JPH11501945A - 成長ホルモン分泌促進物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、成長ホルモン分泌促進物質であり内因性成長ホルモンの水準を増加させる一般式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容することのできるその塩（ここで、置換基は、本明細書で定義した通りである）に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 成長ホルモン分泌促進物質 本発明は、成長ホルモン分泌物質であり、骨粗鬆症の治療および予防に有用で あるジペプチド化合物に関する。 発明の背景 下垂体から分泌される成長ホルモン（ＧＨ）は、成長することのできる体の全 組織の成長を刺激する。更に、成長ホルモンは、体の代謝過程において以下の基 礎的作用： １．実質的に体の全細胞における増加した速度の蛋白質合成； ２．体の細胞における減少した速度の糖質利用； ３．遊離の脂肪酸の増加した可動化およびエネルギーのための脂肪酸の使用 を有することが公知である。 成長ホルモンの欠乏は、種々の医学的疾患に帰する。子供では、小人症を引き 起こす。成人では、後天性ＧＨ欠乏の結果は、除脂肪体重の著しい減少および、 特に胴体部分における合計体脂肪の付随する増加が含まれる。減少した骨格筋お よび心筋ならびに筋力は、運動能力の著しい減少をもたらす。骨密度も、やはり 減少する。外因性成長ホルモンの投与は、多数の代謝の変化を逆にすることが示 されてきた。治療の更なる恩恵には、ＬＤＬコレステロールの減少および改善さ れた心理的安寧が含まれる。 成長ホルモンの増加した水準が所望である場合、問題は、一般的に、外因性成 長ホルモンを提供するか又は成長ホルモン産生および／または放出を刺激する薬 物を投与することにより解決された。いずれの場合においても、化合物のペプチ ジルの性質は、注射により投与することを余儀なくさせた。初め、成長ホルモン 源は、死体の下垂体の抽出物であった。これは、高価な製品に帰し、下垂体源と 関係した疾患が成長ホルモンの受領者に伝染する(例えば、クロイツフェルト・ ヤコブ病)かもしれないという危険をはらんでいる。最近、もはやいずれの疾患 の伝染の危険もない組み換え成長ホルモンが、入手可能になってきているが、注 射または経鼻スプレーによって与える必要のある、まだ非常に高価な製品である 。 大部分のＧＨ欠乏症は、ＧＨの下垂体合成における主たる障害ではなくＨＧ放 出における障害により引き起こされる。従って、血清ＧＨ水準を正常化する別の 戦略は、下垂体細胞からのそれの放出を刺激することによる。ＧＨ分泌の増加は 、脳および視床下部の種々の神経伝達物質系を刺激または阻害することにより達 成することができる。結果として、下垂体ＧＨ分泌を刺激する合成成長ホルモン 放出薬の開発が進められており、それは、高価で不都合なＧＨ置換療法に対する いくつかの有利性を有するかもしれない。生理的調節経路に沿って作用すること により、最も望ましい薬物は、拍動性ＧＨ分泌を刺激するであろうし、外因性Ｇ Ｈ投与の望ましくない副作用と関係した過剰な水準のＧＨは、完全な負のフィー ドバックループにより避けられるであろう。 ＧＨ分泌の生理学的および薬理学的刺激物質としては、アルギニン、Ｌ−３， ４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）、グルカゴン、バゾプレッ シン、および低血糖症を誘発するインスリン、ならびに睡眠および運動のような 活動が挙げられ、おそらくソマトスタチン分泌を減少させるようにか又は公知の 分泌促進物質成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）もしくは未知の内因性成長ホル モン放出ホルモンもしくはこれらの全ての分泌を増加させるようにかのいずれか で視床下部に対して或る様式で作用することにより、間接的に、成長ホルモンを 下垂体から放出させる。 ＧＲＦに関連した類似のペプチジル化合物または米国特許４，４１１，８９０ のペプチド類のような内因性成長ホルモンの放出を刺激する他の化合物が、開発 されてきた。これらのペプチド類は、成長ホルモンに比較してかなり小さいが、 より種々のプロテアーゼに敏感である。大部分のペプチド類と同様に、経口の生 物学的利用能の可能性は低い。ＷＯ ９４／１３６９６は、成長ホルモンの放出 を促進する特定のスピロピペリジン類および相同体に関係している。好ましい化 合物の一般構造を下記に示す。 ＷＯ ９４／１１０１２は、成長ホルモンの放出を促進する特定のジペプチド 類に関係している。これらのジペプチド類は、下記一般構造を有する （ここで、Ｌは、 である）。 ＷＯ ９４／１１０１２およびＷＯ ９４／１３６９６の化合物は、副甲状腺 ホルモンまたはビスホスホネートと組み合わせた骨粗鬆症の治療に有用であるこ とが報告されている。 発明の概要 本発明は、下記一般式の化合物、この化合物のラセミ−ジアステレオマー混合 物および光学異性体ならびに薬学的に許容することのできるその塩およびプロド ラッグを提供する： ［ここで、 ｅは、０または１であり； ｎおよびｗは、それぞれ独立に０、１または２であるが、但し、ｗおよびｎは、 同時に両方とも０であってはならず； Ｙは、酸素または硫黄であり； Ｒ¹は、水素、−ＣＮ、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＮ（ Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）ＳＯ₂（ＣＨ₂）_t−Ａ¹ 、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）ＳＯ₂Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶） （ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂ ）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（ＣＨ₂）_t− Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＯＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、 −（ＣＨ₂）_qＯＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）（Ｃ Ｈ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_q ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ ）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）ＯＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＮ（ Ｘ⁶）ＳＯ₂Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ ）_m（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂ ）_q−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ ル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹または−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（ＣＨ₂）_t −（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルであり ｛ここで、Ｒ¹の定義におけるアルキルおよびシクロアルキル基は、（Ｃ₁− Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、−Ｃ ＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルエ ステル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたは１個、２個もしくは３個のフルオ ロで任意に置換され； Ｙ¹は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、 −Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ （Ｘ⁶）−または−ＯＣ（Ｏ）−であり； ｑは、０、１、２、３または４であり； ｔは、０、１、２または３であり； この（ＣＨ₂）_q基および（ＣＨ₂）_t基は、それぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ₁− Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アル キル、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル 、１個、２個もしくは３個のフルオロまたは１個もしくは２個の（Ｃ₁−Ｃ₄）ア ルキルで任意に置換することができる｝； Ｒ²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、−（Ｃ₀−Ｃ₃）アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₈） シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−Ａ¹またはＡ¹であり｛ここで、Ｒ² の定義におけるアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ ）ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ¹、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、ＣＦ₃、ＣＮまたは１ 個、２個もしくは３個のハロゲンで任意に置換される｝； Ｒ³は、Ａ¹、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ａ¹、−（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹ −（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹−（Ｃ₀−Ｃ₅）アルキ ル−Ａ¹または−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル−（Ｃ₃− Ｃ₇）シクロアルキルであり ｛ここで、Ｒ³の定義におけるアルキル基は、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ ル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ³、１個、２個、３個、４個もしくは５個のハロゲン、また は１個、２個もしくは３個のＯＸ³で任意に置換され； Ｘ¹は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−Ｎ（Ｘ²）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）−、 −ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＸ²＝ＣＸ²−、−Ｎ（Ｘ²）Ｃ（Ｏ）Ｏ −、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）−または−Ｃ≡Ｃ−である｝； Ｒ⁴は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルであ るか、又はＲ⁴は、Ｒ³および、それらが結合している炭素原子と共に、（Ｃ₅− Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₅−Ｃ₇）シクロアルケニル、酸素、硫黄および窒素 から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を有する部分的に飽和 した若しくは全て飽和した４−から８−員環を形成するか、又は窒素、硫黄およ び酸素から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有する 部分的に飽和した、全て飽和していない、若しくは全て飽和した５−もしくは６ −員環に縮合した、部分的に飽和した若しくは全て飽和した５−もしくは６−員 環から成る二環式環系であり； Ｘ⁴は、水素もしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであるか又は、Ｘ⁴は、Ｒ⁴およびＸ⁴ が結合している窒素原子およびＲ⁴が結合している炭素原子と共に、５から７員 環を形成し； Ｒ⁶は、結合であるか、または であり ｛ここで、ａおよびｂは、独立に０、１、２または３であり； Ｘ⁵およびＸ^5aは、それぞれ、水素、トリフルオロメチル、Ａ¹および任意に置 換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから成る群から独立に選ばれ；Ｘ⁵およびＸ^5aの 定義における任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルは、Ａ¹、ＯＸ²、−Ｓ（Ｏ ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ²、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、− Ｎ（Ｘ²）（Ｘ²）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）（Ｘ²）から成る群から選ばれる置 換基で任意に置換されるか； またはＸ⁵もしくはＸ^5aを有する炭素は、Ｒ⁷およびＲ⁸を有する窒素と、各ア ルキレン橋が１個から５個の炭素原子を含有する１個もしくは２個のアルキレン 橋を形成するが、但し、１個のアルキレン橋が形成される場合は、両方ではな くＸ⁵もしくはＸ^5aが、炭素原子上に存在することができ、両方ではなくＲ⁷もし くはＲ⁸が、窒素原子上に存在することができ、更に２個のアルキレン橋が形成 される場合は、Ｘ⁵およびＸ^5aは、炭素原子上に存在することはできず、Ｒ⁷およ びＲ⁸は窒素原子上に存在することができず； または、Ｘ⁵は、Ｘ^5aおよびそれらが結合している炭素原子と共に、部分的に 飽和したもしくは全て飽和した３−から７−員環、または酸素、硫黄および窒素 から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を有する部分的に飽和 したもしくは全て飽和した４−から８−員環を形成し； または、Ｘ⁵は、Ｘ^5aおよびそれらが結合している炭素原子と共に、窒素、硫 黄および酸素から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に 有する部分的に飽和した、全て飽和した、若しくは全て飽和していない５−もし くは６−員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素から成る群から独立に選ばれる １個または２個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和した若しくは全て飽和 した５−もしくは６−員環から成る二環式環系を形成し； Ｚ¹は、単結合、ＯまたはＮ−Ｘ²であるが、但し、ａおよびｂが両方とも０で ある場合は、Ｚ¹は、Ｎ−Ｘ²またはＯ−ではない｝； Ｒ⁷およびＲ⁸は、独立に、水素または任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで ある｛ここで、Ｒ⁷およびＲ⁸の定義における任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アル キルは、Ａ¹、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆） アルキル、１個から５個のハロゲン、１個から３個のヒドロキシ、１個から３個 の−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルまたは１個から３個の（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルコキシで任意に独立に置換される｝か；または Ｒ⁷およびＲ⁸は、共に、−（ＣＨ₂）_r−Ｌ−（ＣＨ₂）_r−｛ここで、Ｌは、Ｃ（ Ｘ²）（Ｘ²）、Ｓ（Ｏ）_mまたはＮ（Ｘ²）である｝を形成することができ； 各例のＡ¹は、独立に、（Ｃ₅−Ｃ₇）シクロアルケニル、フェニルまたは、酸素 、硫黄および窒素から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任 意に有する部分的に飽和した、全て飽和した、若しくは全て飽和していない４− から８−員環、窒素、硫黄および酸素から成る群から独立に選ばれる１個から４ 個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和した、全て飽和した、若しくは全て 飽和していない５−もしくは６−員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素から成 る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和 した、全て飽和していないもしくは全て飽和した５−もしくは６−員環から成る 二環式環系であり； 各例のＡ¹は、Ａ¹が二環式環系である場合、一方又は任意に両方の環において 、３個までの置換基で独立に任意に置換され、各置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ 、ＯＣＦ₃、ＯＣＦ₂Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、−ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶ ）（Ｘ⁶）、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ⁶、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ニトロ、シアノ 、ベンジル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレン ジオキシ、−Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｘ⁶ ）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）ＳＯ₂−フェニル、−Ｎ（Ｘ⁶）ＳＯ₂Ｘ⁶、−ＣＯＮＸ¹¹ Ｘ¹²、−ＳＯ₂ＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＳＯ₂Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＣＯＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ ＳＯ₂ＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、イミダゾリル、チアゾリルまたはテ トラゾリルから成る群から独立に選ばれるが、但し、Ａ¹が、任意にメチレンジ オキシで置換される場合、それは、１個のメチレンジオキシで置換することだけ ができ ｛ここで、Ｘ¹¹は、水素、または任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで あり；Ｘ¹¹を定義した任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルは、フェニル、フ ェノキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アル キル、１個から５個のハロゲン、１個から３個のヒドロキシ、１個から３個の（ Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイルオキシまたは１個から３個の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ で任意に独立に置換され; Ｘ¹²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリ ル、フリルまたはチエニルであるが、但し、Ｘ¹²が水素ではない場合、Ｘ¹²は、 Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃およびＣＦ₃から成る群から独立に選ばれる １個から３個の置換基で任意に置換されるか； または、Ｘ¹¹およびＸ¹²は、共に、−（ＣＨ₂）_r−Ｌ¹−（ＣＨ₂）_r−を形 成し Ｌ¹は、Ｃ（Ｘ²）（Ｘ²）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_mまたはＮ（Ｘ²）である｝； 各例のｒは、独立に１、２または３であり； 各例のＸ²は、独立に、水素、任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、または 任意に置換される（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルであり｛ここで、Ｘ²の定義にお ける、任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよび任意に置換される（Ｃ₃− Ｃ₇）シクロアルキルは、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ³ 、１個から５個のハロゲンまたは１個から３個のＯＸ³で任意に独立に置換され る｝； 各例のＸ³は、独立に、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり； Ｘ⁶は、独立に、水素、任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂− Ｃ₆）ハロゲン化アルキル、任意に置換される（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（ Ｃ₃−Ｃ₇）ハロゲン化シクロアルキルである｛ここで、Ｘ⁶の定義における任意 に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよび任意に置換される（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロ アルキルは、１個もしくは２個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁− Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ ル、カルボキシレート、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルエステル、または１Ｈ−テトラゾ ール−５−イルにより任意に独立に置換される｝か；または １個の原子上に２個のＸ⁶基が存在し、両方のＸ⁶が独立に（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル である場合、２個の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基は、２個のＸ⁶基が結合している原 子と共に、任意に結合して、酸素、硫黄またはＮＸ⁷を任意に有する４−から９ −員環を形成することができ； Ｘ⁷は、水素または、ヒドロキシルで任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル であり；そして 各例のｍは、独立に０、１または２であるが； 但し、 Ｘ⁶およびＸ¹²は、それが、Ｃ（Ｏ）Ｘ⁶、Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、ＳＯ₂Ｘ⁶またはＳＯ₂ Ｘ¹²の形のＣ（Ｏ）またはＳＯ₂に結合している場合、水素ではあり得ず；そし て Ｒ⁶が単結合である場合、ＬはＮ（Ｘ²）であり、定義−（ＣＨ₂）_r−Ｌ−（Ｃ Ｈ₂）_r−における各ｒは、独立に２または３である］。 ゛Ａ群゛と称する好ましい化合物群には、上文に示した通りの一般式Ｉを有する 化合物が含まれる［ここで、Ｘ⁴は水素であり；Ｒ⁴は、水素またはメチルであり； Ｒ⁷は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルであり；Ｒ⁸は、水素または１個もしく は２個の水酸基で任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルであり； Ｒ⁶は、 ｛ここで、Ｚ¹が単結合であり、ａが０または１である｝であり； Ｘ⁵およびＸ^5aは、それぞれ独立に、水素、トリフルオロメチル、フェニル、任 意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである｛ここで、任意に置換される（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキルは、ＯＸ²、イミダゾリル、フェニル、インドリル、ｐ−ヒドロ キシフェニル、（Ｃ₅−Ｃ₇）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ ル、−Ｎ（Ｘ²）（Ｘ²）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）（Ｘ²）で任意に置換される ｝か； またはＸ⁵およびＲ⁷は、共に、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキレン橋を形成し、そして゛Ａ 群゛化合物のために定義していない他の置換基は、上記の一般式（Ｉ）のために 定義したとおりである］。 ゛Ｂ群゛と称する゛Ａ群゛の化合物の中でも好ましい化合物群には、上文で示した 通りの一般式Ｉを有する゛Ａ群゛の化合物［ここで、ｂは０であり；Ｘ⁵およびＸ^{5 a} は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₃ ）アルキルであり；Ｒ³は、１−インドリル−ＣＨ₂−、２−インドリル−ＣＨ₂ −、３−インドリル−ＣＨ₂−、１−ナフチル−ＣＨ₂−、２−ナフチル−ＣＨ₂ −、１−ベンズイミダゾリル−ＣＨ₂−、２−ベンズイミダゾリル−ＣＨ₂−、フ ェニル−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−、２−ピリジル−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−、３ −ピリジル−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−、４−ピリジル−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル− 、フェニル−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−、チエニル−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−、フェニ ル−（Ｃ₀−Ｃ₃）アルキル−Ｏ−ＣＨ₂−、フェニル−ＣＨ₂−Ｏ−フェ ニル−ＣＨ₂−、および３−ベンゾチエニル−ＣＨ₂−から成る群から選ばれる｛ ここで、Ｒ³のために定義した基のアリール部分は、１個から３個の置換基で任 意に置換され、各置換基は、メチレンジオキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、Ｏ ＣＦ₃、ＯＣＦ₂ＨおよびＣＦ₃から成る群から独立に選ばれる｝］が含まれる。 ゛Ｃ群゛と称する゛Ｂ群゛の化合物の中でも好ましい化合物群には、上文で示した 通りの一般式Ｉを有する゛Ｂ群゛の化合物［ここで、Ｒ⁴は水素であり；ａは０で あり；ｎは１または２であり；ｗは０または１であり；Ｘ⁵およびＸ^5aは、それ ぞれ独立に、水素、メチルまたはヒドロキシメチルであるが、但し、Ｘ⁵が水素 である場合、Ｘ^5aは水素ではなく； Ｒ⁷およびＲ⁸は、それぞれ水素であり；そして Ｒ³は、フェニル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−、フェニル−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−、１− ナフチル−ＣＨ₂−、２−ナフチル−ＣＨ₂−、フェニル−（ＣＨ₂）₃−または３ −インドリル−ＣＨ₂−である｛ここで、Ｒ³のために定義した基のアリール部分 は、１個から３個の置換基で任意に置換され、各置換基は、フルオロ、クロロ、 メチル、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₂Ｈ、ＯＣＦ₃およびＣＦ₃から成る群から独立に選ばれ る｝］が含まれる。 ゛Ｄ群゛と称する゛Ｃ群゛の化合物の中でも好ましい化合物群には、上文で示した 通りの一般式Ｉを有する゛Ｃ群゛の化合物［ここで、Ｒ¹は、−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、 −（ＣＨ₂）_q−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルであ り｛ここで、Ｒ¹の定義におけるＡ¹は、１個から３個の置換基で任意に置換され 、各置換基は、フルオロ、クロロ、メチル、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₂Ｈ、ＯＣＦ₃およ びＣＦ₃から成る群から独立に選ばれ;Ｒ¹の定義におけるシクロアルキルおよび アルキル基は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ 、カルボキシル、ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたは１個から３個 のフルオロで任意に置換される｝； ＹはＯであり；Ｒ²は、水素、−（Ｃ₀−Ｃ₃）アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロア ルキル、フェニルまたは（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルである｛ここで、（Ｃ₁−Ｃ₈）ア ルキル基は、ヒドロキシル、−ＣＦ₃または１個から３個のハロゲンで任意に 置換される｝］が含まれる。 ゛Ｅ群゛と称する゛Ｄ群゛の化合物の中でも好ましい化合物群には、ｗが０であり ｎが１である゛Ｄ群゛の化合物が含まれる。 ゛Ｆ群゛と称する゛Ｄ群゛の化合物の中でも好ましい他の化合物群は、上文で示し た通りの一般式Ｉを有する゛Ｄ群゛の化合物［ここで、ｅは０であり；ｎおよびｗ は、それぞれ１であり； Ｒ¹は、−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹であり｛ここで、Ｒ¹の定義におけるＡ¹は、１個から ３個の置換基で任意に置換される、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル またはピリミジルであり、各置換基は、Ｆ，Ｃｌ，Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ₃、ＯＣ Ｆ₃およびＯＣＦ₂Ｈから成る群から独立に選ばれ；ｔは、０、１または２である ｝； そしてＲ³は、フェニル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−、フェニル−（ＣＨ₂）₃−または ３−インドリル−ＣＨ₂−である｛ここで、アリール部分は、１個から３個の置 換基で任意に置換され、各置換基は、Ｆ，Ｃｌ，Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃ またはＯＣＦ₂Ｈから成る群から独立に選ばれる｝］である。 ゛Ｇ群゛と称する゛Ｆ群゛の化合物の中でも好ましい化合物群には、上文で示した 通りの一般式Ｉを有する゛Ｆ群゛の化合物［ここで、Ｘ⁵およびＸ^5aは、それぞれ メチルであり；Ｒ¹は、−ＣＨ₂−フェニル、−ＣＨ₂−４−フルオロ−フェニル 、−ＣＨ₂−ピリジルまたは−ＣＨ₂−チアゾリルであり、そしてＲ²は、水素、 メチル、エチル、ｔ−ブチルまたは−ＣＨ₂ＣＦ₃である］が含まれる。 ゛Ｇ¹群゛と称する゛Ｇ群゛の化合物の中でも好ましい化合物群には、下記一般式 を有する゛Ｇ群゛の化合物、この化合物のラセミ−ジアステオマー混合物および光 学異性体が含まれる｛ここで、 Ｒ¹は−ＣＨ₂−フェニルであり、Ｒ²はメチルであり、Ｒ³は−（ＣＨ₂）₃−フェ ニルである； Ｒ¹は−ＣＨ₂−フェニルであり、Ｒ²はメチルであり、Ｒ³は３−インドリル−Ｃ Ｈ₂−である； Ｒ¹は−ＣＨ₂−フェニルであり、Ｒ²はエチルであり、Ｒ³は３−インドリル−Ｃ Ｈ₂−である； Ｒ¹は−ＣＨ₂−４−フルオロ−フェニルであり、Ｒ²はメチルであり、Ｒ³は３− インドリル−ＣＨ₂−である； Ｒ¹は−ＣＨ₂−フェニルであり、Ｒ²はメチルであり、Ｒ³は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ −フェニルである； Ｒ¹は−ＣＨ₂−フェニルであり、Ｒ²はエチルであり、Ｒ³は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ −フェニルである； Ｒ¹は−ＣＨ₂−フェニルであり、Ｒ²は−ＣＨ₂−ＣＦ₃であり、Ｒ³は−ＣＨ₂− Ｏ−ＣＨ₂−フェニルである； Ｒ¹は−ＣＨ₂−４−フルオロ−フェニルであり、Ｒ²はメチルであり、Ｒ³は−Ｃ Ｈ₂−Ｏ−ＣＨ₂−フェニルである； Ｒ¹は−ＣＨ₂−フェニルであり、Ｒ²はｔ−ブチルであり、Ｒ³は−ＣＨ₂−Ｏ− ＣＨ₂−フェニルである；か又は Ｒ¹は−ＣＨ₂−フェニルであり、Ｒ²はメチルであり、Ｒ³は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ −３，４−ジ−フルオロ−フェニルである｝。 ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オ キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリ ジン−５−イル）−１−（Ｒ）−（３，４−ジフルオロ−ベンジル−オキシメチ ル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドのジアステレオマ ー混合物は、゛Ｇ¹群゛の化合物の中でも好ましく、ジアステレオマー混合物の分 離した３ａ−（Ｒ）および３ａ−（Ｓ）異性体が好ましい。 ゛Ｈ群゛と称する゛Ｇ群゛の化合物の中でも好ましい化合物群には、上文で示した 通りの一般式Ｉを有する゛Ｇ群゛の化合物｛ここで、Ｒ¹は、−ＣＨ₂−フェニルで あり、Ｒ³は、フェニル−（ＣＨ₂）₃−である｝が含まれる。 ２−アミノ−Ｎ−［１−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オ キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリ ジン−５−カルボニル）−４−フェニル−（Ｒ）−ブチル］−イソブチルアミド のジアステレオマー混合物は、゛Ｈ群゛の化合物の中でも好ましく、ジアステレオ マー混合物の分離した３ａ−（Ｒ）および３ａ−（Ｓ）異性体が好ましい。 ゛Ｉ群゛と称する゛Ｇ群゛の化合物の中でも好ましい化合物群には、Ｒ¹が、−Ｃ Ｈ₂−フェニルまたは−ＣＨ₂−４−フルオロ−フェニルであり、Ｒ³が、３−イ ンドリル−ＣＨ₂−である、゛Ｇ群゛の化合物が含まれる。 ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オ キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピ リジン−５−イル）−１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２ −オキソ−エチル］−イソブチルアミドのジアステレオマー混合物は、゛Ｉ群゛の 化合物の中でも好ましく、ジアステレオマー混合物の分離した３ａ−（Ｒ）およ び３ａ−（Ｓ）異性体が好ましい。 ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−エチル−３−オ キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリ ジン−５−イル）−１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２− オキソ−エチル］−イソブチルアミドのジアステレオマー混合物も、゛Ｉ群゛の化 合物の中でも好ましく、ジアステレオマー混合物の分離した３ａ−（Ｒ）および ３ａ−（Ｓ）異性体が好ましい。 ２−アミノ−Ｎ−［２−［３ａ−（Ｒ，Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）− ２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ −［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３ −イルメチル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドのジアステレオマー 混合物も、゛１群゛の化合物の中でも好ましく、ジアステレオマー混合物の分離し た３ａ−（Ｒ）および３ａ−（Ｓ）異性体が好ましい。 ゛Ｊ群゛と称する゛Ｇ群゛の化合物の中でも好ましい化合物群には、Ｒ¹が、−Ｃ Ｈ₂−フェニルまたは−ＣＨ₂−４−フルオロ−フェニルであり、Ｒ³が、フェニ ル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−である、゛Ｇ群゛の化合物が含まれる。 ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オ キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリ ジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］ −イソブチルアミドのジアステレオマー混合物は、゛Ｊ群゛の化合物の中でも好ま しく、ジアステレオマー混合物の分離した３ａ−（Ｒ）および３ａ−（Ｓ）異性 体が好ましく、３ａ−（Ｒ）異性体は、３ａ−（Ｓ）異性体よりも好ましく、３ ａ−（Ｒ）異性体のＬ−酒石酸塩は、好ましい塩である。 ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−エチル−３−オ キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリ ジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］ −イソブチルアミドのジアステレオマー混合物も、゛Ｊ群゛の化合物の中でも好ま しく、ジアステレオマー混合物の分離した３ａ−（Ｒ）および３ａ−（Ｓ）異性 体が好ましい。 ２−アミノ−Ｎ−｛２−［３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−３−オキソ−２−（ ２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒド ロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−（Ｒ）−ベンジルオキ シメチル−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミドのジアステレオマー混合物 もＪ群゛の化合物の中でも好ましく、ジアステレオマー混合物の分離した３ａ− （Ｒ）および３ａ−（Ｓ）異性体が好ましく、３ａ−（Ｒ）異性体は、３ａ−（ Ｓ）異性体よりも好ましい。 ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［３ａ−（Ｒ， Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ， ４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２ −オキソ−エチル｝−イソブチルアミドのジアステレオマー混合物も、゛Ｊ群゛の 化合物の中でも好ましく、ジアステレオマー混合物の分離した３ａ−（Ｒ）およ び３ａ−（Ｓ）異性体が好ましい。 ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブチ ル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３ −ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ −エチル］−イソブチルアミドのジアステレオマー混合物も、゛Ｊ群゛の化合物の 中でも好ましく、ジアステレオマー混合物の分離した３ａ−（Ｒ）および３ａ− （Ｓ）異性体が好ましい。 ゛Ｋ群゛と称する゛Ｄ群゛の化合物の中でも好ましい他の化合物群には、゛Ｄ群゛の 化合物［ここで、ｅは１であり；ｎは１であり；ｗは１であり；Ｒ¹は、−（Ｃ Ｈ₂）_t−Ａ¹であり｛ここで、Ｒ¹の定義におけるＡ¹は、１個から３個の置換基 で任意に置換される、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジルまたはピリミ ジルであり、各置換基は、Ｆ，Ｃｌ，Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃およびＯＣ Ｆ₂Ｈから成る群から独立に選ばれ；ｔは、０、１または２である｝； そしてＲ³は、フェニル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−、フェニル−（ＣＨ₂）₃−また は３−インドリル−ＣＨ₂−である｛ここで、アリール部分は、１個から３個の 置換基で任意に置換され、各置換基は、Ｆ，Ｃｌ，Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ₃、ＯＣ Ｆ₃またはＯＣＦ₂Ｈから成る群から独立に選ばれる｝］が含まれる。 ゛Ｌ群゛と称する゛Ｋ群゛の化合物の中でも好ましい化合物群は、゛Ｋ群゛の化合物 ［ここで、Ｘ⁵およびＸ^5aは、それぞれメチルであり；Ｒ¹は、−ＣＨ₂−フェニ ル、−ＣＨ₂−４−フルオロ−フェニル、−ＣＨ₂−ピリジルまたは−ＣＨ₂−チ アゾリルであり、そしてＲ²は、水素、メチル、エチル、ｔ−ブチルまたは−Ｃ Ｈ₂ＣＦ₃である］である。 ゛Ｌ¹群゛と称する゛Ｌ群゛の中でも好ましい化合物群は、゛Ｌ群゛の化合物［ここ で、Ｒ¹は、−ＣＨ₂−フェニルであり、Ｒ²は、水素またはメチルであり、Ｒ³は 、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−フェニルである］である。 ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−３−オキソ−２，３ ，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イ ル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチル アミドのジアステレオマー混合物は、゛Ｊ群゛の中でも好ましく、ジアステレオマ ー混合物の分離した３ａ−（Ｒ）および３ａ−（Ｓ）異性体が好ましく、３ａ− （Ｒ）異性体は、３ａ−（Ｓ）異性体より好ましい。 ゛Ｍ群゛と称する゛Ａ群゛の化合物の中でも好ましい化合物群には、上文で示した 通りの一般式Ｉを有する゛Ａ群゛の化合物［ここで、ｂは０であり；Ｘ⁵およびＸ^{5 a} は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₃ ）アルキルであり； Ｒ³は、１−インドリル−ＣＨ₂−、２−インドリル−ＣＨ₂−、３−インドリル −ＣＨ₂−、１−ナフチル−ＣＨ₂−、２−ナフチル−ＣＨ₂−、１−ベンズイミ ダゾリル−ＣＨ₂−、２−ベンズイミダゾリル−ＣＨ₂−、フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル−、２−ピリジル−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−、３−ピリジル−（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル−、４−ピリジル−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−、フェニル−ＣＨ₂ −Ｓ−ＣＨ₂−、チエニル−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−、フェニル−（Ｃ₀−Ｃ₃） アルキル−Ｏ−ＣＨ₂−、フェニル−ＣＨ₂−Ｏ−フェニル−ＣＨ₂−、３−ベン ゾチエニル−ＣＨ₂−、チエニル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−、チアゾリル−ＣＨ₂−Ｏ −ＣＨ₂−、ピリジル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−、ピリミジル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂− およびフェニル−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂から成る群から選ばれる｛ここで、Ｒ³のた めに定義した基のアリール部分は、１個から３個の置換基で任意に置換され、各 置換基は、メチレンジオキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＦ₂Ｈ およびＣＦ₃から成る群から独立に選ばれる｝］が含まれる。 ゛Ｍ¹群゛と称する゛Ｍ群゛の化合物の中でも好ましい化合物群には、上文で示し た通りの一般式Ｉを有する゛Ｍ群゛の化合物［ここで、Ｒ⁴は水素であり;ａは０で あり；ｎは１であり；ｗは１であり；ｅは０であり；Ｘ⁵およびＸ^5aは、それぞ れ独立に、水素、メチルまたはヒドロキシメチルであるが、但し、Ｘ⁵が水素で ある場合、Ｘ^5aは水素ではなく；Ｒ⁷およびＲ⁸は、それぞれ水素であり；Ｙは酸 素であり;Ｒ²は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル 、−ＣＨ₂ＣＦ₃、ＣＦ₃または−ＣＨ₂−シクロプロピルであり；Ｒ¹は、ＣＨ₂− Ａ¹であり｛ここで、Ｒ¹の定義におけるＡ¹は、１個から３個の置換基で任意に 置換される、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジルまたはピリミジルであ り、各置換基は、Ｆ，Ｃｌ，Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃およびＯＣＦ₂Ｈか ら成る群から独立に選ばれる｝；そしてＲ³は、フェニル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂− 、フェニル−（ＣＨ₂）₃−、３−インドリル−ＣＨ₂−、チエニル−ＣＨ₂−Ｏ− ＣＨ₂−、チアゾリル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−、ピリジル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−、 ピリミジル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−またはフェニル−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂である｛こ こで、アリール部分は、１個から３個の置換基で任意に置換され、各置換基は、 Ｆ，Ｃｌ，Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃およびＯＣＦ₂Ｈから成る群から 独立に選ばれる｝］が含まれる。 ゛Ｎ群゛と称する゛Ｍ¹群゛の化合物の中でも好ましい化合物群には、上文で示し た通りの一般式Ｉを有する゛Ｍ¹群゛の化合物［ここで、Ｘ⁵およびＸ^5aは、それぞ れメチルであり；Ｒ²は、メチル、エチルまたは−ＣＨ₂ＣＦ₃であり；Ａ¹は、１ 個から３個の置換基で任意に置換されるフェニルであり、各置換基は、Ｆ，Ｃｌ ，Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃およびＯＣＦ₂Ｈから成る群から独立に選ばれ ；Ｒ³は、フェニル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−、フェニル−（ＣＨ₂）₃−またはチエ ニル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−である｛ここで、アリール部分は、１個から３個の置 換基で任意に置換され、各置換基は、Ｆ，Ｃｌ，Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃ およびＯＣＦ₂Ｈから成る群から独立に選ばれる｝］が含まれる。 ゛Ｏ群゛と称する゛Ｍ¹群゛の化合物の中でも好ましい他の化合物群には、上文で 示した通りの一般式Ｉを有する゛Ｍ¹群゛の化合物［ここで、Ｘ⁵およびＸ^5aは、そ れぞれメチルであり；Ｒ²は、メチル、エチルまたはＣＨ₂ＣＦ₃であり；Ａ¹は、 １個から２個の置換基で任意に置換される２−ピリジルまたは３−ピリジルであ り、各置換基は、Ｆ，Ｃｌ，Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃およびＯＣＦ₂Ｈか ら成る群から独立に選ばれ；Ｒ³は、フェニル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−、フェニル −（ＣＨ₂）₃−またはチエニル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−である｛ここで、アリール 部分は、１個から３個の置換基で任意に置換され、各置換基は、Ｆ，Ｃｌ，Ｍｅ 、ＯＭｅ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃およびＯＣＦ₂Ｈから成る群から独立に選ばれる｝］ が含まれる。 ゛Ｐ群゛と称する゛Ｍ¹群゛の化合物の中でも好ましい他の化合物群には、上文で 示した通りの一般式Ｉを有する゛Ｍ¹群゛の化合物［ここで、Ｘ⁵およびＸ^5aは、そ れぞれメチルであり；Ｒ²は、メチル、エチルまたはＣＨ₂ＣＦ₃であり；Ａ¹は、 １個から３個の置換基で任意に置換されるフェニルであり、各置換基は、Ｆ，Ｃ ｌ，Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃およびＯＣＦ₂Ｈから成る群から独立に選ば れ；Ｒ³は、２−ピリジル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−または３−ピリジル−ＣＨ₂−Ｏ −ＣＨ₂−である｛ここで、アリール部分は、１個から２個の置換基で任意に置 換され、各置換基は、Ｆ，Ｃｌ，Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃およびＯＣＦ₂ Ｈから成る群から独立に選ばれる｝］が含まれる。 ゛Ｑ群゛と称する゛Ｏ群゛の化合物の中でも好ましい化合物群には、下記一般式 を有する゛Ｏ群゛の化合物、この化合物のラセミ−ジアステオマー混合物および光 学異性体が含まれる｛ここで、 Ｒ²はメチルであり、Ａ¹は２−ピリジルであり、Ｒ³は、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂− フェニルである； Ｒ²はＣＨ₂ＣＦ₃であり、Ａ¹は２−ピリジルであり、Ｒ³は、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ −３−クロロ−フェニルである； Ｒ²はＣＨ₂ＣＦ₃であり、Ａ¹は２−ピリジルであり、Ｒ³は、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ −４−クロロ−フェニルである； Ｒ²はＣＨ₂ＣＦ₃であり、Ａ¹は２−ピリジルであり、Ｒ³は、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ −２，４−ジ−クロロ−フェニルである； Ｒ²はＣＨ₂ＣＦ₃であり、Ａ¹は２−ピリジルであり、Ｒ³は、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ −３−クロロ−チオフェンである；か又は Ｒ²はＣＨ₂ＣＦ₃であり、Ａ¹は２−ピリジルであり、Ｒ³は、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ −２，４−ジ−フルオロ−フェニルである｝。 ２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（２−メチル− ３−オキソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２，３，３ａ，４ ，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２− オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドのジアステレオマー混合物は 、゛Ｑ群゛の化合物の中でも好ましく、ジアステレオマー混合物の分離した３ａ− （Ｒ）および３ａ−（Ｓ）異性体が好ましい。 ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３−クロロ−ベンジルオキシ−メチル）− ２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル −２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘ キサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メ チル−プロピオンアミドのジアステレオマー混合物は、゛Ｑ群゛の化合物の中でも 好ましく、ジアステレオマー混合物の分離した３ａ−（Ｒ）および３ａ−（Ｓ） 異性体が好ましい。 ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（４−クロロ−ベンジルオキシ−メチル）− ２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル −２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘ キサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メ チル−プロピオンアミドのジアステレオマー混合物は、゛Ｑ群゛の化合物の中でも 好ましく、ジアステレオマー混合物の分離した３ａ−（Ｒ）および３ａ−（Ｓ） 異性体が好ましい。 ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシメチル ）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメ チル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７ −ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２ −メチル−プロピオンアミドのジアステレオマー混合物は、゛Ｑ群゛の化合物の中 でも好ましく、ジアステレオマー混合物の分離した３ａ−（Ｒ）および３ａ−（ Ｓ）異性体が好ましい。 ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（４−クロロ−チオフェン−２−イルメトキ シメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２ −イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４ ，５，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル］−エチ ル｝−２−メチル−プロピオンアミドのジアステレオマー混合物は、゛Ｑ群゛の化 合物の中でも好ましく、ジアステレオマー混合物の分離した３ａ−（Ｒ）および ３ａ−（Ｓ）異性体が好ましい。 ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ−メ チル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イ ルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６ ，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝ −２−メチル−プロピオンアミドのジアステレオマー混合物は、゛Ｑ群゛の化合物 の 中でも好ましく、ジアステレオマー混合物の分離した３ａ−（Ｒ）および３ａ− （Ｓ）異性体が好ましい。 一般式（Ｉ）の化合物を合成するのに有用な中間物質が含まれる化合物群は、 下記一般式 の化合物並びにこの化合物のラセミ−ジアステレオマー混合物および光学異性体 ならびに薬学的に許容することのできるその塩である［ここで、ｅは、０または １であり；ｎおよびｗは、それぞれ独立に、０、１または２であるが、但し、ｗ およびｎは、両方ともが同時に０であってはならず； Ｒ¹は、水素、−ＣＮ、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＮ（ Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）ＳＯ₂（ＣＨ₂）_t−Ａ¹ 、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）ＳＯ₂Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶） （ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂ ）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（ＣＨ₂）_t− Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＯＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、 −（ＣＨ₂）_qＯＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）（Ｃ Ｈ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_q ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ ）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）ＯＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＮ（ Ｘ⁶）ＳＯ₂Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ ）_m（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂ ）_q−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ ル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹または−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（ＣＨ₂）_t −（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルであり ｛ここで、Ｒ¹の定義におけるアルキルおよびシクロアルキル基は、（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮ Ｈ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、１Ｈ −テトラゾール−５−イルまたは１個から３個のフルオロで任意に置換され；Ｙ¹ は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ （Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶ ）−または−ＯＣ（Ｏ）−であり；ｑは、０、１、２、３または４であり；ｔ は、０、１、２または３であり；この（ＣＨ₂）_q基および（ＣＨ₂）_t基は、それ ぞれ、１個から３個のフルオロ、１個もしくは２個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒ ドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルエステルまたは１Ｈ−テ トラゾール−５−イルで任意に置換することができる｝； Ｒ²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、−（Ｃ₀−Ｃ₃）アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₈） シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−Ａ¹またはＡ¹であり｛ここで、Ｒ² の定義におけるアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ ）ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ¹、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、ＣＦ₃、ＣＮまたは１ 個から３個のハロゲンにより任意に置換される｝； 各例のＡ¹は、独立に、（Ｃ₅−Ｃ₇）シクロアルケニル、フェニルまたは、酸素 、硫黄および窒素から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任 意に有する部分的に飽和した、全て飽和した、若しくは全て飽和していない４− から８−員環、または窒素、硫黄および酸素から成る群から独立に選ばれる１個 から４個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和した、全て飽和した、若しく は全て飽和していない５−もしくは６−員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素 から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有する部分的 に飽和した、全て飽和していない若しくは全て飽和した５−もしくは６−員環か ら成る二環式環系であり； 各例のＡ¹は、Ａ¹が二環式環系である場合、一方又は任意に両方の環において 、３個までの置換基で独立に任意に置換され、各置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、 Ｉ、ＯＣＦ₃、ＯＣＦ₂Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、−ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶ ）（Ｘ⁶）、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ⁶、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ニトロ、シア ノ、ベンジル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５− イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレ ンジオキシ、−Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、−ＳＯ₂Ｎ（ Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）ＳＯ₂−フェニル、−Ｎ（Ｘ⁶）ＳＯ₂Ｘ⁶、−ＣＯＮ Ｘ¹¹Ｘ¹²、−ＳＯ₂ＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＳＯ₂Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＣＯＮＸ¹¹Ｘ¹²、− ＮＸ⁶ＳＯ₂ＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、イミダゾリル、チアゾリルおよ びテトラゾリルから成る群から独立に選ばれるが、但し、Ａ¹が、任意にメチレ ンジオキシで置換される場合、それは、１個のメチレンジオキシにより置換され ることだけができ； ここで、Ｘ¹¹は、水素、または任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであ り；Ｘ¹¹を定義した任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルは、フェニル、フェ ノキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ ル、１個から５個のハロゲン、１個から３個のヒドロキシ、１個から３個の（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）アルカノイルオキシまたは１個から３個の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシで 任意に独立に置換され； Ｘ¹²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリ ル、フリルまたはチエニルであるが、但し、Ｘ¹²が水素ではない場合、Ｘ¹²は、 Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃およびＣＦ₃から成る群から独立に選ばれる １個から３個の置換基で任意に置換されるか； または、Ｘ¹¹およびＸ¹²は、共に、−（ＣＨ₂）_r−Ｌ¹−（ＣＨ₂）_r−を形 成し Ｌ¹は、Ｃ（Ｘ²）（Ｘ²）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_mまたはＮ（Ｘ²）であり； 各例のｒは、独立に１、２または３であり； 各例のＸ²は、独立に、水素、任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、または 任意に置換される（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルであり｛ここで、Ｘ²の定義にお ける、任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよび任意に置換される（Ｃ₃− Ｃ₇）シクロアルキルは、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ³ 、 １個から５個のハロゲンまたは１個から３個のＯＸ³で任意に独立に置換される ｝； 各例のＸ³は、独立に、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり； 各例のＸ⁶は、独立に、水素、任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂− Ｃ₆）ハロゲン化アルキル、任意に置換される（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（ Ｃ₃−Ｃ₇）ハロゲン化シクロアルキルである｛ここで、Ｘ⁶の定義における任意 に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよび任意に置換される（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロ アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ₂ 、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、１Ｈ− テトラゾール−５−イルまたは１個もしくは２個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルにより 任意に独立に置換される｝か；または １個の原子上に２個のＸ⁶基が存在し、両方のＸ⁶が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである 場合、２個の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基は、２個のＸ⁶基が結合している原子と共 に、任意に結合して、酸素、硫黄またはＮＸ⁷を任意に有する４−から９−員環 を形成することができ； Ｘ⁷は、水素または、ヒドロキシルで任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル であり；そして 各例のｍは、独立に０、１または２であるが； 但し、 Ｘ⁶およびＸ¹²は、それが、Ｃ（Ｏ）Ｘ⁶、Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、ＳＯ₂Ｘ⁶またはＳＯ₂ Ｘ¹²の形のＣ（Ｏ）またはＳＯ₂に結合している場合、水素ではあり得ず；そし て Ｒ²が水素である場合、Ｒ¹は、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニルではない］。 ゛ＡＡ群゛と称する一般式（ＩＩ）の前述の群の中でも好ましい中間化合物群に は、ｗが、０または１であり；ｎが１であり；Ｒ¹が、水素、−（ＣＨ₂）_q−（ Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹または（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルで あり｛ここで、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルおよび（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基は 、１個から３個のフルオロで任意に置換され、Ｒ¹の定義におけるＡ¹は、Ｆ、Ｃ ｌ、Ｍｅ、メトキシ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃およびＯＣＦ₂Ｈから成る群から独立に選 ばれ る１個から３個の置換基で任意に置換される｝；Ｒ²が、水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）ア ルキル、（Ｃ₀−Ｃ₃）アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、フェニル、また は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル−フェニルである｛ここで、アルキルおよびフェニル基 は、Ｆ、ＣＦ₃、ＯＨおよびメトキシから成る群から独立に選ばれる１個から３ 個の置換基で任意に置換される｝化合物が含まれる。 ゛ＢＢ群゛と称する゛ＡＡ群゛の化合物の中でも好ましい化合物群には、゛ＡＡ群゛ の化合物［ここで、ｗは１であり；ｅは０であり；Ｒ¹は、フルオロおよびクロ ロから成る群から独立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置換される、− ＣＨ₂−ピリジル、−ＣＨ₂−チアゾリル、または−ＣＨ₂−フェニルであり；Ｒ² は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたはフェニルである｛ここで、Ｒ²の定義に おける（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたはフェニル基は、フルオロ、ヒドロキシまたは メトキシから成る群から独立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置換され る｝］が含まれる。 ゛ＢＢ群゛の化合物の中でも好ましい化合物は、Ｒ¹が、−ＣＨ₂−フェニルであ り、Ｒ²が、メチルまたは水素である化合物のジアステレオマー混合物であり、 ジアステレオマー混合物の分離した３ａ−（Ｒ）および３ａ−（Ｓ）異性体が好 ましい。 一般式（Ｉ）の化合物の合成に有用である中間化合物の別の群は、下記一般式 を有する化合物並びにこの化合物のラセミ−ジアステレオマー混合物および光学 異性である［ここで、Ｚ¹⁰⁰は、メチル、ＢＯＣ、ＣＢＺ、ＣＦ₃Ｃ（Ｏ）−、Ｆ ＭＯＣ、ＴＲＯＣ、トリチル、トシル、ＣＨ₃Ｃ（Ｏ）−または、メトキシ、ジ メトキシもしくはニトロで任意に置換されるベンジルであり；ｅは、０または１ であり；ｎおよびｗは、それぞれ独立に、０、１または２であるが、但し、ｗ およびｎは、両方ともが同時に０であってはならず； Ｒ¹は、水素、−ＣＮ、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＮ（ Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）ＳＯ₂（ＣＨ₂）、−Ａ¹ 、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）ＳＯ₂Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶） （ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂ ）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（ＣＨ₂）_t− Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＯＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、 −（ＣＨ₂）_qＯＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）（Ｃ Ｈ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_q ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ ）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）ＯＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＮ（ Ｘ⁶）ＳＯ₂Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ ）_m（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂ ）_q−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ ル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹または−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（ＣＨ₂）_t −（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルであり ｛ここで、Ｒ¹の定義におけるアルキルおよびシクロアルキル基は、（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮ Ｈ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、１Ｈ −テトラゾール−５−イルまたは１個から３個のフルオロで任意に置換され； Ｙ¹は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、− Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶） または−ＯＣ（Ｏ）−であり； ｑは、０、１、２、３または４であり； ｔは、０、１、２または３であり； この（ＣＨ₂）_q基および（ＣＨ₂）_t基は、それぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ₁− Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アル キル、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１個 から３個のフルオロまたは１個もしくは２個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで任意に置 換することができる｝； Ｒ²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、−（Ｃ₀−Ｃ₃）アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₈） シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−Ａ¹またはＡ¹であり｛ここで、Ｒ² の定義におけるアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ） ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ¹、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、ＣＦ₃、ＣＮまたは１個 から３個のハロゲンで任意に置換される｝； 各例のＡ¹は、独立に、（Ｃ₅−Ｃ₇）シクロアルケニル、フェニルまたは、酸素 、硫黄および窒素から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任 意に有する部分的に飽和した、全て飽和した、若しくは全て飽和していない４− から８−員環、または窒素、硫黄および酸素から成る群から独立に選ばれる１個 から４個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和した、全て飽和した、若しく は全て飽和していない５−もしくは６−員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素 から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有する部分的 に飽和した、全て飽和していない若しくは全て飽和した５−もしくは６−員環か ら成る二環式環系であり； 各例のＡ¹は、Ａ¹が二環式環系である場合、一方又は任意に両方の環において 、３個までの置換基で独立に任意に置換され、各置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ 、ＯＣＦ₃、ＯＣＦ₂Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、−ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶ ）（Ｘ⁶）、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ⁶、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ニトロ、シアノ 、ベンジル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレン ジオキシ、−Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｘ⁶ ）（Ｘ₆）、−Ｎ（Ｘ₆）ＳＯ₂−フェニル、−Ｎ（Ｘ⁶）ＳＯ₂Ｘ⁶、−ＣＯＮＸ¹¹ Ｘ¹²、−ＳＯ₂ＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＳＯ₂Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＣＯＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ ＳＯ₂ＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、イミダゾリル、チアゾリルおよびテ トラゾリルから成る群から独立に選ばれるが、但し、Ａ¹が、任意にメチレンジ オキシで置換される場合、それは、１個のメチレンジオキシで置換され ることだけができ； ここで、Ｘ¹¹は、水素、または任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであ り；Ｘ¹¹を定義した任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルは、フェニル、フェ ノキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ ル、１個から５個のハロゲン、１個から３個のヒドロキシ、１個から３個の（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）アルカノイルオキシまたは１個から３個の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシで 任意に独立に置換され； Ｘ¹²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリ ル、フリルまたはチエニルであるが、但し、Ｘ¹²が水素ではない場合、Ｘ¹²は、 Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃およびＣＦ₃から成る群から独立に選ばれる １個から３個の置換基で任意に置換されるか； または、Ｘ¹¹およびＸ¹²は、共に、−（ＣＨ₂）_r−Ｌ¹−（ＣＨ₂）_r−を形 成し Ｌ¹は、Ｃ（Ｘ²）（Ｘ²）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_mまたはＮ（Ｘ²）であり； 各例のｒは、独立に１、２または３であり； 各例のＸ²は、独立に、水素、任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、または 任意に置換される（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルであり｛ここで、Ｘ²の定義にお ける、任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよび任意に置換される（Ｃ₃− Ｃ₇）シクロアルキルは、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ³ 、１個から５個のハロゲンまたは１個から３個のＯＸ³で任意に独立に置換され る｝； 各例のＸ³は、独立に、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり； 各例のＸ⁶は、独立に、水素、任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂− Ｃ₆）ハロゲン化アルキル、任意に置換される（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（ Ｃ₃−Ｃ₇）−ハロゲン化シクロアルキルである｛ここで、Ｘ⁶の定義における任 意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよび任意に置換される（Ｃ₃−Ｃ₇）シク ロアルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮ Ｈ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、１Ｈ −テトラゾール−５−イルまたは１個もしくは２個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル で任意に独立に置換される｝か；または １個の原子上に２個のＸ⁶基が存在し、両方のＸ⁶が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである 場合、２個の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基は、２個のＸ⁶基が結合している原子と共 に、任意に結合して、酸素、硫黄またはＮＸ⁷を任意に有する４−から９−員環 を形成することができ； Ｘ⁷は、水素または、ヒドロキシルで任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル であり；そして 各例のｍは、独立に０、１または２であるが； 但し、 Ｘ⁶およびＸ¹²は、それが、Ｃ（Ｏ）Ｘ⁶、Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、ＳＯ₂Ｘ⁶またはＳＯ₂ Ｘ¹²の形のＣ（Ｏ）またはＳＯ₂に結合している場合、水素ではあり得ず； Ｒ²が水素である場合、Ｒ¹は、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニルではなく； Ｒ²がＨであり、Ｒ¹が−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈである場合、Ｚ¹⁰⁰は、ＢＯＣ ではなく； Ｒ²がＨであり、Ｒ¹が、である場合、Ｚ¹⁰⁰は、ＢＯＣではなく； Ｒ²がＨであり、Ｒ¹が−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ²である場合、Ｚ¹⁰⁰は、ＢＯ Ｃではなく； Ｒ²がフェニルであり、Ｒ¹が−ＣＨ₃である場合、Ｚ¹⁰⁰はＣＨ₃Ｃ（Ｏ）−では ない］。 ゛ＣＣ群゛と称する一般式（ＩＩＩ）の前述の化合物群の中でも好ましい化合物 群は、ｗが、０または１であり；ｎが１であり； Ｚ¹⁰⁰が、ＢＯＣ、メチル、ベンジルまたはＣＢＺであり； Ｒ¹が、水素、−（ＣＨ₂）_q−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹ または（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルであり｛ここで、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルおよび（ Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基は、１個から３個のフルオロで任意に置換され、Ｒ¹ の定義におけるＡ¹は、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃およびＯＣＦ₂ Ｈから成る群から独立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置換される｝ ； Ｒ²が、水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、（Ｃ₀−Ｃ₃）アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₇）シ クロアルキル、フェニル、または（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル−フェニルである｛ここ で、アルキルおよびフェニル基は、Ｆ、ＣＦ₃、ＯＨおよびＯＭｅから成る群か ら独立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置換される｝化合物である。 ゛ＤＤ群゛と称する゛ＣＣ群゛の化合物の中でも好ましい化合物群には、゛ＣＣ群゛ の化合物［ここで、Ｚ¹⁰⁰はＢＯＣであり；ｗは１であり；ｅは０であり；Ｒ¹は 、フルオロおよびクロロから成る群から独立に選ばれる１個から３個の置換基で 任意に置換される、−ＣＨ₂−ピリジル、−ＣＨ₂−チアゾリル、または−ＣＨ₂ −フェニルであり；そしてＲ²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたはフェニル である｛ここで、Ｒ²の定義における（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたはフェニル基は 、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシから成る群から独立に選ばれる１個から ３個の置換基で任意に置換される｝］が含まれる。 ゛ＤＤ群゛の化合物の中でも好ましい化合物は、Ｒ¹が、−ＣＨ₂−フェニルであ り、Ｒ²が、メチルまたは水素である化合物のジアステレオマー混合物であり、 ジアステレオマー混合物の分離した３ａ−（Ｒ）および３ａ−（Ｓ）異性体が好 ましい。 一般式（Ｉ）の化合物の合成に有用である化合物の更に別の群には、下記一般 式の化合物 、 この化合物のラセミ−ジアステレオマー混合物および光学異性が含まれる［ここ で、Ｚ¹⁰⁰は、ｔ−ＢＯＣ、ＣＢＺ、ＣＦ₃Ｃ（Ｏ）−、ＦＭＯＣ、ＴＲＯＣ、ト リチル、トシルまたは、メトキシ、ジメトキシもしくはニトロで任意に置換され るベンジルであり；ｅは、０または１であり；ｎおよびｗは、それぞれ独立に、 ０、１または２であるが、但し、ｗおよびｎは、両方ともが同時に０であっては ならず； Ｙは、酸素または硫黄であり； Ｒ¹は、水素、−ＣＮ、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＮ（ Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）ＳＯ₂（ＣＨ₂）_t−Ａ¹ 、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）ＳＯ₂Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶） （ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂ ）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（ＣＨ₂）_t− Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＯＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、 −（ＣＨ₂）_qＯＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）（Ｃ Ｈ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_q ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ ）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）ＯＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＮ（ Ｘ⁶）ＳＯ₂Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ ）_m（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂ ）_q−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ ル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹または−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（ＣＨ₂）_t −（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルであり ｛ここで、Ｒ¹の定義におけるアルキルおよびシクロアルキル基は、（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮ Ｈ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルエステ ル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたは１個から３個のフルオロで任意に置換 され； Ｙ¹は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、− Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶） または−ＯＣ（Ｏ）であり； ｑは、０、１、２、３または４であり； ｔは、０、１、２または３であり； この（ＣＨ₂）_q基および（ＣＨ₂）_t基は、それぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ₁− Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１個 から３個のフルオロまたは１個もしくは２個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで任意に置 換することができる｝； Ｒ²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、−（Ｃ₀−Ｃ₃）アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₈） シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−Ａ¹またはＡ¹であり｛ここで、Ｒ² の定義におけるアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ ）ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ¹、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、ＣＦ₃、ＣＮまたは１ 個から３個のハロゲンで任意に置換される｝； Ｒ³は、Ａ¹、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ａ¹、−（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹ −（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹−（Ｃ₀−Ｃ₅）アルキ ル−Ａ¹または−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル−（Ｃ₃− Ｃ₇）シクロアルキルであり ｛ここで、Ｒ³の定義におけるアルキル基は、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アル キル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ³、１個から５個のハロゲンまたは１個から３個のＯＸ³で 任意に置換され; Ｘ¹は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−Ｎ（Ｘ²）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）−、− ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＸ²＝ＣＸ²−、−Ｎ（Ｘ²）Ｃ（Ｏ）Ｏ− 、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）−または−Ｃ≡Ｃ−である｝； Ｒ⁴は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルであ るか、又はＲ⁴は、Ｒ³と、それらが結合している炭素原子と共に、（Ｃ₅−Ｃ₇） シクロアルキル、（Ｃ₅−Ｃ₇）シクロアルケニル、酸素、硫黄および窒素から成 る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を有する部分的に飽和した若 しくは全て飽和した４−から８−員環を形成するか、又は窒素、硫黄および酸素 から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有する部分的 に飽和した、全て飽和していない、若しくは全て飽和した５−もしくは６−員環 に縮合した、部分的に飽和した若しくは全て飽和した５−もしくは６−員環から 成る二環式環系であり； Ｘ⁴は、水素もしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであるか又は、Ｘ⁴は、Ｒ⁴および、 Ｘ⁴が結合している窒素原子および、Ｒ⁴が結合している炭素原子と共に、５から ７員環を形成し； Ｒ⁶は、結合であるか、または であり ｛ここで、ａおよびｂは、独立に０、１、２または３であり； Ｘ⁵およびＸ^5aは、それぞれ、水素、トリフルオロメチル、Ａ¹および任意に置 換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから成る群から独立に選ばれ; Ｘ⁵およびＸ^5aの 定義における任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルは、Ａ¹、ＯＸ²、−Ｓ（Ｏ ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ²、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、− Ｎ（Ｘ²）（Ｘ²）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）（Ｘ²）から成る群から選ばれる置 換基で任意に置換されるか； またはＸ⁵およびＸ^5aを有する炭素は、Ｚ²⁰⁰およびＲ⁸を有する窒素原子と、 アルキレン橋が１個から５個の炭素原子を含有するアルキレン橋を形成するが、 但し、両方ではなくＸ⁵もしくはＸ^5aが、炭素原子上に存在することができ、両 方ではなくＺ²⁰⁰もしくはＲ⁸が、窒素原子上に存在することができ； または、Ｘ⁵は、Ｘ^5aおよびそれらが結合している炭素原子と共に、部分的に 飽和したもしくは全て飽和した３−から７−員環、または酸素、硫黄および窒素 から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を有する部分的に飽和 したもしくは全て飽和した４−から８−員環を形成し； または、Ｘ⁵は、Ｘ^5aおよびそれらが結合している炭素原子と共に、窒素、硫 黄および酸素から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に 有する部分的に飽和した、全て飽和した、若しくは全て飽和していない５−もし くは６−員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素から成る群から独立に選ばれる １個もしくは２個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和した若しくは全て飽 和した５−もしくは６−員環から成る二環式環系を形成し； Ｚ¹は、単結合、ＯまたはＮ−Ｘ²であるが、但し、ａおよびｂが両方とも０で ある場合は、Ｚ¹は、Ｎ−Ｘ²またはＯではない｝； Ｒ⁸は、水素または任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである｛ここで、Ｒ⁸ の定義における任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルは、Ａ¹、−Ｃ（Ｏ）Ｏ −（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、１個から５個の ハロゲン、１個から３個のヒドロキシ、１個から３個の−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁− Ｃ₁₀）アルキルまたは１個から３個の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシで任意に独立に置 換される｝か；または 各例のＡ¹は、独立に、（Ｃ₅−Ｃ₇）シクロアルケニル、フェニルまたは、酸素 、硫黄および窒素から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任 意に有する部分的に飽和した、全て飽和した、若しくは全て飽和していない４− から８−員環、または窒素、硫黄および酸素から成る群から独立に選ばれる１個 から４個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和した、全て飽和した、若しく は全て飽和していない５−もしくは６−員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素 から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有する部分的 に飽和した、全て飽和していないもしくは全て飽和した５−もしくは６−員環か ら成る二環式環系であり； 各例のＡ¹は、Ａ¹が二環式環系である場合、一方又は任意に両方の環において 、３個までの置換基で独立に任意に置換され、各置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ 、ＯＣＦ₃、ＯＣＦ₂Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、−ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶ ）（Ｘ⁶）、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ⁶、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ニトロ、シアノ 、ベンジル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレン ジオキシ、−Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｘ⁶ ）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）ＳＯ₂−フェニル、−Ｎ（Ｘ⁶）ＳＯ₂Ｘ⁶、−ＣＯＮＸ¹¹ Ｘ¹²、−ＳＯ₂ＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＳＯ₂Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＣＯＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ ＳＯ₂ＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、イミダゾリル、チアゾリルおよびテ トラゾリルから成る群から独立に選ばれるが、但し、Ａ¹が、任意にメチレンジ オキシで置換される場合、それは、１個のメチレンジオキシで置換する ことだけができ ｛ここで、Ｘ¹¹は、水素または任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであ り；Ｘ¹¹を定義した任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルは、フェニル、フェ ノキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ ル、１個から５個のハロゲン、１個から３個のヒドロキシ、１個から３個の（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）アルカノイルオキシまたは１個から３個の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシで 任意に独立に置換され； Ｘ¹²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリ ル、フリルまたはチエニルであるが、但し、Ｘ¹²が水素ではない場合、Ｘ¹²は、 Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃およびＣＦ₃から成る群から独立に選ばれる １個から３個の置換基で任意に置換されるか； または、Ｘ¹¹およびＸ¹²は、共に、−（ＣＨ₂）_r−Ｌ¹−（ＣＨ₂）_r−を形 成し； Ｌ¹は、Ｃ（Ｘ²）（Ｘ²）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_mまたはＮ（Ｘ²）である｝； 各例のｒは、独立に１、２または３であり； 各例のＸ²は、独立に、水素、任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、または 任意に置換される（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルであり｛ここで、Ｘ²の定義にお ける、任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよび任意に置換される（Ｃ₃− Ｃ₇）シクロアルキルは、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ³ 、１個から５個のハロゲンまたは１個から３個のＯＸ³で任意に独立に置換され る｝； 各例のＸ³は、独立に、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり； 各例のＸ⁶は、独立に、水素、任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂− Ｃ₆）ハロゲン化アルキル、任意に置換される（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（ Ｃ₃−Ｃ₇）ハロゲン化シクロアルキルである｛ここで、Ｘ⁶の定義における任意 に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよび任意に置換される（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロ アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ₂ 、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、１Ｈ− テトラゾール−５−イルまたは１個もしくは２個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで 任意に独立に置換される｝か；または １個の原子上に２個のＸ⁶基が存在し、両方のＸ⁶が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである 場合、２個の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基は、２個のＸ⁶基が結合している原子と共 に、任意に結合して、酸素、硫黄またはＮＸ⁷を任意に有する４−から９−員環 を形成することができ； Ｘ⁷は、水素または、ヒドロキシルで任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル であり；そして 各例のｍは、独立に０、１または２であるが； 但し、 Ｘ⁶およびＸ¹²は、それが、Ｃ（Ｏ）Ｘ⁶、Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、ＳＯ₂Ｘ⁶またはＳＯ₂ Ｘ¹²の形のＣ（Ｏ）またはＳＯ₂に結合している場合、水素ではあり得ず；そし て Ｒ⁶が単結合である場合、ＬはＮ（Ｘ²）であり、定義−（ＣＨ₂）_r−Ｌ−（ＣＨ₂ ）_r−における各ｒは、２または３である］。 