TW445251B - Substituted indanylidineacetylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic and medicaments containing them - Google Patents

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44525 1 A7 B7 五、發明説明（） 本發明係闞於氫茚啉啶乙睡基胍、其製法、其做為藥物 之用途、其做為診斷劑之用途Μ及含其之藥物。此類氫茚 啉啶乙醢基胍之化學式如下： R5 R6

Ν I R7 .R8 义 Ν* I R10 ,R9 經濟部中央梯準局—工消费合作社印裂 式中， Rl，R2, R3，R4, R5與R6分別地或相同地代表Η、Ci -Ci 〇-烷基、具卜6個碳原子之鹵代烷基、〇-Ci -Ci o-烷基、具1-6個碳原子之鹵代烷氧基、鹵素，例如F, Cl, Br, I、芳基、經取代的芳基、雜芳基、經取代的雜芳 基、0H; 0-低级烷基、0-芳基、0-低鈒烷基芳基、〇-經 取代的芳基、0-經低级烷基取代的芳基、〇-C(=0)-Ci --烷基-芳基、0-C(=0)-NH-Ci -C4 -烷基、〇-C(=0)-N(Ci-C4-烷基）2、間2、CN、CFs、NH2、NH-C(=0) •Ci -C4 -烷基、NH-C(=0)-NH2、COOH、C(=0)-0-Ci -C4 -烷基、C(=0)-HH2、C(=0)-NH-Ci -C4 -烷基、C( =〇)-H(Ci -C4 -烷基）2、Ci -C4 -C00H、Ci -烷 基-C(=0)-0-Ci -U -烷基；SO3 H; S〇2 -烷基、S〇2 -烷基芳基、S〇2-H-(烷基）2、S〇2_H (烷基）（院基芳-基）、C(=0)-Ri 1、Ci -Ci o-烷基〇0)~Ri l 、C2 -Ci 〇-烯基-C(=0)-Ri i、C2 -Cl 〇_炔基<(=0)-Ri i »3- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CMS ) A4規格（210 X 297公釐） 4452 5 1 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（2) 、NH-C(=t))-Ci -Ci 〇-烷基-C(=0)-Ri 1 或〇-Ci -Ci i 、烷基-C(=0)-Ri 1 ;

Ri 1為Ci -C4烷基、Ci -C4 -炔基、经芳基經取代 的芳基 ' HH2、NH-Ci -C4 -烷基、N-(Ci -C4 -烷基 )2、S03 H、S〇2 -烷基、S〇2 烷基芳基、S02 -H-（ 烷基）2或S02 K烷基）（烷基芳基）； X 為 0、S 或 HH;

R7， R8， R9 與 RIO 分別地或相同ife代表Η、烷基、環烷基、芳基或芳基烷 基；或 R8, R9 —起構成5-、6-或7-元雜環之一部分； 或其與無毒性之有楗或無機酸類所形成之强類。 可‘例的無毒性之藥理可接受的酸類為氫氯酸、氫溴酸 、硫酸、硝酸、磷酸、甲碩酸、苯磺酸、甲苯磺酸、乙酸 、乳酸.、水楊酸、苯甲酸、菸鹼酸、酞酸、硬脂酸、油酸 與草酸。 除非另行指明，本說明5：中所稱的下述名詞，其含義為： ”烷碁”係代表一種飽和的1旨族烴類，可為直鍵或具分枝 鐽者。較缠宜的烷基具有不超過约12個的碳原子，可Μ為 甲基、乙基與丙基之各種结構異構物、丁基、戊基、己基 、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基與十二烷基。 ”低级烷基”係代表一種具1至約6個碳原子之上述烷基。 可舉例說明的低级烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基 、丁基、另丁基、特丁基、正戊基、異戊基與新戊基。 —^ — Λ-- - 裝------訂------線| (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消费合作社印裝 445251 A7 __B7_ 五、發明説明（3) ”環烷基”係代表一種脂族單環的飽和碳環基。較適宜的 基具有約3至約6個碳原子，可舉例說明的基包括環丙基、 環戊基與環己基。 ”烯基”係指一種不飽和的脂族烴類。較適宜的基團具有 不超過约12個的碳原子。可舉例說明者包括任何乙烯基、 丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬 烯基、癸烯基、十一碳烯基與十二碳烯基之结構與幾何異 構物或丁二烯基、戊二烯基等。 ”低级烯基H係代表一種具有約2至6個碳原子之烯基。@ 適宜'的基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、異丁烯基， 其所有结構與幾何異構物。 ' ”炔基”係一種不飽和的脂族烴類。較適宜的基gg眞 超通約12個的碳原子且含有一個或多個三鍵，包括 、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔碁、辛块基、 士玦基、癸玦基、—碳炔基、十二碳烧基等之任何結構 與幾何異構物。 ”低级炔基”係指一種具有約2至6個碳原子之炔基。較$ 宜者包括丙炔基、丁炔基與戊炔基之各種结構異掩物。 ”芳基”係指苯基與經取代表的苯基。 ”经取代表的苯基”係指其上的一個或多個氫被相 相異的以下取代基取代之苯基：鹵基、低鈒烷基、低 _5_ n----1·=!>·I . 'ITn I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣準（CMS ) A4規格（210X別公釐） 445 2 ^ 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装

