JPH1129545A

JPH1129545A - 置換インダニリジンアセチルグアニジン類、それらの製造方法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬

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Publication number: JPH1129545A
Application number: JP9202756A
Authority: JP
Inventors: Nirogi Venkata S Ramakrishna; ニロギ・ベーンカタ・サーテイア・ラーマクリシユナ; Arun Kumar Jain; アルン・クマル・ジヤイン; Bansi Dr Lal; バンシ・ラル; Rao Venkata Satya V Vadlamudi; ラオ・ベーンカタ・サーテイア・ベーラバドラ・バードラムーデイ; Anil Vasantrao Ghate; アニル・バサントラオ・ガーテ; Ravindra Dattatraya Gupte; ラビーンドラ・ダツタトラヤ・グプテ; Andreas Dr Weichert; アンドレーアス・ヴアイヒエルト; Jan-Robert Dr Schwark; ヤン−ローベルト・シユヴアルク
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1996-07-30
Filing date: 1997-07-29
Publication date: 1999-02-02
Anticipated expiration: 2017-07-29
Also published as: AU3155497A; SK282128B6; TR199700704A2; HRP970424A2; CN1172104A; CA2211982A1; PL321392A1; NZ328440A; DE69707777D1; ZA976735B; PT822182E; HUP9701316A2; NO308213B1; KR980009236A; EP0822182A1; AU715187B2; AR008095A1; EP0837055A1; BR9704131A; HUP9701316A3

Abstract

(57)【要約】【課題】すぐれた薬理活性を有し、医薬として適当な
インダニリジンアセチルグアニジンを提供することを課
題とする。【解決手段】式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ
₉、Ｒ₁₀およびＸは請求項１に記載の意味を有する）を
有するインダニリジンアセチルグアニジン化合物および
それらの製薬上許容し得る塩、ならびにそれらの製法お
よびそれらを含有する医薬。【効果】これらの化合物はすぐれた薬理学的性質およ
び心臓保護作用を有する抗不整脈剤であり、梗塞の予
防、治療および狭心症の治療に適当であり、特に虚血誘
導性の不整脈に適している。また、細胞増殖阻害作用を
有する抗動脈硬化剤などとしても適当であり、さらには
血清リポ蛋白に好ましい効果を有する抗高脂血剤、抗コ
レステロール血症剤としても有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、インダニリジンア
セチルグアニジン類、それらの製法、それらの医薬とし
ての使用、それらを含有する診断剤および医薬としての
使用に関する。

【０００２】

【課題を解決するための手段】本発明のインダニリジン
アセチルグアニジン類は、式（Ｉ）を有するか、または
無毒性有機酸もしくは鉱酸とのそれらの塩である。

【化４】式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、個別にも
しくは集合して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、１〜６個
の炭素原子を有するハロアルキル、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−ア
ルキル、１〜６個の炭素原子を有するハロアルコキシ、
ハロゲン例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール、置換ア
リール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ＯＨ、
Ｏ−低級アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−低級アルキルア
リール、Ｏ−置換アリール、Ｏ−低級アルキル−置換ア
リール、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ ₁〜Ｃ₄−アルキル−アリー
ル、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｏ−Ｃ
(＝Ｏ)−Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル)₂、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＦ
₃、ＮＨ₂、ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＮＨ
−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ₂、ＣＯＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ
₄−アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ₂、Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ₁
〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキ
ル)₂、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル
キル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＳＯ₃Ｈ、
ＳＯ₂−アルキル、ＳＯ₂−アルキルアリール、ＳＯ₂−
Ｎ−(アルキル)₂、ＳＯ₂−Ｎ(アルキル)(アルキルアリ
ール)、Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル−Ｃ(＝
Ｏ)−Ｒ ₁₁、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁、
Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルキニル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁、ＮＨ−Ｃ(＝
Ｏ)−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁もしくはＯ
−Ｃ₁〜Ｃ₁₁−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁であり、ここ
でＲ₁₁はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキニル、
アリール置換アリール、ＮＨ₂、ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アル
キル、Ｎ−(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル)₂、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂−
アルキル、ＳＯ₂−アルキルアリール、ＳＯ₂−Ｎ−(ア
ルキル)₂もしくはＳＯ₂−Ｎ(アルキル)(アルキルアリー
ル)であり；ＸはＯ、ＳもしくはＮＨであり；Ｒ₇、
Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀は、個別にもしくは集合して、Ｈ、
アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリー
ルもしくはＲ₈とＲ₉は一緒になって５−、６−、もしく
は７−員環複素環式環の一部である。

【０００３】無毒性の製薬上許容し得る酸（Ａ）の代表
例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ニコチン酸、
フタル酸、ステアリン酸、オレイン酸およびシュウ酸で
ある。本明細書の記載全体を通じて、他に指示のない限
り、次の用語は以下に述べる意義を有するものと解すべ
きである。

【０００４】「アルキル」は、直鎖もしくは有枝鎖であ
ってよい飽和脂肪族炭化水素を意味する。好ましいアル
キル基は、約１２個以下の炭素原子を有し、メチル、エ
チルおよびプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘ
プチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよび
ドデシルの構造異性体である。「低級アルキル」は、１
〜約６個の炭素原子を有する上述したアルキル基を意味
する。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびネオペン
チルがある。「シクロアルキル」は、脂肪族単環式飽和
炭素環式基を意味する。好ましい基は約３〜約６個の炭
素原子を有し、また代表例となる基にはシクロプロピ
ル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが包含され
る。

