TW445251B

TW445251B - Substituted indanylidineacetylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic and medicaments containing them

Info

Publication number: TW445251B
Application number: TW086106928A
Authority: TW
Inventors: Nirogi Venkata Sat Ramakrishna; Arun Kumar Jain; Bansi Dr Lal; Rao Venkata Satya Ve Vadlamudi; Anil Vasantrao Ghate
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1996-07-30
Filing date: 1997-05-23
Publication date: 2001-07-11
Also published as: AR008095A1; NO308213B1; ID17565A; CA2211982A1; NZ328440A; NO973486L; AU3155497A; PL321392A1; CN1064351C; IL121407A0; SK103497A3; SI0822182T1; HUP9701316A3; DE69707777T2; DE69707777D1; CZ241197A3; US5900436A; TR199700704A2; PT822182E; JPH1129545A

Description

44525 1 A7 B7 五、發明説明（）本發明係闞於氫茚啉啶乙睡基胍、其製法、其做為藥物之用途、其做為診斷劑之用途Μ及含其之藥物。此類氫茚啉啶乙醢基胍之化學式如下： R5 R6

Ν I R7 .R8 义 Ν* I R10 ,R9 經濟部中央梯準局—工消费合作社印裂式中， Rl，R2, R3，R4, R5與R6分別地或相同地代表Η、Ci -Ci 〇-烷基、具卜6個碳原子之鹵代烷基、〇-Ci -Ci o-烷基、具1-6個碳原子之鹵代烷氧基、鹵素，例如F, Cl, Br, I、芳基、經取代的芳基、雜芳基、經取代的雜芳基、0H; 0-低级烷基、0-芳基、0-低鈒烷基芳基、〇-經取代的芳基、0-經低级烷基取代的芳基、〇-C(=0)-Ci --烷基-芳基、0-C(=0)-NH-Ci -C4 -烷基、〇-C(=0)-N(Ci-C4-烷基）2、間2、CN、CFs、NH2、NH-C(=0) •Ci -C4 -烷基、NH-C(=0)-NH2、COOH、C(=0)-0-Ci -C4 -烷基、C(=0)-HH2、C(=0)-NH-Ci -C4 -烷基、C( =〇)-H(Ci -C4 -烷基）2、Ci -C4 -C00H、Ci -烷基-C(=0)-0-Ci -U -烷基；SO3 H; S〇2 -烷基、S〇2 -烷基芳基、S〇2-H-(烷基）2、S〇2_H (烷基）（院基芳-基）、C(=0)-Ri 1、Ci -Ci o-烷基〇0)~Ri l 、C2 -Ci 〇-烯基-C(=0)-Ri i、C2 -Cl 〇_炔基<(=0)-Ri i »3- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CMS ) A4規格（210 X 297公釐） 4452 5 1 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（2) 、NH-C(=t))-Ci -Ci 〇-烷基-C(=0)-Ri 1 或〇-Ci -Ci i 、烷基-C(=0)-Ri 1 ;

Ri 1為Ci -C4烷基、Ci -C4 -炔基、经芳基經取代的芳基 ' HH2、NH-Ci -C4 -烷基、N-(Ci -C4 -烷基 )2、S03 H、S〇2 -烷基、S〇2 烷基芳基、S02 -H-（烷基）2或S02 K烷基）（烷基芳基）； X 為 0、S 或 HH;

