JPH1129478A - ジヒドロキノリン誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 血糖降下剤として糖尿病の治療及び予防等に
有用な新規化合物を有効成分として含有する医薬組成物
を提供。 【解決手段】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ² は水素
原子、低級アルキル基又はフェニル基、Ｒ³ は低級アル
キル基、ヒドロキシ低級アルキル基又は置換もしくは無
置換フェニル基、Ｒ⁴ はジ低級アルキルホスホロ低級ア
ルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
Ｎ−低級アルキルカルバモイル低級アルキル基、Ｎ，Ｎ
−ジ低級アルキルカルバモイル低級アルキル基、オキソ
低級アルキル基、１−ピロリジニルカルボニル低級アル
キル基、ヒドロキシ低級アルキル基又は置換もしくは無
置換フェニル基を示すかあるいはＲ³ 及びＲ⁴ は互いに
結合してそれらが結合する硫黄原子と共に１，４−チオ
キサン環、４−ベンゾイル−テトラヒドロ−４Ｈ−１，
４−チアジン環又はジヒドロ−３（２Ｈ）−チオフェン
環を形成してもよい。〕で表わされるジヒドロキノリン
誘導体を有効成分とする医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なジヒドロキノ
リン誘導体を含有する医薬組成物、より詳しくは血糖降
下剤等に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明者らは文献未載の新規なジヒドロ
キノリン誘導体が、医薬用途に有効であることを見出し
た。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明はかか
る新規化合物の医薬組成物の提供を目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記一
般式（１）で表わされる新規なジヒドロキノリン誘導体
を有効成分として含有する医薬組成物が提供される。

【０００５】

【化２】

【０００６】〔式中、Ｒ¹ は水素原子又はハロゲン原子
を、Ｒ² は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基
を、Ｒ³ は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基
又は置換基としてヒドロキシル基を有することのあるフ
ェニル基を、Ｒ⁴ はジ低級アルキルホスホロ低級アルキ
ル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、Ｎ−
低級アルキルカルバモイル低級アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ
低級アルキルカルバモイル低級アルキル基、オキソ低級
アルキル基、１−ピロリジニルカルボニル低級アルキル
基、ヒドロキシ低級アルキル基又は置換基としてヒドロ
キシル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカノイ
ルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級ア
ルコキシ基及びカルボキシル基から選ばれる基の１〜３
個を有することのあるフェニル基を示すか、あるいはＲ
³ 及びＲ⁴ は互いに結合してそれらが結合する硫黄原子
と共に１，４−チオキサン環、４−ベンゾイル−テトラ
ヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン環又はジヒドロ−３
（２Ｈ）−チオフェノン環を形成してもよい。〕 上記一般式（１）中の各基としては、例えば次の各基を
例示できる。即ち、低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖
又は分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。

【０００７】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示でき
る。

【０００８】ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子を例示できる。

【０００９】低級アルキルホスホロ低級アルキル基とし
ては、例えばジメチルホスホロメチル、ジエチルホスホ
ロメチル、ジプロピルホスホロメチル、ジイソプロピル
ホスホロメチル、ジブチルホスホロメチル、ジペンチル
ホスホロメチル、ジヘキシルホスホロメチル、２−（ジ
メチルホスホロ）エチル、２−（ジエチルホスホロ）エ
チル、３−（ジエチルホスホロ）プロピル基等を例示で
きる。

【００１０】低級アルコキシカルボニル低級アルキル基
としては、例えばメトキシカルボニルメチル、エトキシ
カルボニルメチル、１−エトキシカルボニルエチル、２
−エトキシカルボニルエチル、３−エトキシカルボニル
プロピル、４−エトキシカルボニルブチル、５−エトキ
シカルボニルペンチル、６−エトキシカルボニルヘキシ
ル、２−ブトキシカルボニルエチル、ヘキシルオキシカ
ルボニルメチル基等を例示できる。

【００１１】Ｎ−低級アルキルカルバモイル低級アルキ
ル基としては、例えばＮ−メチルカルバモイルメチル、
Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ−プロピルカルバモ
イルメチル、Ｎ−ブチルカルバモイルメチル、Ｎ−ペン
チルカルバモイルメチル、Ｎ−ヘキシルカルバモイルメ
チル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−
（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、３−（Ｎ−メチル
カルバモイル）プロピル、４−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）ブチル、５−（Ｎ−メチルカルバモイル）−ペンチ
ル、６−（Ｎ−メチルカルバモイル）ヘキシル基等を例
示できる。