【０００５】「アルケニル」は、不飽和脂肪族炭化水素
を意味する。好ましい基は、約１２個以下の炭素原子を
有する。代表例となる基は、エテニル、プロペニル、ブ
テニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテ
ニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニルおよびドデセ
ニルの構造および幾何異性体、もしくはブタジエニル、
ペンタジエニル等を包含する。「低級アルケニル」は約
２〜約６個の炭素原子を有するアルケニルを意味する。
好ましい基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソ
ブテニルおよびこれらのいずれの構造および幾何異性体
を包含する。「アルキニル」は、不飽和脂肪族炭化水素
を意味する。好ましい基は、約１２個以下の炭素原子を
有し、かつ三重結合を１個もしくは２個以上含有してい
る。好ましい基には、エチニル、プロピニル、ブチニ
ル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニ
ル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル等
が包含される。

【０００６】「低級アルキニル」は、約２〜約６個の炭
素原子を有するアルキニルを意味する。好ましい基は、
プロピニル、ブチニルおよびペンチニルの構造異性体を
包含する。「アリール」は、フェニルおよび置換フェニ
ルを意味する。「置換フェニル」は、水素原子の１個も
しくは２個以上が同一もしくは異なった置換分で置換さ
れたフェニル基を意味する。これらの置換分には、ハ
ロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
ハロ−低級アルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、
ヒドロキシ、カルボキシル、低級アルコキシ、アリール
低級アルコキシ、アシルオキシ低級アルカノイル、シア
ノ、アミド、低級アルキル−アミノ、低級アルコキシ−
アミノ、アラルキル−アミノ、もしくは低級アルキル−
スルホニルが包含される。「アラルキル」は、水素原子
の１個もしくは２個以上がアリール基で置換されたアル
キル基を意味する。好ましい基は、フェナルキルおよび
置換フェナルキルである。

【０００７】「フェナルキル」は、フェニル基で置換さ
れたアルキル基を意味する。「置換フェナルキル」は、
フェニルの水素原子の１個もしくは２個以上が置換フェ
ニルに関して上述した如く置換されているフェナルキル
を意味する。「置換フェナルケニル」はフェニル基が置
換フェニルに関して上述した如く置換されているフェナ
ルケニル基を意味する。「複素環式環」および「複素
環」は、窒素、酸素もしくは硫黄であってよいヘテロ原
子１〜３個を有する３、５、６もしくは７員環を意味
し、そしてピロール、ピロリジン、ピリドン、ヘプタメ
チレンイミニル、ピラゾール、ピリジル、ピリミジル、
ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、フリ
ル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピペリジ
ル、モルホリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニ
ル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニ
ル、チアモルホリニル、アゼピニルおよびエチレンイミ
ニルを包含する。

【０００８】「置換複素環」は、環炭素原子上の水素原
子の１個もしくは２個以上が置換フェニルに関して上述
したとおり置換分で置換されている複素環を意味する。
「ハロ」および「ハロゲン」なる用語は、４種のハロゲ
ン全てを意味する。すなわち、フッ素、塩素、臭素およ
びヨウ素を意味する。同一もしくは異なっていてよいハ
ロ置換分１個もしくは２個以上を有するハロアルキル、
ハロフェニルおよびハロ−置換ピリジル基、例えば、ト
リフルオロメチル、１−クロロ−２−ブロモ−エチル、
クロロフェニルおよび４−クロロピリジルを例としてあ
げることができる。「アシル」は、低級アルカン酸の有
機カルボニル基を意味する。好ましいアシル基は、低級
アルカノイル基例えばアセチルおよびプロピオニルであ
る。「アロイル」は、芳香族酸残基例えばベンゾイル、
トルオイルを意味する。「低級アルカノイル」は、低級
アルカン酸のアシル残基例えばアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、バレリル、ステアロイル等を意味する。
「アルコキシ」は、アルキルオキシ基を意味し、そして
ヒドロキシアルキル基を包含する。好ましい低級アルコ
キシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよび
イソプロポキシ、イソブトキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ
−ブトキシである。

【０００９】本発明の好ましい化合物は、式（II）を有
する化合物およびそれらの製薬上許容し得る塩である。

【化５】式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、個別にも
しくは集合して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、１〜６個
の炭素原子を有するハロアルキル、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−ア
ルキル、１〜６個の炭素原子を有するハロアルコキシ、
ハロゲン例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール、置換ア
リール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ＯＨ、
Ｏ−低級アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−低級アルキルア
リール、Ｏ−置換アリール、Ｏ−低級アルキル−置換ア
リール、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ ₁〜Ｃ₄−アルキル−アリー
ル、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｏ−Ｃ
(＝Ｏ)−Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル)₂、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＦ
₃、ＮＨ₂、ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＮＨ
−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ₂、ＣＯＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ
₄−アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ₂、Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ₁
〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキ
ル)₂、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル
キル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＳＯ₃Ｈ、
ＳＯ₂−アルキル、ＳＯ₂−アルキルアリール、ＳＯ₂−
Ｎ−(アルキル)₂、ＳＯ₂−Ｎ(アルキル)(アルキルアリ
ール)、Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル−Ｃ(＝
Ｏ)−Ｒ ₁₁、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁、
Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルキニル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁、ＮＨ−Ｃ(＝
Ｏ)−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁もしくはＯ
−Ｃ₁〜Ｃ₁₁−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁であり、ここ
でＲ₁₁はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキニル、
アリール置換アリール、ＮＨ₂、ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アル
キル、Ｎ−(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル)₂、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂−
アルキル、ＳＯ₂−アルキルアリール、ＳＯ₂−Ｎ−(ア
ルキル)₂もしくはＳＯ₂−Ｎ(アルキル)(アルキルアリー
ル)であり；ＸはＯ、ＳもしくはＮＨである（但し、Ｘ
は好ましくは酸素である）。

