JPH10167964A - クマリン誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】優れた血糖降下作用を有し血糖降下剤として糖
尿病の治療及び予防に有用な医薬組成物を提供する。 【解決手段】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基又はハロゲン原子、Ｒ² は低級アルキル基等、Ｒ
³ はジ低級アルキルホスホロ低級アルキル基等を示
す。〕で表わされるクマリン誘導体を有効成分として含
有する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なクマリン誘導体を
有効成分とする医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明において有効成分とするクマリン
誘導体は文献未載の新規化合物である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記新規化合
物を有効成分とする新しい医薬組成物の提供を目的とす
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記一
般式（１）で表わされる新規なクマリン誘導体を有効成
分とする医薬組成物が提供される。

【０００５】

【化２】

【０００６】〔式中、Ｒ¹は水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を、Ｒ²は低級
アルキル基、フェニル低級アルキル基、カルボキシ低級
アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル
基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロアルキル基又は
置換基としてハロゲン原子、ヒドロキシル基及び低級ア
ルキル基から選ばれる基の１〜２個を有することのある
フェニル基を、Ｒ³はジ低級アルキルホスホロ低級アル
キル基、カルボキシ低級アルキル基、低級アルコキシカ
ルボニル低級アルキル基、カルバモイル低級アルキル
基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル低級アルキル基、Ｎ
−シクロアルキルカルバモイル低級アルキル基、Ｎ−低
級アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイル低級アルキル
基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル低級アルキル
基、カルボキシ−Ｎ−低級アルカノイルアミノ低級アル
キル基、１−ピロリジニルカルボニル低級アルキル基、
ピペリジノカルボニル低級アルキル基、４−メチル−１
−ピペラジニルカルボニル低級アルキル基、ヒドロキシ
低級アルキル基、ジヒドロキシ低級アルキル基、オキソ
低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、ジヒドロ−
２（３Ｈ）−フラノン−３−イル基又は置換基としてジ
低級アルキルホスホロアミノ基、低級アルキル基、ヒド
ロキシル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、低
級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミ
ノ基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基から選ばれ
る基の１〜３個を有することのあるフェニル基を示す
か、あるいはＲ²及びＲ³は互いに結合してそれらが結合
する硫黄原子と共に２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３
（４Ｈ）−オン環、４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジン−３（４）−オン環、１，４−チオキサン環、
４−ベンゾイル−４Ｈ−１，４−チアジン環、ジヒドロ
−３（２Ｈ）−チオフェノン環、１，４−ジチアン環又
は２−メチルテトラヒドロチオフェン環を形成してもよ
い。〕 上記一般式（１）中の各基としては、例えば次の各基を
例示できる。

【０００７】即ち、低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖
又は分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。

【０００８】シクロアルキル基としては、例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等を例示でき
る。

【０００９】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示でき
る。

【００１０】ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子を例示できる。

【００１１】フェニル低級アルキル基としては、例えば
ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、
３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェ
ニルペンチル、６−フェニルヘキシル基等を例示でき
る。

【００１２】カルボキシ低級アルキル基としては、例え
ばカルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カル
ボキシエチル、３−カルボキシプロピル、４−カルボキ
シブチル、５−カルボキシペンチル、６−カルボキシヘ
キシル基等を例示できる。

【００１３】低級アルキルホスホロ低級アルキル基とし
ては、例えばジメチルホスホロメチル、ジエチルホスホ
ロメチル、ジプロピルホスホロメチル、ジイソプロピル
ホスホロメチル、ジブチルホスホロメチル、ジペンチル
ホスホロメチル、ジヘキシルホスホロメチル、２−（ジ
メチルホスホロ）エチル、２−（ジエチルホスホロ）エ
チル、３−（ジエチルホスホロ）プロピル基等を例示で
きる。

【００１４】低級アルコキシカルボニル低級アルキル基
としては、例えばメトキシカルボニルメチル、エトキシ
カルボニルメチル、１−エトキシカルボニルエチル、２
−エトキシカルボニルエチル、３−エトキシカルボニル
プロピル、４−エトキシカルボニルブチル、５−エトキ
シカルボニルペンチル、６−エトキシカルボニルヘキシ
ル、２−ブトキシカルボニルエチル、ヘキシルオキシカ
ルボニルメチル基等を例示できる。