一般式（ＩＶ）の前述の化合物の中で好ましい化合物は、ｅが０であり；Ｙが Ｏであり；Ｒ¹が−ＣＨ₂−フェニルであり；Ｒ²が、メチルまたは水素であり； ｎが１であり；ｗが１であり；Ｒ³が、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−フェニルであり； Ｒ⁴が水素であり;Ｘ⁴が水素であり;Ｒ⁶が−Ｃ（ＣＨ₃）₂−であり；Ｚ²⁰⁰がＢＯ Ｃであり；そしてＲ⁸が水素である化合物である。 また、本発明は下記のものを提供する： ヒトまたは他の動物に効果的な量の一般式Ｉの化合物を投与することを含む、 このようなヒトまたは他の動物の内因性成長ホルモンの水準を増加させる方法； 不活性な担体および効果的な量の一般式Ｉの化合物を含む、ヒトまたは他の動 物における成長ホルモンの内因性生産または放出を増加させるのに有用な医薬組 成物； 不活性な担体、効果的な量の一般式Ｉの化合物および、ＧＨＲＰ−６、ヘキサ レリン（Hexarelin）、ＧＨＲＰ−１、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２、Ｂ−ＨＴ９２ ０のような他の成長ホルモン分泌促進物質または成長ホルモン放出因子（ＧＲ Ｆ）もしくはその類似体を含む、ヒトまたは他の動物における成長ホルモンの内 因性生産または放出を増加させるのに有用な医薬組成物； 骨粗鬆症を治療または予防するのに効果的である量の一般式Ｉの化合物をその ような治療または予防を必要とするヒトまたは他の動物に投与することを含む、 骨粗鬆症の治療または予防方法； アレンドロネート（alendronate）のようなビスホスホネート化合物、特に好 ましくはビスホスホネート化合物イバンドロネート（ibandronate）、と一般式 Ｉの化合物の組み合わせを骨粗鬆症のヒトまたは他の動物に投与することを含む 、骨粗鬆症の治療または予防方法； にプロゲステロンの組み合わせを骨粗鬆症のヒトまたは他の動物に投与すること を含む、骨粗鬆症の治療または予防方法； ＩＧＦ−１欠乏症のヒトまたは他の動物に一般式Ｉの化合物を投与することを 含む、ＩＧＦ−１欠乏のヒトまたは他の動物のＩＧＦ−１水準を増加させる方法 ； タモキシフェン（tamoxifen）、ドロロキシフェン（droloxifene）、ラロキシ フェン（raloxifene）およびイドキシフェン（idoxifene）のようなエストロゲ ン アゴニストまたはアンタゴニストと一般式Ｉの化合物の組み合わせを骨粗鬆 症のヒトまたは他の動物に投与することを含む、骨粗鬆症の治療方法； シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール、 （−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エト キシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール 、 シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）− フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール、 シス−１−［６´−ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２−フェニル− ６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン、 １−（４´−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４´´−フルオロフェニ ル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、 シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール、または １−（４´−ピロリジノエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ −１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン のようなエストロゲン アゴニストまたはアンタゴニストと一般式Ｉの化合物の 組み合わせを骨粗鬆症のヒトまたは他の動物に投与することを含む、特に好まし い骨粗鬆症の治療方法； カルシトニンと一般式Ｉの化合物の組み合わせを骨粗鬆症のヒトまたは他の動 物に投与することを含む、骨粗鬆症の治療方法； 筋肉量を増加させる方法であって、内因性成長ホルモンの放出を促進するのに 効果的である量の一般式Ｉの化合物をそのような治療を必要とするヒトまたは他 の動物に投与することを含む前記方法；ならびに 内因性成長ホルモンの放出を促進するのに効果的である一般式Ｉの化合物を成 長ホルモン欠乏児童に投与することを含む、成長ホルモン欠乏児童の成長を促進 する方法。 本発明は、更に、成長ホルモンにより治療または予防することのできる疾患ま たは症状を治療または予防する方法であって、内因性成長ホルモンの放出を促進 するのに効果的である量の一般式Ｉの化合物をそのような治療または予防を必要 とするヒトまたは他の動物に投与することを含む、前記方法を提供する。 別の態様において、本発明は、うっ血性心不全、加齢に関係する弱さ、および 肥満を治療または予防する方法であって、内因性成長ホルモンの放出を促進する のに効果的である量の一般式Ｉの化合物をそのような治療または予防を必要とす るヒトまたは他の動物に投与することを含む、前記方法を提供し、本方法の中で も、治療または予防しようとする疾患または症状が、うっ血性心不全または加齢 に関係する弱さであることが好ましい。 別の態様において、本発明は、骨折の修復を促進する、大手術後の蛋白質異化 応答を減じる、エイズ（ＡＩＤＳ）および癌のような慢性疾患による悪液質およ び蛋白質の損失を軽減する、創傷治癒を促進する、ならびに熱傷患者または大手 術をうけた患者の回復を促進する方法であって、内因性成長ホルモンの放出を促 進するのに効果的である量の一般式Ｉの化合物をそのような治療を必要とするヒ トまたは他の動物に投与することを含む、前記方法を提供し、本方法の中でも、 用途の好ましい方法は、骨折の修復を促進すること又は大手術を受けた患者の回 復を促進することである。 更に別の態様において、本発明は、筋肉強度、可動性、皮膚の厚さの維持、代 謝のホメオスタシスおよび腎臓のホメオスタシスを改善する方法であって、内因 性成長ホルモンの放出を促進するのに効果的である量の請求項１の化合物をその ような治療を必要とするヒトまたは他の動物に投与することを含む、前記方法を 提供する。 本化合物は、種々の生理学的条件下で安定である成長ホルモンの放出を促進し、 非経口的に、経鼻的に又は経口経路により投与することができる。 発明の詳細な説明 当業者は、本発明で掲げた特定の置換基が、化合物中で相互にまたはヘテロ原 子と組み合わせた場合、化学的安定性を減じるかもしれないことを認めるであろ う。このような化学的安定性が減少した化合物は、好ましくない。 通常、一般式Ｉの化合物は、化合物製造化学業界で知られている方法を含む方 法により製造することができる。一般式Ｉの化合物の特定の製造方法は、本発明 の更なる特徴として提供され、以下の反応模式図により具体的に説明される。 上記構造式および本出願物を通じて、以下の用語は、特に断らない限り、指示 した意味を有する： アルキル基は、任意に二重または三重結合を含んでいてもよい直鎖または分枝 鎖構造のいずれかで指定した鎖長のアルキル基を含むことを意図する。このよう なアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル 、第二ブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル 、アリル、エチニル、プロペニル、ブタジエニル、ヘキセニル等がある。 定義中に定義Ｃ₀−アルキルが存在する場合、それは、単一の共有結合を意味 する。 上記で明記したアルコキシ基は、直鎖または分枝鎖構造のいずれかで指定した 鎖長のアルコキシ基を含むことを意図する。このようなアルコキシ基の例として は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ シ、第三ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ 、アリルオキシ、２−プロピニルオキシ、イソブテニルオキシ、ヘキセニルオキ シ等がある。 ゛ハロゲン゛または゛ハロ゛とは、ハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素および 沃素を含むことを意図する。 ゛ハロゲン化アルキル゛とは、上記で定義した通りの１個以上のハロゲン原子に より置換された上記で定義した通りのアルキル基を含むことを意図する。 ゛ハロゲン化シクロアルキル゛とは、上記で定義した通りの１個以上のハロゲン 原子により置換されたシクロアルキル基を含むことを意図する。 ゛アリール゛とは、フェニルおよびナフチルならびに１個から４個のヘテロ原子 を有する芳香族５−および６−員環または、１個から４個のヘテロ原子の窒素、 硫黄もしくは酸素を有する縮合５−または６−員の二環式環を含むことを意図す る。このような複素環式芳香族環の例には、ピリジン、チオフェン（チエニルと しても知られている）、フラン、ベンゾチオフェン、テトラゾール、インドール 、Ｎ−メチルインドール、ジヒドロインドール、インダゾール、Ｎ−ホルミルイ ンドール、ベンズイミダゾール、チアゾール、ピリミジン、およびチアジアゾー ルがある。 当化学業者は、本発明で掲げたヘテロ原子を含有する置換基の特定の組み合わ せが、生理学的条件下でそれほど安定でない化合物（例えば、アセタールまたは アミノ結合を含有するもの）を規定することを認めるであろう。よって、このよ うな化合物は、それほど好ましくない。 ゛プロドラッグ゛という表現は、投与後、化学的または生理学的プロセスを経て インビボで薬物を放出する（例えば、プロドラッグが、生理学的ｐＨになること により所望の薬物形態に変換される）薬物前駆物質である化合物を指す。例示的 プロドラッグは、切断により、相当する遊離酸を放出し、本発明の化合物のこの ような加水分解可能なエステル形成残基としては、それらに限定される訳ではな いが、カルボン酸置換基｛例えば、Ｒ¹が、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）₂Ｘ⁶にこで、 Ｘ⁶は水素である）であるか、またはＲ²もしくはＡ¹がカルボン酸を含有する｝ ｛ここで、遊離の水素は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₂）アルカノイル オキシメチル、（Ｃ₄−Ｃ₉）１−（アルカノイルオキシ）エチル、５個から１０ 個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３個 から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４個から７個 の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５個から８個 の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、 ３個から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、 ４個から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン −４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルアミノ（Ｃ₂−Ｃ₃）アルキル（ 例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、 Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキルカルバモイル−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルおよび ピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ₂−Ｃ₃）アルキルにより置換 される｝が挙げられる。 他の例示的プロドラッグは、一般式Ｉのアルコール［ここで、ヒドロキシル置 換基（例えば、Ｒ¹は、ヒドロキシルを含有する）の遊離の水素は、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイルオキシ）エチル 、１−メチル−１−（（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ₁−Ｃ₆） アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ−カルボニル アミノ−メチル、スクシノイル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルカノイル、アリールアセチルおよびα−アミノアシル、またはα− アミノアシル−α−アミノアシル｛ここで、このα−アミノアシル部分は、独立 に、蛋白質に見い出される天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂、 −Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル）₂またはグリコシル（炭水化物のヘミア セタールのヒドロキシル離脱に起因する基）のいずれかである｝により置換され る］を放出する 一般式（Ｉ）のカルボン酸のカルボキシル基がエステルにより置換される本発 明のプロドラッグは、ＤＭＦのような不活性な溶媒中の炭酸カリウムのような塩 基の存在下、約０℃から１００℃の温度で約１から約２４時間、カルボン酸と適 切なハロゲン化アルキルを混合することにより調製することができる。あるいは 、この酸を、濃硫酸のような触媒量の酸の存在下、約２０℃から１２０℃の温度 で、好ましくは還流で、約１時間から約２４時間、溶媒としての適切なアルコー ルと合わせる。別の方法は、ＴＨＦのような不活性な溶媒中のこの酸の反応、付 随する物理的（例えば、ジーン スターク トラップ）または化学的（例えば、 分子ふるい）手段による産生した水の除去である。 アルコール基がエーテルとして誘導された本発明のプロドラッグは、ＤＭＦの ような不活性な溶媒中の炭酸カリウムのような塩基の存在下、約０℃から１００ ℃の温度で約１から約２４時間、アルコールと適切な臭化または沃化アルキルと を合わせることにより調製することができる。アルカノイルアミノメチルエーテ ル類は、米国特許４，９９７，９８４に記載の方法により、ＴＨＦのような不活 性な溶媒中の触媒量の酸の存在下、アルコールとビス−（アルカノイルアミノ） メタンとの反応により得ることができる。あるいは、これらの化合物は、J.Org ．Chem．1994，59，3530 ページのホフマン（Hoffman）等により述べられた方法 により調製することができる。 上記で定義された用語の或るものは、上記の一般式において１回以上出現して もよく、このような出現に関し、各用語は、他と独立して定義される。 本明細書および付記する請求の範囲を通じて、以下の略号は、以下の意味で用 いられる： ＢＯＣ ｔ−ブチルオキシカルボニル ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ） ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート ＣＢＺ ベンジルオキシカルボニル ＣＤＩ Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール ＣＨ₂Ｃｌ₂ 塩化メチレン ＣＨＣｌ₃クロロホルム ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ ド塩酸塩 ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル ＦＭＯＣ ９−フルオレニルメトキシカルボニル ｈ 時間 Ｈｅｘ ヘキサン ＨＯＡＴ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール ＨＯＢＴ ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー ＭＨｚ メガヘルツ ＭＳ 質量スペクトル ＮＭＲ 核磁気共鳴 ＰＴＨ 副甲状腺ホルモン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー ＴＲＨ 甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン ＴＲＯＣ ２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル 本発明の化合物は、全て、上記構造式Ｉ中の星印により指摘したような少なく とも１個の不斉中心を有する。更なる不斉中心は、分子上の種々の置換基の性質 に依存して分子上に存在することができる。このようなそれぞれの不斉中心は、 ２個の光学異性体を生じさせるものであり、分離した、純粋または部分的に精製 した光学異性体のような全ての光学異性体、それらのラセミ混合物またはジアス テオマー混合物は、本発明の範囲内に含まれるものとする。星印により表される 不斉中心の場合、絶対立体化学のより活性な、従ってより好ましい異性体は、一 般式ＩＡで示されることを見い出した。この好ましい絶対配置も、一般式Ｉに当 てはまる。 Ｒ⁴置換基が水素である場合、不斉中心の空間配置は、Ｄ−アミノ酸のそれに相 当する。多くの場合、これは、Ｒ−またはＳ−立体化学的アサインメントを作る のに用いるＲ³およびＲ⁴の相当物により変化するが、これもＲ−配置と呼ばれる 。 本化合物は、通常、無機および有機酸を用いることから誘導される塩のような それらの薬学的に許容することのできる酸付加塩の形態で単離される。このよう な酸の例は、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピ オン酸、マレイン酸、コハク酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、マロン酸、メタンス ルホン酸等である。更に、カルボキシのような酸性官能基を含有する特定の化合 物は、対イオンをナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム 等、ならびに有機塩基から選ぶことのできるそれらの無機塩の形態で単離するこ とができる。 薬学的に許容することのできる塩は、約１当量の一般式（Ｉ）の化合物を量り 取り、これと約１当量の所望の塩の好適な相当する酸とを接触させることにより 形成する。仕上げおよびその結果できた塩の単離は、当業者等に周知である。 成長ホルモンを放出させる一般式Ｉの化合物は、成長ホルモン分泌が下垂体水 準でどのように制御されるかという知見を得るユニークな道具としてインビトロ で有用である。これには、年齢、性、栄養性因子、ブドウ糖、アミノ酸、脂肪酸 、ならびに飢餓および非飢餓状態のような成長ホルモン分泌に影響すると考えら れる又は知られている多くの因子の評価における用途が含まれる。更に、本発明 の化合物は、他のホルモンが、成長ホルモン放出活性をどのように変えるかとい う評価に用いることができる。例えば、ソマトスタチンが成長ホルモン放出を阻 害することは、既に確立されている。 一般式Ｉの化合物は、ヒトを含む動物に投与して成長ホルモンをインビボで放 出させることができる。本化合物は、ＧＨ欠乏に関連した症状の治療；屠殺体の 品質を改善するために精肉生産用に育成された動物の成長を刺激または飼料効率 を増強；乳牛の乳生産の増加；骨または創傷治癒の改善および生命維持に重要な 器官の機能の改善に有用である。本発明の化合物は、内因性ＧＨ分泌を誘発する ことにより、体構造を変化させ、他のＧＨ−依存性代謝性免疫学的または発育上 のプロセスを改変する。例えば、本発明の化合物は、ニワトリ、七面鳥、家畜動 物（ヒツジ、ブタ、ウマ、ウシ等のような）、コンパニオン動物（例えばイヌ） に与えることができるし、または養殖において成長を促進し蛋白質／脂肪比率を 改善するのに有用性がある。更に、これらの化合物は、下垂体が成長ホルモンを 放出することができるかどうを直接測定する診断用道具としてインビボでヒトに 投与することができる。例えば、一般式Ｉの化合物は、インビボで児童に投与す ることができる。このような投与の前後に採取した血清試料を、成長ホルモンに ついて測定することができる。これらの各試料の成長ホルモンの量の比較は、成 長ホルモンを放出する患者の下垂体の能力を直接測定する手段となる。 よって、本発明は、その範囲内に、薬学的に許容することのできる担体と関連 して有効成分として少なくとも１種の一般式Ｉの化合物を含む医薬組成物を含む 。任意に、本医薬組成物は、更に、少なくとも１種の一般式Ｉの化合物に加えて 同化作用薬または異なる活性を示す他の化合物、例えば抗生物質成長許容剤また は骨粗鬆症を治療する薬物または、組み合わせが効力を高め副作用を最小にする 他の薬学的に活性な物質を含むことができる。 成長促進および同化作用薬としては、ＴＲＨ、ＰＴＨ、ジエチルスチルベステ ロール(diethylstilbesterol)、エストロゲン類、β−アゴニスト類、テオフィ リン(theophylline)、同化ステロイド類、エンケファリン(enkephalin)類、Ｅシ リーズのプロスタグランジン類、米国特許第３，２３９，３４５に開示された化 合物（この開示物は、参照により本明細書に含めるものとする）例えばゼラノー ル(zeranol)；米国特許第４，０３６，９７９に開示された化合物（この開示物 は、参照により本明細書に含めるものとする）例えばサルベノックス(sulbenox) ；および米国特許第４，４１１，８９０に開示されたペプチド類（この開示物は 、参照により本明細書に含めるものとする）が挙げられるが、これら に限定される訳ではない。 米国特許第４，４１1，８９０（この開示物は、参照により本明細書に含める ものとする）および公開物ＷＯ ８９／０７１１０、ＷＯ ８９／０７１１１に述 べられているような成長ホルモンを放出するペプチドＧＨＲＰ−６およびＧＨＲ Ｐ−１およびＢ−ＨＴ９２０ならびにヘキサレリンおよびＷＯ ９３／０４０８ １に述べられているような新規に発見されたＧＨＲＰ−２のような他の成長ホル モン分泌促進物質または成長ホルモン放出ホルモン(ＧＨＲＨ、ＧＲＦとも称す る)及びその類似体または成長ホルモン及びその類似体またはＩＧＦ−１および ＩＧＦ−２を含むソマトメジン(somatomedin)類またはクロニジン(clonidine)の ようなμ−アドレナリン アゴニストまたはスミトリプタン(sumitriptan)のよ うなセロトニン５ＨＴＩＤアゴニストまたはフィソスチグミン(physostigmine) およびピリドスチグミン(pyridostigmine)のようなソマトスタチン又はその放出 を阻害する薬物と組み合わせた本発明の成長ホルモン分泌促進物質は、哺乳類の 内因性ＧＨ水準を増加させるのに有用である。本発明のＧＨ分泌促進物質とＧＲ Ｆとの組み合わせは、内因性成長ホルモンの相乗的増加に帰する。 当業者等に周知のように、成長ホルモンの公知および潜在的用途は、多種多様 である。［"Human Growth Hormone"，ストローベル（Strobel）およびトーマス （Thomas），Pharmacological Reviews，46，1-34 ページ(1994); Ｔ．ローゼン （T.Rosen）等，Horm Res，1995; 43:93-99ページ; Ｍ．デガーブラッド（M.Deg erblad）等，European Journal of Endocrinology，1995，133: 180-188 ページ ; Ｊ．Ｏ．ジョーゲンセン（J．O．Jorgensen），European Journal of Endocri nology，1994，130: 224-228 ページ; Ｋ．Ｃ．コープランド（K．C.Copeland） 等，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，78 巻 第5，1040-10 47 ページ; Ｊ．Ａ．アロイ（J．A．Aloi）等，Journal of Clinical Endocrino logy and Metabolism，79巻 第 4，943-949ページ; Ｆ．コルジド（F.Cordido） 等，Metab．Clin．Exp.，(1995)，44(6)，pp．745-748; Ｋ．Ｍ．フェアホール （K．M．Fairhall）等，J．Endocrinol.，(1995)，145(3)，417-426ページ;Ｒ. Ｍ．フリーボーズ(RM.Frieboes)等,Neuroendocrinology，(1995)， 61(5)，584-589ページ; およびＭ．リオベラ（M.Liovera）等，Int.J.Cancer,(1 995)，61(1)，138-141ページ参照］。従って、内因性成長ホルモンの放出を刺激 するという目的での本発明の化合物の投与は、成長ホルモンそれ自体と同じ効果 または用途を有することができる。成長ホルモンのこれらの多様な用途は、以下 の通りにまとめることができる： 初老のヒトにおける成長ホルモン放出を刺激 ；成長ホルモン欠乏症の成人を治療；グルココルチコイド異化的副作用を防止、 骨粗鬆症を治療、免疫系を刺激、創傷治癒の促進、骨折修復、成長遅延を治療、 ＰＣＴ公開ＷＯ ９５／２８１７３およびＷＯ ９５／２８１７４に開示されたよ うなうっ血性心不全を治療（うっ血性心不全の治療における成長ホルモン分泌促 進物質の効力を測定する方法の例は、Ｒ．ヤング(R.Yang)等,Circulation,92巻 ，第2，262ページ,1995)に開示されている）、急性または慢性腎機能不全または 腎不全を治療、成長ホルモン欠乏児童を含む生理学的低身長の治療、慢性疾患に 関係した低身長を治療、プラダ・ウィリ症候群およびターナー症候群に関係した 成長遅延を治療；熱傷患者または胃腸の手術のような大手術後の回復促進および 入院期間の短縮；子宮内発育遅延、骨格異形成、副腎皮質機能充進症およびクッ シング症候群を治療；ストレスを受けた患者の成長ホルモンを置換；骨軟骨異形 成症、ヌーナン症候群、睡眠障害、アルツハイマー病、遅延した創傷治癒、およ び心理・社会的遮断を治療；肺機能不全およびベンチレーター依存の治療；大手 術後の蛋白質異化応答を減少；吸収不良症候群を治療； 癌またはエイズのよう な慢性疾患による悪液質および蛋白質の損失を軽減；ＴＰＮ（中心静脈栄養法） を受けている患者の体重増加および蛋白質癒着を促進；島細胞症を含む高インス リン血症を治療；排卵誘発ならびに胃および十二指腸潰瘍を予防および治療する ためのアジュバント治療；胸腺の発達の促進および胸腺機能の加齢に関連した衰 えを予防；長期にわたって血液透析を受けている患者のための付属的治療法；免 疫抑制された患者の治療およびワクチン接種後の抗体応答を増強；筋肉強度を改 善、筋肉量、可動性を増加、虚弱老人における皮膚の厚み、代謝性ホメオスタシ ス、腎臓のホメオスタシスの維持；骨芽細胞、骨改変、および軟骨成長を刺激； 末梢および薬物誘発ニューロパシー、ギラン・バレー症候群、筋萎縮性側索硬化 症、多発性硬化症、脳血管障害および脱髄疾患のような神経学的疾患を治 療；コンパニオン動物の免疫系の刺激およびコンパニオン動物の加齢による疾患 の治療；家畜の成長促進；ならびにヒツジの毛の成長を刺激。 上記で列挙した疾患または治療の適応症を治療しようとして現在用いられてい る多数の化合物が存在することは、当業者等に知られている。そのいくつかをや はり上述したこれらの治療薬と成長促進物質の組み合わせは、同化作用およびこ れら種々の治療薬の望ましい性質を示す。これらの組み合わせにおいて、治療薬 および本発明の成長ホルモン分泌促進物質は、これらの化合物および分泌促進物 質を単独で用いる場合に効果的である用量水準の１／１００から１倍の用量範囲 で、独立におよび連続して投与または共に投与することができる。骨吸収を阻害 、骨粗鬆症を防止、骨折を減少、骨折の治癒を増強、骨形成を刺激および骨鉱物 密度を増加する組み合わせ治療は、ビスホスホネート類と本発明の成長ホルモン 分泌促進物質との組み合わせにより有効にすることができる、ＰＣＴ公開ＷＯ９ ５／１１０２９のビスホスホネート類およびＧＨ分泌促進物質を用いた組み合わ せ治療の考察を参照。これらの効用を求めたビスホスホネート類の用途は、例え ば、ハムディ(Hamdy),N.A.T.,代謝性骨疾患におけるビスホスホネート類の役割 ，Trends in Endocrinol．Metab.，1993，4，19-25ページにより概説されている 。これらの有用性を有するビスホスホネート類としては、アレンドロネート、チ ルドロネート、ジメチル−ＡＰＤ、リセドロネート、エチドロネート、ＹＭ−１ ７５、クロドロネート、パミドロネート、およびＢＭ−２１０９９５（イバンド ロネート）が挙げられるがこれらに限定される訳ではない。それらの効力によれ ば、０．１ｍｇから５ｇの経口１日用量水準のビスホスホネートおよび０．０１ ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量水準の本発明の成長ホルモン分泌 促進物質を患者に投与して骨粗鬆症の効果的な治療が得られる。 本発明の化合物は、哺乳類のエストロゲン アゴニスト／アンタゴニストと組 み合わせることができる。いずれのエストロゲン アゴニスト／アンタゴニスト も、本発明の第二の化合物として用いることができる。エストロゲン アゴニス ト／アンタゴニストとは、エストロゲン レセプターと結合し、骨のターンオー バーを阻害し骨損失を予防する化合物を指す。特に、エストロゲン アゴニスト を、本明細書において、哺乳類組織のエストロゲン レセプター部位に結合し１ つ以上の組織でエストロゲンの作用を模することのできる化学的化合物と定義す る。エストロゲン アンタゴニストを、本明細書において、哺乳類組織のエスト ロゲン レセプター部位に結合し１つ以上の組織でエストロゲンの作用を遮断す ることのできる化学的化合物と定義する。このような活性は、当業者等によって エストロゲン レセプター結合測定法、標準骨組織形態計測法およびデンシトメ ーター法（エリクセンＥ．Ｆ．(Eriksen E.F.)等，Bone Histomorphometry,Rave n Press,ニューヨーク，1994，1-74ページ；グリエルS．Ｊ．（Grier S.J.）等 ，The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals，Inv.Radiol.,19 96，31(1): 50-62； ワーナー（Wahner H.W.）およびフォーゲルマンＩ．（Fog elman I.），The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiom etry in Clinical Practice.，Martin Dunitz Ltd.,ロンドン 1994,1-296ページ 参照）を含む標準測定法により容易に測定される。これら種々の化合物について 、下記に説明および論及するが、しかしながら、他のエストロゲンアゴニスト／ アンタゴニストは、当業者等に公知である。好ましいエストロゲンアゴニスト／ アンタゴニストは、ドロロキフェン(droloxlfene)：（フェノール、３［１−［ ４［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−フェニル］−２−フェニル−１−ブテ ニル］−、（Ｅ）−）および米国特許５，０４７，４３１（この開示物は、参照 により本明細書に含めるものとする）に開示されている関連化合物である。 他の好ましいエストロゲン アゴニスト／アンタゴニストは、タモキシフェン (tamoxifen)：（エタンアミン、２−［−４−（１，２−ジフェニル−１−ブテ ニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル、（Ｚ）−２−、２−ヒドロキシ−１， ２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１））および米国特許４，５３６ ，５１６（この開示物は、参照により本明細書に含めるものとする）に開示され ている関連化合物である。他の関連化合物は、米国特許４，６２３，６６０（こ の開示物は、参照により本明細書に含めるものとする）に開示されている４−ヒ ドロキシ タモキシフェンである。 他の好ましいエストロゲン アゴニスト／アンタゴニストは、ラロキシフェン (raloxifen)：（メタノン、［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル ） ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］ フェニル］−、塩酸塩）および米国特許４，４１８，０６８（この開示物は、参 照により本明細書に含めるものとする）に開示されている関連化合物である。 他の好ましいエストロゲン アゴニスト／アンタゴニストは、イドキシフェン (idoxifen)：ピロリジン，１−［−［４−［［１−（４−ヨードフェニル）−２ −フェニル−１−ブテニル］フェノキシ］エチル］および米国特許４，８３９， １５５（この開示物は、参照により本明細書に含めるものとする）に開示されて いる関連化合物である。 他の好ましいエストロゲン アゴニスト／アンタゴニストとしては、その開示 物を、参照により本明細書に含めるものとする、普通に譲渡された米国特許第５ ，５５２，４１２に述べられている化合物が挙げられる。その中で述べられてい る特に好ましい化合物は： シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール； （−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エト キシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール ； シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）− フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール； シス−１−［６´−ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２−フェニル− ６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン； １−（４´−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４´´−フルオロフェニ ル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン； シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；および １−（４´−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロ キシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである。 他のエストロゲン アゴニスト／アンタゴニストは、米国特許４，１３３，８ １４（この開示物は、参照により本明細書に含めるものとする）に述べられてい る。米国特許４，１３３，８１４は、２−フェニル−３−アロイル−ベンゾチオ フェンおよび２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン−１−オキサイドの 誘導体を開示している。 以下のパラグラフは、種々の抗−吸収薬の好ましい用量範囲を提供する。 用いる抗−吸収薬の量は、骨損失阻止薬としてのその活性により決定する。こ の活性は、個々の化合物の薬理的動力学および上述のようなプロトコールを用い た骨損失の阻害におけるその最小最大有効量により測定する。 通常、例えば、骨粗鬆症の治療に対するエストロゲン アゴニスト／アンタゴ ニスト（本発明の一般式Ｉの化合物と組み合わせて用いる場合）を併用した本発 明の活性物の有効量は、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、好ましくは ０．５から１００ｍｇ／ｋｇ／日である。 特に、ドロロキフェンの場合の有効量は、０．１から４０ｍｇ／ｋｇ／日の範 囲、好ましくは０．１から５ｍｇ／ｋｇ／日である。 特に、ラロキフェンの場合の有効量は、０．１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範 囲、好ましくは０．１から１０ｍｇ／ｋｇ／日である。 特に、タモキフェンの場合の有効量は、０．１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範 囲、好ましくは０．１から５ｍｇ／ｋｇ／日である。 特に、 シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オ−ル； （−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エト キシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール ； シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）− フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール； シス−１−［６´−ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２−フェニル− ６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン； １−（４´−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４´´−フルオロフェニ ル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン； シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；または １−（４´−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロ キシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの場合の有効量は、０．００ ０１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、好ましくは０．００１から１０ｍｇ／ｋ ｇ／日である。 特に、４−ヒドロキシ タモキシフェンの場合の有効量は、０．０００１から １００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、好ましくは０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ／日で ある。 培養したラット下垂体細胞からのＧＨ分泌を刺激する能力を有する化合物は、 以下のプロトコールを用いて同定する。この試験は、用量水準を決定するための 標準との比較にも有用である。６週齢の雄性ウィスターラットの下垂体から細胞 を単離する。斬首後、下垂体前葉を、冷却したカルシウムまたはマグネシウムを 含有しない滅菌したハンクスの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）中に取り出す。組織を 細かく切り刻み、次いで、ＨＢＳＳ中の１０ Ｕ／ｍＬの細菌プロテアーゼ（Ｅ Ｃ ３．４．２４．４、シグマ社 Ｐ−６１４１）を用いた２回の機械的に補助す る酵素的分散に供する。組織−酵素混合物を、攪拌フラスコ内で５％ＣＯ₂雰囲 気下で約３７℃で約３０分間３０ｒｐｍで撹拌し、約１５分および約３０分後に １０ｍＬのピペットを用いて手動でこねる。この混合物を２００ ｘ ｇで約５分 間遠心分離する。上澄にウマ血清を加えて余分なプロテアーゼを中和する。ペレ ットを新たなプロテアーゼに再懸濁し、前の条件下で更に約３０分間攪拌し、手 動でこね、最後に２３ゲージ針を通過させる。再度、ウマ血清を加え、次いで、 両方の消化物由来の細胞を合わせ、ペレット状にし（２００ ｘ ｇで約１５分間 ）、洗浄し、培養培地に再懸濁し、カウントする。ＧＨ分泌を測定する前に、細 胞を、４８−ウェルのコスタル(Ｃostar)皿にｃｍ²当たり６．０−６．５ｘ１０⁴ 細胞でプレーティングし、４．５ｇ／Ｌのブドウ糖、１０％ウマ血清、２．５ ％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸、１００ Ｕ／ｍＬのナイスタチンおよ び５０ｍｇ／ｍＬのゲンタマイシン スルフェートを追加したダルベッコの改良 イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ）中で３−４日培養する。 測定直前に、培養ウェルを２回すすぎ、次いで、約３０分間放出培地（３７℃ の２５ｍＭのヘペス（ＨＥＰＥＳ）ｐＨ７．４で緩衝化した０．５％ウシ血清ア ルブミン含有Ｄ−ＭＥＭ）中で平衡にする。試験化合物を、ＤＭＳＯに溶解し、 次いで、予め温めた放出培地中に希釈する。測定は、４回重複して行う。測定は 、０．５ｍＬの放出培地（賦形剤または試験化合物を有する）を各培養ウェルに 加えることにより開始する。インキュベーションは、約３７℃で約１５分間行い 、次いで、培養培地の除去により終了し、２０００ ｘ ｇで約１５分間遠心分離 して細胞性物質を取り出す。上澄中のラット成長ホルモン濃度は、ラット成長ホ ルモン基準製剤（ＮＩＤＤＫ−ｒＧＨ−ＲＰ−２）およびＡ．パ−ロー(A.Parlo w)博士(Harbor-UCLA Medical Center，Torrence，CA)から入手したサル内で作成 したラット成長ホルモン抗血清（ＮＩＤＤＫ−抗−ｒＧＨ−Ｓ−５）を用い標準 放射線免疫検定法プロトコールにより測定する。更なるラット成長ホルモン（１ ．５Ｕ／ｍｇ、＃Ｇ２４１４、スクリプスラボ（Scripps Labs）,サンジエゴ,CA ）を、トレーサーとしての用途のためクロラミンＴ法により約３０μＣｉ／μｇ の比活性になるように沃素化する。免役複合体は、ヤギ抗血清をサルＩｇＧ（オ ルガノン テクニカ(Organon Teknika)，Durham，NC）および分子量１０，００ ０−２０，０００のポリエチレングリコールに最終濃度４．３％になるように加 えることにより得られ、回収は、遠心分離により成し遂げる。この測定法は、チ ューブ当たり基礎水準以上０．０８−２．５μｇのラット成長ホルモンの適用範 囲を有する。活性化合物は、代表的には、１．４倍を超える成長ホルモン放出を 刺激する。参考文献：Cheng，K.，Chan，W.-S.，Barreto，Jr.，A.，Convey，E ．M.,Smith，R．G．1989。試験化合物の静脈投与後のラットにおける外因的に刺激された成長ホルモン放出 の測定 ２１日齢の雌性スプラグードーリー(Sprague-Dawley)ラット（チャールズ リ バー ラボラトリー(Charles River Laboratory)，Wilmington，MA）を化合物試 験前に約１週間地方の自然の生態をまねた動物飼育条件（２４℃、１２時間照明 、 １２時間暗闇のサイクル）に馴らす。全てのラットは、自由に水および市販のペ レット状の食餌（アグウェイ カントリー フード(Agway Country Food)，Syra cuse NY）をとることができる。実験は、実験動物の世話および使用法のＮＩＨ ガイドにより行う。 実験当日、試験化合物を、生理食塩水中の１％エタノール、１ｍＭの酢酸およ び０．１％ウシ血清アルブミンを含有する賦形剤に溶解する。各化合物は、ｎ＝ ３で試験する。ラットを計量し、ナトリウム ペントバルビタール（ネムブトー ル（Nembutol）、５０ｍｇ／ｋｇ体重）の腹腔内注射を通じて麻酔する。麻酔薬 投与の１５分後、尾の先端に切れ目を入れマイクロ遠心チューブ（ベースライン 用血液試料、約１００μｌ）内に血液を滴らせることにより血液試料を採取する 。麻酔薬投与の１５分後、１ｍｌ／ｋg体重の合計注射用量で尾部静脈中に静脈 注射により試験化合物を供給する。更なる血液試料は、尾部から化合物投与後５ 、１０及び１５分に採取する。血液試料は、遠心分離（１０℃で１４３０ ｘ ｇ で１０分間）による血清分離まで氷上で保つ。血清は、上記および下記のような 放射線免疫検定法による血清成長ホルモン測定まで−８０℃で貯蔵する。経口投与後のイヌにおける外因的に刺激された成長ホルモン放出の評価 実験当日、試験化合物の適切な量を量り取り、水に溶解する。投与薬物は、各 投与量計画により４匹のイヌに強制栄養により０．５ｍｌ／ｋｇの容量で供給す る。血液試料（２ｍｌ）を、直接静脈穿刺により頚静脈から、リチウムヘパリン を含有する２ｍｌのバキュテイナーを用い投与前ならびに投与後０．０８、０． １７、０．２５、０．５、０．７５、１、２、４、６および８時間目に集める。 調製した血漿は、分析まで−２０℃で貯蔵する。イヌの成長ホルモンの測定 イヌの成長ホルモン濃度は、イヌの成長ホルモン（沃素化用抗原および基準製 剤ＡＦＰ−１９８３Ｂ）およびＡ．パーロー博士(Harbor-UCLA Medical Center, Torrence，CA)から入手したサル内で作成したイヌの成長ホルモン抗血清（ＡＦ Ｐ−２１４５２５７８）を用い標準放射線免疫検定法プロトコールにより測定す る。トレーサーは、イヌの成長ホルモンのクロラミンＴ−沃素化により２０−４ ０μＣｉ／μｇの比活性になるように作製する。免役複合体は、ヤギ抗血清をサ ルＩｇＧ（オルガノン テクニカ，Durham，NC）および分子量１０，０００−２ ０，０００のポリエチレングリコールに最終濃度４．３％になるように加えるこ とにより得られ、回収は、遠心分離により成し遂げる。この測定法は、０．０８ −２．５μｇのイヌのＧＨ／チューブの適用範囲を有する。 本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内もしくは 皮下注射、または移植）、経鼻、経膣、経直腸、舌下、または局所的投与経路に より投与することができ、各投与経路に好適な剤形を提供するように薬学的に許 容することのできる担体と共に処方することができる。 経口投与用の固形剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤 が挙げられる。このような固形剤形では、活性化合物を、白糖、乳糖またはデン プンのような少なくとも１種の不活性な薬学的に許容することのできる担体と混 合する。このような剤形は、慣例のように、このような不活性な希釈剤意外の更 なる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も含むことができ る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝化剤も含むことができる 。錠剤および丸剤は、更に、腸溶コーティング剤で調製することができる。 経口用液体剤形としては、薬学的に許容することのできる乳剤、液剤、懸濁剤 、シロップ剤、水のような当業界で普通に用いられる不活性な希釈剤を含有する エリキシル剤が挙げられる。このような不活性な希釈剤に加えて、組成物は、湿 潤化剤、乳化剤および懸濁化剤のようなアジュバント、ならびに甘味料、着香料 および香料も含むことができる。 本発明による非経口投与用製剤としては、滅菌水性もしくは非水性液剤、懸濁 剤、または乳剤が挙げられる。非水性溶媒または賦形剤の例は、プロピレングリ コール、ポリエチレングリコール、オリーブ油およびコーン油のような植物油、 ゼラチン、ならびにオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステル類である 。このような剤形は、保存料、湿潤化剤、乳化剤、および分散化剤のようなアジ ュバントも含有することができる。それらは、例えば、細菌保持フィルターを介 した濾過により、滅菌剤を組成物中に含有することにより、組成物を放射線照射 することにより、または組成物を加熱することにより滅菌することができる。ま た、これらは、使用直前に、滅菌水、または他の滅菌した注射可能な媒体に溶解 する ことのできる滅菌固形組成物の形態で製造することもできる。 経直腸または経膣投与用組成物は、好ましくは、活性物質に加えて、ココアバ ターまたは坐剤ロウのような医薬品添加物を含有することのできる坐剤である。 経鼻または舌下投与用組成物は、当業界で周知の標準医薬品添加物と共に調製 することもできる。 本発明の組成物中の有効成分の量は、変えることができるが、しかしながら、 有効成分の量は、適切な剤形が得られるようなものである必要がある。選ばれる 用量は、所望の治療効果、投与経路、および治療期間に依存する。通常、成長ホ ルモンの効果的な放出を得るために、１日当たり０．０００１から１００ｍｇ／ ｋｇ体重の用量水準を、ヒトおよび他の動物、例えば哺乳類に投与する。 好ましい用量範囲は、１日当たり０．０１から５．０ｍｇ／ｋｇ体重であり、 これは、１回用量として投与することができるし、又は複数回量に分割すること もできる。 本発明の一般式Ｉの化合物の調製は、連続的または収斂合成経路で行うことが できる。連続様式での一般式Iの化合物の調製を詳細に説明する合成法を、下記 に示す反応模式図に提示する。 保護基Ｐｒｔ、Ｚ¹⁰⁰およびＺ²⁰⁰が、例えば、ＢＯＣ、ＣＢＺ、ベンジル、エ トキシカルボニル基、ＣＦ₃Ｃ（Ｏ）−、ＦＭＯＣ、ＴＲＯＣ、トリチルまたは トシルである多数の保護されたアミノ酸誘導体が商業的に入手可能である。他の 保護されたアミノ酸誘導体は、文献の方法により調製することができる。いくつ かの３−オキソ−２−カルボキシル ピロリジンおよび４−オキソ−３−カルボ キシル ピペリジンは、商業的に入手可能であり、多くの他の関連ピロリジンお よび４−置換ピペリジンは、文献で公知である。 下記で具体的に説明した多くの模式図は、保護基Ｐｒｔ、Ｚ¹⁰⁰またはＺ²⁰⁰を 含有する化合物について述べている。ベンジルオキシカルボニル基は、メタノー ルのようなプロトン性溶媒中のパラジウムまたは白金触媒の存在下で水素を用い る接触水素化を含む多数の方法により除去することができる。好ましい触媒は、 炭素担持水酸化パラジウムまたは炭素担持パラジウムである。１−１０００ｐｓ ｉの水素圧力を用いることができ、１０から７０ｐｓｉの圧力が好ましい。 あるいは、ベンジルオキシカルボニル基は、転移水素化により除去することがで きる。 ＢＯＣ保護基の除去は、ジクロロメタン、酢酸エチル、エーテルまたはメタノ ールのような共溶媒の存在下または非存在下で約−３０から７０℃、好ましくは 約−５から約３５℃の温度で、トリフルオロ酢酸または塩酸のような強酸を用い て実施することができる。 アミン類のベンジルエステル類は、メタノールのようなプロトン性溶媒中のパ ラジウム触媒の存在下で水素を用いる接触水素化を含む多数の方法により除去す ることができる。１−１０００ｐｓｉの水素圧力を用いることができ、１０から ７０ｐｓｉの圧力が好ましい。これら及び他の保護基の付加および除去は、有機 合成における保護基，John Wiley & Sons,ニューヨーク，1981にＴ．グリーン(T ．Greene)により考察されている。 模式図１：保護基Ｐｒｔが、例えば、ＢＯＣ、ＦＭＯＣまたはＣＢＺ基である保 護されたアミノ酸誘導体１は、多くの場合、商業的に入手可能である。他のアミ ノ酸は、文献の方法により調製することができる。 模式図１に具体的に説明されているように、一般式２のアミン類とＰｒｔが適 切な保護基である一般式１の保護されたアミノ酸とのカップリングは、ジクロロ メタンまたはＤＭＦのような不活性な溶媒中で、ＨＯＢＴまたはＨＯＡＴの存在 下、ＥＤＣまたはＤＣＣのようなカップリング試薬により容易に実施される。ア ミンが塩酸塩として存在する場合、１または２当量のトリエチルアミンのような 適切な塩基を反応混合物に加えるのが好ましい。あるいは、カップリングは、メ タノールのような不活性な溶媒中のＢＯＰのようなカップリング試薬を用いて 成し遂げることができる。このようなカップリング反応は、通常、約−３０℃か ら約８０℃、好ましくは−１０℃から約２５℃の温度で行う。ペプチド類をカッ プリングするのに用いる他の条件の考察については、ハウベン−ウェイル(Hoube n-Weyl),XV 巻,パートII，E．Wunsch,編George Theime Verlag，1974，シュツッ トガルト参照。所望しない副生成物の分離および中間物質の精製は、フラッシュ クロマトグラフィー(Ｗ.Ｃ.スティル(W.C.Still)、Ｍ.カーン(M.Kahn)およびＡ． ミトラ(A．Mitra)，J．Org.，Chem．43 2923 1978）を用いるシリカゲル上のク ロマトグラフィーにより、結晶化により、又はこねることにより達成する。 一般式３の化合物の一般式４の中間物質への変換は、上述のように保護基Ｐｒ ｔの除去により行うことができる。一般式４の中間物質の一般式５のアミノ酸へ のカップリングを、上述のように達成して一般式６の中間物質を得る。