A7 B7 五、發明説明（4) 基、低级炔基、鹵代-低级烷碁、硝基、胺基、醯基胺基、 氰基、醢胺基、低级烷基-胺基、低级烷氧基-胺基、芳烷 基-胺基、或低级烷基-磺醢基。 ”芳烷基”係指其上的一個或多個氫經芳基取代的烷基。 較缠宜的基圑為苯烷基與經取代的苯烷基。 ”苯垸基”係指經苯基取代表的烷基。 / ”經取代的苯烷基"係指其苯基上的一個或多個氫經上述 經取代的苯基所述的取代基取代之苯烷基。 ”經取代的苯烯基”係指其苯基經上述經取代的苯基所述 Λ的取代基取代之苯烯基。 "雜環”係指一種3, 5，6或7元的環，其間夾雜1-3個 的雜原子者，此雜原子可Μ是氮、氧或硫，包括吡咯、吡 咯烷、吡啶酮、t甲撐亞胺基、吡唑、吡啶基、嘧啶、吡 唑基、眯唑基、異噁唑基、呋喃基、嘍吩基、噁唑基、嘍 唑基、哌啶基、嗎啉代基、噁唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉 基、眯唑啉基、哌嗪基、碲嗎啉代基、氮雜萆基與乙撐亞 胺基。 ”經取代的雜環”係指其碳環上的一涸或多個氫原子被上 述經取代的苯基所述的取代基取代的一種雜環。 ”鹵基”或”齒素”係包括所有四種鹵素；即氟、氯、溴與 碘。鹵代烷類、鹵代烷基與經鹵素取代的吡啶基具有多過 一個的鹵代取代基可為相同或相異者，例如三氟甲基、1-氯-2-溴-乙基、氯苯基、與4-氯吡啶基。 "醢基”係指低级烷酸的有機羰基。較適宜的醯基為低级 一6* w · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先S讀背面之注意事項再填寫本S )

T 經濟部中央揉準局員工消費合作杜印装 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4规格（210X297公釐） Α7 _____Β7_ 五、發明説明（5 ) 的烷醢基，例如乙醢基與丙醯基。 ”芳醢基”係指芳族酸類基，例如苯醯基、甲苯醢基。 ”低鈒烷藤基”係指低级烷酸的醯基，例如乙醢基、丙醢 基、丁醢基、戊醢基、硬脂醢基等。 ”烷氧基”係指一種烷基氧基團並包括羥基烷基團。較適 宜的低级烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基與異丙氧 基、異丁氧基、正丁氧基與特丁氧基。 較佳的本發明化合物係具式Π之化合物。 R5 R6