【００１５】カルバモイル低級アルキル基としては、例
えばカルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２
−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、４
−カルバモイルブチル、５−カルバモイルペンチル、６
−カルバモイルヘキシル基等を例示できる。

【００１６】Ｎ−低級アルキルカルバモイル低級アルキ
ル基としては、例えばＮ−メチルカルバモイルメチル、
Ｎ−エチルカルバモイルメチル、Ｎ−プロピルカルバモ
イルメチル、Ｎ−ブチルカルバモイルメチル、Ｎ−ペン
チルカルバモイルメチル、Ｎ−ヘキシルカルバモイルメ
チル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−
（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、３−（Ｎ−メチル
カルバモイル）プロピル、４−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）ブチル、５−（Ｎ−メチルカルバモイル）−ペンチ
ル、６−（Ｎ−メチルカルバモイル）ヘキシル基等を例
示できる。

【００１７】Ｎ−シクロアルキルカルバモイル低級アル
キル基としては、例えばＮ−シクロプロピルカルバモイ
ルメチル、Ｎ−シクロブチルカルバモイルメチル、Ｎ−
シクロペンチルカルバモイルメチル、Ｎ−シクロヘキシ
ルカルバモイルメチル、Ｎ−シクロヘプチルカルバモイ
ルメチル、Ｎ−シクロオクチルカルバモイルメチル、２
−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）エチル、３−
（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）プロピル、４−
（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）ブチル、５−（Ｎ
−シクロヘキシルカルバモイル）−ペンチル、６−（Ｎ
−シクロヘキシルカルバモイル）ヘキシル基等を例示で
きる。

【００１８】Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニルカルバモ
イル低級アルキル基としては、例えばＮ−メチル−Ｎ−
フェニルカルバモイルメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニ
ルカルバモイルメチル、Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルカ
ルバモイルメチル、Ｎ−ブチル−Ｎ−フェニルカルバモ
イルメチル、Ｎ−ペンチル−Ｎ−フェニルカルバモイル
メチル、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチ
ル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）エ
チル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）
プロピル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイ
ル）ブチル、５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモ
イル）ペンチル、６−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカル
バモイル）ヘキシル基等を例示できる。

【００１９】Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル低級
アルキル基としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イルメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチ
ル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジ
プロピルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバ
モイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルカルバモイルメチ
ル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイルメチル、１−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイル）プロピル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル）ブチル、５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）−ペンチル、６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル）へキシル基等を例示できる。

【００２０】カルボキシ−Ｎ−低級アルカノイルアミノ
低級アルキル基としては、例えばカルボキシ−Ｎ−アセ
チルアミノメチル、２−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−
カルボキシエチル、３−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−
カルボキシプロピル、４−（Ｎ−アセチルアミノ）−４
−カルボキシブチル、５−（Ｎ−アセチルアミノ）−５
−カルボキシペンチル、６−（Ｎ−アセチルアミノ）−
６−カルボキシヘキシル、３−カルボキシ−３−（Ｎ−
プロピオニルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−ブチリルア
ミノ）−３−カルボキシプロピル、３−カルボキシ−３
−（Ｎ−ペンタノイルアミノ）プロピル、３−カルボキ
シ−３−（Ｎ−ヘキサノイルアミノ）プロピル、３−カ
ルボキシ−３−（Ｎ−ヘプタノイルアミノ）プロピル基
等を例示できる。

【００２１】（１−ピロリジニル）カルボニル低級アル
キル基としては、例えば１−ピロリジニルカルボニルメ
チル、２−（１−ピロリジニル）カルボニルエチル、３
−（１−ピロリジニル）カルボニルプロピル、４−（１
−ピロリジニル）カルボニルブチル、５−（１−ピロリ
ジニル）カルボニルペンチル、６−（１−ピロリジニ
ル）カルボニルへキシル基等を例示できる。