アミン６ の脱保護は、一般式７の化合物を供給する。 模式図２：あるいは、一般式７の化合物は、模式図２に示すような収斂経路によ り調製することができる。一般式８の中間エステル類は、Ｐｒｔが適切な保護基 であるアミノ酸を、炭酸カリウムのような塩基、続いてＤＭＦのような適切な溶 媒中のヨードメタンのようなハロゲン化アルキルで処理することにより調製する ことができる。アミンの脱保護は、８を９に変換する。あるいは、一般式９の多 数のアミノ酸が商業的に入手可能である。中間物質１０は、９をアミノ酸５にカ ップリングすることにより得る。中間物質１０のエステル類は、当業界で公知の 多数の方法により中間物質の酸に変換することができ、例えば、メチルおよびエ チルエステルは、水性メタノールまたは水性ＴＨＦのようなプロトン性溶媒中の 水酸化リチウムを用い、約−２０から１２０℃、好ましくは０から５０℃の温度 で加水分解することができる。更に、ベンジル基の除去は、メタノールのような プロトン性溶媒中の白金またはパラジウム触媒の存在下での水素化を含む多数の 還元法により達成することができる。酸１１を、次いで、アミン２に結合さ せて一般式６の中間物質を得る。６の７への変換は、保護基Ｚ²⁰⁰の除去により 達成することができる。 模式図３：一般式６のエステル類は、当業界で公知の多数の方法により一般式１ ３の中間物質の酸に変換することができ、例えば、メチルおよびエチルエステル は、水性メタノールまたは水性ＴＨＦのようなプロトン性溶媒中の水酸化リチウ ムを用い、約−２０から１２０℃、好ましくは０から５０℃の温度で加水分解す ることができる。更に、ベンジル基の除去は、メタノールのようなプロトン性溶 媒中の白金またはパラジウム触媒の存在下での水素化を含む多数の還元法により 達成することができる。酸１３を、次いで、アミン１６にカップリングすること により一般式１４の中間物質を得る。１４の１５への変換は、保護基Ｚ²⁰⁰の除 去により達成することができる。 模式図４：一般式１７のエステル類は、模式図４に具体的に説明したように、塩 化メチレンのような不活性な溶媒中のＥＤＣのようなカップリング試薬の存在下 で一般式５の酸をヒドロキシスクシンイミドで処理することにより調製すること ができる。ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ジオキサン、Ｔ ＨＦまたはＤＭＦのような溶媒中でエステル１７の一般式１のアミノ酸での処理 は、１１を生成する。 模式図５：模式図５に具体的に説明するように、ナトリウム ビス（トリメチル シリル）アミドの存在下、一般式１８のジフェニルオキサジノンの臭化シンナミ ルでのアルキル化により、１９を生成し、次いで、これを、保護基（Ｐｒｔ）の 除去およびＰｄＣｌ₂触媒を用いた水素化により所望の（Ｄ）−２−アミノ−５ −フェニルペンタン酸に変換する。 模式図６：模式図６に具体的に説明するように、一般式２１のエステルをＤＭＦ のような溶媒中の水素化ナトリウムのような塩基、続いてハロゲン化アルキル２ ２で処理することにより、一般式２３の化合物を得る。一般式２３の化合物を還 流エタノールのような溶媒中のヒドラジンまたはメチル−ヒドラジンのような一 般式２４のヒドラジンで処理し、続いて濃縮し、トルエン中の残分を還流温度又 はその付近で加熱することにより、一般式２５の化合物に帰する。あるいは、２ ３を、還流エタノール中の酢酸ナトリウムの存在下、ヒドラジンの塩で処理し て２５を得ることができる。アミンの脱保護により、一般式２８の化合物を得る 。一般式２６のチオアミド類は、２５を還流トルエンまたはベンゼン中のローウ ェッソン(Lawesson)試薬で処理することにより形成することができる。保護基の 除去は、２６を２７に変換する。 模式図７：一般式２１の化合物を還流エタノールのような溶媒中の一般式２４の ヒドラジンで処理し、続いて濃縮し、トルエン中の残分を還流温度又はその付近 で加熱することにより、一般式２９の化合物に帰する。あるいは、２１を、還流 エタノール中の酢酸ナトリウムの存在下、ヒドラジンの塩で処理して２９を得る ことができる。一般式２９のアミドを、ＤＭＦのような溶媒中の水素化ナトリウ ムのような塩基、続いてハロゲン化アルキルで処理して２５を得ることができる 。アミンの脱保護により、一般式２８の化合物を得る。 模式図８：一般式３０のケトエステルと、ホルミアルデヒドのような適切なアル デヒドおよびアルファ−メチルベンジルアミンのようなキラルアミンとの反応、 または一般式３１のビニルケトエステルと、ホルミアルデヒドのような適切なア ルデヒドおよびアルファ−メチルベンジルアミンのようなキラルアミンとの反応 によって、二重マンニッヒ反応を経て一般式３２の化合物を得る。３２とヒドラ ジンとの反応により一般式３３のキラル化合物を得る。水素とパラジウムのよう な適切な触媒を用いた窒素の脱保護により、一般式３４の化合物を得る。 模式図９：水素化硼素ナトリウムのような還元剤を用いた一般式８１の化合物の 処理および窒素の脱保護により、一般式８２の化合物を得る。アルコールの保護 により８３を得る。エステルの鹸化により一般式８４の化合物を得る。８４と塩 化チオニルとの反応、続いてジアゾメタンでの処理により、一般式８５の同族体 化した酸を得る。８５のエステル化により一般式８６の化合物を得、これを、Ｏ −脱保護して８７を得る。８７の酸化により一般式８８のケトンを得る。８８と ヒドラジンとの反応、続いて窒素脱保護により一般式４４の化合物を得る。 模式図１０：ＤＭＦのような溶媒中の水素化ナトリウムのような塩基での一般式 ３５の化合物の処理、続いてジエチルカーボネートでの処理により、化合物３６ のエチルエステルを得る。アミンの脱保護は、３６を３７に変換する。 模式図１１：ＤＭＦのよな溶媒中の水素化ナトリウムのような塩基での一般式３ ８のマロン酸エステルの処理および引き続くメタノールのような適切な溶媒中の パラジウムのような触媒を用いた水素でのベンジル基の水素化分解は、一般式３ ９のエステルを生成する。アミンの脱保護により、一般式４０の化合物を得る。 模式図１２：ベンゼンのような適切な溶媒中のピペリジンのような二級アミンを 用いた一般式４１のケトンの水の除去を伴う処理により、一般式４２のエナミン を得る。ＬＤＡまたはＮａＮ（ＳｉＭｅ₃）₂のような適切な塩基を用い、ベンゼ ンまたはＴＨＦのような適切な溶媒中のエチルブロモアセテートのようなアルフ ァ−ハロエステルでのエナミンのアルキル化により、一般式４３のケトエステル を得る。一般式２４のヒドラジンとの反応により、一般式４４の化合物を得る。 窒素の脱保護により、一般式４５の化合物を得る。 模式図１３：ｔ−ブタノールのような適切な溶媒中のトリフルオロ酢酸ジフェニ ルヨードニウムのようなヨードニウム塩での一般式３７のケトエステルの処理に より、一般式４６のケトエステルを得る。４６とヒドラジンとの反応により、一 般式４７の化合物を得る。窒素の脱保護により、一般式４８の化合物を得る。詳 細な説明は、Synthesis，(9)，1984，709ページ参照。 模式図１４：アクリロニトリルのようなオレフィンでの一般式３７のケトエステ ルの処理により、一般式４９のケトエステルを得る。４９とヒドラジンとの反応 により、一般式５０の化合物を得る。窒素の脱保護により、一般式５１の化合物 を得る。 模式図１５：ＤＭＦのような適切な溶媒中の臭化アリルと水素化ナトリウムのよ うな適切な塩基での一般式３７のケトエステルの処理により、一般式５２のケト エステルを得る。５２とヒドラジンとの反応により、一般式５３の化合物を得る 。塩化メチレンのような適切な溶媒中の５３のオゾン分解、続いてジメチルスル フィドのような還元剤での処理により、一般式５４のアルデヒドを得る。５４の 酸化により、一般式５５のカルボン酸を得る。５５のクルチウス転位、続いて中 間物質イソシアン酸エステルの加水分解により、一般式５６の一級アミンを得る 。一般式５６の化合物のイソシアネートまたはカルバメートでの処理により、一 般式５７の尿素を得る。窒素の脱保護により、一般式５８の化合物を得る。 模式図１６：一般式５４の化合物の一級アミンでの処理により、一般式５９のイ ミンを得る。一般式５９の化合物の還元により、一般式６０の化合物を得る。一 般式６０の化合物のアシル化剤での処理により、一般式６１の化合物を得る。窒 素の脱保護により一般式６２の化合物を得る。 模式図１７：水素化硼素ナトリウムのような還元剤での一般式５４の化合物の処 理により、一般式６３の化合物を得る。６３とイソシアネートまたはカルバメー トのようなアシル化剤との反応により、一般式６４の化合物を得る。窒素の脱保 護により、一般式６５の化合物を得る。 模式図１８：トリフェニルホスフィンのようなホスフィンおよびジエチルアゾジ カルボキシレートのようなアゾ化合物およびオキシンドールでの一般式６３の化 合物の処理により、一般式６６の化合物を得る。窒素の脱保護により、一般式６ ７の化合物を得る。 模式図１９：ベンゼンのような適切な溶媒中のキラル ジオールおよび、酸触媒 での水の除去を伴う一般式３７のケトエステルの処理により、一般式６８のキラ ル ケタールを得る。ＬＤＡのような塩基の存在下でのハロゲン化アルキルでの ６８のアルキル化、続いて酸が触媒するケタールの加水分解により、一般式６９ のキラルケトエステルを得る。６９とヒドラジンとの反応により、一般式７０の キラル化合物を得る。窒素の脱保護により、一般式７１の化合物を得る。 模式図２０：バリンｔ−ブチルエステルのようなキラルアミノ酸エステルでの一 般式３７のケトエステルの処理により、一般式７２のキラルエナミンを得る。Ｌ ＤＡのような塩基の存在下でのハロゲン化アルキルでの７２のアルキル化、続い て酸が触媒するエナミンの加水分解により、一般式６９のキラルケトエステルを 得る。６９とヒドラジンとの反応により、一般式７０のキラル化合物を得る。窒 素の脱保護により、一般式７１の化合物を得る。 模式図２１：２５の窒素の脱保護により、一般式２８の化合物を得る。２８とキ ラル酸との塩形成により、一般式７３のジアステレオマー塩の混合物を得る。ジ アステレオマー塩の結晶化により、一般式７０のキラル化合物の酸塩を得る。塩 ７０の塩基での分解により、一般式７１のキラル化合物を遊離する。 模式図２２：パラジウム テトラキス（トリフェニルホスフィン）のような適切 な触媒の存在下の酢酸アリルを用いた一般式２５の化合物のアルキル化により、 一般式７４の化合物を得る。窒素の脱保護により、一般式７５の化合物を得る。 詳細な考察については、Tetrahedron（50）515ページ，1994参照。 模式図２３：水素化ナトリウムのような塩基の存在下のハロゲン化アルキルでの 一般式７６のケトジエステルの処理、続いて酸が触媒する加水分解および脱カル ボキシル化、続いて沃化メチルおよび適切な塩基でのエステル化により、一般式 ７７の化合物を得る。一般式７７の化合物とホルムアルデヒドのような適切なア ルデヒドおよびベンジルアミンとの反応により、一般式７８の化合物を得る。一 般式７８の化合物とヒドラジンとの反応により、一般式７９のキラル化合物を得 る。窒素の脱保護により、一般式８０の化合物を得る。 模式図２４：ジクロロメタンまたはＤＭＦのような不活性な溶媒中の一般式１１ の酸と一般式２３のアミンの、ＨＯＢＴの存在下ＥＤＣまたはＤＣＣのようなカ ップリング試薬による処理により、一般式８９の化合物を得る。一般式８９の化 合物とヒドラジンとの反応により、一般式６の化合物を得る。窒素の脱保護によ り、一般式７の化合物を得る。 模式図２５：水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下、ハロゲン化アルキ ルでの一般式９０のヒドロキシアセトアセテート エステルの処理により、一般 式９１の化合物を得る。９１とヒドラジンとの反応により、一般式９２の化合物 を得る。９２のカルボニル酸素のＯ−アルキル化により、９３を得、これを、ハ ロゲン化物９４に変換する。シアンイオンによるハロゲン化物Ｘの置換により、 ニトリル９５を得る。９５の還元により、一級アミン９６を得、これを、脱保護 し、ホルムアルデヒドの存在下で環化して２８を得る。 模式図２６：水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下のハロゲン化アルキ ルでの９７のようなベータ−ケト−保護アミノバレレートの処理により、一般式 ９８の化合物を得る。一般式９８の化合物とヒドラジンとの反応により、一般式 ９９の化合物を得る。一般式９９の化合物の脱保護により、一般式１００の一級 アミンを得る。ホルムアルデヒドの存在下での一般式１００の化合物の環化によ り、一般式２８の化合物を得る。 模式図２７：適切な溶媒中のＥＤＣおよびＨＯＡＴの存在下の１のような酸での 一般式２３ａのアミンの処理により、一般式２３ｂのケト−エステルを得る。還 流エタノール中の酢酸ナトリウムの存在下でヒドラジンの塩でケト−エステル２ ３ｂを処理して一般式２３ｃのヒドラジンを得ることができる。適切な条件下で の脱保護により、一般式４のアミンを得る。一般式５のアミノ酸への一般式４の 中間物質のカップリングを、上述のように達成して一般式６の中間物質を得る。 アミン６の脱保護により、一般式７の化合物を得る。 以下の実施例は、更に具体的に説明することのみを目的に提供するものであり 、開示される本発明は、これらにより制限されるものではない。 一般的実験方法： アミコン（Amicon）シリカ３０μＭ、６０Åの孔サイズを、カラムクロマトグラ フィーに用いた。融点は、ブチ（Buchi）５１０装置により測定し、未補正であ る。プロトンおよび炭素ＮＭＲスペクトルは、２５℃で、バリアン（Varian）Ｘ Ｌ−３００、ブルーカー（Bruker）ＡＣ−３００、バリアンユニティ（Varian U nity）４００またはブルーカーＡＣ−２５０により記録した。化学シフトは、ト リメチルシランからの百万分率下流磁場で表す。粒子ビーム質量スペクトルは、 化学的イオン化源としてアンモニアを用い、ヒューレット−パッカード（Hewlet t-Packard）５９８９Ａ分光計により得た。初めの試料溶解には、クロロホルム またはメタノールを用いた。液体第二イオン質量スペクトル（ＬＳＩＭＳ）は、 ジチオエリトリトールおよびジチオトレイトールの１：５の混合物またはチオグ リセロール母質に溶解した試料に対するセシウムイオン衝撃を用いクラトス コ ンセプト（Kratos Concept）−ＩＳ高分解能分光計により得た。初めの試料溶解 には、クロロホルムまたはメタノールを用いた。報告したデータは、沃化セシウ ムに対して検定した３−２０スキャンの合計である。ＴＬＣ分析は、Ｅ．メルッ ク キーゼルゲル（E．Merck Kieselgel）６０Ｆ２５４シリカプレートを用いて 実施し、１５％エタノール性ホスホモリブデン酸で染色し、ホットプレート上で 加熱することにより可視化した（指示した溶媒で溶出後）。 一般的方法Ａ（ＥＤＣを用いたペプチド カップリング）：ジクロロメタン中の ０．２−０．５Ｍの一級アミン（１．０当量）（または一級アミン塩酸塩および １．０−１．３当量のトリエチルアミン）溶液を、１．０−１．２当量のカルボ ン酸結合パートナー、１．５−１．８当量のヒドロキシベンゾトリアゾール水和 物（ＨＯＢＴ）またはＨＯＡＴおよび１．０−１．２当量（カルボン酸の量と化 学量論的に同等）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ イミド塩酸塩（ＥＤＣ）で連続的に処理し、混合物を、氷浴中で一晩攪拌する（氷 浴は温まる。従って、反応混合物は、代表的には、約４−６時間を約０−２０℃ でおよび残り時間を約２０−２５℃で保つ）。混合物を、酢酸エチルまたは指定 した通りの他の溶媒で希釈し、その結果できた混合物を、１ＮのＮａＯＨで２回 、１ＮのＨＣｌで２回（生成物が塩基性でなければ）、食塩水で１回洗浄し、Ｎ ａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを、指定した通りに精製する 。カルボン酸成分は、一級アミンまたは後者の塩酸塩へ結合するのにジシクロヘ キシルアミン塩として用いることができるが、この場合、トリエチルアミンは、 用いない。 実施例１２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［３ａ−（Ｒ）−（ ４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６， ７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソ −エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 および２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［３ａ−（Ｓ）−（ ４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６， ７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソ −エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． ４−オキソ−ピペリジン−１，３−二カルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチル エステル ３−エチルエステル １５０ｍＬのＴＨＦ中の８．００ｇ（３８．５ミリモル）の４−オキソ−ピペ リジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩、９．２３ｇ（４２．４ミリモル ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、および３．８９ｇ（３８．５ミリモ ル）のトリエチルアミンの混合物を、室温で約７２時間攪拌した。混合物を濃縮 し、残分を酢酸エチルに溶解し、１０％水性ＨＣｌ、飽和水性重炭酸ナトリウム 溶液、 および食塩水で、それぞれ３回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して１０． ０ｇの１Ａを白色固形物として得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）２７２（ＭＨ⁺）． Ｂ． ３−（Ｒ，Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−ピペリジン −１，３−二カルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステル １０ｍＬのＤＭF中の２．００ｇ（７．４ミリモル）の１Ａの溶液に、２８２ ｍｇ（７．４ミリモル）の水素化ナトリウム（６０％油分散液）を加え、混合物 を室温で約１５分間攪拌した。７ｍＬのＤＭＦ中の１．３９ｇ（７．４ミリモル ）の臭化４−フルオロベンジルの溶液を、この攪拌溶液に加え、混合物を、室温 で約７２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で１回および食塩水で ４回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して２．８ｇの１Ｂを得た。ＭＳ（Ｃ ｌ、ＮＨ₃）２８０（ＭＨ⁺）． Ｃ． ３ａ−（Ｒ，Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−３−オキ ソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジ ン−５−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル １００ｍＬのエタノール中の２．５４ｇ（６．７ミリモル）の１Ｂおよび３ ０９ｍｇ（６．７ミリモル）のメチルヒドラジンの混合物を、約８時間加熱還流 した。混合物を濃縮し、残分を１００ｍＬのトルエンに溶解し、約１７時間加熱 還流した。混合物を濃縮し、残分を、（１８：８２ｖ／ｖ酢酸エチル：ヘキサン ）から（７５：２５ｖ／ｖ酢酸エチル：ヘキサン）の溶出勾配を用いたシリカゲ ルクロマトグラフィーにより精製して１．０ｇの１Ｃを透明な無色油状物質を得 た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）３６２（ＭＨ⁺）． Ｄ． ３ａ−（Ｒ，Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−２，３ａ ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−オン トリフルオロ酢酸エステル １．００ｇ（２．８ミリモル）の１Ｃに、約０℃で、１０ｍＬのトリフルオ ロ酢酸を加え、混合物を約１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、混合物を濃縮し て１．０ｇの１Ｄを得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）２６３（ＭＨ⁺）． Ｅ． （Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸 ３５ｍＬのＤＭＦ中の１．８３ｇ（６．２ミリモル）のＮ−ｔ−ＢＯＣ−Ｏ− ベンジル−Ｄ−セリンに、１．０２ｇ（７．４ミリモル）の炭酸カリウム、続い て０．９２ｇ（６．５ミリモル）のヨードメタンを加えた。混合物を、窒素雰囲 気下、約２４℃で一晩攪拌した。反応混合物を２００ｍＬの水で希釈し、酢酸エ チルで３回抽出した。合わせた有機相を、水で５回および食塩水で１回洗浄し、 ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。粗製（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−ｔｅ ｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−プロピオン酸メチルエステルを、約０℃で 、１５ｍＬの冷トリフルオロ酢酸に溶解し、混合物を約２時間攪拌した。混合物 を濃縮し、残分を、１ＮのＮａＯＨで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わ せた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、その結果できた０． ８４ｇ（４．０２ミリモル）の（Ｒ）−２−アミノ−３−ベンジルオキシ−プロ ピオン酸メチルエステルを、０．８１ｇ（４．０２ミリモル）のＮ−ｔ−ＢＯＣ −α−メチルアラニンに結合して１．８０ｇの（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２ −（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニルアミ ノ）−プロピオン酸メチルエステルを得た。この粗生成物を、２０ｍＬの４：１ のＴＨＦ：水に溶解し、この溶液に、１ｍＬの水中の３３５ｍｇ（７．９８ミリ モル）の水酸化リチウム含水塩の溶液を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混 合物を濃縮し、残分を酢酸エチルで希釈し、水性ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル で３回抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾 燥し、濃縮して１．６０ｇの１Ｅを油状物質として得、これを、静置により固形 化した。¹H NMR(CDCl₃ 300MHz)δ 7.30(m，5H)，7.10(d，1H)，5.07(bs，1H)，4 .68(m，1H)，4.53(q，2H)，4.09(m，1H)，3.68(m，1H)，1.3-1.5(m，15H)． Ｆ． （１−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［３ａ−（Ｒ，Ｓ）−（ ４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６， ７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソ −エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブ チル エステル 一般的方法Ａに概説した方法により、１９３ｍｇ（０．５１ミリモル）の１Ｄ と１９６ｍｇ（０．５１ミリモル）の１Ｅを結合してジアステレオマーの混合物 を得た。残分を、（１：１ｖ／ｖ酢酸エチル：ヘキサン）から１００％酢酸エチ ルの溶出勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して６０ｍｇの より少ない極性の１Ｆ異性体１および１００ｍｇのより極性の１Ｆ異性体２を得 た。両方の異性体のＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）６２４（ＭＨ⁺）． Ｇ． ２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［３ａ−（Ｒ ）−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４ ，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２− オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 １０ｍＬのエタノール中の６０ｍｇ（０．１０ミリモル）の１Ｆ異性体１に、 ４ｍＬの濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で約２時間攪拌した。混合物を濃縮し、 残分を、エタノール／ヘキサンから沈殿させて５０ｍｇの１Ｇ異性体１を白色粉 末として得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）５２４（ＭＨ⁺）．¹H NMR(CD₃OD):（一部分 ）δ 7.32(m，5H)，7.12(m，2H)，6.91（m，2H)，5.15(m，1H)，4.54(s，2H)，3 .78(m，2H)，3.02(m，7H)，2.66(m，2H)，1.57(s，6H)． Ｈ． ２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［３ａ−（Ｓ ）−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４ ，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２− オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 １０ｍＬのエタノール中の１００ｍｇ（０．１６ミリモル）の１Ｆ異性体２に、 ４ｍＬの濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で約２時間攪拌した。混合物を濃縮し、 残分を、エタノール／ヘキサンから沈殿させて６０ｍｇの１Ｈ異性体２を白色粉 末として得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）５２４（ＭＨ⁺）．¹H NMR(CD₃OD):（一部分 ）δ 7.32(m，5H)，7.08(m，2H)，6.95(m，2H)，6.80(m，2H)，5.30(m，1H)，4. 61(m，3H)，3.80(m，2H)，2.58(m，3H)，1.58(s，6H)． 実施例２２−アミノ−Ｎ−［２−［３ａ−（Ｒ，Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−２ −メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［ ４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−１（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３−イル メチ ル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−２−アミノ−３−［（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオ ン酸メチルエステル １００ｍＬのＤＭＦ中の４．９２ｇ（１６．２ミリモル）のＮ−α−ｔ−ＢＯ Ｃ−Ｄ−トリプトファンに、２．４６ｇ（１７．８ミリモル）の炭酸カリウム、 続いて２．４１ｇ（１７．０ミリモル）のヨードメタンを加え、混合物を、窒素 雰囲気下２４℃で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽 出した。合わせた有機相を、５００ｍＬの水で５回および食塩水で１回洗浄し、 ＭｇＳＯ₄上で乾燥し濃縮して４．６７ｇの白色固形物を得た。粗製（Ｒ）−２ −ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル） −プロピオン酸メチルエステルに、約０℃で、１５ｍＬの冷トリフルオロ酢酸を 加え、混合物を約２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残分を１ＮのＮａＯＨで希 釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、Ｎ ａ₂ＳＯ₄上で乾燥して（Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−プロピオン酸メチルエステルをオレンジ色の油状物質として定量的収率で得 た。 Ｂ． （Ｒ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル− プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メ チルエステル ２Ａから得た粗生成物１．５５ｇ（７．１ミリモル）を、方法Ａにより１．４ ４ｇ（７．１ミリモル）のＮ−ｔ−ＢＯＣ−α−メチルアラニンにカップリング して油状物質を得、これを、ヘキサン中の１０％、２０％、３０％、４０％およ び５０％の酢酸エチルの溶出勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより 精製した。１．３２ｇの（Ｒ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ ノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル） −プロピオン酸メチルエステルを回収した。 Ｃ． （Ｒ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル− プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸 １０ｍＬのＴＨＦ中の１．０３ｇ（２．６４ミリモル）の２Ｂの溶液に、２ｍ Ｌの水中の３８１ｍｇ（９．１ミリモル）の水酸化リチウム含水塩を加え、混合 物を、室温で一晩攪拌した。余分のＴＨＦを蒸発により除去し、塩基性水性混合 物を、酢酸エチルで３回抽出し、次いで、希酢酸または塩酸でｐＨ４に酸性にし た。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｍｇ ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発して１．０３ｇの２Ｃをオレンジ色の泡状物質として得 た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）３９０（ＭＨ⁺）．¹H NMR(CDCl₃ 300 MHz)δ 7.61(d， 1H)，7.48(d，1H)，7.27(t，1H)，7.10(t，1H)，4.81(bs，1H)，3.35(m，1H)，1 .49(s，6H)，1.32(s，9H)． Ｄ． ｛１−［２−［３ａ−（Ｒ，Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メ チル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４， ３−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３−イルメ チル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミ ン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル 一般的方法Ａに概説した方法により、１９３ｍｇ（０．５１ミリモル）の１Ｄ と２００ｍｇ（０．５１ミリモル）の２Ｃを結合し、残分を、（１：１ｖ／ｖ酢 酸エチル：ヘキサン）から１００％酢酸エチルの溶出勾配を用いたシリカゲルク ロマトグラフィーにより精製して２３０ｍｇの２Ｄを得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃ ）６３３（ＭＨ⁺）． Ｅ． ２−アミノ−Ｎ−［２−［３ａ−（Ｒ，Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル ）−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラ ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドール− ３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 １０ｍＬのエタノール中の２３０ｍｇ（０．３６ミリモル）の２Ｄに、４ｍＬの 濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で約２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残分を、 エタノール／ヘキサンから沈殿させて１３０ｍｇの２Ｅを白色粉末として得た。 ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）５３３（ＭＨ⁺）．¹H NMR(CD₃OD):（一部分）δ 7.79(d，1 H)，7.48(m，1H)，7.33(m，2H)，7.19-6.77(m，7H)，6.54(m，1H)，5.17(m，1H) ，4.02(m，1H)，3.11-2.68(m，6H)，2.47(m，2H)，2.03(m,2H)，1.59(m，6H)． 実施例３２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オキ ソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジ ン−５−イル）−１Ｒ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ− エチル］−イソブチルアミド Ａ． ４−オキソ−ピペリジン−１，３−二カルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチル エステル ３−メチルエステル ２００ｍＬの塩化メチレン中の７．００ｇ（３６．２ミリモル）の４−オキソ −ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルおよび８．８２ｇ（７２．３ミリ モル）の４，４−ジメチルアミノピリジンの混合物に、約０℃で、１５０ｍＬの 塩化メチレン中の７．８８ｇ（３６．２ミリモル）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカ ーボネート溶液を約３０分にわたって加えた。混合物を室温に温め、次いで、約 １７時間攪拌した。混合物を濃縮し、残分をクロロホルムで希釈し、１０％水性 ＨＣｌ、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液および食塩水でそれぞれ３回洗浄し、Ｍ ｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して９．１８ｇの透明な黄色油状物質を得た。 Ｂ． ３−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン−１，３−二カルボ ン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル １０ｍＬのＤＭＦ中の５．００ｇ（１９．４ミリモル）の３Ａの溶液に、７４ ５ｍｇ（７．４ミリモル）の水素化ナトリウム（６０％油分散液）を加え、混合 物を室温で約１５分間攪拌した。１５ｍＬのＤＭＦ中の３．３２ｇ（１９．４ミ リモル）の臭化ベンジルの溶液を、この攪拌溶液にカニューレにより加え、混合 物を、室温で約４２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で１回およ び食塩水で４回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して６．０ｇの３Ｂを黄色 油状物質として得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）３４８（ＭＨ⁺）． Ｃ． ３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ， ４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル １００ｍＬのエタノール中の４．００ｇ（１１．５ミリモル）の３Ｂおよび５ ３０ｍｇ（１１．５ミリモル）のメチルヒドラジンの混合物を、約８時間加熱還 流した。混合物を濃縮し、残分を１００ｍＬのトルエンに溶解し、約１７時間加 熱還流した。混合物を濃縮し、残分を、（１５：８５ｖ／ｖ酢酸エチル：ヘキサ ン）から（７５：２５ｖ／ｖ酢酸エチル：ヘキサン）の溶出勾配を用いたシリカ ゲルクロマトグラフィーにより精製して２．６ｇの３Ｃを透明な無色油状物質を 得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）３４４（ＭＨ⁺）． Ｄ． ３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル−２，３ａ，４，５，６，７− ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オ ン ２．６０ｇ（７．６ミリモル）の３Ｃに、約０℃で、２０ｍＬのトリフルオロ 酢酸を加え、混合物を約２．５時間攪拌した。酢酸エチルを加え、溶液を６Ｎの ＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して１．８ｇの３Ｄを得た。Ｍ Ｓ（Ｃｌ、ＮＨ₃）２４４（ＭＨ⁺）． Ｅ． ｛１−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ− ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン− ５−イル）−１Ｒ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチ ルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエ ステル 一般的方法Ａに概説した方法により、１２５ｍｇ（４．６ミリモル）の３Ｃと １．７５ｇ（０．５１ミリモル）の２Ｃを結合し、残分を、（６：４ｖ／ｖ酢酸 エチル：ヘキサン）から酢酸エチル中の７％メタノールの溶出勾配を用いたシリ カゲルクロマトグラフィーにより精製して１５０ｍｇの３Ｅを得た。 Ｆ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３ −オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ ピリジン−５−イル）−１Ｒ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オ キソ−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 １５ｍＬのエタノール中の１５０ｍｇ（０．２４ミリモル）の３Ｅに、５ｍＬ の濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で約３時間攪拌した。混合物を濃縮し、残分を 、エタノール／ヘキサンから結晶化して１００ｍｇの３Ｆを得た。ＭＳ（Ｃｌ， ＮＨ₃）５１５（ＭＨ⁺）．¹H NMR(CD₃OD): δ7.20-6.91(m，9H)，6.56(m，1)，5 .17(m，1H)，4.05(m，1H)，2.96(s，3H)，2.62(m，1H)，2.38(m，1H)， 2.06(m，2H)，1.61(m，8H)． 実施例４２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ− ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン− ５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブ チルアミド塩酸塩 および２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ− ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン− ５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブ チルアミド塩酸塩 Ａ． ｛１−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ− ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン− ５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチルカルバモイ ル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル 一般的方法Ａに概説した方法により、１．１２ｇ（４．６ミリモル）の３Ｃと １．７５ｇ（０．５１ミリモル）の１Ｅを結合してジアステレオマーの混合物を 得た。残分を、（１：１ｖ／ｖ酢酸エチル：ヘキサン）から１００％酢酸エチル の溶出勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して３５０ｍｇの より少ない極性の４Ａ異性体１および２５０ｍｇのより極性の４Ａ異性体２を得 た。両方の異性体のＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）６０６（ＭＨ⁺）． Ｂ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オ キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリ ジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］ −イソブチルアミド塩酸塩 １５ｍＬのエタノール中の２５０ｍｇ（０．４１ミリモル）の４Ａ異性体１に 、５ｍＬの濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で約５時間攪拌した。混合物を濃縮し 、残分を、エタノール／ヘキサンから沈殿させ、真空下で乾燥して１３０ｍｇの ４Ｂ異性体１を得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）５０６（ＭＨ⁺）．¹H NMR(CD₃OD): δ7.33(m，5H)，7.14(m，5H)，5.22(m，1H)，4.57(m，3H)，3.80(m，2H)， 3.14(m，1H)，3.04(s，3H)，2.96(m，2H)，2.61(m，2H)，1.63(m，7H)． Ｃ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オ キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリ ジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］ −イソブチルアミド塩酸塩 １５ｍＬのエタノール中の２５０ｍｇ（０．４１ミリモル）の４Ａ異性体２に 、５ｍＬの濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で約５時間攪拌した。混合物を濃縮し 、残分を、エタノール／ヘキサンから沈殿させ、真空下で乾燥して１２０ｍｇの ４Ｃ異性体２を得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）５０６（ＭＨ⁺）．¹H NMR(CD₃OD): δ7.31(m，5H)，7.13(m，5H),6.78(m，1H)，5.28(m，1H),4.62(m，3H)，3.81(M ，2H)，3.14(m，1H)，2.62(m，3H)，1.58(m，7H)． Ｄ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オ キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリ ジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］ −イソブチルアミド メタンスルホン酸塩 飽和水性重炭酸ナトリウムを、３．６０ｇ（６．６ミリモル）の４Ｂ異性体１ に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮 した。残分を酢酸エチルに溶解し、約０℃に冷却し、０．４３ｍＬ（６．６ミリ モル）のメタン−スルホン酸を加え、混合物を約０．５時間攪拌した。この溶液 にヘキサン（２００ｍＬ）を加え、混合物を約１時間攪拌し、濾過して３．４０ ｇの白色固形物を得た。固形物を３％水性酢酸エチルから再結晶化して２．５５ ｇの４Ｄ異性体１を白色結晶固形物として得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）５０６（ ＭＨ⁺）． 実施例５２−アミノ−Ｎ−［１−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ− ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン− ５−カルボニル）−４−フェニル−（Ｒ）−ブチル］−イソブチルアミド塩酸塩 および２−アミノ−Ｎ−［１−（３ａ−（Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ− ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン− ５−カルボニル）−４−フェニル−（Ｒ）−ブチル］−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． ２−オキソ−５，６−ジフェニル−３−（３−フェニル−アリル）−モル ホリン−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ３５０ｍＬの無水ＴＨＦ中の１３．８ｇ（７０．０ミリモル）の臭化シンナミ ルおよび４．９４ｇ（１４．０ミリモル）のｔ−ブチル−（２Ｓ，３Ｒ）−（＋ ）−６−オキソ−２，３−ジフェニル−４−モルホリン カルボキシレートの約 −７８℃溶液に、ＴＨＦ中の２８ｍＬ（２８ミリモル）の１Ｍのナトリウム ビ ストリメチルシリルアミドを加えた。混合物を、約−７８℃で約１．５時間攪拌 した後、７５０ｍＬの酢酸エチルに注ぎ入れた。混合物を食塩水で２回洗浄し、 ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して黄色油状物質を得た。１５０ｍＬのヘキサン中 の油状物質を一晩攪拌し、沈殿した固形物を、次いで、濾過により集めて３．２ ｇの５Ａを白色固形物として得た。 Ｂ． ５（Ｓ），６（Ｒ）−ジフェニル−３（Ｒ）−（３−フェニル−アリル） −モルホリン−２−オン ２．９７ｇ（６．３３ミリモル）の５Ａに、約０℃で、２０ｍＬのトリフルオ ロ酢酸を加え、混合物を約２時間攪拌した後、濃縮した。残分を水に溶解し、ｐ Ｈ１０を保つまで水性ＮａＯＨで塩基性にした。混合物を、酢酸エチルで３回抽 出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して オレンジ色の油状物質を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（１０：９ ０ｖ／ｖ酢酸エチル：ヘキサン）により精製して８８０ｍｇの５Ｂを白色固形物 として得た。 Ｃ． ２−（Ｒ）−アミノ−５−フェニル−ペンタン酸 ２０ｍＬのエタノールおよび１０ｍＬのＴＨＦ中の４４０ｍｇ（１．１９ミリ モル）の５Ｂおよび１２０ｍｇの塩化パラジウムの混合物を、４５ｐｓｉで約１ ６時間水素化した。混合物を、珪藻土を介して濾過し、濃縮し、残分をエーテル と共にこねて２４０ｍｇの５Ｃを白色固形物として得た。 Ｄ． ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸２ ，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル １３．５ｍＬの塩化メチレン中の５．０ｇ（２４．６ミリモル）のＮ−ｔ−Ｂ ＯＣ−α−メチルアラニンのスラリーに、３．４０ｇ（２９．６ミリモル）のＮ −ヒドロキシスクシンイミドおよび５．６５ｇ（２９．６ミリモル）のＥＤＣを 加えた。スラリーを室温で約１７時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、 水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で各２回洗浄した。ＭｇＳＯ₄上で 乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１ｖ／ｖ酢酸 エチル：ヘキサン類）により精製して５．２ｇのこのパートＤの標記化合物を白 色固形物として得た。 Ｅ． （Ｒ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル− プロピオニルアミノ）−５−フェニル−ペンタン酸 ２ｍＬのＤＭＦ中の２０３ｍｇ（１．０５ミリモル）の５Ｄ、３７８ｍｇ（１ ．２６ミリモル）の５Ｃおよび４３４ｍｇ（３．３６ミリモル）のジイソプロピ ルエチルアミンの混合物を、一晩攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ のＨＣｌで２回抽出した。水相を酢酸エチルで１回抽出した。プールした有機抽 出物を、水で３回および食塩水で１回洗浄した。混合物を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥 し、濃縮した。残分を、ヘキサン中の８０％クロロホルム、続いて１００％クロ ロホルム、続いてクロロホルム中の１０％メタノールを用いたシリカゲルクロマ トグラフィーにより精製して１２７ｍｇの５Ｅを得た。 Ｆ． ｛１−［１−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ− ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン− ５−カルボニル）−４−フェニル−（Ｒ）−ブチルカルバモイル］−１−メチル −エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル 一般的方法Ａに概説した方法により、１３０ｍｇ（０．５３ミリモル）の３Ｃ と２００ｍｇ（０．５３ミリモル）の５Ｅを結合してジアステレオマーの混合物 を得た。残分を、（１：１ｖ／ｖ酢酸エチル：ヘキサン）から１００％酢酸エチ ルの溶出勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して４０ｍｇの より少ない極性の５Ｆ異性体１および４０ｍｇのより極性の５Ｆ異性体２を得た 。両方の異性体のＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）６０４（ＭＨ⁺）． Ｇ． ２−アミノ−Ｎ−［１−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オ キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリ ジン−５−カルボニル）−４−フェニル−（Ｒ）−ブチル］−イソブチルアミド 塩酸塩 １０ｍＬのエタノール中の４０ｍｇ（０．０７ミリモル）の５Ｆ異性体１に、 ４ｍＬの濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で約４時間攪拌した。混合物を濃縮し、 残分を、塩化メチレン／ヘキサンから沈殿させ、真空下で乾燥して３０ｍｇの５ Ｇ異性体１を得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）５０４（ＭＨ⁺）．¹H NMR(CD₃OD):（一 部分）δ 7.19(m，10H)，4.37(m，1H)，3.02(m，6H)，2.67(m，4H)，1.83(m，4H )，1.62(s，6H)，1.28(m，1H)． Ｈ． ２−アミノ−Ｎ−［１−（３ａ−（Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オ キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリ ジン−５−カルボニル）−４−フェニル−（Ｒ）−ブチル］−イソブチルアミド 塩酸塩 １０ｍＬのエタノール中の４０ｍｇ（０．０７ミリモル）の５Ｆ異性体２に、 ４ｍＬの濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で約４時間攪拌した。