nh2 N 人·ΝΗ， 式中，

Rl·， R2, R3, R4， R5 與 R6

分別地或相同地代表H、Ci -Ci 〇-烷基、具1-6個碳原 子之鹵代烷碁、O-Ci -Ci 〇-烷基、具1-6個碳原子之鹵 代烷氧基、鹵素，例如F, Cl, Br, I、芳基、經取代的， 芳基、雑芳基、經取代的雜芳基、0Η、0-低级烷基、0-芳基、低级烷基芳基、0-經取代的芳基、〇-經低级烷 基取代的芳基、0-C(=0)-Ci -C4 ·烷基-芳基、0-C(=0) -NH-Ci -〇4 -烷基、〇-C(=0)-N(Ci -C4 -烷基）2、N〇2 、CH、CF3、NH2、NH-C(=〇)-Ci -C4 -烷基、HH-C(=0) -NH2 ' COOH、C (==0) _0-Ci -C4 _焼基、C(=0)-NH2、C -7- /·-： 〇 - ^- , I I I —1τ— . 線 — {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 445251 A7 _B7___ 五、發明説明（6 ) (=0)-NH-Ci -C4 -烷基、C(=Cl)-H(Ci -CU -烷基）2、Ci -C4 -COOH、Ci -C4 -烷基_C(=0)-0-Ci -C4 -烷基、 • SOs Η、S〇2 -烷基、S〇2 -烷基芳基、SO2 (烷基）2 、S02 (烷基）（烷基芳基）、C(=0)-Ri 1 、.Ci -Ci 〇-烷基-C(=0)-R；l 1、C2 -Ci 0-烯基-C(=0)-Ri 1、C2 -Ci 0-块基_C(=0)-Ri 1 、NH-C(=0)-Ci 0-院基-C( =0)_Ri 1、〇_Ci -Ci jl _燒基-C(=Q)_Ri ί ; Ri i為Ci -C4烷基、Ci -C4 -玦基、經芳基取代的 芳基、NH2、NH-Ci -C4 -烷基、N-(Ci -C4 -烷基）2 、SO3 H、SO2 -焼基、SO2院基芳基、SO2 _N-(燒基 )2、S02 -N(烷基）（烷基芳基）， X為Ο、S或NH，但X較好為氧； 以及其藥理可"接受的盥類。 本發明的化合物含有幾何異構物，本發明與其E及Z異構 物均相瞄。本發明的化合物可能含有不對稱中心，本發明 因此相瞄於S與R構型的兩種異構物。化合物可圼其光學異 構物、消旋異構物或其混合物之型式存在。 依本發明，也包括提供式Hb合物的製法，包括令式V之 化合物 I 聲 I 訂 線 ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局貝工消費合作社印裝

本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） 445251 A7 __B7_ 五、發明説明（7 ) 式中 Rl， R2, R3， R4， R5 與 R6 其定義同前且 Y為一種釋離基，選自〇-Ci -C4 )_烷基、鹵素或眯唑基 與式VI的胍反應

HisT .R7 R9

I R8 R10 式中 Π, R8，R9 與 R10 其定義同前 且有必要的話，將產品轉赛成其藥理可接受的鹽類。 本發明化合物的代表性實例被列於表1。 R5 R6

NH2 N 人 NH，

A I----------ΐ-----,ιΐτ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 其中：R5與R6為氫；且X為氧；A為CH3 S03 Η。 -9-