R7， R8， R9 與 RIO 分別地或相同ife代表Η、烷基、環烷基、芳基或芳基烷基；或 R8, R9 —起構成5-、6-或7-元雜環之一部分；或其與無毒性之有楗或無機酸類所形成之强類。可‘例的無毒性之藥理可接受的酸類為氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲碩酸、苯磺酸、甲苯磺酸、乙酸、乳酸.、水楊酸、苯甲酸、菸鹼酸、酞酸、硬脂酸、油酸與草酸。除非另行指明，本說明5：中所稱的下述名詞，其含義為： ”烷碁”係代表一種飽和的1旨族烴類，可為直鍵或具分枝鐽者。較缠宜的烷基具有不超過约12個的碳原子，可Μ為甲基、乙基與丙基之各種结構異構物、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基與十二烷基。 ”低级烷基”係代表一種具1至約6個碳原子之上述烷基。可舉例說明的低级烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、另丁基、特丁基、正戊基、異戊基與新戊基。 —^ — Λ-- - 裝------訂------線| (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消费合作社印裝 445251 A7 __B7_ 五、發明説明（3) ”環烷基”係代表一種脂族單環的飽和碳環基。較適宜的基具有約3至約6個碳原子，可舉例說明的基包括環丙基、環戊基與環己基。 ”烯基”係指一種不飽和的脂族烴類。較適宜的基團具有不超過约12個的碳原子。可舉例說明者包括任何乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基與十二碳烯基之结構與幾何異構物或丁二烯基、戊二烯基等。 ”低级烯基H係代表一種具有約2至6個碳原子之烯基。@ 適宜'的基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、異丁烯基，其所有结構與幾何異構物。 ' ”炔基”係一種不飽和的脂族烴類。較適宜的基gg眞超通約12個的碳原子且含有一個或多個三鍵，包括、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔碁、辛块基、士玦基、癸玦基、—碳炔基、十二碳烧基等之任何結構與幾何異構物。 ”低级炔基”係指一種具有約2至6個碳原子之炔基。較$ 宜者包括丙炔基、丁炔基與戊炔基之各種结構異掩物。 ”芳基”係指苯基與經取代表的苯基。 ”经取代表的苯基”係指其上的一個或多個氫被相相異的以下取代基取代之苯基：鹵基、低鈒烷基、低 _5_ n----1·=!>·I . 'ITn I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣準（CMS ) A4規格（210X別公釐） 445 2 ^ 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装

A7 B7 五、發明説明（4) 基、低级炔基、鹵代-低级烷碁、硝基、胺基、醯基胺基、氰基、醢胺基、低级烷基-胺基、低级烷氧基-胺基、芳烷基-胺基、或低级烷基-磺醢基。 ”芳烷基”係指其上的一個或多個氫經芳基取代的烷基。較缠宜的基圑為苯烷基與經取代的苯烷基。 ”苯垸基”係指經苯基取代表的烷基。 / ”經取代的苯烷基"係指其苯基上的一個或多個氫經上述經取代的苯基所述的取代基取代之苯烷基。 ”經取代的苯烯基”係指其苯基經上述經取代的苯基所述 Λ的取代基取代之苯烯基。 "雜環”係指一種3, 5，6或7元的環，其間夾雜1-3個的雜原子者，此雜原子可Μ是氮、氧或硫，包括吡咯、吡咯烷、吡啶酮、t甲撐亞胺基、吡唑、吡啶基、嘧啶、吡唑基、眯唑基、異噁唑基、呋喃基、嘍吩基、噁唑基、嘍唑基、哌啶基、嗎啉代基、噁唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、眯唑啉基、哌嗪基、碲嗎啉代基、氮雜萆基與乙撐亞胺基。 ”經取代的雜環”係指其碳環上的一涸或多個氫原子被上述經取代的苯基所述的取代基取代的一種雜環。 ”鹵基”或”齒素”係包括所有四種鹵素；即氟、氯、溴與碘。鹵代烷類、鹵代烷基與經鹵素取代的吡啶基具有多過一個的鹵代取代基可為相同或相異者，例如三氟甲基、1-氯-2-溴-乙基、氯苯基、與4-氯吡啶基。 "醢基”係指低级烷酸的有機羰基。較適宜的醯基為低级一6* w · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先S讀背面之注意事項再填寫本S )

T 經濟部中央揉準局員工消費合作杜印装本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4规格（210X297公釐） Α7 _____Β7_ 五、發明説明（5 ) 的烷醢基，例如乙醢基與丙醯基。 ”芳醢基”係指芳族酸類基，例如苯醯基、甲苯醢基。 ”低鈒烷藤基”係指低级烷酸的醯基，例如乙醢基、丙醢基、丁醢基、戊醢基、硬脂醢基等。 ”烷氧基”係指一種烷基氧基團並包括羥基烷基團。較適宜的低级烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基與異丙氧基、異丁氧基、正丁氧基與特丁氧基。較佳的本發明化合物係具式Π之化合物。 R5 R6