【００１２】Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル低級
アルキル基としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、
Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジブ
チルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルカルバモ
イルメチル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイルメチル、
Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル、２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、３−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル、４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル）ブチル、５−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル）ペンチル、６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル）ヘキシル基等を例示できる。

【００１３】オキソ低級アルキル基としては、例えば２
−オキソエチル、２−オキソプロピル、３−オキソプロ
ピル、２−オキソブチル、３−オキソブチル、４−オキ
ソブチル、２−オキソペンチル、３−オキソペンチル、
４−オキソペンチル、５−オキソペンチル、２−オキソ
ヘキシル、３−オキソヘキシル、４−オキソヘキシル、
５−オキソヘキシル、６−オキソヘキシル基等を例示で
きる。

【００１４】（１−ピロリジニル）カルボニル低級アル
キル基としては、例えば（１−ピロリジニル）カルボニ
ルメチル、２−（１−ピロリジニル）カルボニルエチ
ル、３−（１−ピロリジニル）カルボニルプロピル、４
−（１−ピロリジニル）カルボニルブチル、５−（１−
ピロリジニル）カルボニルペンチル、６−（１−ピロリ
ジニル）カルボニルへキシル基等を例示できる。

【００１５】ヒドロキシ低級アルキル基としては、例え
ばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒド
ロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキ
シペンチル、６−ヒドロキシヘキシル基等を例示でき
る。

【００１６】低級アルカノイルアミノ基としては、例え
ばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミ
ノ、バレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ヘキサノイル
アミノ、ヘプタノイルアミノ基等を例示できる。

【００１７】低級アルキルスルホニルアミノ基として
は、例えばメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニル
アミノ、プロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニル
アミノ、ペンチルスルホニルアミノ、ヘキシルスルホニ
ルアミノ基等を例示できる。

【００１８】置換基としてヒドロキシル基を有すること
のあるフェニル基としては、フェニル基に加えて、２−
ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒ
ドロキシフェニル基等を例示できる。

【００１９】置換基としてヒドロキシル基、ヒドロキシ
低級アルキル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アル
キルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基及びカルボ
キシル基から選ばれる基の１〜３個を有することのある
フェニル基としては、フェニル基に加えて、例えば２−
ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒ
ドロキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、３
−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフ
ェニル、４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル、４−
（３−ヒドロキシプロピル）フェニル、４−（４−ヒド
ロキシブチルフェニル）、４−（５−ヒドロキシペンチ
ル）フェニル、４−（６−ヒドロキシへキシル）フェニ
ル、２−アセチルアミノフェニル、３−アセチルアミノ
フェニル、４−アセチルアミノフェニル、４−プロピオ
ニルアミノフェニル、４−ブチリルアミノフェニル、４
−バレリルアミノフェニル、４−ピバロイルアミノフェ
ニル、４−ヘキサノイルアミノフェニル、４−ヘプタノ
イルアミノフェニル、２−メチルスルホニルアミノフェ
ニル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、４−メチ
ルスルホニルアミノフェニル、４−エチルスルホニルア
ミノフェニル、４−プロピルスルホニルアミノフェニ
ル、４−ブチルスルホニルアミノフェニル、４−ペンチ
ルスルホニルアミノフェニル、４−ヘキシルスルホニル
アミノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシ
フェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニ
ル、４−プロポキシフェニル、４−ブトキシフェニル、
４−ペンチルオキシフェニル、４−ヘキシルオキシフェ
ニル、２−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニ
ル、４−カルボキシフェニル、４−カルボキシ−３−メ
トキシフェニル、２−カルボキシ−３−メトキシフェニ
ル、３−カルボキシ−２−メトキシフェニル、３−カル
ボキシ−４−メトキシフェニル、２，４−ジヒドロキシ
フェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、３，５−ジ
ヒドロキシフェニル、３，４，５−トリヒドロキシフェ
ニル、２，４−ビス（ヒドロキシメチル）フェニル、
３，４−ビス（ヒドロキシメチル）フェニル、３，４，
５−トリス（ヒドロキシメチル）フェニル、２，４−ビ
ス（アセチルアミノ）フェニル、３，５−ビス（アセチ
ルアミノ）フェニル、２，４，６−トリス（アセチルア
ミノ）フェニル、２，４−ビス（メチルスルホニルアミ
ノ）フェニル、３，５−ビス（メチルスルホニルアミ
ノ）フェニル、２，４，６−トリス（メチルスルホニル
アミノ）フェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，
４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニ
ル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４−ジカ
ルボキシフェニル、３，４，５−トリカルボキシフェニ
ル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル、
３，５−ジ−ｔ−ブトキシ−４−ヒドロキシフェニル基
等を例示できる。