【００１０】本発明の化合物は幾何異性体を包含し、ま
た本発明はＥおよびＺ異性体双方に関する。本発明の化
合物は、不斉中心を含有することができ、また本発明は
Ｓ配置およびＲ配置の化合物双方に関する。本発明の化
合物は光学異性体として、ラセマートとしてもしくはこ
れらの混合物として存在することができる。

【００１１】本発明によれば、式（Ｉ）の化合物の製造
方法も提供される。本発明の方法は、式（Ｖ）

【化６】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は先の定義
のとおりであり、そしてＹはＯ−(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキ
ル、ハロゲンもしくはイミダゾリルから選択される脱離
基である）の化合物を式（VI）

【化７】（式中、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀は先の定義のとおり
である）のグアニジンと反応させ、そして所望により生
成物を製薬上許容し得る塩に変換することを特徴とす
る。

【００１２】本発明の化合物の代表的な例を表１に列挙
する。

【表１】

【００１３】式（Ｉ）の化合物は置換アシルグアニジン
である。アシルグアニジンのうちの最も顕著な代表例は
ピラジン誘導体であるアミロライドであり、このものは
カリウム保持性の利尿剤として治療に使用されている。
アミロライドタイプのその他の化合物が数多く文献に報
告されている。例えばジメチルアミロライドもしくはエ
チルイソプロピロピルアミロライドがあげられる。さら
に、アミロライドの抗不整脈性に係る研究が報告されて
いる〔Circulation 79, 1257-1263 (1989)〕。しかしな
がら、抗不整脈剤としての広汎な用途に対する妨げとな
っているのは、この効果がごく軽微であり、また低血圧
作用および塩排泄作用を併発し、そしてこのような副作
用は心拍動での障害を治療するのには望ましくないとい
う事実である。

【００１４】アミロライドの抗不整脈性については、摘
出した動物の心臓での実験によっても示唆されていた
〔Eur. Heart J. 9｛supplement 1｝: 167 (1988)（抄
録誌)〕。それで、例えば、人為的に誘起した心室細動が
アミロライドで完全に抑制し得ることがラットの心臓で
見い出されていた。上述したアミロライド誘導体、エチ
ルイソプロピルアミロライドはこのモデルではアミロラ
イドよりもさらに強力であった。抗不整脈性を有するベ
ンゾイルグアニジンがＥＰ公開出願第４１６４９９号
に開示されている。

【００１５】米国特許第３,７８０,０２７号にも、アシ
ルグアニジン類が開示されているが、これらのものは次
の点で本発明による式（Ｉ）の化合物とは根本的に相違
するものである。すなわち、これらのアシルグアニジン
は市販の利尿剤例えばブメタミドおよびフロセミドから
置換パターンにおいて誘導される三置換ベンゾイルグア
ニジン類であり、またカルボニルグアニジン基に関して
２−位もしくは３−位においてアミノ基（要望されてい
る塩排泄利尿作用のために重要である）を有している。
相応して、強力な塩排泄性利尿作用がこれらの化合物に
ついて報告されている。

【００１６】従って、本発明の化合物は、望ましくなく
また不利な塩排泄性を有することなく、極めて良好な抗
不整脈性を有しているので、これらの化合物を例えば酸
素不足症候群のような健康上の障害の治療に使用し得る
ことは意外なことであった。本発明の化合物の薬理学的
性質の結果として、本発明の化合物は、梗塞の予防、治
療および狭心症の治療のための心臓保護成分を有する抗
不整脈薬剤として極めて適しているものであり、この場
合本発明の化合物は、虚血誘導性の障害の発生、特に虚
血誘導性不整脈の誘発における病態生理学的過程を予防
的に阻止し、または著しく減弱させるものである。病理
学的な低酸素および虚血状態での保護作用により、本発
明の式（Ｉ）の化合物は、細胞Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換機構の阻
害の結果として、虚血により誘起されるすべての急性も
しくは慢性の障害またはそれにより一次的もしくは二次
的に誘起される疾患の治療のための医薬として使用する
ことができる。これは外科的介入例えば臓器移植のため
の医薬としての使用にも適用される。この場合、本発明
の化合物は、摘出前および摘出時のドナーでの臓器の保
護、例えば生理的浴液での処置もしくはその中での保存
時および宿主生体への移植時での摘出臓器の保護のいず
れにも使用できる。本発明の化合物はまた、血管形成の
ための外科的介入を例えば心臓および末梢血管に対して
実施する際に、保護作用を有する有用な医薬である。虚
血誘導性障害に対する保護作用により、本発明の化合物
はまた、神経系特にＣＮＳの虚血の治療のための医薬と
して適当であり、この場合本発明の化合物は例えば卒中
もしくは脳浮腫の治療に適当である。さらに、本発明の
式（Ｉ）の化合物は、例えばアレルギー性、心原性、循
環血液量減少性および細胞性ショックのようなさまざま
な種類のショックの治療にも適当である。