nh2 N 人·ΝΗ，式中，

Rl·， R2, R3, R4， R5 與 R6

分別地或相同地代表H、Ci -Ci 〇-烷基、具1-6個碳原子之鹵代烷碁、O-Ci -Ci 〇-烷基、具1-6個碳原子之鹵代烷氧基、鹵素，例如F, Cl, Br, I、芳基、經取代的，芳基、雑芳基、經取代的雜芳基、0Η、0-低级烷基、0-芳基、低级烷基芳基、0-經取代的芳基、〇-經低级烷基取代的芳基、0-C(=0)-Ci -C4 ·烷基-芳基、0-C(=0) -NH-Ci -〇4 -烷基、〇-C(=0)-N(Ci -C4 -烷基）2、N〇2 、CH、CF3、NH2、NH-C(=〇)-Ci -C4 -烷基、HH-C(=0) -NH2 ' COOH、C (==0) _0-Ci -C4 _焼基、C(=0)-NH2、C -7- /·-：〇 - ^- , I I I —1τ— . 線 — {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 445251 A7 _B7___ 五、發明説明（6 ) (=0)-NH-Ci -C4 -烷基、C(=Cl)-H(Ci -CU -烷基）2、Ci -C4 -COOH、Ci -C4 -烷基_C(=0)-0-Ci -C4 -烷基、 • SOs Η、S〇2 -烷基、S〇2 -烷基芳基、SO2 (烷基）2 、S02 (烷基）（烷基芳基）、C(=0)-Ri 1 、.Ci -Ci 〇-烷基-C(=0)-R；l 1、C2 -Ci 0-烯基-C(=0)-Ri 1、C2 -Ci 0-块基_C(=0)-Ri 1 、NH-C(=0)-Ci 0-院基-C( =0)_Ri 1、〇_Ci -Ci jl _燒基-C(=Q)_Ri ί ; Ri i為Ci -C4烷基、Ci -C4 -玦基、經芳基取代的芳基、NH2、NH-Ci -C4 -烷基、N-(Ci -C4 -烷基）2 、SO3 H、SO2 -焼基、SO2院基芳基、SO2 _N-(燒基 )2、S02 -N(烷基）（烷基芳基）， X為Ο、S或NH，但X較好為氧；以及其藥理可"接受的盥類。本發明的化合物含有幾何異構物，本發明與其E及Z異構物均相瞄。本發明的化合物可能含有不對稱中心，本發明因此相瞄於S與R構型的兩種異構物。化合物可圼其光學異構物、消旋異構物或其混合物之型式存在。依本發明，也包括提供式Hb合物的製法，包括令式V之化合物 I 聲 I 訂線 ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局貝工消費合作社印裝

本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） 445251 A7 __B7_ 五、發明説明（7 ) 式中 Rl， R2, R3， R4， R5 與 R6 其定義同前且 Y為一種釋離基，選自〇-Ci -C4 )_烷基、鹵素或眯唑基與式VI的胍反應

HisT .R7 R9

I R8 R10 式中 Π, R8，R9 與 R10 其定義同前且有必要的話，將產品轉赛成其藥理可接受的鹽類。本發明化合物的代表性實例被列於表1。 R5 R6

NH2 N 人 NH，

A I----------ΐ-----,ιΐτ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装其中：R5與R6為氫；且X為氧；A為CH3 S03 Η。 -9-