【００２０】上記一般式（１）で表わされるジヒドロキ
ノリン誘導体は、優れた血糖降下作用を有しており、こ
れを有効成分とする本発明医薬組成物は、特に血糖降下
剤として糖尿病の治療及び予防に有用である。

【００２１】以下、一般式（１）で表わされるジヒドロ
キノリン誘導体の製造方法の一例につき、反応工程式を
挙げて説明する。

【００２２】

【化３】

【００２３】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記
に同じ。〕 上記工程式によれば、まず化合物（２）を、アルカリの
存在下に、ヨードベンゼンジアセテートと反応させるこ
とにより化合物（３）を得る。該反応においては、溶媒
として水を好適に使用でき、アルカリとしては炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム等を使用できる。上記アルカリ及びヨードベン
ゼンジアセテートの使用量は、それぞれ原料化合物を基
準として等モル量〜少過剰量とするのが好ましい、反応
は０℃〜室温付近の温度で約１〜１０時間を要して行な
われる。

【００２４】次に、上記で得られる化合物（３）をチオ
エーテル誘導体（４）と反応させることにより本発明の
有効成分化合物（１）を得ることができる。該反応は、
メタノール、エタノール等の低級アルコールを溶媒とし
て用い、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸等の酸触媒を適
量添加して行なうことができる。チオエーテル誘導体
（４）の使用量は、化合物（３）に対して１〜１０倍モ
ル量程度とするのがよく、反応は室温〜還流温度にて１
０分〜２４時間程度で完了する。

【００２５】上記のごとくして得られる本発明の有効成
分化合物（１）は、下記に示す共鳴構造をとると考えら
れ、従って、それらのいずれの構造式でも表わし得る。

【００２６】

【化４】

【００２７】かくして得られる目的化合物は、通常の分
離手段により容易に単離精製できる。該手段としては例
えば吸着クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロ
マトグラフィー、再結晶、溶媒抽出等を例示できる。

【００２８】尚、本発明における有効成分化合物の一部
には、硫黄原子及び／又は炭素原子を不斉中心とする光
学異性体が存在するものがあり、本発明医薬組成物の有
効成分にはかかるラセミ体、光学活性体の両方が包含さ
れる。上記光学異性体は、慣用の分割法、例えば公知の
光学分割剤を使用する方法等で分離することができる。

【００２９】本発明医薬組成物は、上記一般式（１）で
表わされる有効成分化合物と共に適当な無毒性製剤担体
を用いて、一般的な医薬製剤の形態とされ実用される。
該製剤担体としては製剤の使用形態に応じて、通常使用
される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面
活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を例示でき、
これらは得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択
使用される。

【００３０】上記医薬製剤の投与単位形態としては、各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、
軟膏剤等が挙げられる。

【００３１】錠剤の形態に成形するに際しては、上記製
剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブド
ウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結
晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖
液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム等の崩壊剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノ
グリセリド等の界面活性剤、白糖、ステアリン、カカオ
バター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウ
ム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリ
セリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリ
ン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製
タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリ
コール等の滑沢剤等を使用できる。

【００３２】更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した
錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィ
ルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすること
ができる。

【００３３】丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担
体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、
硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴ
ム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合
剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。

【００３４】坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担
体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高
級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチ
ン、半合成グリセライド等を使用できる。カプセル剤は
常法に従い通常本発明の有効成分化合物を上記で例示し
た各種の製剤担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟
質カプセル等に充填して調整される。

【００３５】本発明医薬組成物が液剤、乳剤、懸濁剤等
の注射剤として調製される場合、之等は殺菌され且つ血
液と等張であるのが好ましく、之等の形態に成形するに
際しては、希釈剤として例えば水、エチルアルコール、
マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル類等を使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調整
するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを
本発明組成物中に含有させてもよく、また通常の溶解補
助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。

【００３６】更に、本発明組成物中には、必要に応じて
着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品
を含有させることもできる。

【００３７】ペースト、クリーム、ゲル等の軟膏剤の形
態に成形するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセ
リン、パラフイン、グリセリン、セルロース誘導体、ポ
リエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使
用できる。

【００３８】上記医薬製剤中に含有されるべき一般式
（１）で表わされる有効成分化合物の量は、特に限定さ
れず広範囲より適宜選択されるが、通常医薬製剤中に約
１〜７０重量％程度含有されるものとするのがよい。