【００１７】本発明による式（Ｉ）の化合物は、例えば
線維芽細胞の増殖および血管平滑筋細胞の増殖のような
細胞の増殖に対する強力な阻害作用を特徴とする。従っ
て、式（Ｉ）の化合物は、細胞増殖が一次的もしくは二
次的原因である疾患に有用な治療薬となり得るものであ
り、それで、式（Ｉ）の化合物は抗動脈硬化剤、また糖
尿病の後発合併症、ガン性疾患、例えば肺線維症、肝腺
維症もしくは腎腺維症のような線維症性疾患、臓器過形
成および肥大特に前立腺過形成および前立腺肥大の薬剤
として使用することができる。

【００１８】本発明の化合物は細胞性ナトリウム／プロ
トン交換機構（Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換系）の有効な阻害剤であ
り、この交換機構は多くの疾患（本態性高血圧症、動脈
硬化症、糖尿病等）においても上昇し、測定が容易な細
胞例えば赤血球、血小板もしくは白血球においても上昇
しているものである。従って、本発明の化合物は、例え
ばある種の高血圧症、さらには動脈硬化症、糖尿病、増
殖性疾患等の確定および識別のための診断剤としての用
途における卓越した簡易な科学的ツールとして適当であ
る。さらに、式（Ｉ）の化合物は例えば本態性高血圧症
のような高血圧の原因を防止するための予防療法に適し
ている。

【００１９】さらに加えて、式（Ｉ）の化合物は血清リ
ポ蛋白に対して好ましい効果を有することが見い出され
た。動脈硬化性血管変化、特に冠状動脈系心臓疾患での
血管変化が形成するには、過度に高い血液脂質値、所謂
高リポ蛋白血症が重大な危険因子であることが一般に認
識されている。従って、動脈硬化性変化の予防および後
退のためには、上昇した血清リポ蛋白を低減することが
極めて重要なものとなる。総血清コレステロールの減少
に加えて、この総コレステロールの特定のアテローム発
生脂質フラクションの比率の低減、特に低密度リポタン
パク質（ＬＤＬ）および超低密度リポタンパク質（ＶＬ
ＤＬ）の比率の低減が特に重要である。それはこれらの
脂質フラクションがアテローム発生の危険因子だからで
ある。これとは逆に、高密度リポタンパク質は冠状動脈
系心臓疾患に対して保護機能を果たすものとされてい
る。従って、低脂血症剤は総コレステロールを低下させ
るだけではなく、特にＶＬＤＬおよびＬＤＬ血清コレス
テロールフラクションをも低下させ得るものでなければ
ならない。式（Ｉ）の化合物が、血清脂質レベルに対す
る効果に関して、有用な治療上利用可能な性質を有する
ことが見い出された。このように、式（Ｉ）の化合物
は、例えば、コレステロール−および脂質の豊富な食物
の飲食摂取が増大した結果として、または例えば遺伝関
連高脂血症ののような病理学上の代謝変化の場合に観察
されるような、ＬＤＬおよびＶＬＤＬの上昇血清濃度を
有意に低下させる。従って、式（Ｉ）の化合物は原因と
なる危険因子を除去する点でアテローム性動脈硬化変化
の予防および後退に使用することができる。これらの変
化には、原発性高脂血症のみならず、例えば糖尿病で起
るようなある種の続発性高脂血症が包含される。さらに
また、式（Ｉ）の化合物は、代謝異常で誘起された梗塞
を著しく軽減させ、特に誘起された梗塞のサイズおよび
その重篤度を顕著に低減させる。さらに、式（Ｉ）の化
合物は、誘起された内皮障害の代謝異常による障害に対
して有効な保護を生じる。内皮機能不全に対して脈管を
保護することにより、式（Ｉ）の化合物は、冠状動脈痙
縮、アテローム発生およびアテローム性動脈硬化症、左
心室肥大および拡張性心筋症および血栓性障害の予防用
および治療のための有用な医薬である。

【００２０】従って、当該化合物は高コレステロール血
症治療のための医薬の製造；アテローム発生予防のため
の医薬の製造；アテローム性動脈硬化症予防、治療のた
めの医薬の製造；コレステロールレベルの上昇によって
誘起される疾病の予防、治療のための医薬の製造；内皮
機能不全によって誘起される疾病の予防、治療のための
医薬の製造；アテローム性動脈硬化症誘起高血圧症の予
防、治療のための医薬の製造；アテローム性動脈硬化症
誘起血栓性の予防、治療のための医薬の製造；高コレス
テロール血症および内皮機能不全誘起虚血性障害および
虚血後再灌流障害の予防、治療のための医薬の製造；高
コレステロール血症および内皮機能不全誘起心臓肥大お
よび心筋症の予防、治療のための医薬の製造；高コレス
テロール血症および内皮機能不全誘起冠状動脈痙縮およ
び心筋梗塞の予防、治療のための医薬の製造；降圧物質
と組み合わされた当該疾病の治療のための医薬、好まし
くはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤および
アンギオテンシン・レセプター・アンタゴニストと組み
合わされた当該医薬の製造に有利に使用され、而して式
（Ｉ）のＮＨＥ阻害剤と血液脂質レベル低下活性化合
物、好ましくはＨＭＦ−ＣｏＡ−リダクターゼ阻害剤
（例えば、ロバスタチンもしくはプラバスタチン）との
組み合わせが、後者の活性化合物が低脂血作用に寄与
し、それによって式（Ｉ）のＮＨＥ阻害剤の低脂血性を
増大するために、作用増強と活性化合物の減量使用との
好ましい組み合わせであることが明らかとなる。