〇25 I A7 B7 五、發明説明u ) 表1: 化合物编號 Ri «2 «3 熔點[*0] 1, Η Η Η 209 - 210 2. Η Η Η Η 235 - 236 3. Η Cl Η Η 196-197 4. Η Η Η CH, 225 - 226 5. Η F Η Η 215 - 216 6. Η OCH, Η Η 204 - 205 7. Η Η cm Η 216 - 217 8. CH, Η Η Η 245 - 246 9. ch3 Η Η ch3 248 - 249 I--------- <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I的化合物係經取代的醢基胍類。最出名的此類醢基胍係雇於吡嗪衍生物之氨氯吡胖（amiloride),其係被做為不流失鈣的利尿劑之療法上。許多氨氯吡辟類型的其他化合物已在文獻裡掲示，例如，二甲基氨氯吡胖或乙基異丙基氨氯吡辟。顯示氨氮吡脬具有抗節律不整之特性的研究已被揭示於 Ciculation 79，1257-1263(1989)。然而，做為抗節律不整藥之用途上，因其效果有限且伴陲抗高血壓的及強類利尿作甩且這些副作用均為治療心律不整所不想要者，故無廣泛闬途。氨氯吡辟的抗節律不整特性，已藉分雛的動物心贜踅驗得到印證[Eur. Heart 9 {supplement 1): 167(1988) (書摘）]。故，例如，K老鼠心臟做實驗發現，氨氯吡辟可壓制人工引發的心室纖維顔動。在此棋式下，前述的菌氯吡脒衍生物,乙基異丙基氨氯吡辟，甚至更具潛力。訂線- 經濟部中央梂準局負工消费合作社印装衣紙張尺度適用t國國家榡準（CNS ) Α4规格（公釐} 445251 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印*. A7 B7 五、發明説明（9 ) 苯醯基胍具有抗節律不整的特性被揭示於思:洲已公告文件 416 499。美画專利3 780 027也掲示遇醯基胍，其與本發明的式I化合物主要的不同為，其為經三個取代的苯醯基胍，係由市售的利尿劑（例如丁苯氧酸與利尿磺胺）衍生其取代樣式而得，並帶有胺基，其相對於羰基胍基係位於2或3之位置，此點在鹽類利尿作闬上相當重要。這類化合物被報等為具有相當潛力的鹽類利尿活性。因此，本發明的化合物沒有此種不利的及不想要的鹽類利尿作用，但具有極佳的抗節律不整特性，係極令人訝異之事，故它們可被用於供健康上疾病（例如缺氧徵候）的治療。甶於其藥理特性，此類化合物極適於供為具保護心臟使預防血栓形成及治療血栓形成及治療狹心症之抗節律不整藥物方面之用途，它們也可預防性地抑制或大大地減少因涵血傷害引起之病理進展，特別是綞血引起之心律不整。由於其對病理性血氧過少及絕血狀態具保護作闬，本發朋的式I化合物藉由抑制细胞的Na+/H+交換楗制的结果, |被做為一種藥物供治療所有因絕血或因此惹起之原發性次發性疾病造成之急、慢性傷害。可應用其做為藥物之闬途於外科手街上，例如進行器官移植時，此類化合物可同時用於保護捐贈者被摘下之前或摘除期間的器官，K及保護被移下的器官，例如於治療或儲存於生理鹽液的期間 ,K及將之轉植至受贈者時。此類化合物也為有用的藥物供進行（心臓或周圍的）血管整型的外科手術時，提供保護 -11* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 445251 A7 B7 五、發明説明（10 ) _作用。配合其能保護因絕血所起之傷害之作用，此類化合物也適於做為一種藥物供治療中樞神經系統，特別是CNS，之甩途，它們適於供治療，例如中風或腦水腫。本發明的式I化合物尚適於供洎療休克類型疾病，例如過敏性、心臓性、血容積減少性及细菌性体克。本發明的式I化合物的另一特點為，具有抑制细胞增生作用之潛力，例如成纖維细胞之增生與平滑血管肌细胞的增生。式I的化合物因此可能為有用的治療劑供治療原發性或鑲發性的细胞增生，並因此可被做為抗動脈硬化劑及一種試劑，供延緩糖尿病併發症、癌症、纖维性疾病（例如肺纖維化、肝硬化或腎纖維化）、與器官肥厚及缯殖性疾病，特別是前列腺增殖或前列腺肥厚等疾病。經濟部中央揉準局負工消费合作社印装 {請先闖讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明的化合物為细胞的鈉/質子葑偶艙（Na+/H+交換物）之有效的抑制劑，這種葑偶艙在數不清的疾病（主要為高血壓、動脈硬化、糖尿病等）上，在易於取得的细胞（例如釭血球、血小板或白血球）中，也會有相當的增加量，可供取用檢測。本發明的化合物因此適於做為醒目又簡單的科學IE具；例如做為診斷劑，供測定及區分某些類型的高血壓，也可供檢測動脈硬化、糖尿病、增生性疾病等。式I的化合物更適於供預防性療法K防止高血壓（例如原發性高血壓）之產生。已另外發現，式I的化合物對血清脂蛋白有良好的影響。一般已相信，會造成動脈硬化的血管變化，特別是心臓的冠狀動脈疾病，高量的血液脂質值（所謂的”血内脂蛋白本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 445251 經濟部中央標準局me工消费合作杜印装 A7 __ B7 五、發明説明（ll ) 適多症”）侫一明顯的危險因子。為預防及使動脈硬化變化消退，相當有必要使已上昇的血清脂蛋白值降低。除了要減少血清中的抵膽固醇外，降低總膽固醇中會引起動脈硬化的腊質部分1特別是低密度脂蛋白（LDL)與極低密度脂蛋白（VLDL)，尤其重要，因這類蛋白劃分係引起動脈硬化的危險因子。相尉地，高密度的脂蛋白被描述為具有保護功能可防止冠狀心臓病。因此，血內脂質過多症不僅應減少總膽固醇，特別是要降低VLDL與LDL血清膽固酵部分。目前已發現，式I的化合物對血清脂質值的影響可被利闬成為有兩的治療劑。它們能明顯減少血清中已上昇的LDL 與VLDL之濃度，就如可觀察到的，例如增加富含膽固酵與富含脂質的飲食的取用率或病理性代謝麦·化之情況，例如與遺傳性相關的血内高脂質症。它們因此可被罔於供預防及減少動脈硬化的變化而剔除一種危險因子。這些不僅包括原發性的高血脂症，也包括缡發性的高血脂症，例如發生於糖尿病者。此外，式I的化合物可大大減少使代謝異常所起的梗塞且特別明顯於減少梗塞之大小及其嚴重度。此外，式I的化合物可有效保護內皮傷害所引起的代謝異常之傷害。能保護血管K對抗因内皮的官能不足症上，式 I的化合物為有用的藥物以防止並治療包括動脈粥瘤起源性與動脈硬化性的、左心室肥大與擴張的心肌病變，K及栓塞疾病而起的冠狀血管痙孿。所述化合物因此有利於供製備一種藥物供治療血内膽固酵過高症之用途；甩於製備一種供預防發生動脈硬化之藥 -13- ----------姑------、ltr------Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 泰紙张尺度適用中國國家標牟（CNS) A4规格（210X297公釐） 445251 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（） 12 物；用於製備一種預防及治療動脈硬化之藥物；用於製備一種供預防及治療因増高的膽固酵值而引起的疾病之藥物 ;甩於製備一種供預防及治療因内皮的缺陷而引起的疾病之藥物；甩於製備一種供預防及治療因動脈硬化而引起的高血壓之藥物；用於製備一種供預防及治療因動脈硬化而引起的血栓之藥物；用於製備一種供預防及治療因血内膽固醇過高與内皮缺陷而引起的絕血傷害與絕血後再灌流的傷害之藥物；用於製備一種供預防及治療因血内膽固酵適高與内皮缺陷而引起的心艇肥厚與血肌肥厚之藥物；用於製備一種供預防及治療因血內膽固醇適高與内皮缺陷而引起的冠狀血管痙孿及心肌梗塞之藥物；配合一種減血壓的物質（較好為高血壓素轉換酵素（ACE)抑制劑與高血壓素受體拮抗劑）製備一種供治療上述各種情況之藥物；混合式工的HHE抑制劑與具降脂質活牷的化合物，宜混以一種HMG-CoA_還烈酵素抑制劑（例如lovastatin或pravastatin) ，後者提供減少血内脂質的作闬並因此增加式I的化合物的NHE抑制劑降血脂質之特性，提供可增加作闬並減少活性化合物之有利组合。本發明也相關於式I化合物之製法。製備本發明的化合物之方法係以製備本發明的實例化合物做說明，但本發明不是僅限於此。合成式I的化合物係經虫式III的中間物達成

