JPH1129569A - ４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体 - Google Patents
４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 エンドセリン受容体拮抗作用を有しており、
高血圧症、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、脳血管攣縮、腎
不全、肝機能障害、動脈硬化症、ＰＴＣＡ後の再狭窄な
どの疾病の予防薬又は治療薬として有用な化合物を提供
する。 【解決手段】 本発明は、式 【化１】 式中、Ａｒは置換もしくは未置換のアリール基を表わ
し、Ｒ１は水素原子、置換もしくは未置換の低級アルキ
ル基、置換もしくは未置換のアリール基、置換もしくは
未置換のシクロアルキル基、又は置換もしくは未置換の
複素環式基を表わす、で示される４，５−ジヒドロ−
［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸
誘導体又はその塩に関する。
高血圧症、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、脳血管攣縮、腎
不全、肝機能障害、動脈硬化症、ＰＴＣＡ後の再狭窄な
どの疾病の予防薬又は治療薬として有用な化合物を提供
する。 【解決手段】 本発明は、式 【化１】 式中、Ａｒは置換もしくは未置換のアリール基を表わ
し、Ｒ１は水素原子、置換もしくは未置換の低級アルキ
ル基、置換もしくは未置換のアリール基、置換もしくは
未置換のシクロアルキル基、又は置換もしくは未置換の
複素環式基を表わす、で示される４，５−ジヒドロ−
［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸
誘導体又はその塩に関する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規な４，５−ジヒ
ドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カル
ボン酸誘導体又はその塩に関する。本発明の化合物はエ
ンドセリン受容体拮抗作用を有しており、また、本発明
の化合物のうち一部のものはホスホジエステラーゼIII
阻害作用をも併有しており、循環障害等の治療剤として
有用である。
ドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カル
ボン酸誘導体又はその塩に関する。本発明の化合物はエ
ンドセリン受容体拮抗作用を有しており、また、本発明
の化合物のうち一部のものはホスホジエステラーゼIII
阻害作用をも併有しており、循環障害等の治療剤として
有用である。
【０００２】
【従来の技術】エンドセリンは、１９８８年にブタ血管
内皮細胞培養上清から単離された２１個のアミノ酸残基
からなる血管収縮性ペプチドであり、エンドセリン変換
酵素でエンドセリン前駆体がプロセッシングされること
により産生される。エンドセリンは、肺、腸、腎、膵、
脾、心臓、眼、胎盤、中枢神経系などで広範に産生され
ることが知られているが、これらの細胞以外でも気管支
上皮細胞、血管平滑筋細胞、マクロファージなど多くの
細胞で産生されると言われている。エンドセリンには３
種類のイソペプチド（エンドセリン−１、エンドセリン
−２及びエンドセリン−３）が知られており、一過性の
血管拡張作用とそれに引き続く持続的な血管収縮作用を
有している。また、エンドセリンは、心血管系外の作用
として、気道、腸管、子宮平滑筋の収縮、細胞増殖、ア
ルドステロン分泌促進など多岐にわたる作用を持つが、
これらの作用は２種類のエンドセリン受容体（エンドセ
リンＡ受容体及びエンドセリンＢ受容体）を介して行わ
れると考えられている。このエンドセリンの過剰分泌は
種々の疾患、例えば、高血圧症、虚血性心疾患、脳虚
血、腎疾患、肝機能障害、動脈硬化症、経皮経管冠動脈
形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄等に関与していると考え
られているので、エンドセリン受容体拮抗作用を有する
化合物は、これらエンドセリンの過剰分泌により引き起
こされる疾患の治療薬としての効果が期待される。
内皮細胞培養上清から単離された２１個のアミノ酸残基
からなる血管収縮性ペプチドであり、エンドセリン変換
酵素でエンドセリン前駆体がプロセッシングされること
により産生される。エンドセリンは、肺、腸、腎、膵、
脾、心臓、眼、胎盤、中枢神経系などで広範に産生され
ることが知られているが、これらの細胞以外でも気管支
上皮細胞、血管平滑筋細胞、マクロファージなど多くの
細胞で産生されると言われている。エンドセリンには３
種類のイソペプチド（エンドセリン−１、エンドセリン
−２及びエンドセリン−３）が知られており、一過性の
血管拡張作用とそれに引き続く持続的な血管収縮作用を
有している。また、エンドセリンは、心血管系外の作用
として、気道、腸管、子宮平滑筋の収縮、細胞増殖、ア
ルドステロン分泌促進など多岐にわたる作用を持つが、
これらの作用は２種類のエンドセリン受容体（エンドセ
リンＡ受容体及びエンドセリンＢ受容体）を介して行わ
れると考えられている。このエンドセリンの過剰分泌は
種々の疾患、例えば、高血圧症、虚血性心疾患、脳虚
血、腎疾患、肝機能障害、動脈硬化症、経皮経管冠動脈
形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄等に関与していると考え
られているので、エンドセリン受容体拮抗作用を有する
化合物は、これらエンドセリンの過剰分泌により引き起
こされる疾患の治療薬としての効果が期待される。
【０００３】これまでにエンドセリン拮抗作用を有する
非ペプチド系化合物としては、例えば、ボセンタン（Ｅ
Ｐ５１０５２６号公報参照）、ＳＢ−２０９６７０（Ｗ
Ｏ９３／８７９９号公報参照）等が知られているが、こ
れらの化合物だけでは未だ十分とは言いがたい。
非ペプチド系化合物としては、例えば、ボセンタン（Ｅ
Ｐ５１０５２６号公報参照）、ＳＢ−２０９６７０（Ｗ
Ｏ９３／８７９９号公報参照）等が知られているが、こ
れらの化合物だけでは未だ十分とは言いがたい。
【０００４】また、４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベン
ズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体として
は、１位が置換フェニル基で置換されたある種の４，５
−ジヒドロ−１−フェニル−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］イ
ンダゾール−３−カルボン酸が知られているが（J. Het
erocyclic Chem., 13, 545 (1976)）、該文献には、エ
ンドセリン拮抗作用については全く記載も示唆もされて
いない。
ズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体として
は、１位が置換フェニル基で置換されたある種の４，５
−ジヒドロ−１−フェニル−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］イ
ンダゾール−３−カルボン酸が知られているが（J. Het
erocyclic Chem., 13, 545 (1976)）、該文献には、エ
ンドセリン拮抗作用については全く記載も示唆もされて
いない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
たエンドセリン受容体拮抗作用を示す一群の４，５−ジ
ヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カ