【００２２】ピペリジノカルボニル低級アルキル基とし
ては、例えばピペリジノカルボニルメチル、２−ピペリ
ジノカルボニルエチル、３−ピペリジノカルボニルプロ
ピル、４−ピペリジノカルボニルブチル、５−ピペリジ
ノカルボニルペンチル、６−ピペリジノカルボニルヘキ
シル基等を例示できる。

【００２３】４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル
低級アルキル基としては、例えば４−メチル−１−ピペ
ラジニルカルボニルメチル、２−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）カルボニルエチル、３−（４−メチル−１
−ピペラジニル）カルボニルプロピル、４−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）カルボニルブチル、５−（４−
メチル−１−ピペラジニル）カルボニルペンチル、６−
（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルヘキシル
基等を例示できる。

【００２４】ヒドロキシ低級アルキル基としては、例え
ばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒド
ロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキ
シペンチル、６−ヒドロキシヘキシル基等を例示でき
る。

【００２５】ジヒドロキシ低級アルキル基としては、例
えば１，２−ジヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキ
シプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、４，５−ジ
ヒドロキシペンチル、５，６−ジヒドロキシヘキシル基
等を例示できる。

【００２６】オキソ低級アルキル基としては、例えばホ
ルミル、アセチル、２−オキソエチル、プロピオニル、
２−オキソプロピル、３−オキソプロピル、ブチリル、
２−オキソブチル、３−オキソブチル、４−オキソブチ
ル、ペンタノイル、２−オキソペンチル、３−オキソペ
ンチル、４−オキソペンチル、５−オキソペンチル、ヘ
キサノイル、２−オキソヘキシル、３−オキソヘキシ
ル、４−オキソヘキシル、５−オキソヘキシル、６−オ
キソヘキシル基等を例示できる。

【００２７】ジ低級アルキルホスホロアミノ基として
は、例えばジメチルホスホロアミノ、ジエチルホスホロ
アミノ、ジプロピルホスホロアミノ、ジイソプロピルホ
スホロアミノ、ジブチルホスホロアミノ、ジペンチルホ
スホロアミノ、ジヘキシルホスホロアミノ基等を例示で
きる。

【００２８】低級アルカノイルアミノ基としては、例え
ばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミ
ノ、バレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ヘキサノイル
アミノ、ヘプタノイルアミノ基等を例示できる。

【００２９】低級アルキルスルホニルアミノ基として
は、例えばメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニル
アミノ、プロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニル
アミノ、ペンチルスルホニルアミノ、ヘキシルスルホニ
ルアミノ基等を例示できる。

【００３０】置換基としてハロゲン原子、ヒドロキシル
基及び低級アルキル基から選ばれる基の１〜２個を有す
ることのあるフェニル基としては、フェニル基に加え
て、例えば２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、
４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモ
フェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、
４−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−
ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メ
チルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニ
ル、４−エチルフェニル、４−プロピルフェニル、４−
ブチルフェニル、４−ペンチルフェニル、４−ヘキシル
フェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジヒド
ロキシフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３−クロ
ロ−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−メチル
フェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル基等を
例示できる。