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------參-----lir------手丨 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（13 ) A7 B7 R6 R5

'0 式中 Rl, R2, R3，R4, .R5與R6等之定義同前。式III的化合物係利甩B知方法製成。其中的一種方法為，使用聚磷酸將3-苯基丙酸環化。將式III的化合物轉變成式IV之酸。 R5 R6

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消费合作社印«. 其中的Rl, R2, R3, R4, R5與R6 ’等之定義同前。使用 Wittis 試劑（Phh P+ = CHC00Et.Br-，在200至250*0 的溫度下處理约10-12小時以完成。其Y為一種烷氧基（宜為甲氧基）、經活化的苯氧基、苯硫基、甲基碇基、2-吡啶基硫基或含氮雜環（例如眯唑基）之式V的经活化的酸衍生物，可由其酸氯化物（式V; Y 為C1者）製之，此氯化物可利用硫醯氯處理式IV之酸而得。其他活化酯的方法可使用胜肽領域所知的方法去活化酸供偶合反應。式V的眯唑類，Y =咪唑者，也可使用1，Γ- 羰基二眯唑處理式IV的化合物而得[C.Staab，Angev. . * ' Chen.lnt.Eng Edn.35l-367(1962)]。以式VI的化合物在 Schotten-Baumanri條件下處理式V的化合物（Y=C1),亦可 -15- 本紙張逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