【００３９】上記医薬製剤の投与方法は特に制限がな
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与さ
れ、注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の
補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独で
筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直
腸内投与される。

【００４０】上記医薬製剤の投与量は、その用法、患者
の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選
択されるが、通常有効成分である本発明化合物の量が１
日当り体重１ｋｇ当り約０．５〜２０ｍｇ程度とするの
がよく、該製剤は１日に１〜４回に分けて投与すること
ができる。

【００４１】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明有効成分化合物の原料化合物の製造例を参考例とし
て挙げ、次いで本発明有効成分化合物の製造例を実施例
として挙げ、更に本発明有効成分化合物につき行なわれ
た薬理試験例及び本発明医薬組成物の調製例を挙げる。

【００４２】尚、各参考例及び実施例で得られた化合物
の構造、融点及び ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを第１
表に記載する。該 ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準
としてＴＭＳを用いて測定した。

【００４３】

【参考例１】７−クロロ−２−オキソ−３−フェニルヨ
ードニウム−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート
の製造 ８．３ｇの炭酸ナトリウムを水４００ｍｌに溶解し、こ
の水溶液に１４．５ｇの７−クロロ−４−ヒドロキシ−
２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリンを溶かし、更に
室温下、ヨードベンゼンジアセテート２４．０ｇを加
え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、析出した結晶
を濾取し、メタノールで洗浄した後、６０℃で５時間減
圧乾燥して目的化合物の結晶２８．１ｇ（融点：１６３
〜１６５℃）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ₆〕；7.12(1
H,d,J=7.4), 7.17-7.29(2H,m), 7.36-7.61(4H,m), 7.80
-7.99(3H,m), 10.80(1H,s)

【００４４】

【参考例２〜９】参考例１と同様にして、下記（２）〜
（７）の各化合物を製造した。

【００４５】（２）２−オキソ−３−フェニルヨードニ
ウム−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート 融点：２４４〜２４６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ₆〕；7.01(1
H,dd,J=6.9,7.4), 7.17(1H,d,J=8.4), 7.32-7.50(4H,
m), 7.81(2H,d,J=7.4), 7.89(1H,d,J=6.9), 10.63(1H,
s) （３）７−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３−フェ
ニルヨードニウム−１，２−ジヒドロキノリン−４−オ
ラート 融点：１５６〜１５８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ₆〕；3.49(3
H,s), 7.14(1H,d,J=8.4), 7.35-7.55(4H,m), 7.82(2H,
d,J=6.9), 7.99(1H,d,J=8.4) （４）６−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３−フェ
ニルヨードニウム−１，２−ジヒドロキノリン−４−オ
ラート 融点：１０４〜１０６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ₆〕；3.48(3
H,s), 7.33-7.58(5H,m), 7.83(2H,d,J=7.9), 7.92(1H,
d,J=3.0) （５）２−オキソ−１−フェニル−３−フェニルヨード
ニウム−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート 融点：２０９〜２１０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ₆〕；6.49(1
H,d,J=8.4), 7.17(1H,dd,J=7.4,7.9), 7.29(2H,d,J=7.
9), 7.31-7.68(7H,m), 7.93(2H,d,J=7.9), 8.13(1H,d,J
=7.9) （６）６−クロロ−１−エチル−２−オキソ−３−フェ
ニルヨードニウム−１，２−ジヒドロキノリン−４−オ
ラート 融点：１０９〜１１２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ₆〕；1.13(3
H,t,J=6.4), 4.15(2H,q,J=6.4), 7.31-7.55(5H,m), 7.8
1(2H,d,J=7.4),7.94(1H,s) （７）６−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−３−フェ
ニルヨードニウム−１，２−ジヒドロキノリン−４−オ
ラート 融点：１２５〜１２８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ₆〕；3.47(3
H,s), 7.28(1H,d,J=8.9), 7.35-7.53(3H,m), 7.65(1H,
d,J=8.9), 7.83(1H,d,J=8.4), 8.05(1H,s) 更に同様にして、下記（８）〜（９）の各化合物を製造
した。これらの化合物は、粗生成物のまま本発明有効成
分化合物の製造に用いた。

【００４６】（８）６−クロロ−２−オキソ−３−フェ
ニルヨードニウム−１，２−ジヒドロキノリン−４−オ
ラート （９）１−メチル−２−オキソ−３−フェニルヨードニ
ウム−１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート

【００４７】

【実施例１】２−オキソ−３−〔メチル（ジエチルホス
ホロメチル）スルホニオ〕−１，２−ジヒドロキノリン
−４−オラートの製造 メタノール２０ｍｌに参考例２で得た（２）の化合物
１．５ｇ、ジエチルメチルチオメチルホスホナート１．
６ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸１００ｍｇを溶かし、
５０℃で３０分撹拌した。反応終了後メタノールを留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒…メタノール：クロロホルム＝１：１０）で精製し
て結晶を得、これを更にジエチルエーテルで洗浄して目
的化合物の結晶０．６９ｇを得た。得られた化合物の構
造及び物性を第１表に示す。

【００４８】

【実施例２〜８１】実施例１と同様にして、第１表に示
す構造及び物性の各化合物を合成した。

【００４９】

【表１】

【００５０】

【表２】

【００５１】

【表３】

【００５２】

【表４】

【００５３】

【表５】

【００５４】

【表６】

【００５５】

【表７】

【００５６】

【表８】

【００５７】

【表９】

【００５８】

【表１０】

【００５９】

【表１１】

【００６０】

【表１２】

【００６１】

【表１３】

【００６２】

【表１４】

【００６３】

【表１５】

【００６４】

【表１６】

【００６５】

【表１７】

【００６６】

【表１８】

【００６７】

【表１９】

【００６８】

【表２０】

【００６９】

【表２１】

【００７０】尚、上記各実施例に記載の化合物の他に、
本発明における有効成分化合物に包含される代表的な化
合物を例示すれば、下記第２表に示す通りである。但
し、第２表中では、それぞれ以下の略号を用いる。

【００７１】ＤＥＰＭ＝ジエチルホスホロメチル基、Ｅ
ＣＭ＝エトキシカルボニルメチル基、ＮＭＣＭ＝Ｎ−メ
チルカルバモイルメチル基、ＤＭＣＭ＝Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルメチル基、２−ＯＰ＝２−オキソプロピ
ル基、１ＰＣＭ＝１−ピロリジニルカルボニルメチル
基、２−ＨＥ＝２−ヒドロキシエチル基、φ４ＯＨ＝４
−ヒドロキシフェニル基、φ４ＨＭ＝４−ヒドロキシメ
チルフェニル基、φ４ＡＡ＝４−アセチルアミノフェニ
ル基、φ４ＳＡ＝４−メチルスルホニルアミノフェニル
基、φＴＭＯ＝３，４，５−トリメトキシフェニル基、
φ４ＣＡ＝４−カルボキシフェニル基

【００７２】

【表２２】

【００７３】

【表２３】

【００７４】

【表２４】

【００７５】

【表２５】

【００７６】

【表２６】

【００７７】

【表２７】

【００７８】

【表２８】

【００７９】

【表２９】

【００８０】

【表３０】

【００８１】

【表３１】

【００８２】

【表３２】

【００８３】

【薬理試験例１】ラットにおける本発明化合物の血糖低
下作用を以下の通り試験した。即ち、６週齢ウィスター
系雄性ラットの１群５匹（試験群）に、デキサメタゾン
（デカドロンＳ注射液：萬有製薬社製）０．５ｍｇ／ｋ
ｇを１日１回４日間腹腔内投与し、その投与直後に供試
化合物１００ｍｇ／ｋｇを５％アラビアゴム溶液に溶解
して毎日経口投与した。４日目のデキサメタゾン投与の
４時間後に断頭採血し、遠心分離（３０００rpm、４
℃、１５分）した後、得られた血清中のグルコース量を
グルコースｃIIテストワコー（和光純薬工業社製）を用
いて測定した。ラットは自由摂餌させ、採血の２４時間
前より絶食させた。

【００８４】尚、対照群として供試化合物の代わりに５
％アラビアゴム溶液を投与した群と、通常群として自由
摂餌のみを行なわせた群とを設け、同様に、血清中のグ
ルコース量を測定し、各群の値（平均値）より、血中グ
ルコース低下率を下式により求めた。