【００３１】置換基としてジ低級アルキルホスホロアミ
ノ基、低級アルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシ低
級アルキル基、ニトロ基、低級アルカノイルアミノ基、
低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基及
びカルボキシル基から選ばれる基の１〜３個を有するこ
とのあるフェニル基としては、フェニル基に加えて、例
えば２−ジエチルホスホロアミノフェニル、３−ジエチ
ルホスホロアミノフェニル、４−ジエチルホスホロアミ
ノフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニ
ル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−プ
ロピルフェニル、４−ブチルフェニル、４−ペンチルフ
ェニル、４−ヘキシルフェニル、２−ヒドロキシフェニ
ル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニ
ル、２−ヒドロキシメチルフェニル、３−ヒドロキシメ
チルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、２−ニ
トロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニ
ル、２−アセチルアミノフェニル、３−アセチルアミノ
フェニル、４−アセチルアミノフェニル、４−プロピオ
ニルアミノフェニル、４−ブチリルアミノフェニル、４
−バレリルアミノフェニル、４−ピバロイルアミノフェ
ニル、４−ヘキサノイルアミノフェニル、４−ヘプタノ
イルアミノフェニル、２−メチルスルホニルアミノフェ
ニル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、４−メチ
ルスルホニルアミノフェニル、４−エチルスルホニルア
ミノフェニル、４−プロピルスルホニルアミノフェニ
ル、４−ブチルスルホニルアミノフェニル、４−ペンチ
ルスルホニルアミノフェニル、４−ヘキシルスルホニル
アミノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシ
フェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニ
ル、４−プロポキシフェニル、４−ブトキシフェニル、
４−ペンチルオキシフェニル、４−ヘキシルオキシフェ
ニル、２−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニ
ル、４−カルボキシフェニル、４−カルボキシ−３−メ
トキシフェニル、２−カルボキシ−３−メトキシフェニ
ル、３−カルボキシ−２−メトキシフェニル、３−カル
ボキシ−４−メトキシフェニル基、３，４−ジメチルフ
ェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、３，４−ビス
（ヒドロキシメチル）フェニル、２，４−ジニトロフェ
ニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジカルボ
キシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、
３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、４−ヒドロキシ
メチル−３−メチルフェニル、４−カルボキシ−３−ヒ
ドロキシフェニル、３−カルボキシ−４−ヒドロキシフ
ェニル、４−メチル−２−ニトロフェニル、４−メトキ
シ−２−ニトロフェニル、３−ヒドロキシメチル−４−
メトキシフェニル、２−アセチルアミノ−４−メトキシ
フェニル、２−アセチルアミノ−４−メチルフェニル、
３，５−ビス（ジエチルホスホロアミノ）フェニル、
３，５−ビス（アセチルアミノ）フェニル、３，５−ビ
ス（メチルホスホニルアミノ）フェニル、３，４，５−
トリメチルフェニル、３，４，５−トリエチルフェニ
ル、３，４，５−トリヒドロキシフェニル、２，４，６
−トリニトロフェニル、３，４，５−トリメトキシフェ
ニル、３，４，５−トリエトキシフェニル、４−ヒドロ
キシ−３，５−ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシ−
３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジメチル−４−メ
トキシフェニル基等を例示できる。

【００３２】上記一般式（１）で表わされるクマリン誘
導体は、優れた血糖降下作用を有しており、これを有効
成分として含有する本発明医薬組成物は、特に血糖降下
剤として糖尿病の治療及び予防に有用である。

【００３３】以下、上記版（１）で表わされるクマリン
誘導体の製造方法の一例につき、反応工程式を挙げて説
明する。

【００３４】

【化３】

【００３５】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記に同
じ。〕 上記工程式によれば、まず化合物（２）を、アルカリの
存在下に、ヨードベンゼンジアセテートと反応させるこ
とにより、化合物（３）を得る。該反応においては、溶
媒として水を好適に使用でき、アルカリとしては炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等を例示できる。上記アルカリ及びヨードベ
ンゼンジアセテートの使用量は、それぞれ原料化合物を
基準として等モル量〜少過剰量とするのが好ましい、反
応は、０℃〜室温付近の温度で約１〜１０時間を要して
行なわれる。

【００３６】次に、上記で得られる化合物（３）をチオ
エーテル誘導体（４）と反応させることにより本発明化
合物（１）を得ることができる。該反応は、メタノー
ル、エタノール等の低級アルコールを溶媒として用い、
ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸等の酸触媒を適量添加し
て行なうことができる。チオエーテル誘導体（４）の使
用量は、化合物（３）に対して１〜１０倍モル量程度と
するのがよく、反応は室温〜還流温度にて１０分〜２４
時間程度で完了する。

【００３７】上記のごとくして得られる目的化合物
（１）は、下記に示す共鳴構造を取ると考えられ、従っ
て、それらのいずれの構造式でも表わし得る。

【００３８】

【化４】

【００３９】かくして得られる目的化合物は、通常の分
離手段により容易に単離精製できる。該手段としては例
えば吸着クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロ
マトグラフィー、再結晶、溶媒抽出等を例示できる。