ルボン酸誘導体又はその塩を提供することにある。
たエンドセリン受容体拮抗作用を示す一群の４，５−ジ
ヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カ
ルボン酸誘導体又はその塩を提供することにある。
【０００６】本発明の別の目的は、優れたエンドセリン
受容体拮抗作用に加えて、優れたホスホジエステラーゼ
III 阻害作用をも示す一群の４，５−ジヒドロ−［１
Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導
体又はその塩を提供することにある。
受容体拮抗作用に加えて、優れたホスホジエステラーゼ
III 阻害作用をも示す一群の４，５−ジヒドロ−［１
Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導
体又はその塩を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、４，５−
ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−
カルボン酸の７−位が５−ピリミジニルメトキシ基で置
換されており且つ１−位が置換フェニルメチル基で置換
された化合物が優れたエンドセリン受容体拮抗作用を示
し、そのうちのいくつかの化合物は優れたホスホジエス
テラーゼIII 阻害作用をも併有していることを見い出し
た。
ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−
カルボン酸の７−位が５−ピリミジニルメトキシ基で置
換されており且つ１−位が置換フェニルメチル基で置換
された化合物が優れたエンドセリン受容体拮抗作用を示
し、そのうちのいくつかの化合物は優れたホスホジエス
テラーゼIII 阻害作用をも併有していることを見い出し
た。
【０００８】しかして、本発明によれば一般式（Ｉ）
【０００９】
【化２】
【００１０】式中、Ａｒは置換もしくは未置換のアリー
ル基を表わし、Ｒ１は水素原子、置換もしくは未置換の
低級アルキル基、置換もしくは未置換のアリール基、置
換もしくは未置換のシクロアルキル基、又は置換もしく
は未置換の複素環式基を表わす、で示される４，５−ジ
ヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カ
ルボン酸誘導体又はその塩が提供される。
ル基を表わし、Ｒ１は水素原子、置換もしくは未置換の
低級アルキル基、置換もしくは未置換のアリール基、置
換もしくは未置換のシクロアルキル基、又は置換もしく
は未置換の複素環式基を表わす、で示される４，５−ジ
ヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カ
ルボン酸誘導体又はその塩が提供される。
【００１１】本明細書において「低級」なる語は、この
語が付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、好
ましくは４個以下であることを意味する。
語が付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、好
ましくは４個以下であることを意味する。
【００１２】しかして、「低級アルキル基」としては、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができる。ま
た、「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等の炭素原子
数が３〜８個のシクロアルキル基が挙げられ、「アリー
ル基」としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリ
ル基等の炭素原子数が６〜１４個のアリール基が挙げら
れ、中でもフェニル又はナフチル基が好ましい。
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができる。ま
た、「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等の炭素原子
数が３〜８個のシクロアルキル基が挙げられ、「アリー
ル基」としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリ
ル基等の炭素原子数が６〜１４個のアリール基が挙げら
れ、中でもフェニル又はナフチル基が好ましい。
【００１３】「複素環式基」とは、Ｎ、Ｓ及びＯから選
ばれるヘテロ原子を１〜４個含有し且つ一つの環が４〜
８員環である、単環式もしくは多環の複素環式基である
ことができ、該基における複素環は、飽和のものであっ
ても不飽和のもの（例えば芳香族）であってもよく、ま
た、単環の複素環に単環の炭化水素基が縮合したもので
あってもよい。しかして、該複素環式基の環の具体例と
しては、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサ
ゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラ
ジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾチエニ
ル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、
キノリル、イソキノリル、ピリジノチアゾリル、ピロリ
ジニル、ピペリジニル基等を挙げることができる。
ばれるヘテロ原子を１〜４個含有し且つ一つの環が４〜
８員環である、単環式もしくは多環の複素環式基である
ことができ、該基における複素環は、飽和のものであっ
ても不飽和のもの（例えば芳香族）であってもよく、ま
た、単環の複素環に単環の炭化水素基が縮合したもので
あってもよい。しかして、該複素環式基の環の具体例と
しては、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサ
ゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラ
ジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾチエニ
ル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、
キノリル、イソキノリル、ピリジノチアゾリル、ピロリ
ジニル、ピペリジニル基等を挙げることができる。
【００１４】その中でも好ましい「複素環式基」として
は、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含
有し且つ一つの環が５もしくは６員環である単環式もし
くは二環式の不飽和の複素環式基であり、とりわけ、窒
素原子を１もしくは２個含有する５もしくは６員の単環
式芳香族複素環式基が好ましい。
は、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含
有し且つ一つの環が５もしくは６員環である単環式もし
くは二環式の不飽和の複素環式基であり、とりわけ、窒
素原子を１もしくは２個含有する５もしくは６員の単環
式芳香族複素環式基が好ましい。
【００１５】前記式（Ｉ）において、Ａｒで表されうる
「置換もしくは未置換のアリール基」における置換基
は、一般に１〜５個、好ましくは１〜３個であることが
でき、置換基の種類としては、好ましくは低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ
基、低級アルコキシ置換低級アルコキシ基、カルボキシ
置換低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アル
キレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニト
ロ基、アミノ基等を挙げることができる。ここで、「低
級アルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
ｓｅｃ−ブトキシ、イソペンチルオキシ基等が挙げら
れ、「低級アルキルチオ基」としては、例えばメチルチ
オ、エチルチオ、イソプロピルチオ基等が挙げられ、
「低級アルキレンジオキシ基」としては、例えばメチレ
ンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ基
等が挙げられる。また、「ハロゲン置換低級アルコキシ
基」としては、例えばトリフルオロメトキシ、２，２，
２−トリフルオロエトキシ基等が挙げられ、「低級アル
コキシ置換低級アルコキシ基」としては、例えばメトキ
シメトキシ、２−メトキシエトキシ基等が挙げられ、
「カルボキシ置換低級アルコキシ基」としては、例えば
カルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシ基等が挙
げられる。一方、ハロゲン原子にはフッ素、塩素、臭素
原子等が包含される。
「置換もしくは未置換のアリール基」における置換基
は、一般に１〜５個、好ましくは１〜３個であることが
でき、置換基の種類としては、好ましくは低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ
基、低級アルコキシ置換低級アルコキシ基、カルボキシ
置換低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アル
キレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニト
ロ基、アミノ基等を挙げることができる。ここで、「低
級アルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
ｓｅｃ−ブトキシ、イソペンチルオキシ基等が挙げら
れ、「低級アルキルチオ基」としては、例えばメチルチ
オ、エチルチオ、イソプロピルチオ基等が挙げられ、
「低級アルキレンジオキシ基」としては、例えばメチレ
ンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ基
等が挙げられる。また、「ハロゲン置換低級アルコキシ
基」としては、例えばトリフルオロメトキシ、２，２，
２−トリフルオロエトキシ基等が挙げられ、「低級アル
コキシ置換低級アルコキシ基」としては、例えばメトキ
シメトキシ、２−メトキシエトキシ基等が挙げられ、
「カルボキシ置換低級アルコキシ基」としては、例えば
カルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシ基等が挙
げられる。一方、ハロゲン原子にはフッ素、塩素、臭素
原子等が包含される。
【００１６】前記式（Ｉ）において、Ｒ１で表されうる
「置換もしくは未置換のアルキル基」における置換基
は、一般に１〜２個、好ましくは１個であることがで
き、置換基の種類としては、好ましくは低級アルコキシ
基、ヒドロキシ基、フェノキシ基等を挙げることができ
る。また、Ｒ１で表されうる「置換もしくは未置換のア
リール基」における置換基は、一般に１〜５個、好まし
くは１〜３個であることができ、置換基の種類として
は、好ましくは低級アルキル基、ハロゲン置換低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキ
シ基、アラルキルオキシ基、低級アルキレンジオキシ
基、ハロゲン原子、フェニル基等を挙げることができ
る。また、Ｒ１で表されうる「置換もしくは未置換のシ
クロアルキル基」における置換基は、一般に１〜２個、
好ましくは１個であることができ、置換基の種類として
は、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基等を挙げ
ることができる。さらに、Ｒ１で表されうる「置換もし
くは未置換の複素環式基」における置換基は、一般に１
〜３個、好ましくは１もしくは２個であることができ、
置換基の種類としては、好ましくは低級アルキル基、低
級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基等を挙げるこ
とができる。
「置換もしくは未置換のアルキル基」における置換基
は、一般に１〜２個、好ましくは１個であることがで
き、置換基の種類としては、好ましくは低級アルコキシ
基、ヒドロキシ基、フェノキシ基等を挙げることができ
る。また、Ｒ１で表されうる「置換もしくは未置換のア
リール基」における置換基は、一般に１〜５個、好まし
くは１〜３個であることができ、置換基の種類として
は、好ましくは低級アルキル基、ハロゲン置換低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキ
シ基、アラルキルオキシ基、低級アルキレンジオキシ
基、ハロゲン原子、フェニル基等を挙げることができ
る。また、Ｒ１で表されうる「置換もしくは未置換のシ
クロアルキル基」における置換基は、一般に１〜２個、
好ましくは１個であることができ、置換基の種類として
は、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基等を挙げ
ることができる。さらに、Ｒ１で表されうる「置換もし
くは未置換の複素環式基」における置換基は、一般に１
〜３個、好ましくは１もしくは２個であることができ、
置換基の種類としては、好ましくは低級アルキル基、低
級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基等を挙げるこ
とができる。
【００１７】ここで、上記「ヒドロキシ置換低級アルキ
ル」としては、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキ
シエチル基等が挙げられ、「フェノキシ置換低級アルキ
ル」としては、例えばフェノキシメチル、２−フェノキ
シエチル基等が挙げられ、「ハロゲン置換低級アルキ
ル」としては、例えばトリフルオロメチル、２，２，２
−トリフルオロエチル基等が挙げられる。また、「アラ
ルキルオキシ基」としては、例えばベンジルオキシ、フ
ェネチルオキシ基等のアリール低級アルキルオキシ基が
含まれる。
ル」としては、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキ
シエチル基等が挙げられ、「フェノキシ置換低級アルキ
ル」としては、例えばフェノキシメチル、２−フェノキ
シエチル基等が挙げられ、「ハロゲン置換低級アルキ
ル」としては、例えばトリフルオロメチル、２，２，２
−トリフルオロエチル基等が挙げられる。また、「アラ
ルキルオキシ基」としては、例えばベンジルオキシ、フ
ェネチルオキシ基等のアリール低級アルキルオキシ基が
含まれる。
【００１８】本発明において、特に好ましい一群の化合
物は、Ａｒが１個の低級アルコキシで置換されたフェニ
ル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
物は、Ａｒが１個の低級アルコキシで置換されたフェニ
ル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００１９】また、特に好ましい別の群の化合物は、Ｒ
１が低級アルキル基又は窒素原子を１もしくは２個含有
する６員の単環式芳香族複素環式基を表わす場合の式
（Ｉ）の化合物である。
１が低級アルキル基又は窒素原子を１もしくは２個含有
する６員の単環式芳香族複素環式基を表わす場合の式
（Ｉ）の化合物である。
【００２０】本発明の式（Ｉ）の化合物は、また、塩を
形成することができ、その塩の例としては、例えばナト
リウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属
塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金
属塩；アルミニウム塩などのその他の金属塩；ジエチル
アミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩等の脂肪族又は脂環式アミンとの塩；ピロリジン
塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、ピリジン塩、ピコリ
ン塩等の複素環式アミンとの塩、アンモニウム塩等が挙
げられ、中でも製薬学的に許容しうる塩が好ましい。
形成することができ、その塩の例としては、例えばナト
リウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属
塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金
属塩；アルミニウム塩などのその他の金属塩；ジエチル
アミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩等の脂肪族又は脂環式アミンとの塩；ピロリジン
塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、ピリジン塩、ピコリ
ン塩等の複素環式アミンとの塩、アンモニウム塩等が挙
げられ、中でも製薬学的に許容しうる塩が好ましい。
【００２１】本発明によれば、前記式（Ｉ）の化合物
は、式
は、式
【００２２】
【化３】
【００２３】式中、Ｒ２は低級アルキル基を表わす、で
示される化合物を、式
示される化合物を、式
【００２４】
【化４】
【００２５】式中、Ａｒ及びＲ１は前記の意味を有す
る、で示されるヒドラジン誘導体、その水和物又はその
塩と反応させ、得られる式
る、で示されるヒドラジン誘導体、その水和物又はその
塩と反応させ、得られる式
【００２６】
【化５】
【００２７】式中、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を
有する、で示される４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベン
ズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸低級アルキルエ
ステル誘導体を加水分解することにより製造することが
できる。
有する、で示される４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベン
ズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸低級アルキルエ
ステル誘導体を加水分解することにより製造することが
できる。
【００２８】前記式（ＩＩ）の化合物と前記式（ＩＩ
Ｉ）のヒドラジン誘導体、その水和物又はその塩との反
応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばメタノール、
エタノール等のアルコール類；ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類；酢酸、プロピオン酸等のカル
ボン酸類；ジメチルホルムアミド等の中で行うことがで
きる。反応温度は、通常、室温乃至反応混合物の還流温
度、好ましくは５０℃乃至反応混合物の還流温度の範囲
内の温度が適している。
Ｉ）のヒドラジン誘導体、その水和物又はその塩との反
応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばメタノール、
エタノール等のアルコール類；ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類；酢酸、プロピオン酸等のカル
ボン酸類；ジメチルホルムアミド等の中で行うことがで
きる。反応温度は、通常、室温乃至反応混合物の還流温
度、好ましくは５０℃乃至反応混合物の還流温度の範囲
内の温度が適している。
【００２９】式（ＩＩ）の化合物に対する式（ＩＩＩ）
のヒドラジン誘導体、その水和物又はその塩の使用割合
は、一般に、式（ＩＩ）の化合物１モル当たり、ヒドラ
ジン誘導体その水和物又はその塩を少なくとも１モル、
好ましくは１．０５〜５モル、さらに好ましくは１．１
〜１．５モル程度用いることができる。
のヒドラジン誘導体、その水和物又はその塩の使用割合
は、一般に、式（ＩＩ）の化合物１モル当たり、ヒドラ
ジン誘導体その水和物又はその塩を少なくとも１モル、
好ましくは１．０５〜５モル、さらに好ましくは１．１
〜１．５モル程度用いることができる。
【００３０】なお、本反応における式（ＩＩＩ）の化合
物として遊離のヒドラジン誘導体又はその水和物を用い
る場合は、反応溶媒として酢酸等のカルボン酸類を用い
るか又は塩酸等の酸触媒の存在下に反応を行う必要があ
る。
物として遊離のヒドラジン誘導体又はその水和物を用い
る場合は、反応溶媒として酢酸等のカルボン酸類を用い
るか又は塩酸等の酸触媒の存在下に反応を行う必要があ
る。
【００３１】かくして、前記式（ＩＶ）の化合物が好収
率で生成し、この化合物は加水分解することにより本発
明の前記式（Ｉ）の化合物に変えることができる。
率で生成し、この化合物は加水分解することにより本発
明の前記式（Ｉ）の化合物に変えることができる。
【００３２】前記式（ＩＶ）の化合物の加水分解は、通
常のエステルの加水分解に準じて行うことができ、例え
ばメタノール、エタノール等のアルコール類；テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム
等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド等の
アミド類又はこれらの混合物等の溶媒中で、アルカリ、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等で処理する
ことにより容易に行なうことができる。
常のエステルの加水分解に準じて行うことができ、例え
ばメタノール、エタノール等のアルコール類；テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム
等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド等の
アミド類又はこれらの混合物等の溶媒中で、アルカリ、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等で処理する
ことにより容易に行なうことができる。
【００３３】かくして、本発明が目的とする前記式
（Ｉ）の化合物が生成する。
（Ｉ）の化合物が生成する。
【００３４】上記反応において、出発原料として使用さ
れる前記式（ＩＩ）の化合物は従来の文献に未載の新規
な化合物であり、例えば下記反応式１に従って製造する
ことができる。
れる前記式（ＩＩ）の化合物は従来の文献に未載の新規
な化合物であり、例えば下記反応式１に従って製造する
ことができる。
【００３５】
【化６】
【００３６】上記反応式１において、先ず、式（Ｖ）の
１−オキソ−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレンが５−クロロメチルピリミジンにより
アルキル化される。アルキル化は、例えばＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、アセトン、エタノール等の不活性溶
媒中、塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、