〇25 I A7 B7 五、發明説明u ) 表1: 化合物 编號 Ri «2 «3 熔點[*0] 1, Η Η Η 209 - 210 2. Η Η Η Η 235 - 236 3. Η Cl Η Η 196-197 4. Η Η Η CH, 225 - 226 5. Η F Η Η 215 - 216 6. Η OCH, Η Η 204 - 205 7. Η Η cm Η 216 - 217 8. CH, Η Η Η 245 - 246 9. ch3 Η Η ch3 248 - 249 I--------- <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I的化合物係經取代的醢基胍類。最出名的此類醢基 胍係雇於吡嗪衍生物之氨氯吡胖（amiloride),其係被做 為不流失鈣的利尿劑之療法上。許多氨氯吡辟類型的其他 化合物已在文獻裡掲示，例如，二甲基氨氯吡胖或乙基異 丙基氨氯吡辟。 顯示氨氮吡脬具有抗節律不整之特性的研究已被揭示於 Ciculation 79，1257-1263(1989)。然而，做為抗節律不 整藥之用途上，因其效果有限且伴陲抗高血壓的及強類利 尿作甩且這些副作用均為治療心律不整所不想要者，故無 廣泛闬途。 氨氯吡辟的抗節律不整特性，已藉分雛的動物心贜踅驗 得到印證[Eur. Heart 9 {supplement 1): 167(1988) (書摘）]。故，例如，K老鼠心臟做實驗發現，氨氯吡辟 可壓制人工引發的心室纖維顔動。在此棋式下，前述的菌 氯吡脒衍生物,乙基異丙基氨氯吡辟，甚至更具潛力。 訂 線- 經濟部中央梂準局負工消费合作社印装 衣紙張尺度適用t國國家榡準（CNS ) Α4规格（公釐} 445251 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印*. A7 B7 五、發明説明（9 ) 苯醯基胍具有抗節律不整的特性被揭示於思:洲已公告文 件 416 499。 美画專利3 780 027也掲示遇醯基胍，其與本發明的 式I化合物主要的不同為，其為經三個取代的苯醯基胍， 係由市售的利尿劑（例如丁苯氧酸與利尿磺胺）衍生其取代 樣式而得，並帶有胺基，其相對於羰基胍基係位於2或3之 位置，此點在鹽類利尿作闬上相當重要。這類化合物被報 等為具有相當潛力的鹽類利尿活性。 因此，本發明的化合物沒有此種不利的及不想要的鹽類 利尿作用，但具有極佳的抗節律不整特性，係極令人訝異 之事，故它們可被用於供健康上疾病（例如缺氧徵候）的治 療。甶於其藥理特性，此類化合物極適於供為具保護心臟 使預防血栓形成及治療血栓形成及治療狹心症之抗節律不 整藥物方面之用途，它們也可預防性地抑制或大大地減少 因涵血傷害引起之病理進展，特別是綞血引起之心律不整 。由於其對病理性血氧過少及絕血狀態具保護作闬，本發 朋的式I化合物藉由抑制细胞的Na+/H+交換楗制的结果, |被做為一種藥物供治療所有因絕血或因此惹起之原發性 次發性疾病造成之急、慢性傷害。可應用其做為藥物之 闬途於外科手街上，例如進行器官移植時，此類化合物可 同時用於保護捐贈者被摘下之前或摘除期間的器官，K及 保護被移下的器官，例如於治療或儲存於生理鹽液的期間 ,K及將之轉植至受贈者時。此類化合物也為有用的藥物 供進行（心臓或周圍的）血管整型的外科手術時，提供保護 -11* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 445251 A7 B7 五、發明説明（10 ) _作用。配合其能保護因絕血所起之傷害之作用，此類化合 物也適於做為一種藥物供治療中樞神經系統，特別是CNS， 之甩途，它們適於供治療，例如中風或腦水腫。本發明的 式I化合物尚適於供洎療休克類型疾病，例如過敏性、心 臓性、血容積減少性及细菌性体克。 本發明的式I化合物的另一特點為，具有抑制细胞增生 作用之潛力，例如成纖維细胞之增生與平滑血管肌细胞的 增生。式I的化合物因此可能為有用的治療劑供治療原發 性或鑲發性的细胞增生，並因此可被做為抗動脈硬化劑及 一種試劑，供延緩糖尿病併發症、癌症、纖维性疾病（例 如肺纖維化、肝硬化或腎纖維化）、與器官肥厚及缯殖性 疾病，特別是前列腺增殖或前列腺肥厚等疾病。 經濟部中央揉準局負工消费合作社印装 {請先闖讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明的化合物為细胞的鈉/質子葑偶艙（Na+/H+交換 物）之有效的抑制劑，這種葑偶艙在數不清的疾病（主要為 高血壓、動脈硬化、糖尿病等）上，在易於取得的细胞（例 如釭血球、血小板或白血球）中，也會有相當的增加量， 可供取用檢測。本發明的化合物因此適於做為醒目又簡單 的科學IE具；例如做為診斷劑，供測定及區分某些類型的 高血壓，也可供檢測動脈硬化、糖尿病、增生性疾病等。 式I的化合物更適於供預防性療法K防止高血壓（例如原發 性高血壓）之產生。 已另外發現，式I的化合物對血清脂蛋白有良好的影響 。一般已相信，會造成動脈硬化的血管變化，特別是心臓 的冠狀動脈疾病，高量的血液脂質值（所謂的”血内脂蛋白 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 445251 經濟部中央標準局me工消费合作杜印装 A7 __ B7 五、發明説明（ll ) 適多症”）侫一明顯的危險因子。為預防及使動脈硬化變化 消退，相當有必要使已上昇的血清脂蛋白值降低。除了要 減少血清中的抵膽固醇外，降低總膽固醇中會引起動脈硬 化的腊質部分1特別是低密度脂蛋白（LDL)與極低密度脂 蛋白（VLDL)，尤其重要，因這類蛋白劃分係引起動脈硬化 的危險因子。相尉地，高密度的脂蛋白被描述為具有保護 功能可防止冠狀心臓病。因此，血內脂質過多症不僅應減 少總膽固醇，特別是要降低VLDL與LDL血清膽固酵部分。 目前已發現，式I的化合物對血清脂質值的影響可被利闬 成為有兩的治療劑。它們能明顯減少血清中已上昇的LDL 與VLDL之濃度，就如可觀察到的，例如增加富含膽固酵與 富含脂質的飲食的取用率或病理性代謝麦·化之情況，例如 與遺傳性相關的血内高脂質症。它們因此可被罔於供預防 及減少動脈硬化的變化而剔除一種危險因子。這些不僅包 括原發性的高血脂症，也包括缡發性的高血脂症，例如發 生於糖尿病者。此外，式I的化合物可大大減少使代謝異 常所起的梗塞且特別明顯於減少梗塞之大小及其嚴重度。 此外，式I的化合物可有效保護內皮傷害所引起的代謝異 常之傷害。能保護血管K對抗因内皮的官能不足症上，式 I的化合物為有用的藥物以防止並治療包括動脈粥瘤起源 性與動脈硬化性的、左心室肥大與擴張的心肌病變，K及 栓塞疾病而起的冠狀血管痙孿。 所述化合物因此有利於供製備一種藥物供治療血内膽固 酵過高症之用途；甩於製備一種供預防發生動脈硬化之藥 -13- ----------姑------、ltr------Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 泰紙张尺度適用中國國家標牟（CNS) A4规格（210X297公釐） 445251 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（） 12 物；用於製備一種預防及治療動脈硬化之藥物；用於製備 一種供預防及治療因増高的膽固酵值而引起的疾病之藥物 ;甩於製備一種供預防及治療因内皮的缺陷而引起的疾病 之藥物；甩於製備一種供預防及治療因動脈硬化而引起的 高血壓之藥物；用於製備一種供預防及治療因動脈硬化而 引起的血栓之藥物；用於製備一種供預防及治療因血内膽 固醇過高與内皮缺陷而引起的絕血傷害與絕血後再灌流的 傷害之藥物；用於製備一種供預防及治療因血内膽固酵適 高與内皮缺陷而引起的心艇肥厚與血肌肥厚之藥物；用於 製備一種供預防及治療因血內膽固醇適高與内皮缺陷而引 起的冠狀血管痙孿及心肌梗塞之藥物；配合一種減血壓的 物質（較好為高血壓素轉換酵素（ACE)抑制劑與高血壓素受 體拮抗劑）製備一種供治療上述各種情況之藥物；混合式工 的HHE抑制劑與具降脂質活牷的化合物，宜混以一種HMG-CoA_還烈酵素抑制劑（例如lovastatin或pravastatin) ，後者提供減少血内脂質的作闬並因此增加式I的化合物 的NHE抑制劑降血脂質之特性，提供可增加作闬並減少活 性化合物之有利组合。 本發明也相關於式I化合物之製法。製備本發明的化合 物之方法係以製備本發明的實例化合物做說明，但本發明 不是僅限於此。 合成式I的化合物係經虫式III的中間物達成