、ST 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 445251 A7 _B7_ 五、發明説明（14) •得式I之化合物。其他與式V相關的混合酐類之製備可為，例如，在惰性溶劑中，三乙基胺或任何其他鹼類存在下，使與CICOOEt、甲苯醢基氯、三乙基磷醯氯作甩而得。活化式IV化合物之C00H基也可使之與DCC作用而得。其他式 V類型的經活化的羧酸衍生物之製備法，被示於原始文獻：J.March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition (John Wiley & Son, 1985)，p.350 中。式V與VI化合物 « ». 間的反應可K多種方法於親質子或疏質子極性溶劑中進行，但Κ於惰性有機溶劑中進行為較佳。故可使兩者包括甲酵、THF、DMF、Η-甲基吡咯烷酮、ΗΜΡΑ等，反懕溫度使用 -介於室溫及適於式V (其Y=0Me)與胍反懕的溶劑之沸點間之溫度。式V的化合物與不含鹽的胍之反愿較好於疏質子惰性（例如THF,二甲氧基乙烷，DMF或二噁烷）中進行。式IV 的化合物直接以羰基二咪唑處理K活化羧基的情況下，係使甩像是DMF、二甲氧基乙烷之疏質子極性溶劑，再加入式 VI的化合物。式I的化合物可能利用本說明文中稍早揭示的實例鹽類被轉變成藥理可接受的酸加成盥類。本發明的化合物可經口、非經胃腸、經靜脈、經直腸或經吸入的方法投藥，較適宜的施用法要視疾病的臨床霜要而定。因施藥時，本式I的化合物可簞獨使用或與其他藥理輔助劑一同使甩，且同時可當歡轚用藥與人類轚藥品使用。從事本行工作者，依其專業知識就能判定何者為適於所要®藥處方的輔助劑。除了溶劑外，形成凝膠的試劑、栓劑基質、錠劑輔助剷及其他的活性化合物·載劑、抗氧化 ----------\------—訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 2!〇Χ297公釐）經濟部中央標準局貝Η消费合作杜印褽 Α7 Β7 五、發明説明（15 ) 劑、崩敗劑、乳化劑、抑泡劑、矯味劑、防腐劑、助溶劑或染色劑等均可予使用。做成供口眼使闬的用藥時，可藉習用的製法，將活性化合物混合逋當的添加物（例如賦型劑、安定劑或惰性溶劑）後，做成供投藥的適當劑型，例如錠劑、包衣錠劑、硬明膠囊、含水的，含酒精的及含油的溶液。可採用的惰性載劑為，例如阿拉怕膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或澱粉，特別是玉米澱粉。調劑時，可使用乾態或 .滴濕態顆粒進行。適當的油質賦型劑或溶爾為，例如植物油或動物油脂，例如葵花油或鳕魚肝油。供皮下或靜脈投藥時，將活性化合物與所要的習甩物質 '(例如助溶劑、乳化劑或其他輔助）一起做成溶液、懸浮液或乳液。可能使甩的溶劑為，例如水、生理食鹽水或酵類，例如乙醇、丙醇、甘油，尚可使用糖液，例如葡萄糖或甘露糖溶液，或是使甩前述溶劑之混合液。適於做為氣溶液或噴劑施甩的藥劑處方為，例如將式I 的活性化合物置於藥理可接受的溶劑（例如，尤其是乙醇或水，或這類溶劑之混合物）中，做成的溶液、怒浮液或乳液。有需要的話，處方中也可含有其他的藥理輔助劑，例如表面活性劑、乳化劑與安定劑以及嗔射甩氣體。這樣的處方習慣上含有的活性化合物濃度為约0.1至10,特別是约0.3至3¾重量計。式Ϊ的活性化合物被投闬的劑量與投藥頻率要視藥物之漕力與所採用化合物作用的持久性而定；也要看受治療的 -17- __ 本$張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 445251 經濟部中央標半局員工消费合作社印衷 A7 B7 五、發明説明（ΐδ) -疾病的本質與嚴重度Μ及患者的性別、年龄、體重與個別反應性而定。平均來說，對體重约75公斤的病人而言，式I化合物的每日劑量至少為0.001毫克，宜為〇.〇1毫克至最多10牽克，最好使兩1.0毫克。但在疾病急性發作.下，例如發生心肌梗塞之後，可使用更高、更頻繁的劑量，例如，對加強照護的梗塞病人，每天可罔四次，特別是绶由i.v.,達到每天100毫克的用置。 i. 實驗部分：合成代表性實例，4-甲基-1-氫茚啉啶乙醯基胍-甲磺酸 (表1 ,編號為4之式I化合物）。 A.合成表1中縮號為4之化合物： a.合成具式III的化合物：將3-(2-甲基苯基）-丙-1-酸（14克，0.085萁耳）與聚磷酸（PPA, 140兖）混合，在80-851下加熱K機槭搜拌中的混合物。經一小時後，反應混合物爱成帶紅色物，然後將之倒入至冷水K中止反應。濟下所生成的淡黃色沈澱，以過量水洗過，乾煥後，经柱層層析純化，分出所要產品，溶點91*C IR^KBri.cm-1 ： 2910.1700,1600,1450,1370,1260,1040 與 790。. NMR(CDC13 ):5: 2.30(s，3H，CH3 );2.80(m，2H，CH2 ); 3.25(m,2H,CH2 )；7-7.5 (m,3H,Ar-H) 〇 -18- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 445251 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製五、發明説明（17) b. 合成具式IV的化合物：將4-甲基茚麵（4.5克，0.03莫耳）與乙基三苯基膦基乙酸鹽（WittU試劑，10.4克，0.04莫耳），並置於圓底瓶内混合，然後在190-200*0下的盥浴中將混合物加熱5-6小 -畤。中止反應後，以柱層層析純化粗製品。使用溶解在甲酵中的氫氧化鈉（2當置）將層析得的產品水解，可得4-甲基-1-氫茚啉啶乙酸。熔點80它 IRiOCBrhcur1 : 3100-2900,1700，1450，1330,1225與950。 NMRCCDCls )'δ： 2.40(s,3H,CHs )ϊ3.30(β,2Η,ΟΗ2 )； 3.65(m,2H,CH2 )i6.50(s,lH,=CH)； 7.00-7.40(m,3H,Ar-H) ° c. 合成具式I的化合物：將4-甲基-1-氫茚啉啶乙酸（1.0克，0.0053莫耳）轉變成相關的酸氯化物（使用S0C12 )。在室溫下邊授拌邊將溶解於THF(乾烽的，20毫升）的酸氯化物逐滴加至想浮於乾煉THF (20毫升）的游離態胍（0.9克，0.015莫耳）液中。加完後，再携拌半小時，利用TLC確認反應已完全後，加入冰冷之水（50奄升）中止反應。以各100毫升的乙酸乙酯萃取產品三次。萃取液乾煉後，濃縮之，得粗製品，Μ柱層層析純化。將游離鹽基置於乾燁乙酸乙酯中，加入1.0當董的甲磺酸，可製得4-甲基-1-氫茚啉啶乙醯基胍-甲磺酸，置於. 冰浴上冷卻，可沈澱出其鹽，熔點225七。