【００２１】本発明はまた式（Ｉ）の化合物の製法に関
する。本発明の化合物の製造を、限定するものではない
が、本発明の代表例となる化合物の製造によって具体的
に説明する。式（Ｉ）の化合物の合成は、式（III）

【化８】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は先の定義
のとおりである）の中間体を経由して達成された。式
（III）の化合物は既知の方法によって製造される。こ
れらの方法の一つは、ポリリン酸を使用する３−フェニ
ルプロパン酸の環化によるものである。式（III）の化
合物は、Wittig試薬（Ｐｈ)₃Ｐ⁺＝ＣＨＣＯＯＥｔ.Ｂｒ
^-を正味で使用して、１０〜１２時間、２００〜２５０
℃の温度で処理し、次に後処理して式（IV）

【化９】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は先の定義
のとおりである）の酸に変換する。

【００２２】Ｙがアルコキシ基、好ましくはメトキシ
基、活性化フェノキシ基、フェニルチオ基、メチルチオ
基、２−ピリジルチオ基もしくは窒素複素環式基例えば
イミダゾリル基である式（Ｖ）の活性化酸誘導体は、酸
塩化物（式(Ｖ)；Ｙ＝Ｃｌ）から製造することができ、
この酸塩化物は式（IV）の酸から塩化チオニルによる処
理によって製造することができる。ペプチド領域で酸を
結合反応のために活性化するのに知られているその他の
活性化エステル法を使用することができる。Ｙ＝イミダ
ゾリドである式（Ｖ）のイミダゾリドは式（IV）の化合
物から１,１′−カルボニルジイミダゾールで処理する
ことによっても製造することができる〔C.Staab, Ange
w. Chem. Int. Eng. Edn., 351-367頁 (1962年)〕。式
（Ｖ）（Ｙ＝Ｃｌ）の化合物を、Schotten-Baumann条件
下に式（VI）の化合物で処理しても、式（Ｉ）の化合物
が得られる。式（Ｖ）に関連したその他の混成無水物は
例えば不活性溶媒中トリエチルアミンもしくはいずれの
他の塩基の存在下にＣｌＣＯＯＥｔ、トシルクロリド、
トリエチルホスホリルクロリドにより製造することがで
きる。式（IV）の化合物中のＣＯＯＨの活性化は、ＤＣ
Ｃによっても達成することができる。式（Ｖ）タイプの
活性化カルボン酸誘導体のその他の製造法は、J. Marc
h, Advanced Organic Chemistry, 3版(John Wiley & So
n, 1985年), 350頁中に原典を示して記載されている。
式（Ｖ）の化合物と式（VI）の化合物との間の結合反応
プロトン性もしくは非プロトン性極性溶媒中様々な方法
で実施することができるが、不活性有機溶媒が好まし
い。これに関連して、メタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ
−メチルピロリドン、ＨＭＰＡなどが、室温とこれらの
溶媒の沸点との間で、式（Ｖ）（Ｙ＝ＯＭｅ）とグアニ
ジンとの反応に適していることが明らかとなった。式
（Ｖ）の化合物と塩フリーのグアニジンとの反応は例え
ばＴＨＦ、ジメトキシエタン、ＤＭＦもしくはジオキサ
ンのような非プロトン性不活性溶媒中で有利に実施され
る。式（IV）の化合物をカルボキシ基の活性化のために
直接カルボニルジイミダゾールで処理する場合、非プロ
トン性極性溶媒例えばＤＭＦ、ジメトキシエタンを使用
し、次いで式（VI）の化合物を加える。式（Ｉ）の化合
物は、薬理学的に許容し得る酸付加塩に変換することが
でき、代表例としての塩は本文中に先に記述している。

【００２３】本発明の活性化合物は経口、非経口、静脈
内、経腸もしくは吸入により投与することができ、好ま
しい投与は障害に対する特別な臨床の必要性に左右され
る。これに関連して、式（Ｉ）の化合物は単独で、もし
くは医薬添加剤と共に使用することができ、また実際に
動物薬およびヒトの医薬両方に使用することができる。
所望の医薬処方物に対していずれの添加剤が適当である
かは、専門家としての知識を基にして当業者がよく知る
ところである。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤添加
剤および他の活性化合物担体に加えて、抗酸化剤、分散
剤、乳化剤、消泡剤、着香剤、保存剤、安定剤もしくは
着色剤を使用することができる。

【００２４】経口使用のための形態については、活性化
合物をこの目的に適合した添加剤例えば賦形剤、安定剤
もしくは不活性希釈剤と混合し、そして常法により投与
に適した形態例えば錠剤、コーチング錠、硬ゼラチンカ
プセル、水性、アルコール性もしくは油性液剤とする。
使用し得る不活性担体は、例えば、アラビアゴム、マグ
ネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グ
ルコース、デンプン特にトウモロコシデンプンである。
この場合、製剤はドライ顆粒または湿性顆粒として得ら
れる。適当な油性賦形剤もしくは溶剤は、例えば、植物
もしくは動物油例えばヒマワリ油もしくはタラ肝油であ
る。

【００２５】皮下もしくは静脈内投与のためには、活性
化合物を所望により、この目的のための通常の物質、例
えば可溶化剤、乳化剤もしくは他の添加剤と共に、液
剤、懸濁剤もしくは乳剤とする。使用可能な溶剤は、例
えば水、生理食塩水またはアルコール例えばエタノー
ル、プロパノール、グリセロールであり、さらには、糖
液例えばグルコースもしくはマンニトール液あるいはま
た上述した種々の溶剤の混合物である。