【００４０】尚、本発明における有効成分化合物の一部
には、硫黄原子及び／又は炭素原子を不斉中心とする光
学異性体が存在するものがあり、本発明は当然ラセミ
体、光学活性体の両方を使用し得る。上記光学異性体
は、慣用の分割法、例えば光学分割剤を使用する方法等
で分離することができる。

【００４１】本発明医薬組成物は、上記一般式（１）で
表わされる化合物を有効成分として、これを適当な無毒
性製剤担体と共に用いて、一般的な医薬製剤の形態とさ
れ実用される。

【００４２】本発明医薬組成物に利用される該製剤担体
としては、製剤の使用形態に応じて、通常使用される充
填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、
滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を例示でき、これらは
得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用され
る。

【００４３】上記医薬製剤の投与単位形態としては、各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、
軟膏剤等が挙げられる。

【００４４】錠剤の形態に成形するに際しては、上記製
剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブド
ウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結
晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖
液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム等の崩壊剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノ
グリセリド等の界面活性剤、白糖、ステアリン、カカオ
バター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウ
ム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリ
セリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリ
ン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製
タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリ
コール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応
じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重
錠、多層錠とすることができる。

【００４５】丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担
体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、
硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴ
ム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合
剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。

【００４６】坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担
体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高
級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチ
ン、半合成グリセライド等を使用できる。カプセル剤は
常法に従い通常本発明の有効成分化合物を上記で例示し
た各種の製剤担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟
質カプセル等に充填して調整される。

【００４７】液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤として調製
される場合、之等は殺菌され且つ血液と等張であるのが
好ましく、之等の形態に成形するに際しては、希釈剤と
して例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用でき
る。尚、この場合等張性の溶液を調整するに充分な量の
食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬薬剤中に含有
させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤等を添加してもよい。

【００４８】更に、医薬薬剤中には、必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含
有させることもできる。

【００４９】ペースト、クリーム、ゲル等の軟膏剤の形
態に成形するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセ
リン、パラフイン、グリセリン、セルロース誘導体、ポ
リエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使
用できる。

【００５０】上記医薬薬剤中に含有されるべき一般式
（１）で表わされる有効成分化合物の量は、特に限定さ
れず広範囲より適宜選択されるが、通常医薬製剤中に約
１〜７０重量％程度含有されるものとするのがよい。

【００５１】上記医薬製剤の投与方法は特に制限がな
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与さ
れ、注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の
補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独で
筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直
腸内投与される。

【００５２】医薬製剤の投与量は、その用法、患者の年
齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択さ
れるが、通常有効成分化合物の量が１日当り体重１ｋｇ
当り約０．５〜２０ｍｇ程度とするのがよく、該製剤は
１日に１〜４回に分けて投与することができる。

【００５３】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明において有効成分とする化合物の原料化合物の製造
例を参考製造例として挙げ、次いで上記有効成分化合物
の製造例を挙げる。

【００５４】各例で得られる化合物の構造、融点及び¹
Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを第１表に記載する。尚、
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてＴＭＳを用
いて測定した。

【００５５】

【参考製造例１】７−クロロ−３−（フェニルヨードニ
ウム）クマリン−４−オラートの製造 １．９ｇの炭酸ナトリウムを水１２０ｍｌに溶解し、こ
の水溶液に３．５ｇの７−クロロ−４−ヒドロキシクマ
リンを溶かし、更に室温下、ヨードベンゼンジアセテー
ト５．８ｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応終了
後、析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄した後、
６０℃で５時間減圧乾燥して目的化合物の結晶６．６ｇ
（融点：１６４〜１６５℃）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ₆〕；7.39(1
H,dd,J=2.0,8.4),7.48-7.64(4H,m),7.93-7.99(3H,m) 更に同様にして、下記の各化合物を製造した。