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------參-----lir------手丨 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（13 ) A7 B7 R6 R5

'0 式中 Rl, R2, R3，R4, .R5與R6等之定義同前。式III的化合 物係利甩B知方法製成。其中的一種方法為，使用聚磷酸 將3-苯基丙酸環化。將式III的化合物轉變成式IV之酸。 R5 R6

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消费合作社印«. 其中的Rl, R2, R3, R4, R5與R6 ’等之定義同前。使用 Wittis 試劑（Phh P+ = CHC00Et.Br-，在200至250*0 的 溫度下處理约10-12小時以完成。 其Y為一種烷氧基（宜為甲氧基）、經活化的苯氧基、 苯硫基、甲基碇基、2-吡啶基硫基或含氮雜環（例如眯唑 基）之式V的经活化的酸衍生物，可由其酸氯化物（式V; Y 為C1者）製之，此氯化物可利用硫醯氯處理式IV之酸而得 。其他活化酯的方法可使用胜肽領域所知的方法去活化酸 供偶合反應。式V的眯唑類，Y =咪唑者，也可使用1，Γ- 羰基二眯唑處理式IV的化合物而得[C.Staab，Angev. . * ' Chen.lnt.Eng Edn.35l-367(1962)]。以式VI的化合物在 Schotten-Baumanri條件下處理式V的化合物（Y=C1),亦可 -15- 本紙張逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