混合物を濃縮し、 残分を、塩化メチレン／ヘキサンから沈殿させ、真空下で乾燥して３０ｍｇの５ Ｈ異性体２を得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）５０４（ＭＨ⁺）．¹H NMR(CD₃OD):（一 部分）δ 7.25(m，9H)，6.88(m，1H)，3.04(s，3H)，2.71(m，4H)，2.48(m，2H) ，1.75(m，4H)，1.62(m，6H)，1.28(m，1H)． 実施例６２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オキ ソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジ ン−５−イル］−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イ ソブチルアミド塩酸塩 Ａ． ｛１−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ− ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン− ５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチルカルバモ イル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル 一般的方法Ａに概説した方法により、２００ｍｇ（０．８２ミリモル）の３Ｃ と３２０ｍｇ（０．８２ミリモル）の１Ｅを結合してジアステレオマーの混合物 を得た。残分を、（１：１ｖ／ｖ酢酸エチル：ヘキサン）から酢酸エチル中の１ ０％メタノールの溶出勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し て１７０ｍｇの６Ａを得た。 Ｂ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３ −オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチ ル］−イソブチルアミド塩酸塩 ２０ｍＬのエタノール中の１７０ｍｇ（０．２８ミリモル）の６Ａに、５ｍＬ の濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で約２．５時間攪拌した。混合物を濃縮し、残 分を、エタノール／ヘキサンから沈殿させて７０ｍｇの６Ｂを得た。ＭＳ（Ｃｌ 、ＮＨ₃）５０６（ＭＨ⁺）．¹H NMR(CD₃OD): δ 7.32(m，5H)，7.16(m，5H)，5. 22(m，1H)，4.67(m，1H)，4.55(m，2H)，3.79(m，2H)，3.12（m，2H)，3.00(m， 6H)，2.71(m，3H)，1.56(m，8H)． 実施例７２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−２−エチル−３−オキソ−２，３， ３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−イソ ブチルアミド塩酸塩 Ａ． ３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−エチル−３−オキソ−２，３，３ａ， ４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル ２７ｍＬのエタノール中の５５５ｍｇ（１．６０ミリモル）の３Ｂに、２４０ ｍｇ（１．６０ミリモル）のエチルヒドラジンオキサレートを加え、混合物を約 ４時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残分を、（１０：１ｖ／ｖヘキサン：酢 酸エチル）から（３：７ｖ／ｖヘキサン：酢酸エチル）の溶出勾配を用いるシリ カゲルクロマトグラフィーにより精製して３５７ｍｇの７Ａを得た。ＭＳ（Ｃｌ 、ＮＨ₃）３５８（ＭＨ⁺）． Ｂ． ３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−エチル−２，３ａ，４，５，６，７− ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン ３ｍＬのエタノール中の３５０ｍｇ（０．９８ミリモル）の７Ａに、１．５ｍ Ｌの濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で約２時間攪拌した。混合物を濃縮して２５ ７ｍｇの７Ｂを得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）２５８（ＭＨ⁺）． Ｃ． ｛１−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−エチル−３−オキソ− ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン− ５−イル）−１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ −エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブ チル エステル 一般的方法Ａに概説した方法により、８２ｍｇ（０．２８ミリモル）の７Ｂと １００ｍｇ（０．２６ミリモル）の２Ｃを結合し、残分を、１００％塩化メチレ ンから塩化メチレン中の２％メタノールの溶出勾配を用いたシリカゲルクロマト グラフィーにより精製して１１０ｍｇの７Ｃを得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）６２ ９（ＭＨ⁺）． Ｄ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−エチル−３ −オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）− ２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 ２ｍＬのエタノール中の１００ｍｇ（０．１５ミリモル）の７Ｃに、１ｍＬの 濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で約２時間攪拌した。混合物を濃縮して７２ｍｇ の７Ｄを無色泡状物質として得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）５２９（ＭＨ⁺）． 実施例８２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−エチル−３−オキソ− ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン− ５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソ ブチルアミド塩酸塩 および２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｓ）−ベンジル−２−エチル−３−オキソ− ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン− ５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソ ブチルアミド塩酸塩 Ａ． ｛１−［２−（３ａ−ベンジル−２−エチル−３−オキソ−２，３，３ａ ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）− １−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１− メチル−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル 一般的方法Ａに概説した方法により、８５ｍｇ（０．２９ミリモル）の７Ｂと １００ｍｇ（０．２６ミリモル）の１Ｅを結合してジアステレオマーの混合物を 得た。残分を、１００％塩化メチルから塩化メチレン中の２％メタノールの溶出 勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して６ｍｇのより少ない 極性の８Ａ異性体１および１１ｍｇのより極性の８Ａ異性体２を得た。両方の異 性体のＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）６２０（ＭＨ⁺）． Ｂ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−エチル−３−オ キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリ ジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］ −イソブチルアミド塩酸塩 １ｍＬのエタノール中の５．７ｍｇ（０．００９ミリモル）の８Ａ異性体１に 、０．４ｍＬの濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で約３時間攪拌した。混合物を濃 縮して４．７ｍｇの８Ｂ異性体１を得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）５２０（ＭＨ⁺） ．¹H NMR(CD₃OD):（一部分）δ 7.41-7.05(m，10H)，5.20(m，1H)，4.61（m，1H )，4.52(s，2H)，3.71(m，1H)，3.60(m，1H)，2.61(m，3H)，1.39(m，9H)． Ｃ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｓ）−ベンジル−２−エチル−３−オ キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリ ジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］ −イソブチルアミド塩酸塩 １ｍＬのエタノール中の１０ｍｇ（０．０１６ミリモル）の８Ａ異性体２に、 ０．４ｍＬの濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で約３時間攪拌した。混合物を濃縮 して８ｍｇの８Ｃ異性体２を得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）５２０（ＭＨ⁺）．¹H N MR(CD₃OD):（一部分）δ 7.43-7.00(m，10H)，6.81(m，1H)，5.32(m，1H)， 4.63(m，2H)，4.53(m，1H)，3.72(m，1H)，1.37(m，9H)． 実施例９２−アミノ−Ｎ−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６， ７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ） −ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． ２−ベンジル−３−ヒドロキシ−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾ ロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル １５ｍＬのエタノール中の８００ｍｇ（３．１１ミリモル）の３Ｂおよび４９ ５ｍｇ（３．１１ミリモル）のベンジルヒドラジン二塩酸塩および４２３ｍｇ（ ３．１１ミリモル）の酢酸ナトリウム三水塩の混合物を、約１７時間加熱還流し た。混合物を濃縮し、残分を、１００ｍＬのトルエンに溶解し、約４８時間加熱 還流した。混合物を、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾 燥し、濃縮し、残分を、１００％酢酸エチルに続いて塩化メチレン中の５％メタ ノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して５３０ｍｇの９Ａ を薄茶色の固形物として得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）３３０（ＭＨ⁺）． Ｂ． ２−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３ −ｃ］ピリジン−３−オール ３０ｍＬのエタノール中の４１１ｍｇ（１．２４ミリモル）の３Ｅに、１０ｍ Ｌの濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で約３０分間攪拌した。混合物を濃縮し、残 分を、メタノール／酢酸エチルから結晶化して３５３ｍｇの９Ｂを得た。ＭＳ（ Ｃｌ、ＮＨ₃）２３０（ＭＨ⁺）． Ｃ． ｛１−［２−（２−ベンジル−３−ヒドロキシ−２，４，６，７−テトラ ヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−Ｒ−ベンジルオキ シメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバ ミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル 一般的方法Ａに概説した方法により、１００ｍｇ（０．３８ミリモル）の９Ｂ と１４５ｍｇ（０．３８ミリモル）の１Ｅを結合し、残分を、シリカゲルクロマ トグラフィー（９５：５ｖ／ｖメタノール：塩化メチレン）により精製して４２ ｍｇの９Ｃを白色固形物として得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）５９２（ＭＨ⁺）． Ｄ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３，３ａ，４ ，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１− （Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド塩酸 塩 ２０ｍＬのエタノール中の４２ｍｇ（０．０７ミリモル）の９Ｄに、６ｍＬの 濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で約３０分間攪拌した。混合物をエタノールで希 釈し、濃縮し、残分を、メタノール／酢酸エチルから沈殿させて３５ｍｇの９Ｄ を白色固形物として得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）４９２（ＭＨ⁺）.¹H NMR(CD₃OD) :（一部分）7.41-7.16(m，10H)，5.19(m，3H)，4.48(m，4H)，3.88(m，1H)，3.7 4(m，2H)，2.68(m，2H)，1.58(m，6H)． 実施例１０２−アミノ−Ｎ−｛２−［３ａ−（Ｒ）−ベンジル−３−オキソ−２−（２，２ ，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピ ラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチ ル−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 および２−アミノ−Ｎ−｛２−［３ａ−（Ｓ）−ベンジル−３−オキソ−２−（２，２ ，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピ ラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチ ル−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． ３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフル オロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３ −ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル ２０ｍＬのエタノール中の８４０ｍｇ（２．４２ミリモル）の３Ｂおよび２７ ６ｍｇ（２．４２ミリモル）の２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジン（水 中で７０％）の混合物を約５時間加熱還流した後、濃縮した。残分を、４０ｍＬ のトルエンに溶解し、約１７時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残分を、シリ カゲルクロマトグラフィー（９：１ｖ／ｖヘキサン：酢酸エチル）により精製し て７０３ｍｇの１０Ａを黄色油状物質として得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）４１２ （ＭＨ⁺）． Ｂ． ３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル ） −２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン −３−オン ６００ｍｇ（１．４６ミリモル）の１０Ａに、約０℃で、３ｍＬの冷トリフル オロ酢酸を加え、混合物を約３時間攪拌し、そのまま溶液が室温に達するに任せ た。混合物を濃縮し、残分を水に溶解し、溶液を、５ＮのＮａＯＨでｐＨ１１に 塩基性にした後、炭酸カリウムで飽和した。溶液を酢酸エチルで３回抽出し、合 わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して３４５ ｍｇの１０Ｂを不透明な油状物質として得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）３１２（Ｍ Ｈ⁺）． Ｃ． （１−｛２−［３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−３−オキソ−２−（２，２ ，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピ ラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチ ル−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル 一般的方法Ａに概説した方法により、１３７ｍｇ（０．４４ミリモル）の１０ Ｂと１６７ｍｇ（０．４４ミリモル）の１Ｅを結合してジアステレオマーの混合 物を得た。残分を、１００％塩化メチルから塩化メチレン中の５％メタノールの 溶出勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して１２８ｍｇのよ り少ない極性の１０Ｃ異性体１および６３ｍｇのより極性の１０Ｃ異性体２を得 た。両方の異性体のＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）６７４（ＭＨ⁺）． Ｄ． ２−アミノ−Ｎ−｛２−［３ａ−（Ｒ）−ベンジル−３−オキソ−２−（ ２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒド ロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−（Ｒ）−ベンジルオキ シメチル−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 ３．５ｍＬのエタノール中の１２０ｍｇ（０．１８ミリモル）の１０Ｃ異性体 １に、１．５ｍＬの濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で約２時間攪拌した。混合物 を濃縮して９４ｍｇの１０Ｄ異性体１をオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ（ Ｃｌ、ＮＨ₃）５７４（ＭＨ⁺）．¹H NMR(CD₃OD):（一部分）δ 7.31(m，5H)，7. 18(m，5H)，5.21(m，1H)，4.57(m，3H)，4.26(m，1H)，4.08(m，1H)， 3.79(m，2H)，3.09(m，4H)，2.65(m，2H)，1.63(m，6H)． Ｅ． ２−アミノ−Ｎ−｛２−［３ａ−（Ｓ）−ベンジル−３−オキソ−２−（ ２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒド ロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−（Ｒ）−ベンジルオキ シメチル−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 ３．５ｍＬのエタノール中の５３ｍｇ（０．０７９ミリモル）の１０Ｃ異性体 ２に、１．５ｍＬの濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で約２時間攪拌した。混合物 を濃縮して４１ｍｇの１０Ｄ異性体２を淡黄色固形物として得た。ＭＳ（Ｃｌ、 ＮＨ₃）５７４（ＭＨ⁺）．¹H NMR(CD₃OD):（一部分）δ 7.33(m，5H)，7.15(m， 4H)，6.81(m，1H)，5.30(m，1H),4.67(m，4H)，4.15(m，2H)，3.77(m，2H)，3.0 9(m，3H)，2.64(m，3H)，1.58(m，6H)． 実施例１１２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３ −オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチ ル］−イソブチルアミド メタンスルホネート および２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｓ）−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３ −オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチ ル］−イソブチルアミド メタンスルホネート Ａ． ３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソ−２， ３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５− カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ４０ｍＬのエタノール中の２．０７ｇ（５．９５ミリモル）の１４Ｂに、０． ９７ｇ（７．７ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩および０．６３ ｇ（７．７ミリモル）の酢酸ナトリウムを加え、混合物を、約７０℃で約１７時 間加熱した。混合物を冷却し、溶液を沈殿物からデカントし、濃縮した。残分を ８０ｍＬのトルエンに溶解し、約６時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残分を 、シリカゲルクロマトグラフィー（９：１ｖ／ｖヘキサン：酢酸エチル）により 精 製して１．７ｇの１１Ａを得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）３８６（ＭＨ⁺）． Ｂ． ３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３ａ，４，５ ，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン ２０ｍＬの塩化メチレン中の５３５ｍｇ（１．３９ミリモル）の１１Ａに、２ ２５μＬのメタンスルホン酸を加え、混合物を約１．５時間室温で攪拌した。混 合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＮａＯＨで２回および食塩水で１回洗浄し、 Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し濃縮して２４６ｍｇの１１Ｂを得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃ ）２８６（ＭＨ⁺）． Ｃ． ｛１−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３ −オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチ ルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエ ステル 一般的方法Ａに概説した方法により、２４６ｍｇ（０．８６ミリモル）の１１ Ｂと３２８ｍｇの１４Ｆを結合してジアステレオマーの混合物を得た。残分を、 シリカゲルクロマトグラフィー（６：４ｖ／ｖヘキサン／酢酸エチル）により精 製して２５０ｍｇのより少ない極性の１１Ｃ異性体１および９０ｍｇのより極性 の１１Ｃ異性体２を得た。両方の異性体のＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）６４８（ＭＨ⁺） ． Ｄ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブチ ル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３ −ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ −エチル］−イソブチルアミド メタンスルホネート 約０℃で、１５ｍＬの塩化メチレン中の２１０ｍｇ（０．３２ミリモル）の１ １Ｃ異性体１に、２８μＬ（０．４４ミリモル）のメタンスルホン酸を加えた。 氷浴を取り除き、混合物を約３時間攪拌し、１５ｍＬのジエチルエーテルで希釈 し、沈殿した固形物を濾過により集めて１００ｍｇの１１Ｄ異性体１を得た。Ｍ Ｓ（Ｃｌ、ＮＨ₃）５４８（ＭＨ⁺）．¹H NMR(CD₃OD):（一部分）δ 7.33(m，5H) ，7.27-7.07(m，5H)，5.21(m，1H)，4.54(m，3H)，3.86(m，3H)，3.10(m，4H)， 2.61(s，3H)，1.62(m，6H)，1.18(s，9H)． Ｅ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｓ）−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブチ ル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３ −ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ −エチル］−イソブチルアミド メタンスルホネート 約０℃で、１０ｍＬの塩化メチレン中の８５ｍｇ（０．１３ミリモル）の１１ Ｃ異性体２に、２１μＬ（０．３２ミリモル）のメタンスルホン酸を加えた。氷 浴を取り除き、混合物を約３時間攪拌し、２０ｍＬのジエチルエーテルで希釈し 、沈殿した固形物を濾過により集めて４６ｍｇの１１Ｅ異性体２を得た。ＭＳ（ Ｃｌ、ＮＨ₃）５４８（ＭＨ⁺）．¹H NMR(CD₃OD):（一部分）δ 8.28(br d，1H) ，7.32(m，5H)，7.18(m，4H)，6.84(m，1H)，5.31(m，1H)，4.60(m，3H)，3.70( m，3H)，3.18-2.92(m，3H)，2.68(s，3H)，1.57(m，6H)，1.13(s，9H)． 実施例１２２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２− （２−メチル−３−オキソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２ ，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５ −イル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド 二塩酸塩 Ａ． ４−オキソ−３−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン− １，３−二カルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル ３２ｍＬのＴＨＦ中の２．００ｇ（７．８ミリモル）の３Ａの溶液に、４６８ ｍｇ（１１．７ミリモル）の水素化ナトリウム（６０％油分散液）を約０℃で加 え、混合物を約３０分間攪拌した。この攪拌溶液に、５ｍＬのＴＨＦ中の７６２ ｍｇ（６．０ミリモル）の塩化２−ピコリルの溶液を約５分にわたって加え、続 いて４３２ｍｇ（２．６ミリモル）の沃化カリウムを加えた。氷浴を取り除き、 混合物を約１７時間加熱還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で１回およ び食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。残分を、（６：４ｖ ／ｖエーテル：ヘキサン）続いて（６：４ｖ／ｖ酢酸エチル：ヘキサン）を用い たシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して１．２ｇの１２Ａを得た。ＭＳ （Ｃｌ、ＮＨ₃）３４９（ＭＨ⁺）． Ｂ． ２−メチル−３−オキソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル −２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン −５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２０ｍＬのエタノール中の１．２０ｇ（３．４５ミリモル）の１２Ａおよび１ ５９ｍｇ（３．４５ミリモル）のメチルヒドラジンの混合物を約６．５時間加熱 還流した。混合物を濃縮し、残分を、２５ｍＬのトルエンに溶解し、約１７時間 加熱還流した。混合物を濃縮し、残分を、シリカゲルクロマトグラフィー(６５： ３５ｖ／ｖ酢酸エチル：ヘキサン)により精製して４５０ｍｇの１２Ｂを得た。 ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）３４５（ＭＨ⁺）． Ｃ． ２−メチル−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２，３ａ， ４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン二 塩酸塩 ２ｍＬの４ＭのＨＣｌ／ジオキサン中の４５０ｍｇ（１．３０ミリモル）の１ ２Ｂの混合物を室温で約４．５時間攪拌した。混合物を濃縮して４５０ｍｇの１ ２Ｃを得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）２４５（ＭＨ⁺）． Ｄ． ｛１−［１−（１−（Ｒ）−Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−（ ２−メチル−３−オキソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２， ３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５− イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミ ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 一般的方法Ａにより、１０８ｍｇ（０．３１ミリモル）の１２Ｃと１２２ｍｇ （０．３１ミリモル）の２Ｃを結合し、残分を、シリカゲルクロマトグラフィー （９５：５ｖ／ｖ酢酸エチル：メタノール）により精製して１１８ｍｇの１２Ｄ を得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）６１６（ＭＨ⁺）． Ｅ． ２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル） −２−（２−メチル−３−オキソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチ ル−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジ ン−５−イル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド 二塩酸塩 １ｍＬの４ＭのＨＣｌ／ジオキサン中の１１０ｍｇ（０．１８ミリモル）の１ ２Ｄの混合物を室温で１７時間攪拌した。混合物を濃縮して５１ｍｇの１２Ｅを 得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）５１６（ＭＨ⁺）．¹H NMR(CD₃OD):（一部分）δ 8.9 1-8.52(m，2H)，8.04(m，2H)，7.76-7.50(m，3H)，6.82(m，1H)，4.62(m，1H)， 3.36(s，3H)，1.63(s，6H)． 実施例１３２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（２−メチル−３ −オキソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２，３，３ａ，４， ６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オ キソ−エチル］−イソブチルアミド二塩酸塩 Ａ． ｛１−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（２−メチル−３−オ キソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２，３，３ａ，４，６， ７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ −エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブ チル エステル 一般的方法Ａにより、８６ｍｇ（０．２７ミリモル）の１２Ｃと１０３ｍｇ（ ０．２７ミリモル）の１Ｅを結合し、残分を、シリカゲルクロマトグラフィー（ ９５：５ｖ／ｖ酢酸エチル：ヘキサン）により精製して８２ｍｇの１３Ａを得た 。 Ｂ． ２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（２−メチ ル−３−オキソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２，３，３ａ ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）− ２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド二塩酸塩 １ｍＬの４ＭのＨＣｌ／ジオキサン中の７５ｍｇ（０．１２ミリモル）の１３ Ａの混合物を室温で約１７時間攪拌した。混合物を濃縮して８０ｍｇの１３Ｂを 得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）５０７（ＭＨ⁺）．¹H NMR(CD₃OD):（一部分）δ 8.7 8(m，1H)，8.46(m，1H)，8.13-7.82(m，2H)，7.32(m，5H)，4.57(m，3H)，3.96( m，1H)，3.82(m，2H)，1.63(m，6H)． 実施例１４２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ− ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン− ５−イル）−１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ −エチル］−イソブチルアミド Ａ． ４−オキソ−ピペリジン−１，３−二カルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチル エステル ３−メチルエステル １Ｌの塩化メチレン中の１００．０ｇ（５１６．４ミリモル）の４−オキソ− ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルおよび６３ｇ（５１６．４ミリモル ）の４，４−ジメチルアミノピリジンの混合物に、約０℃で、１００ｍＬの塩化 メチレン中の１１３．０ｇ（５１６．４ミリモル）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカ ーボネートの溶液を約９０分にわたって加えた。混合物を、徐々に室温に温め、 次いで、約１９時間攪拌した。混合物を１０％水性ＨＣｌ、飽和水性重炭酸ナト リウム溶液および食塩水で各３回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して１３ ０．５ｇの１４Ａを無定形固形物として得た。¹H NMR(CDCl₃):δ 4.03(br，2H) ，3.74(s，3H)，3.56(t，2H)，2.36(t，2H)，1.42(s，9H)． Ｂ． ３−（Ｒ）−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン−１，３−二カルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル １００ｍＬのＤＭＦ中の１１．７ｇ（２９３ミリモル）の水素化ナトリウム（ １００ｍＬのヘキサンで２回洗浄した６０％油分散液）の攪拌懸濁液に、約０℃ で、１５０ｍＬのＤＭＦ中の６５．４ｇ（２５４ミリモル）の１４Ａの溶液を約 ４５分にわたって加えた。氷浴を取り除き、混合物を室温で約４５分間攪拌した 。混合物を約０℃に再冷却し、この攪拌溶液に２００ｍＬのＤＭF中の３５．２ ｍＬ（２９６ミリモル）の臭化ベンジルを滴下し、混合物を室温で約２３時間攪 拌した。この溶液に５５０ｍＬの水を慎重に加え、混合物を約３０分間攪拌した 。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物を、水で５回、食塩水 で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して９８ｇの黄色油状物質を得た。 油状物質をヘキサンから結晶化して７１ｇの１４Ｂを白色固形物として得た。Ｍ Ｓ（Ｃｌ、ＮＨ₃）３４８（ＭＨ⁺）．¹H NMR(CDCl₃):（一部分）δ 7.23(m，3H) ，7.13(m，2H)，4.58(br m，1H)，4.18(br，1H)，3.63(s，3H)，3.28−2.96(m， 4H)，2.72(m，1H)，2.43(m，1H)，1.44(s，9H)． Ｃ． ３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４， ６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅ ｒｔ−ブチルエステル ９００ｍＬのエタノール中の４７．０ｇ（１３５ミリモル）の１４Ｂ、３８． ９ｇ（２７０ミリモル）のメチルヒドラジン硫酸塩および４４．３ｇ（５４０ミ リモル）の酢酸ナトリウムの混合物を、窒素下で約１７時間加熱還流した。混合 物を濃縮し、残分を酢酸エチルに溶解し、水で３回および食塩水で１回洗浄し、 ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して黄色油状物質を得た。油状物質を７５０ｍＬの ヘキサン中で約３時間攪拌して４１．１７ｇの１４Ｃを白色固形物として得た。 ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）３４４（ＭＨ⁺）．¹H NMR(CDCl₃):（一部分）δ 7.19(m，3 H)，7.05(m，2H)，4.61(br m，2H)，3.24(m，1H)，3.09(s，3H)，3.01(m，1H)， 2.62(m，4H)，1.52(s，9H)． Ｄ． ３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル−２，３ａ，４，５，６，７− ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン塩酸塩 ８００ｍＬのジエチルエーテル中の２４．５５ｇ（７１．５ミリモル）の１４ Ｃの溶液に、約０℃で、約１２分間無水ＨＣｌを吹き込んだ。混合物を約３時間 攪拌し、その間に白色沈殿物を形成した。沈殿した固形物を濾過により集めて１ ９．２ｇの１４Ｄを得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）２４４（ＭＨ⁺）．¹H NMR(CD₃OD ):（一部分）δ 7.25(m，3H)，7.05(m，2H)，3.77(m，2H)，3.51(d，1H)，3.25( m，1H)，3.17(m，3H)，3.03(s，3H)，2.81(m，1H)． Ｅ． ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸２ ，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル ２Ｌの塩化メチレン中の１００．０ｇ（４９２ミリモル）のＢｏｃ−α−メチ ルアラニンおよび９４．０ｇ（４９２ミリモル）のＥＣＤの攪拌溶液に、約０℃ で、５６．６３ｇ（４９２ミリモル）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドを小分け して加え、次いで、反応物を室温に温めた。混合物を約２４時間攪拌し、飽和水 性重炭酸ナトリウムおよび食塩水で各２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮 して１２４.０ｇの１４Ｅを白色固形物として得た。¹H NMR(CDCl₃):δ 4.96(br ，1H)，2.82(s，4H)，1.66(s，6H)，1.48(s，9H)． Ｆ． ３−（Ｒ）−ベンジルオキシ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸 ４００ｍＬのジオキサンおよび１００ｍＬの水中の５０．５ｇ（１６８ミリモ ル）の１４Ｅ、３３．５ｇ（１６８ミリモル）のＮ−ｔ−ＢＯＣ−Ｏ−ベンジル −Ｄ−セリン、および５１．０５ｇ（５０５ミリモル）のトリエチルアミンの混 合物を、約４５℃で約１６時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、酢酸で ｐＨ２に酸性にした。層を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾 燥し、濃縮して６５０ｇの１４Ｆを白色固形物として得た。¹H NMR(CD₃OD):（一 部分）δ 7.55(d，1H)，7.29(m，5H)，4.52(m，1H)，4.48(s，2H)，3.84(dのd， 1H)，3.69(dのd，1H)，1.42(s，6H)，1.38(s，9H)． Ｇ． ３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキ サヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン Ｌ−タートレート ８０ｍＬのアセトンおよび３．２ｍＬの水中の５．００ｇ（２０．６ミリモル ）の遊離塩基の１４Ｄおよび３．０９ｇ（２０．６ミリモル）のＬ−酒石酸の混 合物を、窒素下で約７０℃で約７０時間加熱した処、その間に反応混合物が濃厚 な懸濁液になってきたので更に２０ｍＬのアセトンを加えた。反応混合物を、徐 々に室温に冷ました後、濾過した。集めた固形物をアセトンで洗浄し、真空下で 乾燥して７．０３ｇの１４Ｇを白色固形物として得た。 Ｈ． ３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキ サヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン ８０ｍＬの塩化メチレン中の５．００ｇ（１２．７ミリモル）の１４Ｇの懸濁 液に、約０℃で、１．７２ｍＬ（２５．４ミリモル）の水酸化アンモニウムを加 え、混合物を約１５分間攪拌した。この冷却溶液を濾過し、次の工程に直接用い た。 Ｉ． ｛１−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２， ３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５− イル）−１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エ チルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル ４．８３ｇ（１２．７ミリモル）の１４Ｆ、１４Ｇから得た溶液、２．６０ｇ （１９．１ミリモル）のＨＯＡＴ、および２．４５ｇ（１２．８ミリモル）のＥ ＤＣの混合物を、窒素下約０℃で約１時間攪拌した後、室温に温め、約１６時間 攪拌した。混合物を濾過し、濾液を飽和水性重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し 、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して７．３５ｇの１４Ｉを白色固形物として得た 。 Ｊ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オ キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリ ジン−５−イル）−１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２− オキソ−エチル］−イソブチルアミド ７ｍＬの塩化メチレン中の７５５ｍｇ（１．２５ミリモル）の１４Ｉに、約０ ℃で、３．５ｍＬの冷トリフルオロ酢酸を加え、混合物を約０℃で約１時間攪拌 した。混合物を室温に温め、約２時間攪拌した。混合物を濃縮し、トルエンで２ 回共蒸発した。残分をクロロホルムに溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウムで２回 ならびに水および食塩水でそれぞれ１回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ₄上で乾燥 し、濃縮して５９４ｍｇの１４Ｊを油状物質として得た。 実施例１５２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（２−メチル−３ −オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． ２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピ ラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル １００ｍＬのエタノール中の３．００ｇ（１１．６６ミリモル）の３Ａおよび ５３７ｍｇ（１１．６６ミリモル）のメチルヒドラジンの混合物を約１７時間加 熱還流した。混合物を濃縮し、残分を１００ｍＬのトルエンに溶解し、約１７時 間加熱還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、濃縮した。残分を、１００％酢酸エチルから塩化メチレン中の５ ％メタノールの溶出勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して ２．２８ｇの１５Ａを白色固形物として得た。¹H NMR(CD₃OD): δ 4.20(s，2H) ，3.67(t，2H)，3.43(s，3H)，2.58(t，2H)，1.48(s，9H)． Ｂ． ２−メチル−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４， ３−ｃ］ピリジン−３−オン塩酸塩 ３０ｍＬのエタノール中の５１０ｍｇ（２．０１ミリモル）の１５Ａに、１０ ｍＬの濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で約３５分間攪拌した。混合物を濃縮し、 残分をメタノール／酢酸エチルから結晶化して４２５ｍｇの１５Ｂを黄色固形物 として得た。¹H NMR(CD₃OD): δ 4.27(S，2H)，3.71(S，3H)，3.56(T，2H)，3.0 5(T，2H)． Ｃ． ｛１−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（２−メチル−３−オ キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリ ジン−５−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝ −カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル 一般的方法Ａに概説した方法により、１００ｍｇ（０．５３ミリモル）の１５ Ｂと２０２ｍｇ（０．５３ミリモル）の１Ｅを結合し、残分を、シリカゲルクロ マトグラフィー（９５：５ｖ／ｖ塩化メチレン：メタノール）により精製して５ ４ｍｇの１５Ｃを白色固形物として得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）５１６（ＭＨ⁺） ． Ｄ． ２−アミノ−Ｎ−［１−Ｒ−ベンジルオキシメチル−２−（２−メチル− ３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 ３０ｍＬのエタノール中の５４ｍｇ（０．１０ミリモル）の１５Ｃに、１０ｍ Ｌの濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で約４０分間攪拌した。混合物を濃縮し、残 分をメタノール／酢酸エチルから沈殿させて５０ｍｇの１５Ｄを得た。ＭＳ（Ｃ ｌ、ＮＨ₃）４１６（ＭＨ⁺）．¹H NMR(CD₃OD):（一部分）δ 7.28(m，5H)，5.18 (m，1H)，4.69−4.38(m，4H)，3.88(m，1H)，3.73(m，2H)，3.68(s，2H)，3.61( m，1H)，2.67(m，1H)，1.57(s，6H)． 実施例１６２−アミノ−Ｎ−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６， ７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）− （１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルア ミド塩酸塩 Ａ． ２−ベンジル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ− ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル １５ｍＬのエタノール中の８００ｍｇ（３．１１ミリモル）の３Ａおよび４９ ５ｍｇ（３．１１ミリモル）のベンジル−ヒドラジン二塩酸塩の混合物を約１７ 時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残分を１００ｍＬのトルエンに溶解し、約 ４８時間加熱還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で２回洗浄し、Ｎ ａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。残分を、１００％酢酸エチルから塩化メチレン 中の５％メタノールの溶出勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精 製して５３０ｍｇの１６Ａを黄褐色の固形物として得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃） ３３０（ＭＨ⁺）． Ｂ． ２−ベンジル−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４ ，３−ｃ］ピリジン−３−オン塩酸塩 ３０ｍＬのエタノール中の４１１ｍｇ（１．２４ミリモル）の１６Ａに、１０ ｍＬの濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で約３０分間攪拌した。混合物を濃縮し、 残分をメタノール／酢酸エチルから結晶化して３５３ｍｇの１６Ｂを黄色固形物 として得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）２３０（ＭＨ⁺）．¹H NMR(CD₃OD): δ 7.26-7 .40(m，5H)，5.22(s，2H)，4.12(s，2H)，3.53(t，2H)，3.00(t，2H)． Ｃ． （Ｒ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル− プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸 ４５０ｍＬの（４：１）のジオキサン：水中の３０．６ｇ（０．１５モル）の Ｄ−トリプトファン、３０．４ｇ（０．３０モル）のＮ−メチルモルホリンの攪 拌溶液に、４５．０ｇ（０．１５モル）の１４Ｅを加え、混合物を約７２時間攪 拌した。余分のジオキサンを蒸発により除去し、水および酢酸エチルを混合物に 加えた。溶液のｐＨを濃ＨＣｌで３に調整し、層を分離した。有機層を水および 食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。残分を、酢酸エチル／ヘキ サン類から結晶化して３７．０ｇのオフホワイトの固形物を得た。 