【００５６】 ・３−（フェニルヨードニウム）クマリン−４−オラー
ト 融点：１４１〜１４２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＣＤＣｌ₃〕；7.15-7.56
(6H,m),7.95(2H,d,J=8.4),8.02(1H,d,J=7.9) ・６−フルオロ−３−（フェニルヨードニウム）クマリ
ン−４−オラート 融点：１１５〜１１８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ₆〕；7.33-
7.49(4H,m),7.52-7.60(2H,m),7.87(2H,d,J=8.4) ・６−メチル−３−（フェニルヨードニウム）クマリン
−４−オラート 融点：１４８〜１４９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ₆〕；2.37(3
H,s),7.10(1H,d,J=8.4),7.27-7.40(3H,m),7.53(1H,dd,J
=7.4,7.4),7.77(1H,d,J=2.0),7.94(2H,d,J=7.4) ・５−メトキシ−３−（フェニルヨードニウム）クマリ
ン−４−オラート 融点：１８０〜１８１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ₆〕；3.86(3
H,s),6.90(1H,dd,J=3.0,8.4),7.47-7.63(4H,m),7.91(2
H,d,J=8.4) ・７−メトキシ−３−（フェニルヨードニウム）クマリ
ン−４−オラート 融点：１５４〜１５５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ₆〕；3.85(3
H,s),6.71(1H,d,J=2.5),6.78(1H,dd,J=2.5,8.9),7.37(2
H,dd,J=7.9,7.9),,7.51(1H,dd,J=7.4,7.4),7.93-8.01(3
H,m) ・６−クロロ−３−（フェニルヨードニウム）クマリン
−４−オラート 融点：１２９〜１３０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ：ｐｐｍ）〔ＤＭＳＯ−ｄ₆〕；７．４
１−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．５９−７．６５（１
Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．
７），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７），７．９５
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４）

【００５７】

【製造例１】３−〔メチル（ジエチルホスホロメチル）
スルホニオ〕クマリン−４−オラートの製造 メタノール２０ｍｌに３−（フェニルヨードニウム）ク
マリン−４−オラート１．５ｇ、ジエチルメチルチオメ
チルホスホナート１．６ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸
１００ｍｇを溶かし、５０℃で３０分撹拌した。反応終
了後メタノールを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒…メタノール：クロロホルム
＝１：２０）で精製して結晶を得、これを更にジエチル
エーテルで洗浄して目的化合物の結晶１．０ｇを得た。

【００５８】

【製造例２〜８３】製造例１と同様にして、第１表に記
載の各化合物を合成した。

【００５９】更に、製造例１と同様にして、下記の各化
合物を合成することができる。

【００６０】・３−〔メチル（ジメチルホスホロメチ
ル）スルホニオ〕クマリン−４−オラート ・３−〔エチル（ジメチルホスホロメチル）スルホニ
オ〕クマリン−４−オラート ・７−クロロ−３−〔メチル（ジメチルホスホロメチ
ル）スルホニオ〕クマリン−４−オラート ・７−クロロ−３−〔エチル（ジメチルホスホロメチ
ル）スルホニオ〕クマリン−４−オラート ・３−〔メチル（ジイソプロピルホスホロメチル）スル
ホニオ〕クマリン−４−オラート ・３−〔エチル（ジイソプロピルホスホロメチル）スル
ホニオ〕クマリン−４−オラート ・７−クロロ−３−〔メチル（ジイソプロピルホスホロ
メチル）スルホニオ〕クマリン−４−オラート ・７−クロロ−３−〔エチル（ジイソプロピルホスホロ
メチル）スルホニオ〕クマリン−４−オラート ・７−クロロ−３−〔エチル（メトキシカルボニルメチ
ル）スルホニオ〕クマリン−４−オラート ・７−クロロ−３−〔エチル（エトキシカルボニルメチ
ル）スルホニオ〕クマリン−４−オラート ・３−〔メチル（イソプロポキシカルボニルメチル）ス
ルホニオ〕クマリン−４−オラート ・３−〔エチル（イソプロポキシカルボニルメチル）ス
ルホニオ〕クマリン−４−オラート ・７−クロロ−３−〔メチル（イソプロポキシカルボニ
ルメチル）スルホニオ〕クマリン−４−オラート ・７−クロロ−３−〔エチル（イソプロポキシカルボニ
ルメチル）スルホニオ〕クマリン−４−オラート ・３−〔エチル（ピペリジノカルボニルメチル）スルホ
ニオ〕クマリン−４−オラート ・７−クロロ−３−〔エチル（１−ピロリジニルカルボ
ニルメチル）スルホニオ〕クマリン−４−オラート ・７−クロロ−３−〔メチル（ピペリジノカルボニルメ
チル）スルホニオ〕クマリン−４−オラート ・７−クロロ−３−〔エチル（ピペリジノカルボニルメ
チル）スルホニオ〕クマリン−４−オラート