、ST 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 445251 A7 _B7_ 五、發明説明（14) •得式I之化合物。其他與式V相關的混合酐類之製備可為， 例如，在惰性溶劑中，三乙基胺或任何其他鹼類存在下， 使與CICOOEt、甲苯醢基氯、三乙基磷醯氯作甩而得。活 化式IV化合物之C00H基也可使之與DCC作用而得。其他式 V類型的經活化的羧酸衍生物之製備法，被示於原始文獻 ：J.March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition (John Wiley & Son, 1985)，p.350 中。式V與VI化合物 « ». 間的反應可K多種方法於親質子或疏質子極性溶劑中進行 ，但Κ於惰性有機溶劑中進行為較佳。故可使兩者包括甲 酵、THF、DMF、Η-甲基吡咯烷酮、ΗΜΡΑ等，反懕溫度使用 -介於室溫及適於式V (其Y=0Me)與胍反懕的溶劑之沸點間之 溫度。式V的化合物與不含鹽的胍之反愿較好於疏質子惰 性（例如THF,二甲氧基乙烷，DMF或二噁烷）中進行。式IV 的化合物直接以羰基二咪唑處理K活化羧基的情況下，係 使甩像是DMF、二甲氧基乙烷之疏質子極性溶劑，再加入式 VI的化合物。式I的化合物可能利用本說明文中稍早揭示的 實例鹽類被轉變成藥理可接受的酸加成盥類。 本發明的化合物可經口、非經胃腸、經靜脈、經直腸或 經吸入的方法投藥，較適宜的施用法要視疾病的臨床霜要 而定。因施藥時，本式I的化合物可簞獨使用或與其他藥 理輔助劑一同使甩，且同時可當歡轚用藥與人類轚藥品使 用。從事本行工作者，依其專業知識就能判定何者為適於 所要®藥處方的輔助劑。除了溶劑外，形成凝膠的試劑、 栓劑基質、錠劑輔助剷及其他的活性化合物·載劑、抗氧化 ----------\------—訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 2!〇Χ297公釐） 經濟部中央標準局貝Η消费合作杜印褽 Α7 Β7 五、發明説明（15 ) 劑、崩敗劑、乳化劑、抑泡劑、矯味劑、防腐劑、助溶劑 或染色劑等均可予使用。 做成供口眼使闬的用藥時，可藉習用的製法，將活性化 合物混合逋當的添加物（例如賦型劑、安定劑或惰性溶劑） 後，做成供投藥的適當劑型，例如錠劑、包衣錠劑、硬明 膠囊、含水的，含酒精的及含油的溶液。可採用的惰性載 劑為，例如阿拉怕膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、 葡萄糖或澱粉，特別是玉米澱粉。調劑時，可使用乾態或 .滴濕態顆粒進行。適當的油質賦型劑或溶爾為，例如植物 油或動物油脂，例如葵花油或鳕魚肝油。 供皮下或靜脈投藥時，將活性化合物與所要的習甩物質 '(例如助溶劑、乳化劑或其他輔助）一起做成溶液、懸浮液 或乳液。可能使甩的溶劑為，例如水、生理食鹽水或酵類 ，例如乙醇、丙醇、甘油，尚可使用糖液，例如葡萄糖或 甘露糖溶液，或是使甩前述溶劑之混合液。 適於做為氣溶液或噴劑施甩的藥劑處方為，例如將式I 的活性化合物置於藥理可接受的溶劑（例如，尤其是乙醇 或水，或這類溶劑之混合物）中，做成的溶液、怒浮液或 乳液。有需要的話，處方中也可含有其他的藥理輔助劑， 例如表面活性劑、乳化劑與安定劑以及嗔射甩氣體。這樣 的處方習慣上含有的活性化合物濃度為约0.1至10,特別 是约0.3至3¾重量計。 式Ϊ的活性化合物被投闬的劑量與投藥頻率要視藥物之 漕力與所採用化合物作用的持久性而定；也要看受治療的 -17- __ 本$張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 445251 經濟部中央標半局員工消费合作社印衷 A7 B7 五、發明説明（ΐδ) -疾病的本質與嚴重度Μ及患者的性別、年龄、體重與個別 反應性而定。 平均來說，對體重约75公斤的病人而言，式I化合物的 每日劑量至少為0.001毫克，宜為〇.〇1毫克至最多10牽克 ，最好使兩1.0毫克。但在疾病急性發作.下，例如發生心 肌梗塞之後，可使用更高、更頻繁的劑量，例如，對加強 照護的梗塞病人，每天可罔四次，特別是绶由i.v.,達到 每天100毫克的用置。 i. 實驗部分： 合成代表性實例，4-甲基-1-氫茚啉啶乙醯基胍-甲磺酸 (表1 ,編號為4之式I化合物）。 A.合成表1中縮號為4之化合物： a.合成具式III的化合物： 將3-(2-甲基苯基）-丙-1-酸（14克，0.085萁耳）與聚磷 酸（PPA, 140兖）混合，在80-851下加熱K機槭搜拌中的 混合物。經一小時後，反應混合物爱成帶紅色物，然後將 之倒入至冷水K中止反應。濟下所生成的淡黃色沈澱，以 過量水洗過，乾煥後，经柱層層析純化，分出所要產品， 溶點91*C IR^KBri.cm-1 ： 2910.1700,1600,1450,1370,1260,1040 與 790。. NMR(CDC13 ):5: 2.30(s，3H，CH3 );2.80(m，2H，CH2 ); 3.25(m,2H,CH2 )；7-7.5 (m,3H,Ar-H) 〇 -18- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 445251 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（17) b. 合成具式IV的化合物： 將4-甲基茚麵（4.5克，0.03莫耳）與乙基三苯基膦基乙 酸鹽（WittU試劑，10.4克，0.04莫耳），並置於圓底瓶 内混合，然後在190-200*0下的盥浴中將混合物加熱5-6小 -畤。中止反應後，以柱層層析純化粗製品。使用溶解在甲 酵中的氫氧化鈉（2當置）將層析得的產品水解，可得4-甲 基-1-氫茚啉啶乙酸。熔點80它 IRiOCBrhcur1 : 3100-2900,1700，1450，1330,1225與950。 NMRCCDCls )'δ： 2.40(s,3H,CHs )ϊ3.30(β,2Η,ΟΗ2 )； 3.65(m,2H,CH2 )i6.50(s,lH,=CH)； 7.00-7.40(m,3H,Ar-H) ° c. 合成具式I的化合物： 將4-甲基-1-氫茚啉啶乙酸（1.0克，0.0053莫耳）轉變 成相關的酸氯化物（使用S0C12 )。在室溫下邊授拌邊將溶 解於THF(乾烽的，20毫升）的酸氯化物逐滴加至想浮於乾 煉THF (20毫升）的游離態胍（0.9克，0.015莫耳）液中。加 完後，再携拌半小時，利用TLC確認反應已完全後，加入 冰冷之水（50奄升）中止反應。以各100毫升的乙酸乙酯萃 取產品三次。萃取液乾煉後，濃縮之，得粗製品，Μ柱層 層析純化。 將游離鹽基置於乾燁乙酸乙酯中，加入1.0當董的甲磺 酸，可製得4-甲基-1-氫茚啉啶乙醯基胍-甲磺酸，置於. 冰浴上冷卻，可沈澱出其鹽，熔點225七。

