した化合物液１
μｌをアッセイ液1mlに加えて調製した。さらに酵素液
は、Collagenase 400mg、DNase typeＩ1mg、BSA 1gをHE
PES-Buffer(0.8% NaCl、0.037% KCl、0.9% Glucose、1%
ストレプトマイシン・ペニシリン、0.7mM Na₂HPO₄、25mM
HEPES(pH7.4))40mlで溶解し、1mg/mlCaCl₂226μｌを加
え、最終量50mlになるようにHEPES-Bufferを加え、0.22
μｍのフィルターでろ過滅菌し使用した。上記の測定方
法により、実施例３の化合物の生物学的活性を測定した
ところ、EC₅₀値は1.6 nMであった。

【0035】

【発明の効果】本発明によって、医薬として適応可能な
成長ホルモン放出亢進剤として有用な非ペプチド性化合
物を提供することができる。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ^１は、水素原子または置換基を表す。Ｒ
   ^２は、アルキルスルホニル、アルカノイル、アルコキシ
   カルボニルまたは置換されてもよいカルバモイルを表
   す。Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６は、独立して水素原子または
   アルキルを表す。Ｒ^４は、置換されてもよいアリールま
   たは置換されてもよいヘテロアリールを表す。Ｒ^７およ
   びＲ^８は、独立して水素原子、置換されてもよいアルキ
   ルまたは置換されてもよいフェニルを表す。または、Ｒ
   ^７およびＲ^８が一緒になって炭素原子と共に置換されて
   もよいシクロアルカンを形成してもよい。または、Ｒ^７
   およびＲ^９が一緒になって炭素原子および窒素原子と共
   に置換されてもよい飽和含窒素ヘテロ環を形成してもよ
   い。Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して水素原子、置換され
   てもよいアルキル、置換されてもよいシクロアルキル基
   を表すか、または、互いに結合して窒素原子と共に置換
   されてもよい飽和含窒素ヘテロ環を形成する。Ｘは、単
   結合またはメチレンを表す。Ｙは、単結合、アルキレ
   ン、酸素原子、−Ｏ−Ｚ−または−Ｚ−Ｏ−を表す。Ｚ
   は、アルキレンを表す。ｎは、１または２を表す。］で
   表されるＮ−アシルテトラヒドロキノリン誘導体または
   その薬学上許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｒ^４−Ｙ−が、１、２若しくは３−イン
   ドリル、１若しくは２−ナフチル、１若しくは２−ベン
   ズイミダゾリル、フェニル、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３アル
   キル、フェノキシ、フェニル−Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、
   ２、３若しくは４−ピリジル−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、チ
   エニル−Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ベンジルオキシフェニル
   または３−ベンゾチエニル（これらの基は、ハロゲン原
   子、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリ
   フルオロメトキシから任意に選ばれる１〜３個の基で置
   換されてもよい。）である請求項１記載のＮ−アシルテ
   トラヒドロキノリン誘導体またはその薬学上許容される
   塩。
3. 【請求項３】 Ｒ^４−Ｙ−が、３−インドリル、ベンジ
   ルオキシ、フェネチル、１−ナフチルまたは２−ナフチ
   ルである請求項１記載のＮ−アシルテトラヒドロキノリ
   ン誘導体またはその薬学上許容される塩。
4. 【請求項４】 Ｒ^７およびＲ^８の一方が、置換されても
   よいアルキルであり、他方が、水素原子または置換され
   てもよいアルキルである請求項１〜３のいずれか記載の
   Ｎ−アシルテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬学
   上許容される塩。
5. 【請求項５】 Ｒ^７およびＲ^８が、共にメチルである請
   求項１〜３のいずれか記載のＮ−アシルテトラヒドロキ
   ノリン誘導体またはその薬学上許容される塩。
6. 【請求項６】 Ｒ^２が、アルキルスルホニルである請求
   項１〜５のいずれか記載のＮ−アシルテトラヒドロキノ
   リン誘導体またはその薬学上許容される塩。
7. 【請求項７】 Ｘが単結合であり、ｎが２であるか、ま
   たはＸがメチレンであり、ｎが１である請求項１〜６の
   いずれか記載のＮ−アシルテトラヒドロキノリン誘導体
   またはその薬学上許容される塩。
8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか記載のＮ−アシ
   ルテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬学上許容さ
   れる塩からなる医薬。
9. 【請求項９】 成長ホルモン放出亢進剤である請求項８
   記載の医薬。