【００２６】エーロゾル剤もしくはスプレー剤の形態で
の投与に適した医薬処方物は、例えば、製薬上許容し得
る溶剤例えば、特に、エタノールもしくは水またはこれ
らの溶剤の混合物中の式（Ｉ）の活性化合物の溶剤、懸
濁剤もしくは乳剤である。必要に応じて、処方物はその
他の医薬添加剤例えば界面活性剤、乳化剤および安定
剤、そしてまた噴射剤ガスを含有していてもよい。この
ような製剤は普通活性化合物を約０.１〜１０重量％、
特に約０.３〜３重量％の濃度で含有している。投与す
べき式（Ｉ）の活性化合物の用量および投与回数は、使
用する化合物の効力および作用期間に左右され、またさ
らには処置すべき疾病の性質および程度および処置すべ
き哺乳動物の性別、年令、体重および個々の応答性にも
左右される。

【００２７】平均すると、体重約７５kgの患者における
式（Ｉ）の化合物の一日量は少なくとも０.００１mg、
好ましくは０.０１mg乃至多くとも１０mg、好ましくは
多くとも１.０mgである。疾病の急性の発症、例えば心
筋梗塞罹患直後には、さらに高く、またとりわけ投与回
数のさらに多い投薬量が必要とされることがあり、例え
ば、１日当たり４回までの個別の用量が必要とされる。
特に、静脈内（i.v.）の使用、例えば集中治療室に入っ
ている梗塞患者では、１００mg／日までの用量が必要と
されることがある。

【００２８】

【実施例】

実験の部代表的な例である４−メチル−１−インダニリジンアセ
チルグアニジン−メタンスルホン酸（表１での式Ｉの化
合物No.４）の合成Ａ．表１での化合物No.４の合成ａ．式（III）を有する化合物の合成３−（２−メチルフェニル）−プロピオン−１−酸（１
４ｇ、０.０８５モル）をポリリン酸（ＰＡＡ、１４０
ｇ）と混合し、そして混合物を機械的に撹拌しながら８
０〜８５℃に加熱した。１.０時間後、反応混合物は赤
みがかった色となり、次に冷水中に注加して反応を停止
させた。得られた淡黄色沈殿を濾過し、過剰量の水で洗
い、乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製す
ると所望の生成物が単離された。mp.９１℃。 IR：(KBr), cm^-1: 2910, 1700, 1600, 1450, 1370, 126
0, 1040および790 NMR (CDCl₃)：δ：2.30(s, 3H, CH ₃); 2.80(m, 2H, C
H ₂); 3.25(m, 2H, CH ₂);7-7.5(m, 3H, Ar-H)

【００２９】ｂ．式（IV）を有する化合物の合成４−メチルインダノン（４.５ｇ、０.０３モル）を丸底
フラスコ中でトリフェニルホスフェノ酢酸エチル（Witt
ig試薬、１０.４ｇ、０.０４モル）と混合し、次に混合
物を塩水浴中で１９０〜２００℃に５〜６時間加熱し
た。反応を停止させ、粗生成物をカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。次に、クロマトグラフィーによる
生成物をメタノール性ＮａＯＨ（２当量）で加水分解す
ると、４−メチル−１−インダニリジン酢酸が得られ
た。mp.８０℃。 IR：(KBr), cm^-1: 3100-2900, 1700, 1450, 1330, 1225
および950 NMR (CDCl₃)：δ：2.40(s, 3H, CH ₃); 3.30(m, 2H, C
H ₂); 3.65(m, 2H, CH ₂);6.50(s, 1H, =CH); 7.00-7.40
(m, 3H, Ar-H)

【００３０】ｃ．式（Ｉ）を有する化合物の合成４−メチル−１−インダニリジン酢酸（１.０ｇ、０.０
０５３モル）を相当する酸塩化物に変換した（ＳＯＣｌ
₂使用）。ＴＨＦ（乾燥、２０ml）中の酸塩化物を、室
温で撹拌しながら、ＴＨＦ（乾燥、２０ml）中の遊離グ
アニジン（０.９ｇ、０.０１５モル）懸濁液に滴加し
た。添加後、反応混合物を¹/₂時間撹拌し、次に氷冷水
（５０ml）を加えて反応を停止させた（ＴＬＣで反応の
完了を確認した後）。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００
ml）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し、濃縮すると粗
生成物が得られ、このものをカラムクロマトグラフィー
により精製した。４−メチル−１−インダニリジンアセ
チルグアニジン−メタンスルホン酸は、遊離塩基を乾燥
ＥｔＯＡｃに溶解し、メタンスルホン酸１.０当量加え
ることにより、得られた。氷浴で冷却すると塩が析出し
た。mp.２２５℃。 IR：(KBr), cm^-1: 3350, 3150, 1710, 1620, 1490, 138
0, 1170, 1050および850 NMR (DMSO-d₆)：δ：2.30(s, 3H, CH ₃); 2.40(s, 3H, C
H ₃SO₃H); 3.00(m, 2H,CH ₂); 3.30(m, 2H, CH ₂); 6.60
(s, 1H, =CH); 7.00-7.40(m, 3H, Ar-H); 8.30(bs, 2H,
NH₂, D₂Oと交換可能); 11.30(bs, NH, D₂Oと交換可能) 元素分析値：C₁₄H₁₉N₃O₄Sに対する計算値： C 51.69％ H 5.84％ N 12.92％ S 9.84％実験値： C 51.36％ H 5.76％ N 12.20％ S 9.45％