----------裝 -I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線- 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） a45251 A7 B7 鲤濟部中央標準局貝工消费合作社印装 五、發明説明（ΐδ ) IR：(ΚΒγ),οβ-1 ： 3350,3150.1710,1620,1490,1380,1170 ,1050與850。 NMR(DMS〇-de ):δ: 2,30(s，3H，CH3 );2.40(s,3H， CHs SOs H)；3.30(m,2H,CH2 )；3.30 (m,2H,CH2 )；6.60(s,lH,=CH)； 7.00-7.40(10,3«,Ar-H) ；8.30(bs,2H,NH2 , 可與D2 0交換）；11.30(bs, NH， 可與D2 0交換）。 分析：Cl 4 Hi 9 N3 〇4 S 計算搶：C 51.69¾ H 5.84¾ N 12.92¾ S 9.84¾ 實測值：C 51.36¾ H 5.76¾ H 12.20¾ S 145¾ 藥理方法評估抗節律不整與保護心贜的作甩： 兔子紅血球内的鈉-氫交換抑制作用： 為測試釭血球中的Ha+ /H+交換物活性，要收集供測試 用的血液樣品之前，需Μ含有2X膽固酵的飲食飼養紐西蘭 品糸的Albino兔子經六星期。已有報告指出，血内膽固酵 通多會增加兔子的紅血球中之Na+ /H+交換物活性（Scholz 等人：1990; Arteriosklerose - Neue Aspekte aus Zellbiologie und Molekulargenetik, Epidemiologie und Klinik； Assmann, G. et al, Eds, Braunschweig, Viesbaden, Vieveg, 296-302)。血樣係取自耳靜脈並予 測定其血球容量。將约200微升的血樣與含有0.1毫莫耳的 Quabain的高奠耳蔗糖缓衝液，在受試樣品存在或不存在 -20-

{請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 焚 ,ΤΓ 線’ 本紙張尺度適用中國圉家榡準（CNS > Α4規格（210X297公釐） 4 4525 1 A7 B7 五、發明説明（19) 下，於37*0下一起培育一小時。培育期後，加入5毫升經 冰泠卻過，含有0.1奄莫耳Quabain的氯化鎂溶液中止反懕 。从5笔升的氯化鎂溶液將紅血球洗過三堪，添加4奄升的 蒸皤水，將血球分解，Κϋ色反應法偵測血球分解液中的 鈉含量。受試化合物的活性係Κ其能減少紅血球內之納含 董的能力而定，KICso表示，係需將紅血球中鈉含量減 少成50¾所需之澹度。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印策 叙2 :