----------裝 -I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線- 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） a45251 A7 B7 鲤濟部中央標準局貝工消费合作社印装五、發明説明（ΐδ ) IR：(ΚΒγ),οβ-1 ： 3350,3150.1710,1620,1490,1380,1170 ,1050與850。 NMR(DMS〇-de ):δ: 2,30(s，3H，CH3 );2.40(s,3H， CHs SOs H)；3.30(m,2H,CH2 )；3.30 (m,2H,CH2 )；6.60(s,lH,=CH)； 7.00-7.40(10,3«,Ar-H) ；8.30(bs,2H,NH2 , 可與D2 0交換）；11.30(bs, NH，可與D2 0交換）。分析：Cl 4 Hi 9 N3 〇4 S 計算搶：C 51.69¾ H 5.84¾ N 12.92¾ S 9.84¾ 實測值：C 51.36¾ H 5.76¾ H 12.20¾ S 145¾ 藥理方法評估抗節律不整與保護心贜的作甩：兔子紅血球内的鈉-氫交換抑制作用：為測試釭血球中的Ha+ /H+交換物活性，要收集供測試用的血液樣品之前，需Μ含有2X膽固酵的飲食飼養紐西蘭品糸的Albino兔子經六星期。已有報告指出，血内膽固酵通多會增加兔子的紅血球中之Na+ /H+交換物活性（Scholz 等人：1990; Arteriosklerose - Neue Aspekte aus Zellbiologie und Molekulargenetik, Epidemiologie und Klinik； Assmann, G. et al, Eds, Braunschweig, Viesbaden, Vieveg, 296-302)。血樣係取自耳靜脈並予測定其血球容量。將约200微升的血樣與含有0.1毫莫耳的 Quabain的高奠耳蔗糖缓衝液，在受試樣品存在或不存在 -20-

{請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 焚 ,ΤΓ 線’ 本紙張尺度適用中國圉家榡準（CNS > Α4規格（210X297公釐） 4 4525 1 A7 B7 五、發明説明（19) 下，於37*0下一起培育一小時。培育期後，加入5毫升經冰泠卻過，含有0.1奄莫耳Quabain的氯化鎂溶液中止反懕。从5笔升的氯化鎂溶液將紅血球洗過三堪，添加4奄升的蒸皤水，將血球分解，Κϋ色反應法偵測血球分解液中的鈉含量。受試化合物的活性係Κ其能減少紅血球內之納含董的能力而定，KICso表示，係需將紅血球中鈉含量減少成50¾所需之澹度。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印策叙2 :