Ｄ． ｛１−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７− ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−（１ Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１− メチル−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル 一般的方法Ａに概説した方法により、１００ｍｇ（０．３８ミリモル）の１６ Ｂと２０２ｍｇ（０．５３ミリモル）の１６Ｃを結合し、残分を、シリカゲルク ロマトグラフィー（９５：５ｖ／ｖ塩化メチレン：メタノール）により精製して ４５ｍｇの１６Ｄを白色固形物として得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）６０１（ＭＨ⁺ ）． Ｅ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３，３ａ，４ ，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（ Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−イソブ チルアミド塩酸塩 ６０ｍＬのエタノール中の４５ｍｇ（０．０７ミリモル）の１６Ｄに、２０ｍ Ｌの濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で３５分間攪拌した。混合物を濃縮し、残分 をメタノール／酢酸エチルから沈殿させて３０ｍｇの１６Ｅを得た。¹H NMR(CD₃ OD):（一部分）δ 7.40(m，4H)，7.25(m，3H)，7.11(m，2H)，6.96(m，2H)，6.8 1(m，1H)，5.38-4.93(m，3H)，4.46(m，1H)，4.22(m，1H)，3.96(m，1H)，3.69( m，1H)，3.18(m，1H)，2.28(m，1H)，1.57(m，6H)，1.38(m，1H)． 実施例１７２−アミノ−Ｎ−［１−ベンジルオキシメチル−２−（２，３ａ−ジメチル−３ −オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． ３−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１，３−二カルボン酸 １−ｔｅ ｒｔ−ブチルエステル ３−（Ｒ，Ｓ）−メチルエステル ３０ｍＬのＤＭＦ中の２．００ｇ（７．７７ミリモル）の３Ａの溶液に、３０ ８ｍｇ（７．７７ミリモル）の水素化ナトリウム（６０％油分散液）を加え、混 合物を室温で約２５分間攪拌した。この攪拌溶液に、０．５０ｍＬ（７．７７ミ リモル）の沃化メチルを加え、混合物を室温で約１７時間攪拌した。混合物を酢 酸エチルで希釈し、水で１回および食塩水で４回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し 、濃縮した。残分を、シリカゲルクロマトグラフィー（７：３ｖ／ｖヘキサン： 酢酸エチル）により精製して１．７５ｇの１７Ａを透明な油状物質として得た。 Ｍ Ｓ（Ｃｌ、ＮＨ₃）２７２（ＭＨ⁺）． Ｂ． ２，３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ジメチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６， ７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ −ブチルエステル ３０ｍＬのエタノール中の１．６２ｇ（９．５０ミリモル）の１７Ａおよび４ ３５ｍｇ（９．５０ミリモル）のメチルヒドラジンの混合物を、約４時間加熱還 流した。混合物を濃縮し、残分を５０ｍＬのトルエンに溶解し、約１４時間加熱 還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で 乾燥し、濃縮した。残分を、シリカゲルクロマトグラフィー（７：３ｖ／ｖヘキ サン：酢酸エチル）により精製して１．００ｇの１７Ｂを白色固形物として得た 。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）２６８（ＭＨ⁺）． Ｃ． ２，３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ジメチル−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒ ドロ−ピラゾロ ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン塩酸塩 ４０ｍＬのエタノール中の１．００ｇ（３．７４ミリモル）の１７Ｂに、８ｍ Ｌの濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で約３５分間攪拌した。混合物を濃縮し、残 分をメタノール／酢酸エチルから結晶化して８５０ｍｇの１７Ｃを白色固形物と して得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）１６８（ＭＨ⁺）． Ｄ． ｛１−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（２，３ａ−（Ｒ，Ｓ ）−ジメチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ビラゾ ロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］− １−メチル−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル 一般的方法Ａに概説した方法により、１５０ｍｇ（０．７４ミリモル）の１７ Ｃと５１４ｍｇ（１．３５ミリモル）の１Ｅを結合し、残分を、シリカゲルクロ マトグラフィー（８５：１５ｖ／ｖヘキサン：酢酸エチル）により精製して１８ ５ｍｇの１７Ｄを白色固形物として得た。 Ｅ． ２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（２，３ａ −（Ｒ，Ｓ）−ジメチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒド ロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エチル］−イ ソブチルアミド塩酸塩 ４０ｍＬのエタノール中の１７３ｍｇ（０．３３ミリモル）の１７Ｂに、１５ ｍＬの濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で約１時間攪拌した。混合物を濃縮し、残 分をクロロホルムで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、 Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、残分を、１００％酢酸エチルから酢酸エチル中の１０％ ジエチルアミンの溶出勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し た。残分をエタノールに溶解し、水性ＨＣｌで酸性にした。混合物を濃縮し、残 分を、メタノール／酢酸エチルから結晶化して６５ｍｇの１７Ｅを白色固形物と して得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）５０２（ＭＨ⁺）．¹H NMR(CD₃OD):（一部分）δ 7.32(m，5H)，5.14(m，1H)，4.53(m，3H)，3.71(m，3H)，2.97(m，1H)，2.83(m ，1H)，2.57(m，1H)，1.98(m，2H)，1.61(m，6H)，1.38(s，3H)． 実施例１８２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−３−オキソ−２，３，３ａ ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）− １−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド 塩酸塩 および２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｓ）−ベンジル−３−オキソ−２，３，３ａ ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）− １−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド 塩酸塩 Ａ． ３−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル ２００ｍｇ（０．５８ミリモル）の３Ｂに、約０℃で、５ｍＬの冷トリフルオ ロ酢酸を加え、混合物を約１時間攪拌した。混合物を濃縮し、残分を、酢酸エチ ルおよびヘキサンで共蒸発した。残分に、２ＮのＮａＯＨを加えて塩基性にし、 混合物をクロロホルムで抽出した。あわせた有機抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥し 、濃縮して１８Ａを定量的収率で得た。 Ｂ． ３−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−１−［３−ベンジルオキシ−２−（Ｒ）−（ ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ） −プロピオニル］−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル 一般的方法Ａに概説した方法により、１．７７ｇ（７．１６ミリモル）の１８ Ａと３．０４ｇ（８．０ミリモル）の１４Ｆを結合してジアステレオマーの混合 物を得た。残分を、シリカゲルクロマトグラフィー（７：３ｖ／ｖヘキサン／酢 酸エチル）により精製して８２０ｍｇのより少ない極性の１８Ｂ異性体１および １．１４ｇのより極性の１８Ｂ異性体２を得た。両方の異性体のＭＳ（Ｃｌ、Ｎ Ｈ₃）６１１（ＭＨ⁺）． Ｃ． ｛１−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−３−オキソ−２，３，３ａ ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）− １−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１− メチル−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル １３ｍＬのエタノール中の８２０ｍｇ（１．３２ミリモル）の１８Ｂ異性体１ の溶液に、３４２ｍｇ（２．６３ミリモル）のヒドラジン硫酸塩および４３１ｍ ｇ（５．２６ミリモル）の酢酸ナトリウムを加え、混合物を約１７時間加熱還流 した。混合物を濃縮し、残分を酢酸エチルで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。残分を、ヘキサン中 の７５％酢酸エチルから１００％酢酸エチルの溶出勾配を用いたシリカゲルクロ マトグラフィーにより精製して５５０ｍｇの１８Ｃ異性体１を得た。 ２０ｍＬのエタノール中の１．１４ｇ（１．８６ミリモル）の１８Ｂ異性体２ の溶液に、４８５ｍｇ（３．７３ミリモル）のヒドラジン硫酸塩および６１３ｍ ｇ（７．４８ミリモル）の酢酸ナトリウムを加え、混合物を約１７時間加熱還流 した。混合物を濃縮し、残分を酢酸エチルで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。残分を、シリカゲル クロマトグラフィー（７５：２５ｖ／ｖ酢酸エチル／ヘキサン）により精製して ７１０ｍｇの１８Ｃ異性体２を得た。 Ｄ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−３−オキソ−２，３ ，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イ ル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチル アミド塩酸塩 １２ｍＬのエタノール中の２００ｍｇ（０．３４ミリモル）の１８Ｃ異性体１ に、６ｍＬの濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で約２．５時間攪拌した。混合物を 濃縮し、エタノールで３回共蒸発して２０ｍｇの１８Ｄ異性体１を得た。ＭＳ（ Ｃｌ、ＮＨ₃）４９２（ＭＨ⁺）．¹H NMR(CD₃OD):（一部分）δ 8.42(br d，1H) ，7.35(m，5H)，7.18(m，5H)，5.23(m，2H)，4.91(m，1H)，4.54(m，4H)，3.80( m，2H)，3.63(m，1H)，3.12(m，1H)，3.07(m，3H)，2.61(m，3H)，1.62(m，6H) ，1.39(m，1H)． Ｅ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｓ）−ベンジル−３−オキソ−２，３ ，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イ ル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチル アミド塩酸塩 ２０ｍＬのエタノール中の２００ｍｇ（０．３４ミリモル）の１８Ｃ異性体２ に、１０ｍＬの濃ＨＣｌを加え、混合物を室温で約２．５時間攪拌した。混合物 を濃縮し、エタノールで３回共蒸発して３０ｍｇの１８Ｅ異性体２を得た。ＭＳ （Ｃｌ、ＮＨ₃）４９２（ＭＨ⁺）．¹H NMR(CD₃OD):（一部分）δ 8.29(br d，1H )，7.30(m，5H)，7.11(m，4H)，6.88(m，1H)，5.29(m，1H)，4.92(m，1H)，4.62 (m，3H)，3.91-3.70(m，3H)，3.22-2.95(m，3H)，2.66(m，3H)，1.57(m，6H)，1 .30(m，1H)，0.89(m，1H)． 実施例１９２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（２−メチル−３ −オキソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−チアゾール−４−イルメチル−２，３，３ａ，４ ，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２− オキソ−エチル］−イソブチルアミド二塩酸塩 Ａ． ４−オキソ−３−（Ｒ，Ｓ）−チアゾール−４−イルメチル−ピペリジン −１，３−二カルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−エチルエステル ５ｍＬのＴＨＦ中の３００ｍｇ（１．１０ミリモル）の１Ａの溶液に、約０℃ で、６７ｍｇ（１．６６ミリモル）の水素化ナトリウム（６０％油分散液）を加 え、混合物を約３０分間攪拌した。この冷却溶液に、５ｍＬのＴＨＦ中の２０４ ｍｇ（１．２１ミリモル）の４−クロロメチル−チアゾール（Hsiao,C.N;Synth ．Comm．20，3507ページ(1990)）、続いて８７ｍｇ（０．５３ミリモル）の沃化 カリウムを加え、混合物を約１７時間加熱還流した。混合物を水で希釈し、酢酸 エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮し、残 分を、シリカゲルクロマトグラフィー（７：３ｖ／ｖヘキサン：酢酸エチル）に より精製して９０ｍｇの標記化合物を得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）６４８（ＭＨ⁺ ）． Ｂ． ２−メチル−３−オキソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−チアゾール−４−イルメチ ル−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジ ン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２ｍＬのエタノール中の９０ｍｇ（０．２４ミリモル）の１９Ａに１１．２ｍ ｇ（０．２４ミリモル）のメチルヒドラジンを加え、混合物を約１７時間加熱還 流した。更に３３．６ｍｇ（０．７２ミリモル）のメチルヒドラジンを加え、混 合物を約７時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残分を３ｍＬのトルエンに溶解 し、約１７時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残分を、シリカゲルクロマトグ ラフィー（６：４ｖ／ｖヘキサン：酢酸エチル）により精製して４４ｍｇの１９ Ｂを得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）６４８（ＭＨ⁺）． Ｃ． ２−メチル−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−チアゾール−４−イルメチル−２，３ａ ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン 二塩酸塩 ジオキサン中の１ｍＬの４ＭのＨＣｌ中の４４ｍｇ（０．１０ミリモル）の１ ９Ｂの混合物を室温で約４時間攪拌した。混合物を濃縮し、塩化メチレンで共蒸 発して４０ｍｇの１９Ｃを得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）２５１（ＭＨ⁺）． Ｄ． ｛１−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（２−メチル−３−オ キソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−チアゾール−４−イルメチル−２，３，３ａ，４，６ ，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキ ソ−エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ− ブチル エステル 一般的方法Ａに概説した方法により、４０ｍｇ（０．１２ミリモル）の１９Ｃ と３９ｍｇ（０．１２ミリモル）の１４Ｆを結合し、残分を、シリカゲルクロマ トグラフィー（９：１ｖ／ｖ酢酸エチル：ヘキサン）により精製して４０ｍｇの １９Ｄを得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）６１３（ＭＨ⁺）． Ｅ． ２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（２−メチ ル−３−オキソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−チアゾール−４−イルメチル−２，３，３ ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル） −２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド二塩酸塩 ジオキサン中の１ｍＬの４ＭのＨＣｌ中の４０ｍｇ（０．０６ミリモル）の１ ９Ｄの混合物を室温で約５時間撹拌した。混合物を濃縮し、塩化メチレンで共蒸 発して４０ｍｇの１９Ｅを得た。ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ₃）５１３（ＭＨ⁺）． 実施例２０２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ− ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン− ５−イル）−１（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ− エチル］−イソブチルアミド Ｌ−酒石酸塩 ２０ｍＬのメタノール中の４．６ｇの実施例１４の標記化合物に、約０℃で、 ２０ｍＬのメタノール中の１．３６ｇのＬ−酒石酸の溶液を加えた。混合物を室 温に温め、約４０分間攪拌し、真空で濃縮した。残分を、２２０ｍＬの酢酸エチ ルで希釈し、約１．５時間加熱還流し、次いで、約７２℃で約１８時間攪拌した 。混合物を室温に冷まし、濾過して５．７８ｇの標記化合物を無色結晶固形物と して得た。 実施例２１３−ベンジル−３−メトキシカルボニルメチル−４−オキソ−ピペリジン−１− カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル Ａ． ３−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ ルエステル ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中のβ−ケトエステル（４４８０ｍｇ、１２．９ミリモ ル）およびＬｉＣｌ（１１００ｍｇ、２５．８ミリモル）の混合物を、約１２０℃ で約１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍ Ｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を、２０％ 酢酸エチル／ヘキサン類を用いＳｉＯ₂上でクロマトグラフィーにかけて１３２ ０ｍｇの所望の生成物を黄色油状物質として得た。¹H NMR(250MHz，CDCl₃): d: 7.4(m，5H)，4.2(m，1H)，3.4(m，1H)，3.3(dd，1H)，3.05(dd，1H)，2.7(m，1H )，2.55(m，4H)，1.5(s，9H); MS(APCI): 190(M+1 -BOC)． Ｂ． ３−ベンジル−３−メトキシカルボニルメチル−４−オキソ−ピペリジン −１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ベンゼン（３０ｍｌ）中の上記実施例２１の工程Ａから得た生成物（１３２０ ｍｇ、４．５６ミリモル）、ピロリジン（９７２ｍｇ、１３ミリモル）およびｐ −トルエンスルホン酸（３３ｍｇ）の溶液を、３Å分子ふるいを介し約１７時間 還流した。反応混合物を室温に冷まし、真空で濃縮した。残分をベンゼン（１０ ｍｌ）に溶解し、約０℃に冷却した。ブロモ酢酸メチル（１５３０ｍｇ、１０ミ リモル）を滴下した。反応混合物を徐々に室温に温め、次いで、約１７時間還流 加熱した時点でＨ₂Ｏ（５ｍＬ）を加えた。更に約２時間還流した後、反応混合 物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽 出物を乾燥し、真空で濃縮した。粗製残分を、１５％酢酸エチル／ヘキサン類を 用いＳｉＯ₂−ゲル上でクロマトグラフィーにかけて２８０ｍｇの生成物を得た 。¹H NMR(250MHz，CDCl₃): d 7.35(m，5H)，4.5(m，1H)，3.8(s，3H)，3.4(dd， 1H)，3.1(m，1H)，2.85(m，4H)，2.6(m，1H)，2.4(m，1H)，1.5(s，9H); MS(APC I): 362(M+1)． 実施例２２６−オキソ−１−フェニル−シクロヘキサン−１，３−二カルボン酸 ３−ｔｅ ｒｔ−ブチルエステル １−メチルエステル ＣＨＣｌ₃（４ｍｌ）中のジフェニル水銀（８９０ｍｇ、２．５ミリモル）の 溶液を、Ｎ₂下約４０℃に加熱した。四酢酸鉛（１１１０ｍｇ，２．５ミリモル ）を少しづつ加え、緑色がかった黄色溶液を約４０℃で約０．５時間攪拌した。 次いで、β−ケトエステル（５２０ｍｇ、２．０ミリモル）、続いてピリジン（ ０．２ｍｌ、２．５ミリモル）を加えた。約４０℃で約５時間後、反応混合物を 真空で濃縮し、残分をエーテル（１００ｍｌ）に溶解し、濾過した。濾液を３Ｎ のＨ₂ＳＯ₄（３ｘ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して６１６ｍｇの黄色固形物を得た 。２５％酢酸エチル／ヘキサン類を用いるＳｉＯ₂−ゲル上のフラッシュクロマ トグラフィーにより、３６８ｍｇの所望の生成物を得た。¹H NMR(400MHz，CDCl₃ ): d 7.15(m，5H)，4.4(s，2H)，3.7(s，5H)，2.6(s，2H)，1.5(s，9H); MS(APCI): 3 34(M+1)． 実施例２３（Ｄ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−プロピオン 酸塩酸塩 Ａ． （Ｄ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，４−ジク ロロ−ベンジルオキシ）−プロピオン酸 ＤＭＦ（７５ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｄ−セリン（８．２ｇ、４０ミリモル）の攪 拌溶液に、約０℃で、約１０分にわたってＮａＨ（６０％分散液、３．２ｇ、８ ０ミリモル）を加えた。反応混合物を、約０℃で約１．７５時間、次いで室温で 約０．２５時間攪拌した。約０℃に冷却した後、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２，４− ジクロロトルエン（５．５６ｍｌ、４０ミリモル）の溶液を滴下した。反応混合 物を約２３℃に温め、約１７時間攪拌し、次いで、ジ−イソプロピルエーテルお よび１０％ＨＣｌに分配した。水溶液をジ−イソプロピルエーテル（２ｘ）で抽 出した。合わせた抽出物を、飽和水性食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して１４． ７５ｇの粗生成物を得、これを更に精製することなく用いた。¹H NMR（400MHz， CDCl₃): d 7.6-7.2(m，3H)，5.4(d，1H)，4.6(s，2H)，4.0(d，1H)，3.8(dd，2H )，1.1(s，9H); MS(APCI): 264，266(M+1，M+2)． Ｂ． （Ｄ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−プロ ピオン酸塩酸塩 ４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１００ｍｌ）中の上記実施例２３の工程Ａから得 た生成物（１４．７ｇ、４０ミリモル）を、約１７時間攪拌した。反応混合物を 真空で濃縮して１２ｇの淡黄色固形物（１００％）を得た。MS(APCI): 265(M+1) ． 実施例２４ 下記に示す一般式を有する実施例２４の化合物 （ここで、Ｒ¹は、−ＣＨ₂−フェニルであり、Ｒ²はメチルである）を、実施例 ２１の標記化合物を出発物質として用い、実施例３Ｃから３Ｆで述べた手法と同 様の方法で合成した。Ｒ，ＲおよびＳ，Ｒジアステレオマー（^*は、上記構造の Ｃ−３炭素の位置の他の立体異性体の中心を示す）の両方を単離した。質量スペ クトル（Ｍ＋１）＝５２０；ＭＳ法＝粒子衝撃。 実施例２５および２６ 下記に示す一般式を有する実施例２５および２６の化合物 （ここで、実施例２５および２６の両方とも、Ｒ¹はフェニルであり、Ｒ²はメチ ルである）の内、実施例２５は、Ｒ，Ｒ異性体であり、実施例２６は、Ｓ，Ｒ異 性体である。実施例２２の標記化合物を出発物質として用い、実施例３Ｃから３ Ｆで述べた手法と同様の方法、続いて２種の別々の異性体のクロマトグラフィー による分離により、実施例２５および２６の化合物を合成した。各実施例の化合 物の質量スペクトル（Ｍ＋１）＝４９３；ＭＳ法＝粒子衝撃。 実施例２７−１５９ 下記表に掲げた実施例２７から１５９の化合物を、下記に具体的に説明する模 式図に従い、実施例３Ｅおよび３Ｆで述べた手法と同様の方法で、一般式Ｉの適 切に置換したピラザロン−ピペリジン（下記模式図内）と（Ｄ）−ＯＢｎＳｅｒ 誘導体ＩＩ（下記模式図内）とのカップリングにより調製した。 一般式Ｉのピラザロン−ピペリジンは、適切なアルキル化剤およびアルキルヒド ラジンで出発し、実施例３Ｂおよび３Ｃで述べた手法により同様に調製し、（Ｄ ）−ＯＢｎＳｅｒ誘導体（ＩＩ）は、実施例２３Ａ、実施例２３Ｂおよび実施例 ５Ｆで述べた手法と同様に３工程で調製した。 実施例３７： 実施例６７＆６８： 実施例１２８： 実施例１２９＆１３０： 実施例１３７： 実施例１３８： 実施例１４１＆１４２： 実施例１６０−１７９ 下記表に示した実施例１６０から１７９の化合物を、下記に具体的に説明する 模式図に従い、実施例３Ｅおよび３Ｆで述べた手法と同様の方法で、適切に置換 したピラザロン−ピペリジン（Ｉ）（下記模式図内）と（Ｄ）−Ｔｒｐ誘導体（ ＩＩＩ）（実施例２Ｃ参照）とのカップリングにより調製した。 実施例１８０−１８３ 下記表に示した実施例１８０から１８３の化合物を、下記に具体的に説明する 模式図に従い、実施例３Ｅおよび３Ｆで述べた手法と同様の方法で、適切に置換 したピラザロン−ピペリジンＩと酸中間物質ＩＶとのカップリングにより調製し た。 酸中間物質(ＩＶ)は、実施例５Ｆで述べた確立された手法を用い、アミノ酸を実 施例５Ｄから得た生成物で処理することにより調製した。

【手続補正書】 【提出日】１９９８年６月２６日 【補正内容】 （１）明細書第１１２頁第２８〜第１１３頁第２行目を次のように訂正する。 「２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ −２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン −５−イル）−１−（Ｒ）−（ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−エチル］ −イソブチルアミド」 （２）明細書第１１５頁第３〜４行目を次のように訂正する。 「ル）１４Ｅ、３３.５ｇ（１６８ミリモル）のＯ-ベンジル-Ｄ-セリン、及び５ １.０５ｇ（５０５ミリモル）のトリエチルアミンの混」 （３）明細書第１１５頁第２４〜２８行目を次のように訂正する。 「｛１−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３， ３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル ）−１−（Ｒ）−（ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−エチルカルバモイル ］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル」 （４）明細書第１１５頁第２９行目を次のように訂正する。 「４.８３ｇ（１２.７ミリモル）の１４Ｆ、１４Ｈから得た溶液。２.６０ｇ」 （５）明細書第１１６頁第５〜８行目を次のように訂正する。 「２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ −２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン −５−イル）−１−（Ｒ）−（ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−エチル］ −イソブチルアミド」 （６）明細書第１２５頁第９〜１２行目を次のように訂正する。 「２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ −２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン −５−イル）−１（Ｒ）−（ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−エチル］− イソブチルアミドＬ−酒石酸塩」

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｋ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 レフカー，ブルース，エー. アメリカ合衆国06335コネチカット州ゲー ルズ・フェリー市イーグル・リッジ・ドラ イブ 21 (72)発明者 リーガン，ジョン，エー. アメリカ合衆国06335コネチカット州ゲー ルズ・フェリー市ラーク・レーン １

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記一般式の化合物、当該化合物のラセミ−ジアステレオマー混合物お よび光学異性体ならびに薬学的に許容することのできるその塩およびプロドラッ グ： ［ここで、 ｅは、０または１であり； ｎおよびｗは、それぞれ独立に０、１または２であるが； 但し、ｗおよびｎは、同時に両方とも０であってはならず； Ｙは、酸素または硫黄であり； Ｒ¹は、水素、−ＣＮ、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＮ（ Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）ＳＯ₂（ＣＨ₂）_t−Ａ¹ 、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）ＳＯ₂Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶） （ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂ ）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（ＣＨ₂）_t− Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＯＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、 −（ＣＨ₂）_qＯＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）（Ｃ Ｈ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_q ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ ）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）ＯＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＮ（ Ｘ⁶）ＳＯ₂Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ ）_m（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂ ）_q−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ ル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹または−（ＣＨ₂）_q −Ｙ1−（ＣＨ₂）_t−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルであり ｛ここで、Ｒ¹の定義におけるアルキルおよびシクロアルキル基は、（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯ ＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルエス テル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたは１個、２個もしくは３個のフルオロ で任意に置換され； Ｙ¹は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、 −Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ （Ｘ⁶）−または−ＯＣ（Ｏ）−であり； ｑは、０、１、２、３または４であり； ｔは、０、１、２または３であり； 前記（ＣＨ₂）_q基および（ＣＨ₂）_t基は、それぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ₁− Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アル キル、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル 、１個、２個もしくは３個のフルオロまたは１個もしくは２個の（Ｃ₁−Ｃ₄）ア ルキルで任意に置換することができる｝； Ｒ²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、−（Ｃ₀−Ｃ₃）アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₈） シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−Ａ¹またはＡ¹であり｛ここで、Ｒ² の定義におけるアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ ）ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ¹、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、ＣＦ₃、ＣＮまたは１ 個、２個もしくは３個のハロゲンで任意に置換される｝； Ｒ³は、Ａ¹、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ａ¹、−（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹ −（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹−（Ｃ₀−Ｃ₅）アルキ ル−Ａ¹または−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル−（Ｃ₃− Ｃ₇）シクロアルキルであり ｛ここで、Ｒ³の定義におけるアルキル基は、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ ル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ³、１個、２個、３個、４個もしくは５個のハロゲン、ま たは１個、２個もしくは３個のＯＸ³で任意に置換され； Ｘ¹は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−Ｎ（Ｘ²）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）−、− ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＸ₂＝ＣＸ²−、−Ｎ（Ｘ²）Ｃ（Ｏ）Ｏ− 、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）−または−Ｃ≡Ｃ−である｝； Ｒ⁴は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルであ るか、又はＲ⁴は、Ｒ³および、それらが結合している炭素原子と共に、（Ｃ₅− Ｃ₇）シクロアルキル；（Ｃ₅−Ｃ₇）シクロアルケニル；酸素、硫黄および窒素 から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を有する部分的に飽和 した若しくは全て飽和した４−から８−員環を形成するか、又は窒素、硫黄およ び酸素から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有する 部分的に飽和した、全て飽和していない、若しくは全て飽和した５−もしくは６ −員環に縮合した、部分的に飽和した若しくは全て飽和した５−もしくは６−員 環から成る二環式環系であり； Ｘ⁴は、水素もしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであるか又は、Ｘ⁴は、Ｒ⁴およびＸ⁴ が結合している窒素原子およびＲ⁴が結合している炭素原子と共に、５から７員 環を形成し； Ｒ⁶は、結合であるか、または であり ｛ここで、ａおよびｂは、独立に０、１、２または３であり； Ｘ⁵およびＸ^5aは、それぞれ、水素、トリフルオロメチル、Ａ¹および任意に置 換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから成る群から独立に選ばれ；Ｘ⁵およびＸ^5aの 定義における任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルは、Ａ¹、ＯＸ²、−Ｓ（Ｏ ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ²、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、− Ｎ（Ｘ²）（Ｘ²）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）（Ｘ²）から成る群から選ばれる置 換基で任意に置換されるか； またはＸ⁵もしくはＸ^5aを有する炭素は、Ｒ⁷およびＲ⁸を有する窒素と、各ア ルキレン橋が１個から５個の炭素原子を含有する１個もしくは２個のアルキレン 橋を形成するが、但し、１個のアルキレン橋が形成される場合は、両方ではなく Ｘ⁵もしくはＸ^5aが、炭素原子上に存在することができ、両方ではなくＲ⁷もしく はＲ⁸が、窒素原子上に存在することができ、更に２個のアルキレン橋が形成さ れる場合は、Ｘ⁵およびＸ^5aは、炭素原子上に存在することはできず、Ｒ⁷および Ｒ⁸は窒素原子上に存在することができず； または、Ｘ⁵は、Ｘ^5aおよびそれらが結合している炭素原子と共に、部分的に 飽和したもしくは全て飽和した３−から７−員環、または酸素、硫黄および窒素 から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を有する部分的に飽和 したもしくは全て飽和した４−から８−員環を形成し； または、Ｘ⁵は、Ｘ^5aおよびそれらが結合している炭素原子と共に、窒素、硫 黄および酸素から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に 有する部分的に飽和した、全て飽和した、若しくは全て飽和していない５−もし くは６−員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素から成る群から独立に選ばれる １個または２個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和した若しくは全て飽和 した５−もしくは６−員環から成る二環式環系を形成し； Ｚ¹は、結合、ＯまたはＮ−Ｘ²であるが、但し、ａおよびｂが両方とも０であ る場合は、Ｚ¹は、Ｎ−Ｘ²またはＯではない｝； Ｒ⁷およびＲ⁸は、独立に、水素または任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで ある｛ここで、Ｒ⁷およびＲ⁸の定義における任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アル キルは、Ａ¹、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆） アルキル、１個から５個のハロゲン、１個から３個のヒドロキシ、１個から３個 の−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルまたは１個から３個の（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルコキシで任意に独立に置換される｝か；または Ｒ⁷およびＲ⁸は、共に、−（ＣＨ₂）_r−Ｌ−（ＣＨ₂）_r−｛ここで、Ｌは、Ｃ（ Ｘ²）（Ｘ²）、Ｓ（Ｏ）_mまたはＮ（Ｘ²）である｝を形成することができ； 各例のＡ¹は、独立に、（Ｃ₅−Ｃ₇）シクロアルケニル、フェニルまたは、酸素 、硫黄および窒素から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任 意に有する部分的に飽和した、全て飽和した、若しくは全て飽和していない４− から８−員環、窒素、硫黄および酸素から成る群から独立に選ばれる１個から４ 個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和した、全て飽和した、若しくは全て 飽和していない５−もしくは６−員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素から成 る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和 した、全て飽和していないもしくは全て飽和した５−もしくは６−員環から成る 二環式環系であり； 各例のＡ¹は、Ａ¹が二環式環系である場合、一方又は任意に両方の環において 、３個までの置換基で独立に任意に置換され、各置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ 、ＯＣＦ₃、ＯＣＦ₂Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、−ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶ ）（Ｘ⁶）、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ⁶、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ニトロ、シアノ 、ベンジル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレン ジオキシ、−Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｘ⁶ ）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）ＳＯ₂−フェニル、−Ｎ（Ｘ⁶）ＳＯ₂Ｘ⁶、−ＣＯＮＸ¹¹ Ｘ¹²、−ＳＯ₂ＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＳＯ₂Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＣＯＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ ＳＯ₂ＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、イミダゾリル、チアゾリルおよびテ トラゾリルから成る群から独立に選ばれるが、但し、Ａ¹が、任意にメチレンジ オキシで置換される場合、それは、１個のメチレンジオキシで置換することだけ ができ ｛ここで、Ｘ¹¹は、水素、または任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで あり；Ｘ¹¹を定義した任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルは、フェニル、フ ェノキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アル キル、１個から５個のハロゲン、１個から３個のヒドロキシ、１個から３個の（ Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイルオキシまたは１個から３個の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ で任意に独立に置換され; Ｘ¹²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリ ル、フリルまたはチエニルであるが、但し、Ｘ¹²が水素ではない場合、Ｘ¹²は、 Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃およびＣＦ₃から成る群から独立に選ばれる １個から３個の置換基で任意に置換されるか； または、Ｘ¹¹およびＸ¹²は、共に、−（ＣＨ₂）_r−Ｌ¹−（ＣＨ₂）_r−を形 成し Ｌ¹は、Ｃ（Ｘ²）（Ｘ²）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_mまたはＮ（Ｘ²）である｝； 各例のｒは、独立に１、２または３であり； 各例のＸ²は、独立に、水素、任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、または 任意に置換される（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルであり｛ここで、Ｘ²の定義にお ける、任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよび任意に置換される（Ｃ₃− Ｃ₇）シクロアルキルは、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ³ 、１個から５個のハロゲンまたは１個から３個のＯＸ³で任意に独立に置換され る｝； 各例のＸ³は、独立に、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり； Ｘ⁶は、独立に、水素、任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆） ハロゲン化アルキル、任意に置換される（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₃− Ｃ₇）ハロゲン化シクロアルキルである｛ここで、Ｘ⁶の定義における任意に置換 される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよび任意に置換される（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキ ルは、１個もしくは２個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄） アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、カ ルボキシレート、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルエステル、または１Ｈ−テトラゾール− ５−イルにより任意に独立に置換される｝か；または １個の原子上に２個のＸ⁶基が存在し、両方のＸ⁶が独立に（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル である場合、２個の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基は、２個のＸ⁶基が結合している原 子と共に、任意に結合して、酸素、硫黄またはＮＸ⁷を任意に有する４−から９ −員環を形成することができ； Ｘ⁷は、水素または、ヒドロキシルで任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル であり；そして 各例のｍは、独立に０、１または２であるが； 但し、 Ｘ⁶およびＸ¹²は、それが、Ｃ（Ｏ）Ｘ⁶、Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、ＳＯ₂Ｘ⁶またはＳＯ₂ Ｘ¹²の形のＣ（Ｏ）またはＳＯ₂に結合している場合、水素ではあり得ず；そ して Ｒ⁶が結合である場合、ＬはＮ（Ｘ²）であり、定義−（ＣＨ₂）_r−Ｌ−（ＣＨ₂ ）_r−における各ｒは、独立に２または３である］。 ２． 前記の、 Ｘ⁴は水素であり； Ｒ⁴は、水素またはメチルであり； Ｒ⁷は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルであり； Ｒ⁸は、水素または１個もしくは２個の水酸基で任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₃） アルキルであり； Ｒ⁶は、 ｛ここで、Ｚ¹が結合であり、ａが０または１である｝であり； Ｘ⁵およびＸ^5aは、それぞれ独立に、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ま たは任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである｛ここで、任意に置換される （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルは、ＯＸ²、イミダゾリル、フェニル、インドリル、ｐ− ヒドロキシフェニル、（Ｃ₅−Ｃ₇）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆） アルキル、−Ｎ（Ｘ²）（Ｘ²）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）（Ｘ²）で任意に置換 される｝か； またはＸ⁵およびＲ⁷は、共に、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキレン橋を形成する、 請求項１に記載の化合物。 ３． 前記の、 ｂは０であり； Ｘ⁵およびＸ^5aは、それぞれ独立に、水素、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルまたはヒドロ キシ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルであり； Ｒ³は、１−インドリル−ＣＨ₂−、２−インドリル−ＣＨ₂−、３−インドリル −ＣＨ₂−、１−ナフチル−ＣＨ₂−、２−ナフチル−ＣＨ₂−、１−ベンズイミ ダゾリル−ＣＨ₂−、２−ベンズイミダゾリル−ＣＨ₂−、フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル−、２−ピリジル−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−、３−ピリジル−（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル−、４−ピリジル−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−、フェニル−ＣＨ₂ −Ｓ−ＣＨ₂−、チエニル−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−、フェニル−（Ｃ₀−Ｃ₃） アルキル−Ｏ−ＣＨ₂−、フェニル−ＣＨ₂−Ｏ−フェニル−ＣＨ₂−、および３ −ベンゾチエニル−ＣＨ₂−から成る群から選ばれる｛ここで、Ｒ³のために定義 した基のアリール部分は、１個から３個の置換基で任意に置換され、各置換基は 、メチレンジオキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＦ₂ＨおよびＣ Ｆ₃から成る群から独立に選ばれる｝、 請求項２に記載の化合物。 ４． 前記の、 Ｒ⁴は水素であり； ａは０であり； ｎは１または２であり； ｗは０または１であり； Ｘ⁵およびＸ^5aは、それぞれ独立に、水素、メチルまたはヒドロキシメチルであ るが、但し、Ｘ⁵が水素である場合、Ｘ^5aは水素ではなく； Ｒ⁷およびＲ⁸は、それぞれ水素であり；そして Ｒ³は、フェニル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−、フェニル−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−、１− ナフチル−ＣＨ₂−、２−ナフチル−ＣＨ₂−、フェニル−（ＣＨ₂）₃−または３ −インドリル−ＣＨ₂−である｛ここで、Ｒ³のために定義した基のアリール部分 は、１個から３個の置換基で任意に置換され、各置換基は、フルオロ、クロロ、 メチル、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₂Ｈ、ＯＣＦ₃およびＣＦ₃から成る群から独立に選ばれ る｝、 請求項３に記載の化合物。 ５． 前記の、 Ｒ¹は、−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_q−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルまたは （Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルであり｛ここで、Ｒ¹の定義におけるＡ¹は、１個から３ 個の置換基で任意に置換され、各置換基は、フルオロ、クロロ、メチル、ＯＣＨ₃ 、ＯＣＦ₂Ｈ、ＯＣＦ₃およびＣＦ₃から成る群から独立に選ばれ；Ｒ¹の定義 におけるシクロアルキルおよびアルキル基は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキ シル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾール −５−イルまたは１個から３個のフルオロで任意に置換される｝； ＹはＯであり； Ｒ²は、水素、−（Ｃ₀−Ｃ₃）アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、フェニ ルまたは（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルである｛ここで、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル基は、ヒ ドロキシル、−ＣＦ₃または１個から３個のハロゲンで任意に置換される｝、請 求項４に記載の化合物。 ６． 前記のｗが０であり、ｎが１である、請求項５に記載の化合物。 ７． 前記の、 ｅは０であり； ｎおよびｗは、それぞれ１であり； Ｒ¹は、−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹であり｛ここで、Ｒ¹の定義におけるＡ¹は、１個から ３個の置換基で任意に置換される、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル またはピリミジルであり、各置換基は、Ｆ，Ｃｌ，Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ₃、ＯＣ Ｆ₃およびＯＣＦ₂Ｈから成る群から独立に選ばれ；ｔは、０、１または２である ｝；そして Ｒ³は、フェニル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−、フェニル−（ＣＨ₂）₃−または３−イ ンドリル−ＣＨ₂−である｛ここで、アリール部分は、１個から３個の置換基で 任意に置換され、各置換基は、Ｆ，Ｃｌ，Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃および ＯＣＦ₂Ｈから成る群から独立に選ばれる｝、 請求項５に記載の化合物。 ８． 前記の、 Ｘ⁵およびＸ^5aは、それぞれメチルであり； Ｒ¹は、−ＣＨ₂−フェニル、−ＣＨ₂−４−フルオロ−フェニル、−ＣＨ₂−ピリ ジルまたは−ＣＨ₂−チアゾリルであり；そして Ｒ²は、水素、メチル、エチル、ｔ−ブチルまたは−ＣＨ₂ＣＦ₃である、 請求項７に記載の化合物。 ９． 前記の、 Ｒ¹が−ＣＨ₂−フェニルであり、Ｒ³がフェニル−（ＣＨ₂）₃−である、請求項 ８に記載の化合物。 １０． 請求項９に記載の化合物のジアステレオマー混合物であって、当該化 合物が、２−アミノ−Ｎ−［１−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル− ３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ ］ピリジン−５−カルボニル）−４−フェニル−（Ｒ）−ブチル］−イソブチル アミドである、前記ジアステレオマー混合物。 １１． 前記化合物が、２−アミノ−Ｎ−［１−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル− ２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４−フェニル−（Ｒ）−ブチル］ −イソブチルアミドである、請求項１０に記載の化合物。 １２． 前記化合物が、２−アミノ−Ｎ−［１−（３ａ−（Ｓ）−ベンジル− ２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−４−フェニル−（Ｒ）−ブチル］ −イソブチルアミドである、請求項１０に記載の化合物。 １３． 前記のＲ¹が、−ＣＨ₂−フェニルまたは−ＣＨ₂−４−フルオロ−フ ェニルであり、Ｒ³が３−インドリル−ＣＨ₂−である、請求項８に記載の化合物 。 １４． 請求項１３に記載の化合物のジアステレオマー混合物であって、当該 化合物が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル −３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３− ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル ）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドである、前記ジアステレオマー混 合物。 １５． 前記の化合物が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル −２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾ ロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３ −イルメチル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドである、請求項１４ に記載の化合物。 １６． 前記の化合物が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｓ）−ベンジル −２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾ ロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３ −イルメチル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドである、請求項１４ に記載の化合物。 １７． 請求項１３に記載の化合物のジアステレオマー混合物であって、当該 化合物が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−エチル −３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３− ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル ）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドである、前記ジアステレオマー混 合物。 １８． 前記の化合物が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル −２−エチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾ ロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３ −イルメチル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドである、請求項１７ に記載の化合物。 １９． 前記の化合物が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｓ）−ベンジル −２−エチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾ ロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３ −イルメチル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドである、請求項１７ に記載の化合物。 ２０． 請求項１３に記載の化合物のジアステレオマー混合物であって、当該 化合物が、２−アミノ−Ｎ−［２−［３ａ−（Ｒ，Ｓ）−（４−フルオロ−ベン ジル）−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ− ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−（Ｒ）−（１Ｈ−インド− ル−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドである、前記 ジアステレオマー混合物。 ２１． 前記の化合物が、２−アミノ−Ｎ−［２−［３ａ−（Ｒ）−（４−フ ルオロ−ベンジル）−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘ キサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−（Ｒ）−（１ Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド である、請求項２０に記載の化合物。 ２２． 前記の化合物が、２−アミノ−Ｎ−［２−［３ａ−（Ｓ）−（４−フ ルオロ−ベンジル）−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘ キサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−（Ｒ）−（１ Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド である、請求項２０に記載の化合物。 ２３．前記のＲ¹が、−ＣＨ₂−フェニルまたは−ＣＨ₂−４−フルオロ−フェ ニルであり、Ｒ³が、フェニル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−である、請求項８に記載の 化合物。 ２４． 請求項２３に記載の化合物のジアステレオマー混合物であって、当該 化合物が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル −３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３− ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ− エチル］−イソブチルアミドである、前記ジアステレオマー混合物。 ２５． 前記の化合物が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル −２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾ ロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル− ２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドである、請求項２４に記載の化合物。 ２６． 前記の化合物が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル −２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾ ロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル− ２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド Ｌ酒石酸塩である、請求項２５に記 載の化合物。 ２７． 前記の化合物が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｓ）−ベンジル −２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾ ロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル− ２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドである、請求項２４に記載の化合物。 ２８． 請求項２３に記載の化合物のジアステレオマー混合物であって、当該 化合物が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−エチル −３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３− ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ− エチル］−イソブチルアミドである、前記ジアステレオマー混合物。 ２９． 前記の化合物が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル −２−エチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾ ロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル− ２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドである、請求項２８に記載の化合物。 ３０． 前記の化合物が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｓ）−ベンジル −２−エチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾ ロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル− ２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドである、請求項２８に記載の化合物。 ３１． 請求項２３に記載の化合物のジアステレオマー混合物であって、当該 化合物が、２−アミノ−Ｎ−｛２−［３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−３−オキソ −２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘ キサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−（Ｒ）−ベン ジルオキシメチル−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミドである、前記ジア ステレオマー混合物。 ３２． 前記の化合物が、２−アミノ−Ｎ−｛２−［３ａ−（Ｒ）−ベンジル −３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４ ，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−５−イル]−１−（ Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミドである 、請求項３１に記載の化合物。 ３３． 前記の化合物が、２−アミノ−Ｎ−｛２−［３ａ−（Ｓ）−ベンジル −３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４ ，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−５−イル］−１−（ Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミドである 、請求項３１に記載の化合物。 ３４． 請求項２３に記載の化合物のジアステレオマー混合物であって、当該 化合物が、２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［３ａ −（Ｒ，Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−３−オキソ−２，３ ，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イ ル］−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミドである、前記ジアステレオマー 混合物。 ３５． 前記の化合物が、２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメ チル−２−［３ａ−（Ｒ）−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−３−オ キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリ ジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミドである、請求項３ ４に記載の化合物。 ３６． 前記の化合物が、２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメ チル−２−［３ａ−（Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−３−オ キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリ ジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミドである、請求項３ ４に記載の化合物。 ３７． 請求項２３に記載の化合物のジアステレオマー混合物であって、当該 化合物が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−ｔｅｒ ｔ−ブチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２ −オキソ−エチル］−イソブチルアミドである、前記ジアステレオマー混合物。 ３８． 前記の化合物が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル −２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒド ロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキ シメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドである、請求項３７に記載 の化合物。 ３９． 前記の化合物が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｓ）−ベンジル −２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒド ロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキ シメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドである、請求項３７に記載 の化合物。 ４０．前記の、 ｅは１であり；ｎは１であり； ｗは１であり； Ｒ¹は、−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹であり｛ここで、Ｒ¹の定義におけるＡ¹は、１個から ３個の置換基で任意に置換される、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル またはピリミジルであり、各置換基は、Ｆ，Ｃｌ，Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ₃、ＯＣ Ｆ₃およびＯＣＦ₂Ｈから成る群から独立に選ばれ； ｔは、０、１または２である｝；そして Ｒ³は、フェニル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−、フェニル−（ＣＨ₂）₃−または３−イ ンドリル−ＣＨ₂−である｛ここで、アリール部分は、１個から３個の置換基で 任意に置換され、各置換基は、Ｆ，Ｃｌ，Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃および ＯＣＦ₂Ｈから成る群から独立に選ばれる｝、 請求項５に記載の化合物。 ４１．前記の、 Ｘ⁵およびＸ^5a、それぞれメチルであり； Ｒ¹は、−ＣＨ₂−フェニル、−ＣＨ₂−４−フルオロ−フェニル、−ＣＨ₂−ピリ ジルまたは−ＣＨ₂−チアゾリルであり、そして Ｒ²は、水素、メチル、エチル、ｔ−ブチルまたは−ＣＨ₂ＣＦ₃である、 請求項４０に記載の化合物。 ４２． 請求項２３に記載の化合物のジアステレオマー混合物であって、当該 化合物が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−３−オキソ −２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン −５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イ ソブチルアミドである、前記ジアステレオマー混合物。 ４３． 前記化合物が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル− ３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エ チ ル］−イソブチルアミドである、請求項４２に記載の化合物。 ４４． 前記化合物が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｓ）−ベンジル− ３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エ チル］−イソブチルアミドである、請求項４２に記載の化合物。 ４５． ヒトまたは他の動物の内因性成長ホルモンの水準を増加させる方法で あって、このようなヒトまたは動物に効果的な量の請求項１の化合物を投与する ことを含む、前記方法。 ４６． ヒトまたは他の動物における成長ホルモンの内因性生産または放出を 増加させるのに有用な医薬組成物であって、不活性な担体および効果的な量の請 求項１の化合物を含む、前記方法。 ４７． ヒトまたは他の動物における成長ホルモンの内因性生産または放出を 増加させるのに有用な医薬組成物であって、不活性な担体、効果的な量の請求項 １の化合物ならびに、ＧＨＲＰ−６、ヘキサレリン（Hexarelin）、ＧＨＲＰ− １、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２およびＢ−ＨＴ ９２０又はその類似体から成る群から選ばれる成長ホルモン分泌促進物質を含む 、前記医薬組成物。 ４８． 骨粗鬆症の治療または予防方法であって、骨粗鬆症を治療または予防 するのに効果的である量の請求項１の化合物をこのような治療または予防を必要 とするヒトまたは他の動物に投与することを含む、前記方法。 ４９． 成長ホルモンにより治療または予防することのできる疾患または症状 を治療または予防する方法であって、内因性成長ホルモンの放出を促進するのに 効果的である量の請求項１の化合物をこのような治療または予防を必要とするヒ トまたは他の動物に投与することを含む、前記方法。 ５０． 疾患または症状が、うっ血性心不全、加齢に関係する弱さまたは肥満 である、請求項４９に記載の方法。 ５１． 骨折の修復を促進する、大手術後の蛋白質異化応答を減じる、慢性疾 患による悪液質および蛋白質の損失を軽減する、創傷治癒を促進する、または熱 傷患者もしくは大手術をうけた患者の回復を促進する方法であって、内因性成長 ホルモンの放出を促進するのに効果的である量の請求項１の化合物をこのような 治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、前記方法。 ５２． 筋肉強度、可動性、皮膚の厚さの維持、代謝のホメオスタシスまたは 腎臓のホメオスタシスを改善する方法であって、内因性成長ホルモンの放出を促 進するのに効果的である量の請求項１の化合物をこのような治療を必要とするヒ トまたは他の動物に投与することを含む、前記方法。 ５３． 骨粗鬆症の治療または予防方法であって、ビスホスホネート化合物と 請求項１の化合物との組み合わせを骨粗鬆症のヒトまたは他の動物に投与するこ とを含む、前記方法。 ５４． ビスホスホネート化合物が、アレンドロネート（alendronate）であ る、請求項５３に記載の骨粗鬆症の治療方法。 ５５． 骨粗鬆症の治療または予防方法であって、エストロゲンまたはプレマ せを骨粗鬆症のヒトまたは他の動物に投与することを含む、前記方法。 ５６． 前記の、 ｂは０であり； Ｘ⁵およびＸ^5aは、それぞれ独立に、水素、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルまたはヒドロ キシ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルであり； Ｒ³は、１−インドリル−ＣＨ₂−、２−インドリル−ＣＨ₂−、３−インドリル −ＣＨ₂−、１−ナフチル−ＣＨ₂−、２−ナフチル−ＣＨ₂−、１−ベンズイミ ダゾリル−ＣＨ₂−、２−ベンズイミダゾリル−ＣＨ₂−、フェニル−（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル−、２−ピリジル−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−、３−ピリジル−（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル−、４−ピリジル−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−、フェニル−ＣＨ₂ −Ｓ−ＣＨ₂−、チエニル−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−、フェニル−（Ｃ₀−Ｃ₃） アルキル−Ｏ−ＣＨ₂−、フェニル−ＣＨ₂−Ｏ−フェニル−ＣＨ₂−、３−ベン ゾチエニル−ＣＨ₂−、チエニル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−、チアゾリル−ＣＨ₂−Ｏ −ＣＨ₂−、ピリジル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−、ピリミジル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂− およびフェニル−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−から成る群から選ばれる｛ここで、Ｒ³の ために定義した基のアリール部分は、１個から３個の置換基で任意に置換 され、各置換基は、メチレンジオキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃、 ＯＣＦ₂ＨおよびＣＦ₃から成る群から独立に選ばれる｝、 請求項２に記載の化合物。 ５７． 骨粗鬆症の治療法であって、カルシトニンと請求項１の化合物との組 み合わせを骨粗鬆症のヒトまたは他の動物に投与することを含む、前記方法。 ５８． ＩＧＦ−１欠乏のヒトまたは他の動物のＩＧＦ−１水準を増加させる 方法であって、ＩＧＦ−１欠乏症のヒトまたは他の動物に請求項１の化合物を投 与することを含む、前記方法。 ５９． 骨粗鬆症の治療法であって、エストロゲン アゴニストまたはアンタ ゴニストと請求項１の化合物との組み合わせを骨粗鬆症のヒトまたは他の動物に 投与することを含む、前記方法。 ６０． エストロゲン アゴニストまたはアンタゴニストが、タモキシフェン (tamoxifen)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ラロキシフェン（raloxifene） またはイドキシフェン（idoxifene）である、請求項５９に記載の方法。 ６１． 下記一般式の化合物、当該化合物のラセミ−ジアステレオマー混合物 および光学異性体ならびに薬学的に許容することのできるその塩： ［ここで、 ｅは、０または１であり； ｎおよびｗは、それぞれ独立に０、１または２であるが；但し、ｗおよびｎは、 同時に両方とも０であってはならず； Ｒ¹は、水素、−ＣＮ、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＮ（ Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）ＳＯ₂（ＣＨ₂）_t−Ａ¹ 、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）ＳＯ₂Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶） （ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂ ）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（ＣＨ₂）_t− Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＯＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、 −（ＣＨ₂）_qＯＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）（Ｃ Ｈ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_q ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ ）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）ＯＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＮ（ Ｘ⁶）ＳＯ₂Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ ）_m（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂ ）_q−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ ル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹または−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（ＣＨ₂）_t −（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルであり ｛ここで、Ｒ¹の定義におけるアルキルおよびシクロアルキル基は、（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯ ＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、１ Ｈ−テトラゾール−５−イルまたは１個から３個のフルオロで任意に置換され； Ｙ¹は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、 −Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ （Ｘ⁶）−または−ＯＣ（Ｏ）−であり； ｑは、０、１、２、３または４であり； ｔは、０、１、２または３であり； 当該（ＣＨ₂）_q基および（ＣＨ₂）_t基は、それぞれ、１個から３個のフルオ ロ、１個もしくは２個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア ルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、− ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルエステル、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで 任意に置換することができる｝； Ｒ²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、−（Ｃ₀−Ｃ₃）アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₈） シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−Ａ¹またはＡ¹であり｛ここで、Ｒ² の定義におけるアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ ）ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ¹、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、ＣＦ₃、ＣＮまたは１ 個から３個のハロゲンで任意に置換される｝； 各例のＡ¹は、独立に、（Ｃ₅−Ｃ₇）シクロアルケニル、フェニルまたは、酸素 、硫黄および窒素から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任 意に有する部分的に飽和した、全て飽和した、若しくは全て飽和していない４− から８−員環、または窒素、硫黄および酸素から成る群から独立に選ばれる１個 から４個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和した、全て飽和した、若しく は全て飽和していない５−もしくは６−員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素 から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有する部分的 に飽和した、全て飽和していないもしくは全て飽和した５−もしくは６−員環か ら成る二環式環系であり； 各例のＡ¹は、Ａ¹が二環式環系である場合、一方又は任意に両方の環において 、３個までの置換基で独立に任意に置換され、各置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ 、ＯＣＦ₃、ＯＣＦ₂Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、−ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶ ）（Ｘ⁶）、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ⁶、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ニトロ、シアノ 、ベンジル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレン ジオキシ、−Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｘ⁶ ）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）ＳＯ₂−フェニル、−Ｎ（Ｘ⁶）ＳＯ₂Ｘ⁶、−ＣＯＮＸ¹¹ Ｘ¹²、−ＳＯ₂ＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＳＯ₂Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＣＯＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ ＳＯ₂ＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、イミダゾリル、チアゾリル およびテトラゾリルから成る群から独立に選ばれるが、但し、Ａ¹が、任意にメ チレンジオキシで置換される場合、それは、１個のメチレンジオキシにより置換 されることだけができ ｛ここで、Ｘ¹¹は、水素、または任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで あり；Ｘ¹¹を定義した任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルは、フェニル、フ ェノキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アル キル、１個から５個のハロゲン、１個から３個のヒドロキシ、１個から３個の（ Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイルオキシまたは１個から３個の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ で任意に独立に置換され； Ｘ¹²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリ ル、フリルまたはチエニルであるが、但し、Ｘ¹²が水素ではない場合、Ｘ¹²は、 Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃およびＣＦ₃から成る群から独立に選ばれる １個から３個の置換基で任意に置換されるか； または、Ｘ¹¹およびＸ¹²は、共に、−（ＣＨ₂）_r−Ｌ¹−（ＣＨ₂）_r−を形 成し Ｌ¹は、Ｃ（Ｘ²）（Ｘ²）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_mまたはＮ（Ｘ²）であり； 各例のｒは、独立に１、２または３である｝； 各例のＸ²は、独立に、水素、任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、または 任意に置換される（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルであり｛ここで、Ｘ²の定義にお ける、任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよび任意に置換される（Ｃ₃− Ｃ₇）シクロアルキルは、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ³ 、１個から５個のハロゲンまたは１個から３個のＯＸ³で任意に独立に置換され る｝； 各例のＸ³は、独立に、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり； 各例のＸ⁶は、独立に、水素、任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂− Ｃ₆）ハロゲン化アルキル、任意に置換される（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、ま たは（Ｃ₃−Ｃ₇）ハロゲン化シクロアルキルである｛ここで、Ｘ⁶の定義におけ る任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよび任意に置換される（Ｃ₃−Ｃ₇） シクロアルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、 ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル 、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたは１個もしくは２個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ ルで任意に独立に置換される｝か；または １個の原子上に２個のＸ⁶基が存在し、両方のＸ⁶が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである 場合、２個の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基は、２個のＸ⁶基が結合している原子と共 に、任意に結合して、酸素、硫黄またはＮＸ⁷を任意に有する４−から９−員環 を形成することができ； Ｘ⁷は、水素または、ヒドロキシルで任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル であり；そして 各例のｍは、独立に０、１または２であるが； 但し、 Ｘ⁶およびＸ¹²は、それが、Ｃ（Ｏ）Ｘ⁶、Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、ＳＯ₂Ｘ⁶またはＳＯ₂ Ｘ¹²の形のＣ（Ｏ）またはＳＯ₂に結合している場合、水素ではあり得ず；そし て Ｒ²が水素である場合、Ｒ¹は、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニルではない］。 ６２． 前記の、 ｗは、０または１であり； ｎは、１であり； Ｒ¹は、水素、−（ＣＨ₂）_q−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹ または（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルであり｛ここで、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルおよび（ Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基は、１個から３個のフルオロで任意に置換され、Ｒ¹ の定義のＡ¹は、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、メトキシ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃およびＯＣＦ₂Ｈ から成る群から独立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置換される｝；Ｒ² は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、（Ｃ₀−Ｃ₃）アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₇）シク ロアルキル、フェニルまたは（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル−フェニルである｛ここで、 アルキルおよびフェニル基は、Ｆ、ＣＦ₃、ＯＨおよびメトキシから成る群から 独立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置換される｝、 請求項６１に記載の化合物。 ６３． 前記の、 ｗは１であり；ｅは０であり；Ｒ¹は、フルオロおよびクロロから成る群から独 立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置換される、−ＣＨ₂−ピリジル、 −ＣＨ₂−チアゾリル、または−ＣＨ₂−フェニルであり；そしてＲ²は、水素、 （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたはフェニルである｛ここで、Ｒ²の定義における（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルまたはフェニル基は、フルオロ、ヒドロキシまたはメトキシか ら成る群から独立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置換される｝、 請求項６２に記載の化合物。 ６４． Ｒ¹が、−ＣＨ₂−フェニルであり、Ｒ²が、メチルまたは水素である 、請求項６３に記載の化合物。 ６５． 前記化合物が、３ａ−（Ｒ）鏡像異性体である、請求項６４に記載の 化合物 ６６． 前記化合物が、３ａ−（Ｓ）鏡像異性体である、請求項６４に記載の 化合物 ６７． 下記一般式の化合物ならびに当該化合物のラセミ−ジアステレオマー 混合物および光学異性体 ［ここで、Ｚ¹⁰⁰は、メチル、ＢＯＣ、ＣＢＺ、ＣＦ₃Ｃ（Ｏ）−、ＦＭＯＣ、Ｔ ＲＯＣ、トリチル、トシル、ＣＨ₃Ｃ（Ｏ）−または、メトキシ、ジメトキシも しくはニトロで任意に置換されるベンジルであり； ｅは、０または１であり； ｎおよびｗは、それぞれ独立に、０、１または２であるが、但し、ｗおよびｎは 、両方ともが同時に０であってはならず； Ｒ¹は、水素、−ＣＮ、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＮ（ Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）ＳＯ₂（ＣＨ₂）_t−Ａ¹ 、 −（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）ＳＯ₂Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（ ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂ ）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹ 、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＯＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、− （ＣＨ₂）_qＯＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂ ）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_q ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ ）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）ＯＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＮ（ Ｘ⁶）ＳＯ₂Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ ）_m（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂ ）_q−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ ル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹または−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（ＣＨ₂）_t −（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルであり ｛ここで、Ｒ¹の定義におけるアルキルおよびシクロアルキル基は、（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮ Ｈ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、１Ｈ −テトラゾール−５−イルまたは１個から３個のフルオロで任意に置換され； Ｙ¹は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、− Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶） または−ＯＣ（Ｏ）であり； ｑは、０、１、２、３または４であり； ｔは、０、１、２または３であり； 当該（ＣＨ₂）_q基および（ＣＨ₂）_t基は、それぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ₁− Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アル キル、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１個か ら３個のフルオロまたは１個もしくは２個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで任意に置換 することができる｝； Ｒ²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、−（Ｃ₀−Ｃ₃）アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₈） シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−Ａ¹またはＡ¹であり｛ここで、Ｒ² の定義におけるアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ ）ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ¹、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、ＣＦ₃、ＣＮまたは１ 個から３個のハロゲンで任意に置換される｝； 各例のＡ¹は、独立に、（Ｃ₅−Ｃ₇）シクロアルケニル、フェニルまたは、酸素 、硫黄および窒素から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任 意に有する部分的に飽和した、全て飽和した、若しくは全て飽和していない４− から８−員環、または窒素、硫黄および酸素から成る群から独立に選ばれる１個 から４個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和した、全て飽和した、若しく は全て飽和していない５−もしくは６−員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素 から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有する部分的 に飽和した、全て飽和していない若しくは全て飽和した５−もしくは６−員環か ら成る二環式環系であり； 各例のＡ¹は、Ａ¹が二環式環系である場合、一方又は任意に両方の環において 、３個までの置換基で独立に任意に置換され、各置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ 、ＯＣＦ₃、ＯＣＦ₂Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、−ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶ ）（Ｘ⁶）、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ⁶、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ニトロ、シアノ 、ベンジル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレン ジオキシ、−Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｘ⁶ ）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）ＳＯ₂−フェニル、−Ｎ（Ｘ⁶）ＳＯ₂Ｘ⁶、−ＣＯＮＸ¹¹ Ｘ¹²、−ＳＯ₂ＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＳＯ₂Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＣＯＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ ＳＯ₂ＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、イミダゾリル、チアゾリルおよびテ トラゾリルから成る群から独立に選ばれるが、但し、Ａ¹が、任意にメチレンジ オキシで置換される場合、それは、１個のメチレンジオキシで置換されることだ けができ； ここで、Ｘ¹¹は、水素、または任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであ り；Ｘ¹¹を定義した任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルは、フェニル、 フェノキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルキル、１個から５個のハロゲン、１個から３個のヒドロキシ、１個から３個の （Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイルオキシまたは１個から３個の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ シで任意に独立に置換され； Ｘ¹²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリ ル、フリルまたはチエニルであるが、但し、Ｘ¹²が水素ではない場合、Ｘ¹²は、 Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃およびＣＦ₃から成る群から独立に選ばれる １個から３個の置換基で任意に置換されるか； または、Ｘ¹¹およびＸ¹²は、共に、−（ＣＨ₂）_t−Ｌ¹−（ＣＨ₂）_r−を形 成し Ｌ¹は、Ｃ（Ｘ²）（Ｘ²）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_mまたはＮ（Ｘ²）であり； 各例のｒは、独立に１、２または３であり； 各例のＸ²は、独立に、水素、任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、または 任意に置換される（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルであり｛ここで、Ｘ²の定義にお ける、任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよび任意に置換される（Ｃ₃− Ｃ₇）シクロアルキルは、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ³ 、１個から５個のハロゲンまたは１個から３個のＯＸ³で任意に独立に置換され る｝； 各例のＸ³は、独立に、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり； 各例のＸ⁶は、独立に、水素、任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂− Ｃ₆）ハロゲン化アルキル、任意に置換される（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、ま たは（Ｃ₃−Ｃ₇）−ハロゲン化シクロアルキルである｛ここで、Ｘ⁶の定義にお ける任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよび任意に置換される（Ｃ₃−Ｃ₇ ）シクロアルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、 ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル 、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたは１個もしくは２個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ ルで任意に独立に置換される｝か；または １個の原子上に２個のＸ⁶基が存在し、両方のＸ⁶が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである 場合、２個の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基は、２個のＸ⁶基が結合している原子と 共に、任意に結合して、酸素、硫黄またはＮＸ⁷を任意に有する４−から９−員 環を形成することができ； Ｘ⁷は、水素または、ヒドロキシルで任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル であり；そして 各例のｍは、独立に０、１または２であるが； 但し、 Ｘ⁶およびＸ¹²は、それが、Ｃ（Ｏ）Ｘ⁶、Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、ＳＯ₂Ｘ⁶またはＳＯ₂ Ｘ¹²の形のＣ（Ｏ）またはＳＯ₂に結合している場合、水素ではあり得ず； Ｒ²が水素である場合、Ｒ¹は、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニルではなく； Ｒ²がＨであり、Ｒ¹が−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈである場合、Ｚ¹⁰⁰は、ＢＯＣ ではなく； Ｒ²がＨであり、Ｒ¹が、である場合、Ｚ¹⁰⁰は、ＢＯＣではなく； Ｒ²がＨであり、Ｒ¹が−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ²である場合、Ｚ¹⁰⁰は、ＢＯ Ｃではなく；そして Ｒ²がフェニルであり、Ｒ¹が−ＣＨ₃である場合、Ｚ¹⁰⁰はＣＨ₃Ｃ（Ｏ）−では ない］。 ６８． 前記の、 ｗは、０または１であり； ｎは１であり； Ｚ¹⁰⁰は、ＢＯＣ、メチル、ベンジルまたはＣＢＺであり； Ｒ¹は、水素、−（ＣＨ₂）_q−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹ または（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルであり｛ここで、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルおよび（ Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル基は、１個から３個のフルオロで任意に置換され、Ｒ¹ の定義におけるＡ¹は、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃およびＯＣＦ₂ Ｈから成る群から独立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置換される｝ ； Ｒ²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、-（Ｃ₀−Ｃ₃）アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₇）シ クロアルキル、フェニル、または-（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル−フェニルである｛こ こで、アルキルおよびフェニル基は、Ｆ、ＣＦ₃、ＯＨおよびＯＭｅから成る群 から独立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置換される｝、 請求項６７に記載の化合物。 ６９． 前記の、 Ｚ¹⁰⁰はＢＯＣであり； ｗは１であり； ｅは０であり； Ｒ¹は、フルオロおよびクロロから成る群から独立に選ばれる１個から３個の置 換基で任意に置換される、−ＣＨ₂−ピリジル、−ＣＨ₂−チアゾリル、または− ＣＨ₂−フェニルであり；そしてＲ²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたはフェ ニルである｛ここで、Ｒ²の定義における（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたはフェニル 基は、フルオロ、ヒドロキシまたはメトキシから成る群から独立に選ばれる１個 から３個の置換基で任意に置換される｝、 請求項６８に記載の化合物。 ７０．前記の、 Ｒ¹は、−ＣＨ₂−フェニルであり、Ｒ²は、メチルまたは水素である、 請求項６９に記載の化合物。 ７１． 前記化合物が、３ａ−（Ｒ）鏡像異性体である、請求項７０に記載の 化合物 ７２． 前記化合物が、３ａ−（Ｓ）鏡像異性体である、請求項７０に記載の 化合物 ７３． 下記一般式の化合物 当該化合物のラセミ−ジアステレオマー混合物および光学異性体［ここで、 Ｚ²⁰⁰は、ｔ−ＢＯＣ、ＣＢＺ、ＣＦ₃Ｃ（Ｏ）−、ＦＭＯＣ、ＴＲＯＣ、トリチ ル、トシルまたは、メトキシ、ジメトキシもしくはニトロで任意に置換されるベ ンジルであり； ｅは、０または１であり； ｎおよびｗは、それぞれ独立に、０、１または２であるが、但し、ｗおよびｎは 、両方ともが同時に０であってはならず； Ｙは、酸素または硫黄であり； Ｒ¹は、水素、−ＣＮ、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＮ（ Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）ＳＯ₂（ＣＨ₂）_t−Ａ¹ 、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）ＳＯ₂Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶） （ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂ ）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（ＣＨ₂）_t− Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＯＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、 −（ＣＨ₂）_qＯＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）（Ｃ Ｈ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_q ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｘ⁶、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ ）（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）ＯＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＮ（ Ｘ⁶）ＳＯ₂Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ）_mＸ⁶、−（ＣＨ₂）_qＳ（Ｏ ）_m（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂ ）_q−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ ル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹または−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（ＣＨ₂）_t −（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルであり ｛ここで、Ｒ¹の定義におけるアルキルおよびシクロアルキル基は、（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮ Ｈ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルエステ ル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたは１個から３個のフルオロで任意に置換 され； Ｙ¹は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、− Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶） または−ＯＣ（Ｏ）であり； ｑは、０、１、２、３または４であり； ｔは、０、１、２または３であり； 前記（ＣＨ₂）_q基および（ＣＨ₂）_t基は、それぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ₁− Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アル キル、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１個か ら３個のフルオロまたは１個もしくは２個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで任意に置換 することができる｝； Ｒ²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、−（Ｃ₀−Ｃ₃）アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₈） シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−Ａ¹またはＡ¹であり｛ここで、Ｒ² の定義におけるアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ ）ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ¹、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、ＣＦ₃、ＣＮまたは１ 個から３個のハロゲンで任意に置換される｝； Ｒ³は、Ａ¹、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル−Ａ¹、−（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル−（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹ −（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹−（Ｃ₀−Ｃ₅）アルキ ル−Ａ¹または−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル−（Ｃ₃− Ｃ₇）シクロアルキルであり ｛ここで、Ｒ³の定義におけるアルキル基は、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ ル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ³、１個から５個のハロゲンまたは１個から３個のＯＸ³で任 意に置換され; Ｘ¹は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−Ｎ（Ｘ²）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）−、− ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＸ²＝ＣＸ²−、−Ｎ（Ｘ²）Ｃ（Ｏ）Ｏ− 、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）−または−Ｃ≡Ｃ−である｝； Ｒ⁴は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルであ るか、又はＲ⁴は、Ｒ³と、それらが結合している炭素原子と共に、（Ｃ₅−Ｃ₇） シクロアルキル、（Ｃ₅−Ｃ₇）シクロアルケニル、酸素、硫黄および窒素から成 る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を有する部分的に飽和した 若しくは全て飽和した４−から８−員環を形成するか、又は窒素、硫黄および酸 素から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有する部分 的に飽和した、全て飽和していない、若しくは全て飽和した５−もしくは６−員 環に縮合した、部分的に飽和した若しくは全て飽和した５−もしくは６−員環か ら成る二環式環系であり； Ｘ⁴は、水素もしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであるか又は、Ｘ⁴は、Ｒ⁴および、 Ｘ⁴が結合している窒素原子および、Ｒ⁴が結合している炭素原子と共に、５から ７員環を形成し； Ｒ⁶は、結合であるか、または であり ｛ここで、ａおよびｂは、独立に０、１、２または３であり； Ｘ⁵およびＸ^5aは、それぞれ、水素、トリフルオロメチル、Ａ¹および任意に置 換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから成る群から独立に選ばれ； Ｘ⁵およびＸ^5aの定義における任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルは、 Ａ¹、−ＯＸ²、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ²、（Ｃ₃− Ｃ₇）シクロアルキル、−Ｎ（Ｘ²）（Ｘ²）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）（Ｘ²） から成る群から選ばれる置換基で任意に置換されるか； またはＸ⁵およびＸ^5aを有する炭素は、Ｚ²⁰⁰およびＲ⁸を有する窒素原子と、 アルキレン橋が１個から５個の炭素原子を含有するアルキレン橋を形成するが、 但し、両方ではなくＸ⁵もしくはＸ^5aが、炭素原子上に存在することができ、両 方ではなくＺ²⁰⁰もしくはＲ⁸が、窒素原子上に存在することができ； または、Ｘ⁵は、Ｘ^5aおよびそれらが結合している炭素原子と共に、部分的に 飽和したもしくは全て飽和した３−から７−員環、または酸素、硫黄および窒素 から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を有する部分的に飽和 したもしくは全て飽和した４−から８−員環を形成し； または、Ｘ⁵は、Ｘ^5aおよびそれらが結合している炭素原子と共に、窒素、硫 黄および酸素から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に 有する部分的に飽和した、全て飽和した、若しくは全て飽和していない５−もし くは６−員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素から成る群から独立に選ばれる １個もしくは２個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和した若しくは全て飽 和した５−もしくは６−員環から成る二環式環系を形成し； Ｚ¹は、結合、ＯまたはＮ−Ｘ²であるが、但し、ａおよびｂが両方とも０であ る場合は、Ｚ¹は、Ｎ−Ｘ²でもＯでもない｝； Ｒ⁸は、水素または任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである｛ここで、Ｒ⁸ の定義における任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルは、Ａ¹、−Ｃ（Ｏ）Ｏ −（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、１個から５個の ハロゲン、１個から３個のヒドロキシ、１個から３個の−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁− Ｃ₁₀）アルキルまたは１個から３個の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシで任意に独立に置 換される｝か；または 各例のＡ¹は、独立に、（Ｃ₅−Ｃ₇）シクロアルケニル、フェニルまたは、酸素 、硫黄および窒素から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任 意に有する部分的に飽和した、全て飽和した、若しくは全て飽和していない４− から８−員環、または窒素、硫黄および酸素から成る群から独立に選ばれる１個 から４個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和した、全て飽和した、若しく は全て飽和していない５−もしくは６−員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素 から成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子を任意に有する部分的 に飽和した、全て飽和していないもしくは全て飽和した５−もしくは６−員環か ら成る二環式環系であり； 各例のＡ¹は、Ａ¹が二環式環系である場合、一方又は任意に両方の環において 、３個までの置換基で独立に任意に置換され、各置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ 、ＯＣＦ₃、ＯＣＦ₂Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、−ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶ ）（Ｘ⁶）、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ⁶、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ニトロ、シアノ 、ベンジル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレン ジオキシ、−Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｘ⁶ ）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）ＳＯ₂−フェニル、−Ｎ（Ｘ⁶）ＳＯ₂Ｘ⁶、−ＣＯＮＸ^{1 1} Ｘ¹²、−ＳＯ₂ＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＳＯ₂Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＣＯＮＸ¹¹Ｘ¹²、−Ｎ Ｘ⁶ＳＯ₂ＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、イミダゾリル、チアゾリルおよび テトラゾリルから成る群から独立に選ばれるが、但し、Ａ¹が、任意にメチレン ジオキシで置換される場合、それは、１個のメチレンジオキシで置換することだ けができ ｛ここで、Ｘ¹¹は、水素または任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであ り； Ｘ¹¹を定義した任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルは、フェニル、フ ェノキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アル キル、１個から５個のハロゲン、１個から３個のヒドロキシ、１個から３個の（ Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルカノイルオキシまたは１個から３個の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ で任意に独立に置換され； Ｘ¹²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリ ル、フリルまたはチエニルであるが、但し、Ｘ¹²が水素ではない場合、Ｘ¹²は、 Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃およびＣＦ₃から成る群から独立に選ばれる １個から３個の置換基で任意に置換されるか； または、Ｘ¹¹およびＸ¹²は、共に、−（ＣＨ₂）_r−Ｌ¹−（ＣＨ₂）_r−を形 成し； Ｌ¹は、Ｃ（Ｘ²）（Ｘ²）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_mまたはＮ（Ｘ²）である｝； 各例のｒは、独立に１、２または３であり； 各例のＸ²は、独立に、水素、任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、または 任意に置換される（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルであり｛ここで、Ｘ²の定義にお ける、任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよび任意に置換される（Ｃ₃− Ｃ₇）シクロアルキルは、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ³ 、１個から５個のハロゲンまたは１個から３個の−ＯＸ³で任意に独立に置換さ れる｝； 各例のＸ³は、独立に、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり； 各例のＸ⁶は、独立に、水素、任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂ −Ｃ₆）ハロゲン化アルキル、任意に置換される（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、 または（Ｃ₃−Ｃ₇）ハロゲン化シクロアルキルである｛ここで、Ｘ⁶の定義にお ける任意に置換される（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよび任意に置換される（Ｃ₃−Ｃ₇ ）シクロアルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、 ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル 、１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたは１個もしくは２個の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ ルで任意に独立に置換される｝か；または １個の原子上に２個のＸ⁶基が存在し、両方のＸ⁶が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである 場合、２個の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基は、２個のＸ⁶基が結合している原子と共 に、任意に結合して、酸素、硫黄またはＮＸ⁷を任意に有する４−から９−員環 を形成することができ； Ｘ⁷は、水素または、ヒドロキシルにより任意に置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アル キルであり；そして 各例のｍは、独立に０、１または２であるが； 但し、 Ｘ⁶およびＸ¹²は、それが、Ｃ（Ｏ）Ｘ⁶、Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、ＳＯ₂Ｘ⁶またはＳＯ₂ Ｘ¹²の形のＣ（Ｏ）またはＳＯ₂に結合している場合、水素ではあり得ず；そし て Ｒ⁶が結合である場合、ＬはＮ（Ｘ²）であり、定義−（ＣＨ₂）_r−Ｌ−（ＣＨ₂ ）_r−における各ｒは、２または３である］。 ７４． 前記の、 ｅは０であり；ＹはＯであり；Ｒ¹は−ＣＨ₂−フェニルであり；Ｒ²は、メチル または水素であり;ｎは１であり；ｗは１であり；Ｒ³は、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂− フェニルであり；Ｒ⁴は水素であり;Ｘ⁴は水素であり;Ｒ⁶は−Ｃ（ＣＨ₃）₂−で あり；Ｚ²⁰⁰はＢＯＣであり；そしてＲ⁸は水素である、 請求項７３に記載の化合物。 ７５． 前記の、 Ｒ⁴は水素であり；ａは０であり；ｎは１であり；ｗは１であり；ｅは０であり ； Ｘ⁵およびＸ^5aは、それぞれ独立に、水素、メチルまたはヒドロキシメチルであ るが、但し、Ｘ⁵が水素である場合、Ｘ^5aは水素ではなく； Ｒ⁷およびＲ⁸は、それぞれ水素であり； Ｙは酸素であり； Ｒ²は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＣＨ₂ ＣＦ₃、ＣＦ₃または−ＣＨ₂−シクロプロピルであり； Ｒ¹は、−（ＣＨ₂）−Ａ¹であり｛ここで、Ｒ¹の定義におけるＡ¹は、１個から ３個の置換基で任意に置換される、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル またはピリミジルであり、各置換基は、Ｆ，Ｃｌ，Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ₃、ＯＣ Ｆ₃およびＯＣＦ₂Ｈから成る群から独立に選ばれる｝；そして Ｒ³は、フェニル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−、フェニル−（ＣＨ₂）₃−、３−インド リル−ＣＨ₂−、チエニル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−、チアゾリル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ −、ピリジル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−、ピリミジル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−または フェニル−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂である｛ここで、アリール部分は、１個から３個の 置換基で任意に置換され、各置換基は、Ｆ，Ｃｌ，Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ₃、ＯＣ Ｆ₃およびＯＣＦ₂Ｈから成る群から独立に選ばれる｝、 請求項５６に記載の化合物。 ７６． 前記の、 Ｘ⁵およびＸ^5aは、それぞれメチルであり； Ｒ²は、メチル、エチルまたは−ＣＨ₂ＣＦ₃であり； Ａ¹は、１個から３個の置換基で任意に置換されるフェニルであり、各置換基は 、Ｆ，Ｃｌ，Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃およびＯＣＦ₂Ｈから成る群から独 立に選ばれ； Ｒ³は、フェニル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−、フェニル−（ＣＨ₂）₃−またはチエニ ル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−である｛ここで、アリール部分は、１個から３個の置換 基で任意に置換され、各置換基は、Ｆ，Ｃｌ，Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃お よびＯＣＦ₂Ｈから成る群から独立に選ばれる｝、 請求項７５に記載の化合物。 ７７． 前記の、 Ｘ⁵およびＸ^5aは、それぞれメチルであり；Ｒ²は、メチル、エチルまたはＣＨ₂ ＣＦ₃であり； Ａ¹は、１個から２個の置換基で任意に置換される２−ピリジルまたは３−ピリ ジルであり、各置換基は、Ｆ，Ｃｌ，Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃およびＯＣ Ｆ₂Ｈから成る群から独立に選ばれ； Ｒ³は、フェニル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−、フェニル−（ＣＨ₂）₃−またはチエニ ル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−である｛ここで、アリール部分は、１個から３個の置換 基で任意に置換され、各置換基は、Ｆ，Ｃｌ，Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃お よびＯＣＦ₂Ｈから成る群から独立に選ばれる｝、 請求項７５に記載の化合物。 ７８． 前記の、 Ｘ⁵およびＸ^5aは、それぞれメチルであり；Ｒ²は、メチル、エチルまたはＣＨ₂ ＣＦ₃であり； Ａ¹は、１個から３個の置換基で任意に置換されるフェニルであり、各置換基は 、Ｆ，Ｃｌ，Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃およびＯＣＦ₂Ｈから成る群から独 立に選ばれ；Ｒ³は、２−ピリジル−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−、または３−ピリジル −ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−である｛ここで、アリール部分は、１個から２個の置換基 で任意に置換され、各置換基は、Ｆ，Ｃｌ，Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃およ びＯＣＦ₂Ｈから成る群から独立に選ばれる｝、 請求項７５に記載の化合物。 ７９． 下記一般式を有する請求項７７に記載の化合物、並びに当該化合物の ラセミ−ジアステオマー混合物および光学異性体 ｛ここで、 Ｒ²はメチルであり、Ａ¹は２−ピリジルであり、Ｒ³は、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂− フェニルである； Ｒ²はＣＨ₂ＣＦ₃であり、Ａ¹は２−ピリジルであり、Ｒ³は、−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ Ｈ₂−３−クロロ−フェニルである； Ｒ²はＣＨ₂ＣＦ₃であり、Ａ¹は２−ピリジルであり、Ｒ³は、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ −４−クロロ−フェニルである； Ｒ²はＣＨ₂ＣＦ₃であり、Ａ¹は２−ピリジルであり、Ｒ³は、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ −２，４−ジ−クロロ−フェニルである； Ｒ²はＣＨ₂ＣＦ₃であり、Ａ¹は２−ピリジルであり、Ｒ³は、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ −３−クロロ−チオフェンである；か又は Ｒ²はＣＨ₂ＣＦ₃であり、Ａ¹は２−ピリジルであり、Ｒ³は、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ −２，４−ジ−フルオロ−フェニルである｝。 ８０．前記化合物が、２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル −２−（２−メチル−３−オキソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチ ル−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジ ン−５−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドである 、請求項７９に記載の化合物のジアステレオマー混合物。 ８１． 前記化合物が、２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチ ル−２−（２−メチル−３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル −２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン −５−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドである、 請求項８０に記載の化合物。 ８２． 前記化合物が、２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチ ル−２−（２−メチル−３−オキソ−３ａ−（Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル −２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン −５−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドである、 請求項８０に記載の化合物。 ８３． 前記化合物が、２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３−クロロ−ベン ジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ピリ ジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３， ３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル ］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドである、請求項７９に記載の化合 物 のジアステレオマー混合物。 ８４． 前記化合物が、２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３−クロロ−ベン ジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン −２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］− エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドである、請求項８３に記載の化合物。 ８５． 前記化合物が、２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３−クロロ−ベン ジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｓ）−ピリジン −２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］− エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドである、請求項８３に記載の化合物。 ８６． 前記化合物が、２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（４−クロロ−ベン ジルオキシ−メチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ピ リジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３ ，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イ ル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドである、請求項７９に記載の化 合物のジアステレオマー混合物。 ８７． 前記化合物が、２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（４−クロロ−ベン ジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピリジン −２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］− エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドである、請求項８６に記載の化合物。 ８８． 前記化合物が、２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（４−クロロ−ベン ジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｓ）−ピリジン −２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］− エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドである、請求項８６に記載の化合物。 ８９． 前記化合物が、２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジクロロ −ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ） −ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２ ，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５ −イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドである、請求項７９に記載 の化合物のジアステレオマー混合物。 ９０． 前記化合物が、２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジクロロ −ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ）−ピ リジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３ ，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イ ル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドである、請求項８９に記載の化 合物。 ９１． 前記化合物が、２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジクロロ −ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｓ）−ピ リジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３ ，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イ ル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドである、請求項８９に記載の化 合物。 ９２． 前記化合物が、２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−(４−クロロ−チオフ ェン−２−イルメトキシメチル)−２−オキソ−２−[３−オキソ−３ａ−(Ｒ， Ｓ)−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル） −２，３，３ａ，４，５，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン −６−イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドである、請求項７９に 記載の化合物のジアステレオマー混合物。 ９３． 前記化合物が、２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（４−クロロ−チオ フェン−２−イルメトキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（ Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル） −２，３，３ａ，４，５，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン −６−イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドである、請求項９２に 記載の化合物。 ９４． 前記化合物が、２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（４−クロロ−チオ フェン−２−イルメトキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（ Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル） −２，３，３ａ，４，５，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン −６−イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドである、請求項９２に 記載の化合物。 ９５． 前記化合物が、２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオ ロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ ）−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）− ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン− ５−イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドである、請求項７９に記 載の化合物のジアステレオマー混合物。 ９６． 前記化合物が、２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオ ロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｒ）− ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２， ３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５− イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドである、請求項９５に記載の 化合物。 ９７． 前記化合物が、２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（２，４−ジフルオ ロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−（Ｓ）− ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２， ３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５− イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミドである、請求項９５に記載の 化合物。 ９８． 下記一般式を有する請求項８に記載の化合物、並びに当該化合物のラ セミ−ジアステオマー混合物および光学異性体 ｛ここで、 Ｒ¹は−ＣＨ₂−フェニルであり、Ｒ²はメチルであり、Ｒ³は−（ＣＨ₂）₃−フ ェニルである； Ｒ¹は−ＣＨ₂−フェニルであり、Ｒ²はメチルであり、Ｒ³は３−インドリル−Ｃ Ｈ₂−である； Ｒ¹は−ＣＨ₂−フェニルであり、Ｒ²はエチルであり、Ｒ³は３−インドリル−Ｃ Ｈ₂−である； Ｒ¹は−ＣＨ₂−４−フルオロ−フェニルであり、Ｒ²はメチルであり、Ｒ³は３− インドリル−ＣＨ₂−である； Ｒ¹は−ＣＨ₂−フェニルであり、Ｒ²はメチルであり、Ｒ³は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ −フェニルである； Ｒ¹は−ＣＨ₂−フェニルであり、Ｒ²はエチルであり、Ｒ³は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ −フェニルである； Ｒ¹は−ＣＨ₂−フェニルであり、Ｒ²は−ＣＨ₂ＣＦ₃であり、Ｒ³は−ＣＨ₂−Ｏ −ＣＨ₂−フェニルである； Ｒ¹は−ＣＨ₂−４−フルオロ−フェニルであり、Ｒ²はメチルであり、Ｒ³は−Ｃ Ｈ₂−Ｏ−ＣＨ₂−フェニルである； Ｒ¹は−ＣＨ₂−フェニルであり、Ｒ²はｔ−ブチルであり、Ｒ³は−ＣＨ₂−Ｏ− ＣＨ₂−フェニルである；か又は Ｒ¹は−ＣＨ₂−フェニルであり、Ｒ²はメチルであり、Ｒ³は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ −３，４−ジ−フルオロ−フェニルである｝。 ９９． 前記化合物が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジ ル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラ ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−（３，４−ジフルオロ −ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンア ミドである、請求項９８に記載の化合物のジアステレオマー混合物。 １００． 前記化合物が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル −２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾ ロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−（３，４−ジフルオロ− ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミ ドである、請求項９９に記載の化合物。 １０１． 前記化合物が、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｓ）−ベンジル −２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾ ロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−（３，４−ジフルオロ− ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミ ドである、請求項９９に記載の化合物。 １０２． 前記の、 Ｒ¹は、−ＣＨ₂−フェニルであり； Ｒ²は、水素またはメチルであり； Ｒ³は、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−フェニルである； 請求項４１に記載の化合物。 １０３． 疾患または症状が、うっ血性心不全である、請求項５０に記載の方 法。 １０４． 疾患または症状が、加齢に関係した弱さである、請求項５０に記載 の方法。 １０５． 大手術をうけた患者の回復の促進を目的とする方法である、請求項 ５１に記載の方法。 １０６． 骨折の修復の促進を目的とする方法である、請求項５１に記載の方 法。 １０７． 筋肉量を増加させる方法であって、内因性成長ホルモンの放出を促 進するのに効果的である量の請求項１の化合物をこのような治療を必要とするヒ トまたは他の動物に投与することを含む、前記方法。 １０８． ビスホスホネート化合物が、イバンドロネート(ibandronate)である 、請求項５３に記載の骨粗鬆症の治療法。 １０９． エストロゲン アゴニストまたはアンタゴニストが、 シス−６− （４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキ シ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール； （−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキ シ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール； シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フ ェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール； シス− １−［６´−ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２−フェニル−６−ヒド ロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン； １−（４´−ピロリジノ エトキシフェニル）−２−（４´´−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１ ，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン； シス−６−（４−ヒドロキシフェ ニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５ ，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；または １−（４´−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキ シ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである、請求項５９に記載の方 法。 １１０． 成長ホルモン欠乏児童の成長を促進する方法であって、内因性成長 ホルモンの放出を促進するのに効果的である請求項１の化合物を成長ホルモン欠 乏児童に投与することを含む、前記方法。