【００３１】抗不整脈および心臓保護作用を評価するた
めの薬理学的方法ウサギ赤血球でのナトリウム−プロトン交換系の阻害：
白色種New Zealand系ウサギに、赤血球でのナトリウム
−プロトン交換体活性を測定するために採血する前に、
６週間２％コレステロール飼料を給餌した。高コレステ
ロール血症はウサギの赤血球で交換体活性を増大するこ
とが報告されている（Scholz等, 1990年, Arterioskler
ose-Neue Aspekte aus Zellbiologie und Molekulargen
etik, Epidemiologie und Klinik; Assmann, G等, Eds,
Braunschweig, Wiesbaden, Vieweg, 296-302）。血液
サンプルを耳の静脈から採取し、そしてヘマトクリット
を測定した。約２００μｌの血液を、供試サンプルの存
在下および不存在下に、０.１ミリモルOuabainを含む高
浸透圧スクロース緩衝剤と共に３７℃で１時間インキュ
ベートした。インキュベーション期間後に、０.１ミリ
モルOuabainを含有する氷冷ＭｇＣｌ₂溶液５mlを加えて
反応を停止させた。赤血球を５ml量のＭｇＣｌ₂溶液で
３回洗った。これら赤血球を蒸留水４mlを加えて溶血
し、そして溶血物のナトリウム含量を炎光光度法により
測定した。供試化合物の活性を赤血球のナトリウム含量
を低減させる能力により測定し、ＩＣ₅₀で表わした。こ
のＩＣ₅₀は、赤血球ナトリウム含量を５０％に低減する
のに必要な濃度である。

【００３２】表２化合物No. ＩＣ₅₀(Ｍ) ４０.７０６０.６６７０.４５

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/165 ＡＤＳＡ６１Ｋ 31/165 ＡＤＳＣ０７Ｃ 327/50 Ｃ０７Ｃ 327/50 // Ａ０１Ｎ 1/00 Ａ０１Ｎ 1/00 (72)発明者アルン・クマル・ジヤインインド国ボンベイ400082．ムルンド／ウエスト．ダルガーロード．ヘキストクオーターズケイ−23 (72)発明者バンシ・ラルインド国ボンベイピン400080．ムルンド／ウエスト．アドバニアパートメンツ30 (72)発明者ラオ・ベーンカタ・サーテイア・ベーラバドラ・バードラムーデイインド国ニユーボンベイ400705．バツシ. セクター16エイ．チトツドガルプロツト 22．フラツト０／６ (72)発明者アニル・バサントラオ・ガーテインド国セイン／ウエスト400604．シバージナガル．ワグルエステイト．ガーデンアパートメンツ２ビー／７ (72)発明者ラビーンドラ・ダツタトラヤ・グプテインド国ボンベイ400058．アンデリ／ウエスト．ニアーアザードナガルナンバー３. アシルワツドベーラデーサイクロスロードナンバー１エイ／７ (72)発明者アンドレーアス・ヴアイヒエルトドイツ連邦共和国63329エーゲルスバハ. ライプツイガーシユトラーセ21 (72)発明者ヤン−ローベルト・シユヴアルクドイツ連邦共和国65929フランクフルト. ローレライシユトラーセ63