【００８５】血中グルコース低下率（％）＝〔（対照群
値）−（試験群値）〕／〔（対照群値）−（通常群
値）〕×１００ 得られた結果を、下記第３表に示す。

【００８６】

【表３３】

【００８７】上記第３表より、本発明に用いる有効成分
化合物は、優れた血糖低下作用を有しており、糖尿病治
療に有効であることが判る。

【００８８】

【製剤例１】 錠剤の調製 有効成分として実施例４８で得た化合物を用いて、１錠
当りその３００ｍｇを含有する錠剤（２０００錠）を、
次の処方により調製した。

【００８９】 実施例４８で得た本発明化合物 ６００ｇ 乳糖（日本薬局方品） ６７ｇ コーンスターチ（日本薬局方品） ３３ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム（日本薬局方品） ２５ｇ メチルセルロース（日本薬局方品） １２ｇ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） ３ｇ 即ち、上記処方に従い、実施例４８で得た本発明化合
物、乳糖、コーンスターチ及びカルボキシメチルセルロ
ースカルシウムを充分混合し、メチルセルロース水溶液
を用いて混合物を顆粒化し、２４メッシュの篩を通し、
これをステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤にプ
レスして、目的の錠剤を得た。

【００９０】

【製剤例２】 カプセル剤の調製 有効成分として実施例５４で得た化合物を用いて、１カ
プセル当りその２００ｍｇを含有する硬質ゼラチンカプ
セル（２０００錠）を、次の処方により調製した。

【００９１】 実施例５４で得た本発明化合物 ４００ｇ 結晶セルロース（日本薬局方品） ６０ｇ コーンスターチ（日本薬局方品） ３４ｇ タルク（日本薬局方品） ４ｇ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） ２ｇ 即ち、上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一
な混合物となるように混和した後、所望の寸法を有する
経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセ
ル剤を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 411/04 Ｃ０７Ｄ 411/04 (72)発明者 三木 新也 徳島県徳島市北田宮４−４−19

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素原子又はハロゲン原子を、Ｒ² は水
   素原子、低級アルキル基又はフェニル基を、Ｒ³ は低級
   アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基又は置換基とし
   てヒドロキシル基を有することのあるフェニル基を、Ｒ
   ⁴ はジ低級アルキルホスホロ低級アルキル基、低級アル
   コキシカルボニル低級アルキル基、Ｎ−低級アルキルカ
   ルバモイル低級アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカ
   ルバモイル低級アルキル基、オキソ低級アルキル基、１
   −ピロリジニルカルボニル低級アルキル基、ヒドロキシ
   低級アルキル基又は置換基としてヒドロキシル基、ヒド
   ロキシ低級アルキル基、低級アルカノイルアミノ基、低
   級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基及び
   カルボキシル基から選ばれる基の１〜３個を有すること
   のあるフェニル基を示すか、あるいはＲ³ 及びＲ⁴ は互
   いに結合してそれらが結合する硫黄原子と共に１，４−
   チオキサン環、４−ベンゾイル−テトラヒドロ−４Ｈ−
   １，４−チアジン環又はジヒドロ−３（２Ｈ）−チオフ
   ェノン環を形成してもよい。〕で表わされるジヒドロキ
   ノリン誘導体を有効成分として含有する医薬組成物。
2. 【請求項２】 請求項１記載の一般式中、Ｒ¹ の置換位
   置が６位又は７位である誘導体を有効成分とする医薬組
   成物。
3. 【請求項３】 請求項１記載の一般式中、Ｒ² が低級ア
   ルキル基又はフェニル基である請求項２に記載の誘導体
   を有効成分とする医薬組成物。
4. 【請求項４】 請求項１記載の一般式中、Ｒ³ が低級ア
   ルキル基を示すか又はＲ⁴と互いに結合してそれらが結
   合する硫黄原子と共にジヒドロ−３（２Ｈ）−チオフェ
   ノン環を形成する誘導体を有効成分とする医薬組成物。
5. 【請求項５】 請求項１記載の一般式中、Ｒ⁴ がジ低級
   アルキルホスホロ低級アルキル基もしくはＮ−低級アル
   キルカルバモイル低級アルキル基を示すか又はＲ³と互
   いに結合してそれらが結合する硫黄原子と共にジヒドロ
   −３（２Ｈ）−チオフェノン環を形成する請求項４記載
   の誘導体を有効成分とする医薬組成物。
6. 【請求項６】 ６−クロロ−１−メチル−３−〔メチル
   （ジエチルホスホロメチル）スルホニオ〕−２−オキソ
   −１，２−ジヒドロキノリン−４−オラート及び６−ク
   ロロ−１−メチル−３−〔メチル（Ｎ−メチルカルバモ
   イルメチル）スルホニオ〕−２−オキソ−１，２−ジヒ
   ドロキノリン−４−オラートから選ばれる誘導体を有効
   成分とする医薬組成物。
7. 【請求項７】 血糖降下剤である請求項１〜６のいずれ
   かに記載の医薬組成物。