カリウム−ｔ−ブトキシド等の存在下に行うことができ
る。得られる前記式（ＶＩ）の１−オキソ−６−（５−
ピリミジニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレンは、次いで、テトラヒドロフラン、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、ベンゼン、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、ナト
リウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−
ブトキシド等の塩基の存在下に蓚酸ジアルキルで処理す
ることにより、式（ＩＩ）の化合物に変えることができ
る。
１−オキソ−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレンが５−クロロメチルピリミジンにより
アルキル化される。アルキル化は、例えばＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、アセトン、エタノール等の不活性溶
媒中、塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、
カリウム−ｔ−ブトキシド等の存在下に行うことができ
る。得られる前記式（ＶＩ）の１−オキソ−６−（５−
ピリミジニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレンは、次いで、テトラヒドロフラン、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、ベンゼン、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、ナト
リウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−
ブトキシド等の塩基の存在下に蓚酸ジアルキルで処理す
ることにより、式（ＩＩ）の化合物に変えることができ
る。
【００３７】また、前記反応において、一方の出発原料
として使用される前記式（ＩＩＩ）の化合物、その水和
物又はその塩も、その大部分は従来の文献に未載の新規
な化合物であり、例えば下記反応式２に従って製造する
ことができる。
として使用される前記式（ＩＩＩ）の化合物、その水和
物又はその塩も、その大部分は従来の文献に未載の新規
な化合物であり、例えば下記反応式２に従って製造する
ことができる。
【００３８】
【化７】
【００３９】上記各式中、Ｘは塩素原子、臭素原子等の
ハロゲン原子を表わし、Ａｒ及びＲ１は前記の意味を有
する。
ハロゲン原子を表わし、Ａｒ及びＲ１は前記の意味を有
する。
【００４０】なお、上記反応式２における反応条件等の
詳細は、後記実施例３０及び４３を参照されたい。
詳細は、後記実施例３０及び４３を参照されたい。
【００４１】前記反応における前記式（ＩＶ）の化合物
は、また、下記反応式３に示される方法によっても製造
することができる。
は、また、下記反応式３に示される方法によっても製造
することができる。
【００４２】
【化８】
【００４３】
【化９】
【００４４】上記各式中、Ｒ３はベンジルオキシ基等の
ヒドロキシ基に変換しうる基を表わし、Ａｒ、Ｒ１及び
Ｒ２は前記の意味を有する。
ヒドロキシ基に変換しうる基を表わし、Ａｒ、Ｒ１及び
Ｒ２は前記の意味を有する。
【００４５】なお、上記反応式３における反応条件等の
詳細は、後記実施例７６を参照されたい。
詳細は、後記実施例７６を参照されたい。
【００４６】本明細書において説明した反応において、
基Ａｒ又はＲ１中にアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキ
シ基等の反応に関与する可能性のある基を含有している
場合、該基は適当な保護基、例えばアミノ基については
ｔ−ブトキシカルボニル基、ヒドロキシ基についてはメ
トキシメチル基、カルボキシル基についてはメチルエス
テル等で適宜保護しておき、反応終了後に該保護基を脱
離するようにするのが有利である。
基Ａｒ又はＲ１中にアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキ
シ基等の反応に関与する可能性のある基を含有している
場合、該基は適当な保護基、例えばアミノ基については
ｔ−ブトキシカルボニル基、ヒドロキシ基についてはメ
トキシメチル基、カルボキシル基についてはメチルエス
テル等で適宜保護しておき、反応終了後に該保護基を脱
離するようにするのが有利である。
【００４７】かくして、本発明の方法に従い製造される
前記式（Ｉ）の化合物又はその塩は、それ自体既知の手
段、例えば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、
薄層クロマトグラフィー等の方法により、反応混合物か
ら単離、精製することができる。
前記式（Ｉ）の化合物又はその塩は、それ自体既知の手
段、例えば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、
薄層クロマトグラフィー等の方法により、反応混合物か
ら単離、精製することができる。
【００４８】
【発明の効果】以上に説明した本発明の式（Ｉ）で表わ
される４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］イン
ダゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩は、優れた
エンドセリン受容体拮抗作用を有しており、エンドセリ
ン類の過剰分泌が関与する疾病、例えば、高血圧症、狭
心症、心筋梗塞、脳梗塞、脳血管攣縮、腎不全、肝機能
障害、動脈硬化症、ＰＴＣＡ後の再狭窄などの予防、処
置等に有用である。
される４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］イン
ダゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩は、優れた
エンドセリン受容体拮抗作用を有しており、エンドセリ
ン類の過剰分泌が関与する疾病、例えば、高血圧症、狭
心症、心筋梗塞、脳梗塞、脳血管攣縮、腎不全、肝機能
障害、動脈硬化症、ＰＴＣＡ後の再狭窄などの予防、処
置等に有用である。
【００４９】また、本発明の式（Ｉ）の化合物のうち一
部のものは、優れたエンドセリン受容体拮抗作用に加え
て、ホスホジエステラーゼIII 阻害作用をも有してお
り、上記疾病のうち特に高血圧症、狭心症、心筋梗塞、
ＰＴＣＡ後の再狭窄の予防、処置等に有用である。
部のものは、優れたエンドセリン受容体拮抗作用に加え
て、ホスホジエステラーゼIII 阻害作用をも有してお
り、上記疾病のうち特に高血圧症、狭心症、心筋梗塞、
ＰＴＣＡ後の再狭窄の予防、処置等に有用である。
【００５０】本発明の式（Ｉ）の化合物又はその塩のエ
ンドセリン受容体拮抗作用及びホスホジエステラーゼII
I 阻害作用は次のようにして測定することができる。
ンドセリン受容体拮抗作用及びホスホジエステラーゼII
I 阻害作用は次のようにして測定することができる。
【００５１】（１）エンドセリン受容体拮抗作用の測定 エンドセリン（ＥＴ）受容体サブタイプのうちＥＴAサ
ブタイプへのＥＴ結合およびＥＴBサブタイプへのＥＴ
結合の測定は、それぞれブタ胸部大動脈の粗レセプター
膜画分およびヒト胎盤の粗レセプター膜画分を使用して
行った。組織（約４０ｇ）は洗浄後、ハサミで細切し、
４倍容のＡ溶液［２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒド
ロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン
酸）、３ｍＭ ＥＧＴＡ（エチレングリコール ビス
（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラ酢酸）、５ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテ
トラ酢酸）、２μｇ／ｍｌ アプロチニン、３μｇ／ｍ
ｌ ロイペプチン、３μｇ／ｍｌ ペプスタチンＡ、
０．２５ｍｇ／ｍｌ バシトラシン、０．２５Ｍ ショ
糖］の中でウルトラタラックスを用いてホモジナイズし
た。８，０００ｇで２０分遠心し、その上清を更に８
０，０００ｇで６０分遠心した。沈殿物をＡ溶液に懸濁
し、粗レセプター膜画分として−７０℃で小分け凍結保
存した。ラジオ・リガンドとして125Ｉ−ＥＴ−１（８
１．４ＴＢｑ／ｍｍｏｌ、デュポン社製、米国）を３２
５Ｂｑ添加し、粗レセプター膜画分（２０μｇ蛋白量）
および被験化合物を加えた。非特異的結合は１２５ｎＭ
のＥＴ−１を添加して測定した。反応は、０．２ｍｌの
Ｂ溶液（３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１５Ｍ ＮａＣ
ｌ、５ｍＭＭｇＣｌ2、０．５ｍｇ／ｍｌ バシトラシ
ン、１ｍｇ／ｍｌ ウシ血清アルブミン、ｐＨ７．０）
中で２５℃で１２０分間行った。遊離および膜結合放射
性リガンドを分離するために０．３％ポリエチレンイミ
ン処理したグラスフィルター（ＧＦ／Ｃ、ワットマン社
製、米国）上に急速ろ過し、氷冷Ｂ溶液で２回洗浄し、
フィルター状に残存する放射活性をガンマ・カウンター
で測定した。
ブタイプへのＥＴ結合およびＥＴBサブタイプへのＥＴ
結合の測定は、それぞれブタ胸部大動脈の粗レセプター
膜画分およびヒト胎盤の粗レセプター膜画分を使用して
行った。組織（約４０ｇ）は洗浄後、ハサミで細切し、
４倍容のＡ溶液［２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒド
ロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン
酸）、３ｍＭ ＥＧＴＡ（エチレングリコール ビス
（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラ酢酸）、５ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテ
トラ酢酸）、２μｇ／ｍｌ アプロチニン、３μｇ／ｍ
ｌ ロイペプチン、３μｇ／ｍｌ ペプスタチンＡ、
０．２５ｍｇ／ｍｌ バシトラシン、０．２５Ｍ ショ
糖］の中でウルトラタラックスを用いてホモジナイズし
た。８，０００ｇで２０分遠心し、その上清を更に８
０，０００ｇで６０分遠心した。沈殿物をＡ溶液に懸濁
し、粗レセプター膜画分として−７０℃で小分け凍結保
存した。ラジオ・リガンドとして125Ｉ−ＥＴ−１（８
１．４ＴＢｑ／ｍｍｏｌ、デュポン社製、米国）を３２
５Ｂｑ添加し、粗レセプター膜画分（２０μｇ蛋白量）
および被験化合物を加えた。非特異的結合は１２５ｎＭ
のＥＴ−１を添加して測定した。反応は、０．２ｍｌの
Ｂ溶液（３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１５Ｍ ＮａＣ
ｌ、５ｍＭＭｇＣｌ2、０．５ｍｇ／ｍｌ バシトラシ
ン、１ｍｇ／ｍｌ ウシ血清アルブミン、ｐＨ７．０）
中で２５℃で１２０分間行った。遊離および膜結合放射
性リガンドを分離するために０．３％ポリエチレンイミ
ン処理したグラスフィルター（ＧＦ／Ｃ、ワットマン社
製、米国）上に急速ろ過し、氷冷Ｂ溶液で２回洗浄し、
フィルター状に残存する放射活性をガンマ・カウンター
で測定した。
【００５２】本発明の化合物の測定結果を下記に示す。
【００５３】 ＩＣ50（ｎＭ） 化 合 物 ＥＴA受容体 ＥＴB受容体 実施例２ ３１ １４０ 実施例１４ １６．８ １１５ 実施例３４ ４．５ １５３ 実施例４１ ７．４ ９２ 実施例７０ ２．５ １１．３ （２）ホスホジエステラーゼIII 阻害作用の測定 ホスホジエステラーゼIII の調製は、フロッドシャム等
の方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１１巻，
３８３−３９１頁，１９９２年）に従い行った。
の方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１１巻，
３８３−３９１頁，１９９２年）に従い行った。
【００５４】即ち、ハートリー系雄性モルモット（４０
０−６００ｇ）の摘出心臓に８倍容の溶液Ｃ［１０ｍＭ
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン−酢酸緩衝
液、ｐＨ＝７．５，２ｍＭ 塩化マグネシウム、１ｍＭ
ジチオスレイトール、２，０００ｕｎｉｔｓ／ｍｌ
アプロチニン、５０μＭ フェニルメチルスルフォニル
フロライド］を加え、ハサミで細切りした後、ポリトロ
ンで１０秒間３回ホモジナイズした。４０，０００ｇで
３０分間遠心した上清をＤＥＡＥ−セルロースカラムに
かけ、０．２〜０．６Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ６．５）
の直線濃度勾配にて溶出し、０．４〜０．５Ｍの溶出画
分をプールし、ホスホジエステラーゼIII の酵素画分と
した。
０−６００ｇ）の摘出心臓に８倍容の溶液Ｃ［１０ｍＭ
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン−酢酸緩衝
液、ｐＨ＝７．５，２ｍＭ 塩化マグネシウム、１ｍＭ
ジチオスレイトール、２，０００ｕｎｉｔｓ／ｍｌ
アプロチニン、５０μＭ フェニルメチルスルフォニル
フロライド］を加え、ハサミで細切りした後、ポリトロ
ンで１０秒間３回ホモジナイズした。４０，０００ｇで
３０分間遠心した上清をＤＥＡＥ−セルロースカラムに
かけ、０．２〜０．６Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ６．５）
の直線濃度勾配にて溶出し、０．４〜０．５Ｍの溶出画
分をプールし、ホスホジエステラーゼIII の酵素画分と
した。
【００５５】ホスホジエステラーゼIII 阻害作用の測定
は、トンプソン等の方法（Ａｄｖ．Ｃｙｃｌ．Ｎｕｃ
ｌ．Ｒｅｓ．１０巻，６９頁，１９７９年）に準拠して
行った。
は、トンプソン等の方法（Ａｄｖ．Ｃｙｃｌ．Ｎｕｃ
ｌ．Ｒｅｓ．１０巻，６９頁，１９７９年）に準拠して
行った。
【００５６】即ち、反応溶液［４０ｍＭ トリス（ヒド
ロキシルメチル）アミノメタン−塩酸緩衝液、ｐＨ＝
８．０、５ｍＭ 塩化マグネシウム、１ｍＭ ジチオス
レイトール、０．１μＭ［3Ｈ］ｃＡＭＰ］０．４ｍｌ
に被験化合物およびホスホジエステラーゼIII の酵素画
分を加え、３０℃で１０分間反応させた。反応終了後、
５’−ヌクレアーゼを加えて、ホスホジエステラーゼII
I の反応生成物である［3Ｈ］５’−ＡＭＰを［3Ｈ］ア
デノシンに変換し、陰イオン交換体を用いて反応液中の
［3Ｈ］ｃＡＭＰと［3Ｈ］アデノシンを分離した。後者
の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定
し、ホスホジエステラーゼIII 阻害活性を算出した。
ロキシルメチル）アミノメタン−塩酸緩衝液、ｐＨ＝
８．０、５ｍＭ 塩化マグネシウム、１ｍＭ ジチオス
レイトール、０．１μＭ［3Ｈ］ｃＡＭＰ］０．４ｍｌ
に被験化合物およびホスホジエステラーゼIII の酵素画
分を加え、３０℃で１０分間反応させた。反応終了後、
５’−ヌクレアーゼを加えて、ホスホジエステラーゼII
I の反応生成物である［3Ｈ］５’−ＡＭＰを［3Ｈ］ア
デノシンに変換し、陰イオン交換体を用いて反応液中の