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、個別にもしくは
集合して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、１〜６個の炭素原子を有す
るハロアルキル、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、１〜６個
の炭素原子を有するハロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘ
テロアリール、ＯＨ、Ｏ−低級アルキル、Ｏ−アリー
ル、Ｏ−低級アルキルアリール、Ｏ−置換アリール、Ｏ
−低級アルキル−置換アリール、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ₁〜
Ｃ₄−アルキル−アリール、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ₁〜
Ｃ₄−アルキル、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキ
ル)₂、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−
Ｃ₁〜Ｃ ₄−アルキル、ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ₂、ＣＯＯ
Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ
Ｈ₂、Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ(＝Ｏ)
−Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル)₂、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−Ｃ
ＯＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄
−アルキル、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂−アルキル、ＳＯ₂−アル
キルアリール、ＳＯ₂−Ｎ−(アルキル)₂、ＳＯ₂−Ｎ(ア
ルキル)(アルキルアリール)、Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁、Ｃ₁〜Ｃ
₁₀−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニ
ル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルキニル−Ｃ(＝
Ｏ)−Ｒ₁₁、ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル−Ｃ
(＝Ｏ)−Ｒ₁₁もしくはＯ−Ｃ₁〜Ｃ₁₁−アルキル−Ｃ(＝
Ｏ)−Ｒ₁₁であり、ここでＲ₁₁はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、
Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキニル、アリール置換アリール、Ｎ
Ｈ₂、ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｎ−(Ｃ₁〜Ｃ₄−アル
キル)₂、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂−アルキル、ＳＯ₂−アルキル
アリール、ＳＯ₂−Ｎ−(アルキル)₂もしくはＳＯ₂−Ｎ
(アルキル)(アルキルアリール)であり；ＸはＯ、Ｓもし
くはＮＨであり；Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀は、個別に
もしくは集合して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルア
リールもしくはＲ₈とＲ₉は一緒になって５−、６−、も
しくは７−員環複素環式環の一部である〕を有するイン
ダニリジンアセチルグアニジンもしくはその製薬上許容
し得る塩。
【請求項２】式（Ｉ）において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、
Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、個別にもしくは集合して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、１〜６個の炭素原子を有す
るハロアルキル、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、１〜６個
の炭素原子を有するハロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉのようなハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロ
アリール、置換ヘテロアリール、ＯＨ、Ｏ−低級アルキ
ル、Ｏ−アリール、Ｏ−低級アルキルアリール、Ｏ−置
換アリール、Ｏ−低級アルキル−置換アリール、Ｏ−Ｃ
(＝Ｏ)−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−アリール、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)
−ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｃ₁〜
Ｃ₄−アルキル)₂、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、ＮＨ−
Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ
₂、ＣＯＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ
(＝Ｏ)−ＮＨ₂、Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキ
ル、Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル)₂、Ｃ₁〜Ｃ₄−
アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−
Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂−アルキル、
ＳＯ₂−アルキルアリール、ＳＯ₂−Ｎ−(アルキル)₂、
ＳＯ₂−Ｎ(アルキル)(アルキルアリール)、Ｃ(＝Ｏ)−
Ｒ₁₁、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁、Ｃ₂〜Ｃ
₁₀−アルケニル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルキ
ニル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁、ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−
アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁もしくはＯ−Ｃ₁〜Ｃ₁₁−ア
ルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁であり、ここでＲ₁₁はＣ₁〜Ｃ₄
−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキニル、アリール置換アリ
ール、ＮＨ₂、ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｎ−(Ｃ₁〜
Ｃ₄−アルキル)₂、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂−アルキル、ＳＯ₂−
アルキルアリール、ＳＯ₂−Ｎ−(アルキル)₂もしくはＳ
Ｏ₂−Ｎ(アルキル)(アルキルアリール)であり；Ｒ₇、Ｒ
₈、Ｒ₉およびＲ₁₀は、水素であり；ＸはＯ、Ｓもしくは
ＮＨである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】式（Ｉ）において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、
Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、個別にもしくは集合して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、１〜６個の炭素原子を有す
るハロアルキル、Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、１〜６個
の炭素原子を有するハロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉのようなハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロ
アリール、置換ヘテロアリール、ＯＨ、Ｏ−低級アルキ
ル、Ｏ−アリール、Ｏ−低級アルキルアリール、Ｏ−置
換アリール、Ｏ−低級アルキル−置換アリール、Ｏ−Ｃ
(＝Ｏ)−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−アリール、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)
−ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｃ₁〜
Ｃ₄−アルキル)₂、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、ＮＨ−
Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ
₂、ＣＯＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ
(＝Ｏ)−ＮＨ₂、Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキ
ル、Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル)₂、Ｃ₁〜Ｃ₄−
アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−
Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂−アルキル、
ＳＯ₂−アルキルアリール、ＳＯ₂−Ｎ−(アルキル)₂、
ＳＯ₂−Ｎ(アルキル)(アルキルアリール)、Ｃ(＝Ｏ)−
Ｒ₁₁、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁、Ｃ₂〜Ｃ
₁₀−アルケニル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルキ
ニル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁、ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−
アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁もしくはＯ−Ｃ₁〜Ｃ₁₁−ア
ルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₁₁であり、ここでＲ₁₁はＣ₁〜Ｃ₄
−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキニル、アリール置換アリ
ール、ＮＨ₂、ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｎ−(Ｃ₁〜
Ｃ₄−アルキル)₂、ＳＯ₃Ｈ、ＳＯ₂−アルキル、ＳＯ₂−
アルキルアリール、ＳＯ₂−Ｎ−(アルキル)₂もしくはＳ
Ｏ₂−Ｎ(アルキル)(アルキルアリール)であり；Ｒ₇、Ｒ
₈、Ｒ₉およびＲ₁₀は、水素であり；ＸはＯである、請求
項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】式（Ｖ）【化２】〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は請求項１
で定義したとおりであり、そしてＹは−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₄)
−アルキル、ハロゲンもしくはイミダゾリルから選択さ
れる脱離基である〕を有する化合物を式（VI）【化３】（式中、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀は請求項１で定義し
たとおりである）を有するグアニジンと反応させ、そし
て所望により生成物を製薬上許容し得る塩に変換するこ
とを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製
法。
【請求項５】不整脈の治療用医薬の製造のための請求
項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項６】心筋梗塞の治療もしくは予防用医薬の製
造のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項７】狭心症の治療もしくは予防用医薬の製造
のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】心臓の虚血状態の治療もしくは予防用医
薬の製造のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の
使用。
【請求項９】末梢および中枢神経系の虚血状態ならび
に卒中の治療もしくは予防用医薬の製造のための請求項
１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】末梢臓器および四肢の虚血状態の治療
もしくは予防用医薬の製造のための請求項１に記載の式
（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】ショック状態の治療用医薬の製造のた
めの請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】外科手術および臓器移植において用い
られる医薬の製造のための請求項１に記載の式（Ｉ）の
化合物の使用。
【請求項１３】外科的処置用の移植片の保存および貯
蔵用医薬の製造のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化
合物の使用。
【請求項１４】細胞増殖が一次的もしくは二次的原因
である疾患の治療用の医薬の製造のため、すなわち抗動
脈硬化剤または糖尿病の後発合併症、ガン性疾患、肺線
維症、肝線維症もしくは腎線腺症のような線維症性疾患
および前立腺肥大に対する薬剤の製造のための請求項１
に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５】高血圧症および増殖性疾患の診断用の
Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換体阻害の科学的ツールの製造のための請
求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】脂質代謝の障害の治療もしくは予防用
の医薬の製造のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合
物の使用。
【請求項１７】請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の
有効量からなる医薬。