【００６１】

【表１】

【００６２】

【表２】

【００６３】

【表３】

【００６４】

【表４】

【００６５】

【表５】

【００６６】

【表６】

【００６７】

【表７】

【００６８】

【表８】

【００６９】

【表９】

【００７０】

【表１０】

【００７１】

【表１１】

【００７２】

【表１２】

【００７３】

【表１３】

【００７４】

【表１４】

【００７５】

【表１５】

【００７６】

【表１６】

【００７７】

【表１７】

【００７８】

【表１８】

【００７９】

【表１９】

【００８０】

【表２０】

【００８１】以下、上記で得られた有効成分化合物につ
き行なわれた薬理試験例及び本発明医薬組成物の調製例
を挙げる。

【００８２】

【薬理試験例１】ラットにおける本発明化合物の血糖低
下作用を以下の通り試験した。

【００８３】即ち、６週齢ウィスター系雄性ラットの１
群５匹（試験群）に、デキサメタゾン（デカドロンＳ注
射液：萬有製薬社製）０．５ｍｇ／ｋｇを１日１回４日
間腹腔内投与し、その投与直後に供試化合物１００ｍｇ
／ｋｇを５％アラビアゴム溶液に溶解して毎日経口投与
した。４日目のデキサメタゾン投与の４時間後に断頭採
血し、遠心分離（３０００ｒｐｍ、４℃、１５分）した
後、得られた血清中のグルコース量をグルコースｃIIテ
ストワコー（和光純薬工業社製）を用いて測定した。ラ
ットは自由摂餌させ、採血の２４時間前より絶食させ
た。

【００８４】尚、対照群として供試化合物の代わりに５
％アラビアゴム溶液を投与した群と、通常群として自由
摂餌のみを行なわせた群とを設け、同様に、血清中のグ
ルコース量を測定し、各群の値（平均値）より、血中グ
ルコース低下率を下式により求めた。

【００８５】血中グルコース低下率（％）＝〔（対照群
値）−（試験群値）〕／〔（対照群値）−（通常群
値）〕×１００ 得られた結果を、下記第２表に示す。

【００８６】

【表２１】

【００８７】第２表より、本発明に利用する有効成分化
合物は、優れた血糖低下作用を有し、糖尿病治療に有効
であることが判る。

【００８８】

【製剤例１】 錠剤の調製 有効成分として製造例１で得た本発明化合物を用いて、
１錠当りその３００ｍｇを含有する錠剤（２０００錠）
を、次の処方により調製した。

【００８９】 製造例１で得た化合物 ６００ｇ 乳糖（日本薬局方品） ６７ｇ コーンスターチ（日本薬局方品） ３３ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム（日本薬局方品） ２５ｇ メチルセルロース（日本薬局方品） １２ｇ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） ３ｇ 即ち、上記処方に従い、製造例１で得た化合物、乳糖、
コーンスターチ及びカルボキシメチルセルロースカルシ
ウムを充分混合し、メチルセルロース水溶液を用いて混
合物を顆粒化し、２４メッシュの篩を通し、これをステ
アリン酸マグネシウムと混合して、錠剤にプレスして、
目的の錠剤を得た。

【００９０】

【製剤例２】 カプセル剤の調製 有効成分として製造例１８で得た化合物を用いて、１カ
プセル当りその２００ｍｇを含有する硬質ゼラチンカプ
セル（２０００錠）を、次の処方により調製した。