Compound No. IC50 { M) J 4 0.70 6 0.66 7 0.45 " 1 本紙張尺度適用中國國家楼率（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 445251 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Γβ·

   專利申請案第86106928號」# _> ROC Patent Appln. No.8610693^ ^ 修正之申請專利範圍中文本-Amended Claims in Chinese - Enel, (I) 國89年9月日gX)~ (Submitted on September (巧，2000) ·【* 一£ ( η ι.具式ι的氫茚咁啶乙醯基胍 R5 R6

   Ν' N I R7 _R8 Λ N. [ R10 ,R9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中， Rl，R2, R3 與 R4 分別地或相同地代表H、C「C4-烧基或O-C^-Cq-烧 基； R5與R6分別地代表Η ; X 為Ο ; R7, R8，R9 與 R10 分別地代表Η;或其藥理可接受的鹽類。2.—種製備根據申請專利範圍第1項的式I化合物的方 法，包括 令式V之化合物 22- HD86202-claim/CH — 111-------- I-----1---訂---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 445251 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   V V 式中 Rl，R2, R3, R4, R5與R6的定義與申請專利範圍第i項 中所給定義相同，γ係一種釋離基，選自_0-(Ci_c>烷 基、鹵素或咪哇基， 4 I 與式VI的胍反應 7 R\ b 7 〆 1 R NIR Ηβ8 NIR C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中 R7, R8, R9與R10的定義與申請專利範圍第i項中所給 定義相同* 且有必要的話，將產品轉變成其藥理可接受的鹽類。 3. 根據申請專利範圍第〗項的化合物，其係用於製備供治 療或預防心律不整的藥物。 4. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其係用於製備供治 療或預防心臟血管梗塞的藥物。 5. 根據申請專利範圍第丨項的化合物，其係用於製備供治 療或預防狹心症的藥物D _ _ -23- Γ中國國家標準◦士 ---- 裝-----r---訂---------轉 A8B8C8D8 445 2 5 1 六、申請專利範圍 =據申請專利範圍第丨項的化合物，其係用於製備供治 療或預防心臟絕血狀態的藥物。 7士獅請專職圍第1 _化合物，其仙於製備供治 療或預防周圍及中樞神經系統及中風之絕血狀態的藥 物。 8. 根射請專利顧第丨項的化合物，其制於製備供治 療或預防周圍器官與四肢的絕血狀態的藥物。 9. 根射料㈣1 _化合物，其_於製備供治 療休克狀態的藥物。 瓜根據中料職_丨項的化合物，錢⑽製備供外 科手術及器官移植使用的藥物。 11.根據申請專利範圍第i項的化合物，其係用於製備供保 存及儲存外科處置用的藥物。 12根據申請專利範圍第1項的化合物，其係用於製備供治 療原發性或次發性細胞增殖之疾病的藥物，故其係被做 為抗動脈硬化劑或做為一種試劑，供延緩糖尿病併發 症、癌症、纖維性疾病（例如肺纖維化、肝硬化或腎纖 維化）、與前列腺肥厚等疾病。 根據申睛專利範圍第1項的化合物，其係用於製備—種 供抑制Na+/H+交換物的科學工具，藉以診斷高血壓與增 生性疾病的藥物。 14·根據申請專利範圍第1項的化合物，其係用於製備供治 療或預防與脂質代謝相關疾病的藥物。 15.—種供抑制細胞NaVH+交換機轉之醫藥組合物，其係包 含有效量的根據申請專利範圍第1項的化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 敦--------訂---------梦！ 經濟邹智慧財產局員工消費合作社印製

   -24. <210 X 297 公釐） 445251 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Γβ·

   專利申請案第86106928號」# _> ROC Patent Appln. No.8610693^ ^ 修正之申請專利範圍中文本-Amended Claims in Chinese - Enel, (I) 國89年9月日gX)~ (Submitted on September (巧，2000) ·【* 一£ ( η ι.具式ι的氫茚咁啶乙醯基胍 R5 R6

   Ν' N I R7 _R8 Λ N. [ R10 ,R9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中， Rl，R2, R3 與 R4 分別地或相同地代表H、C「C4-烧基或O-C^-Cq-烧 基； R5與R6分別地代表Η ; X 為Ο ; R7, R8，R9 與 R10 分別地代表Η;或其藥理可接受的鹽類。2.—種製備根據申請專利範圍第1項的式I化合物的方 法，包括 令式V之化合物 22- HD86202-claim/CH — 111-------- I-----1---訂---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）