Compound No. IC50 { M) J 4 0.70 6 0.66 7 0.45 " 1 本紙張尺度適用中國國家楼率（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims

445251 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Γβ·

專利申請案第86106928號」# _> ROC Patent Appln. No.8610693^ ^ 修正之申請專利範圍中文本-Amended Claims in Chinese - Enel, (I) 國89年9月日gX)~ (Submitted on September (巧，2000) ·【* 一£ ( η ι.具式ι的氫茚咁啶乙醯基胍 R5 R6

Ν' N I R7 _R8 Λ N. [ R10 ,R9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式中， Rl，R2, R3 與 R4 分別地或相同地代表H、C「C4-烧基或O-C^-Cq-烧基； R5與R6分別地代表Η ; X 為Ο ; R7, R8，R9 與 R10 分別地代表Η;或其藥理可接受的鹽類。2.—種製備根據申請專利範圍第1項的式I化合物的方法，包括令式V之化合物 22- HD86202-claim/CH — 111-------- I-----1---訂---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 445251 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

V V 式中 Rl，R2, R3, R4, R5與R6的定義與申請專利範圍第i項中所給定義相同，γ係一種釋離基，選自_0-(Ci_c>烷基、鹵素或咪哇基， 4 I 與式VI的胍反應 7 R\ b 7 〆 1 R NIR Ηβ8 NIR C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式中 R7, R8, R9與R10的定義與申請專利範圍第i項中所給定義相同* 且有必要的話，將產品轉變成其藥理可接受的鹽類。 3. 根據申請專利範圍第〗項的化合物，其係用於製備供治療或預防心律不整的藥物。 4. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其係用於製備供治療或預防心臟血管梗塞的藥物。 5. 根據申請專利範圍第丨項的化合物，其係用於製備供治療或預防狹心症的藥物D _ _ -23- Γ中國國家標準◦士 ---- 裝-----r---訂---------轉 A8B8C8D8 445 2 5 1 六、申請專利範圍 =據申請專利範圍第丨項的化合物，其係用於製備供治療或預防心臟絕血狀態的藥物。 7士獅請專職圍第1 _化合物，其仙於製備供治療或預防周圍及中樞神經系統及中風之絕血狀態的藥物。 8. 根射請專利顧第丨項的化合物，其制於製備供治療或預防周圍器官與四肢的絕血狀態的藥物。 9. 根射料㈣1 _化合物，其_於製備供治療休克狀態的藥物。瓜根據中料職_丨項的化合物，錢⑽製備供外科手術及器官移植使用的藥物。 11.根據申請專利範圍第i項的化合物，其係用於製備供保存及儲存外科處置用的藥物。 12根據申請專利範圍第1項的化合物，其係用於製備供治療原發性或次發性細胞增殖之疾病的藥物，故其係被做為抗動脈硬化劑或做為一種試劑，供延緩糖尿病併發症、癌症、纖維性疾病（例如肺纖維化、肝硬化或腎纖維化）、與前列腺肥厚等疾病。根據申睛專利範圍第1項的化合物，其係用於製備—種供抑制Na+/H+交換物的科學工具，藉以診斷高血壓與增生性疾病的藥物。 14·根據申請專利範圍第1項的化合物，其係用於製備供治療或預防與脂質代謝相關疾病的藥物。 15.—種供抑制細胞NaVH+交換機轉之醫藥組合物，其係包含有效量的根據申請專利範圍第1項的化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 敦--------訂---------梦！經濟邹智慧財產局員工消費合作社印製

-24. <210 X 297 公釐） 445251 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Γβ·

專利申請案第86106928號」# _> ROC Patent Appln. No.8610693^ ^ 修正之申請專利範圍中文本-Amended Claims in Chinese - Enel, (I) 國89年9月日gX)~ (Submitted on September (巧，2000) ·【* 一£ ( η ι.具式ι的氫茚咁啶乙醯基胍 R5 R6

Ν' N I R7 _R8 Λ N. [ R10 ,R9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式中， Rl，R2, R3 與 R4 分別地或相同地代表H、C「C4-烧基或O-C^-Cq-烧基； R5與R6分別地代表Η ; X 為Ο ; R7, R8，R9 與 R10 分別地代表Η;或其藥理可接受的鹽類。2.—種製備根據申請專利範圍第1項的式I化合物的方法，包括令式V之化合物 22- HD86202-claim/CH — 111-------- I-----1---訂---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）