【００９１】 製造例１８で得た化合物 ４００ｇ 結晶セルロース（日本薬局方品） ６０ｇ コーンスターチ（日本薬局方品） ３４ｇ タルク（日本薬局方品） ４ｇ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） ２ｇ 即ち、上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一
な混合物となるように混和した後、所望の寸法を有する
経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセ
ル剤を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 31/54 31/54 // Ｃ０７Ｄ 311/56 Ｃ０７Ｄ 311/56 409/04 ３１１ 409/04 ３１１ 411/04 411/04 417/04 ３１１ 417/04 ３１１ (72)発明者 佐藤 圭吾 徳島県鳴門市撫養町立岩字四枚80−２ セ ジュール岩本Ａ201 (72)発明者 三木 新也 徳島県麻植郡山川町奥川田259

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
   キシ基又はハロゲン原子を、Ｒ²は低級アルキル基、フ
   ェニル低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、低
   級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ヒドロキシ低
   級アルキル基、シクロアルキル基又は置換基としてハロ
   ゲン原子、ヒドロキシル基及び低級アルキル基から選ば
   れる基の１〜２個を有することのあるフェニル基を、Ｒ
   ³はジ低級アルキルホスホロ低級アルキル基、カルボキ
   シ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アル
   キル基、カルバモイル低級アルキル基、Ｎ−低級アルキ
   ルカルバモイル低級アルキル基、Ｎ−シクロアルキルカ
   ルバモイル低級アルキル基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フ
   ェニルカルバモイル低級アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級ア
   ルキルカルバモイル低級アルキル基、カルボキシ−Ｎ−
   低級アルカノイルアミノ低級アルキル基、１−ピロリジ
   ニルカルボニル低級アルキル基、ピペリジノカルボニル
   低級アルキル基、４−メチル−１−ピペラジニルカルボ
   ニル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ジヒ
   ドロキシ低級アルキル基、オキソ低級アルキル基、フェ
   ニル低級アルキル基、ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン
   −３−イル基又は置換基としてジ低級アルキルホスホロ
   アミノ基、低級アルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキ
   シ低級アルキル基、ニトロ基、低級アルカノイルアミノ
   基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ
   基及びカルボキシル基から選ばれる基の１〜３個を有す
   ることのあるフェニル基を示すか、あるいはＲ²及びＲ³
   は互いに結合してそれらが結合する硫黄原子と共に２Ｈ
   −１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン環、４−
   メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−
   オン環、１，４−チオキサン環、４−ベンゾイル−４Ｈ
   −１，４−チアジン環、ジヒドロ−３（２Ｈ）−チオフ
   ェノン環、１，４−ジチアン環又は２−メチルテトラヒ
   ドロチオフェン環を形成してもよい。〕で表わされるク
   マリン誘導体を有効成分として含有する医薬組成物。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の一般式中、Ｒ¹が水素
   原子又はハロゲン原子である化合物を有効成分とする請
   求項１に記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の一般式中、Ｒ²が低級
   アルキル基又はヒドロキシフェニル基であるか、あるい
   はＲ³と互いに結合してそれらが結合する硫黄原子と共
   にジヒドロ−３（２Ｈ）−チオフェン環を形成する化合
   物を有効成分とする請求項２に記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】 請求項１に記載の一般式中、Ｒ³がジ低
   級アルキルホスホロ低級アルキル基、低級アルコキシカ
   ルボニル低級アルキル基、１−ピロリジニルカルボニル
   低級アルキル基又はヒドロキシフェニル基であるか、あ
   るいはＲ²と互いに結合してそれらが結合する硫黄原子
   と共にジヒドロ−３（２Ｈ）−チオフェン環を形成する
   化合物を有効成分とする請求項３に記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 ３−〔メチル（ジエチルホスホロメチ
   ル）スルホニオ〕クマリン−４−オラート、３−〔エチ
   ル（ジエチルホスホロメチル）スルホニオ〕クマリン−
   ４−オラート及び３−〔メチル（４−ヒドロキシフェニ
   ル）スルホニオ〕クマリン−４−オラートから選ばれる
   化合物を有効成分とする請求項４に記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 血糖降下剤である請求項１〜５のいずれ
   かに記載の医薬組成物。