［3Ｈ］ｃＡＭＰと［3Ｈ］アデノシンを分離した。後者
の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定
し、ホスホジエステラーゼIII 阻害活性を算出した。
【００５７】本発明の化合物の測定結果を下記に示す。
【００５８】化 合 物 ＩＣ50（ｎＭ） 実施例３４ ７５ 実施例７０ ５８０ かくして、本発明の前記式（Ｉ）の化合物又はその塩
は、エンドセリン受容体拮抗剤として、ヒト、その他の
哺乳動物に対する治療、処置のため、経口投与又は非経
口投与（例えば筋注、静注、直腸投与、経皮投与など）
することができる。
は、エンドセリン受容体拮抗剤として、ヒト、その他の
哺乳動物に対する治療、処置のため、経口投与又は非経
口投与（例えば筋注、静注、直腸投与、経皮投与など）
することができる。
【００５９】本発明の化合物は、薬剤として用いる場
合、その用途に応じて、固体形態（例えば錠剤、硬カプ
セル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、
トローチ錠など）、半固体形態（例えば坐剤、軟膏な
ど）又は液体形態（注射剤、、乳剤、懸濁液、ローショ
ン、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に調製して用
いることができる。しかして、上記製剤に使用し得る無
毒性の添加物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブド
ウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴ
ム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸
アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレン
グリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、
塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウ
ム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的
に有用な他の薬剤を含有することもできる。
合、その用途に応じて、固体形態（例えば錠剤、硬カプ
セル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、
トローチ錠など）、半固体形態（例えば坐剤、軟膏な
ど）又は液体形態（注射剤、、乳剤、懸濁液、ローショ
ン、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に調製して用
いることができる。しかして、上記製剤に使用し得る無
毒性の添加物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブド
ウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴ
ム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸
アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレン
グリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、
塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウ
ム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的
に有用な他の薬剤を含有することもできる。
【００６０】該薬剤中における本発明の化合物の含有量
はその剤形に応じて異なるが、一般に、固体及び半固体
形態の場合には０．１〜５０重量％の濃度で、そして液
体形態の場合には０．０５〜１０重量％の濃度で含有し
ていることが望ましい。
はその剤形に応じて異なるが、一般に、固体及び半固体
形態の場合には０．１〜５０重量％の濃度で、そして液
体形態の場合には０．０５〜１０重量％の濃度で含有し
ていることが望ましい。
【００６１】本発明の化合物の投与量は、対象とするヒ
トをはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽
重、医者の診断等により広範に変えることができるが、
一般には、１日当たり、０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、
好適には０．１〜５０ｍｇ／ｋｇとすることができる。
しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応
じて上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い
量を投与することはもちろん可能である。上記投与量は
１日１回又は数回に分けて投与することができる。
トをはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽
重、医者の診断等により広範に変えることができるが、
一般には、１日当たり、０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、
好適には０．１〜５０ｍｇ／ｋｇとすることができる。
しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応
じて上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い
量を投与することはもちろん可能である。上記投与量は
１日１回又は数回に分けて投与することができる。
【００６２】
【実施例】以下、実施例及び製造例により本発明をさら
に具体的に説明する。
に具体的に説明する。
【００６３】実施例１ Ａ．５−クロロメチルピリミジンの合成：５−メチルピ
リミジン（６０ｇ、０.６３７モル）、Ｎ−クロロこは
く酸イミド（１１５ｇ、０．８６１モル）および四塩化
炭素（１.５ｌ）の混合物に過酸化ベンゾイル（６ｇ、
０.０２５モル）を加え２０時間加熱還流した。放冷
後、不溶物を濾過し、少量の四塩化炭素で洗浄し、濾液
を減圧濃縮した。得られた油状物を酢酸エチル：ヘキサ
ン（１：２）を用いてシリカゲル（１ｋｇ）上のクロマ
トグラフィ―にかけ、酢酸エチル：ヘキサン（１：
２）、次いで酢酸エチルで溶出して、目的化合物（３
１.２ｇ、３８％）を油状物として得た。この化合物は
不安定であるからすぐに次の反応に用いた。
リミジン（６０ｇ、０.６３７モル）、Ｎ−クロロこは
く酸イミド（１１５ｇ、０．８６１モル）および四塩化
炭素（１.５ｌ）の混合物に過酸化ベンゾイル（６ｇ、
０.０２５モル）を加え２０時間加熱還流した。放冷
後、不溶物を濾過し、少量の四塩化炭素で洗浄し、濾液
を減圧濃縮した。得られた油状物を酢酸エチル：ヘキサ
ン（１：２）を用いてシリカゲル（１ｋｇ）上のクロマ
トグラフィ―にかけ、酢酸エチル：ヘキサン（１：
２）、次いで酢酸エチルで溶出して、目的化合物（３
１.２ｇ、３８％）を油状物として得た。この化合物は
不安定であるからすぐに次の反応に用いた。
【００６４】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．２０
（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，
２Ｈ）。
（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，
２Ｈ）。
【００６５】Ｂ．１−オキソ−６−（５−ピリミジニル
メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
の合成：１−オキソ−６−ヒドロキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン（３８ｇ、０．２３４モ
ル）、炭酸カリウム（４８ｇ、０．３４７モル）および
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）の混合液
に６０℃で加温攪拌下、上記Ａ工程で得た化合物（３１
ｇ、０．２４１モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２５ｍｌ）の混合液を滴下し１８時間同温度で攪拌し
た。不溶物を濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（５０ｍｌ）、次いでクロロホルム（２×１５０ｍｌ）
で洗浄した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの濾液を減
圧下溶媒を留去し、得られた結晶性残留物を先のクロロ
ホルムの洗浄液に溶解した。このものにクロロホルム
（３００ｍｌ）を追加し、水洗（２×２００ｍｌ）、乾
燥（硫酸マグネシウム）した。クロロホルム溶液は、シ
リカゲル（５００ｇ）上のクロマトグラフィ―にかけ、
クロロホルム：メタノ―ル（１００：１）、次いでクロ
ロホルム：メタノ―ル（１０：１）で溶出し淡黄色固体
を得た。このものを酢酸エチルから結晶化して、目的化
合物（５５．７ｇ、９３％）を淡黄色結晶として得た。
メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
の合成：１−オキソ−６−ヒドロキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン（３８ｇ、０．２３４モ
ル）、炭酸カリウム（４８ｇ、０．３４７モル）および
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）の混合液
に６０℃で加温攪拌下、上記Ａ工程で得た化合物（３１
ｇ、０．２４１モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２５ｍｌ）の混合液を滴下し１８時間同温度で攪拌し
た。不溶物を濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（５０ｍｌ）、次いでクロロホルム（２×１５０ｍｌ）
で洗浄した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの濾液を減
圧下溶媒を留去し、得られた結晶性残留物を先のクロロ
ホルムの洗浄液に溶解した。このものにクロロホルム
（３００ｍｌ）を追加し、水洗（２×２００ｍｌ）、乾
燥（硫酸マグネシウム）した。クロロホルム溶液は、シ
リカゲル（５００ｇ）上のクロマトグラフィ―にかけ、
クロロホルム：メタノ―ル（１００：１）、次いでクロ
ロホルム：メタノ―ル（１０：１）で溶出し淡黄色固体
を得た。このものを酢酸エチルから結晶化して、目的化
合物（５５．７ｇ、９３％）を淡黄色結晶として得た。
【００６６】融点：１４６．５〜１４７℃1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．２３（ｓ，１Ｈ），
８．８３（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６，１
Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６，１Ｈ），
６．８０（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），５．１４（ｓ，２
Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．９，２Ｈ），２．６２
（ｄｄ，Ｊ＝５．５，６．８，２Ｈ），２．３５〜１．
９５（ｍ，２Ｈ）。
８．８３（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６，１
Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６，１Ｈ），
６．８０（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），５．１４（ｓ，２
Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．９，２Ｈ），２．６２
（ｄｄ，Ｊ＝５．５，６．８，２Ｈ），２．３５〜１．
９５（ｍ，２Ｈ）。
【００６７】Ｃ．１−オキソ−６−（５−ピリミジニル
メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２
−グリオキシル酸メチルエステルの合成：ナトリウムメ
トキシドのメタノ―ル溶液（２８％、６２．７ｇ、０．
３３モル）を減圧下メタノ―ルを留去し、無水テトラヒ
ドロフラン（８００ｍｌ）に懸濁した。この懸濁液に、
アルゴン雰囲気・氷冷攪拌下、上記Ｂ工程で得た化合物
（５５．０ｇ、０．２２モル）、蓚酸ジメチル（３３．
３ｇ、０．２８２モル）および無水テトラヒドロフラン
（１６００ｍｌ）の混合液を一度に加え、室温で１時間
攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（３２５ｍｌ）、飽和食塩
水（５００ｍｌ）を加え分液し、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をメタノ
―ルから結晶化して、目的化合物（６２．８ｇ、８５
％）を淡黄色結晶として得た。
メトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２
−グリオキシル酸メチルエステルの合成：ナトリウムメ
トキシドのメタノ―ル溶液（２８％、６２．７ｇ、０．
３３モル）を減圧下メタノ―ルを留去し、無水テトラヒ
ドロフラン（８００ｍｌ）に懸濁した。この懸濁液に、
アルゴン雰囲気・氷冷攪拌下、上記Ｂ工程で得た化合物
（５５．０ｇ、０．２２モル）、蓚酸ジメチル（３３．
３ｇ、０．２８２モル）および無水テトラヒドロフラン
（１６００ｍｌ）の混合液を一度に加え、室温で１時間
攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（３２５ｍｌ）、飽和食塩
水（５００ｍｌ）を加え分液し、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をメタノ
―ルから結晶化して、目的化合物（６２．８ｇ、８５
％）を淡黄色結晶として得た。
【００６８】融点：１３６．５〜１３７．５℃1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１５．８５（ｓ，１Ｈ），
９．２４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，２Ｈ），８．０
４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝
２．５，８．５，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．５，
１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３
Ｈ），３．１５〜２．８５（ｍ，４Ｈ）。
９．２４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，２Ｈ），８．０
４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝
２．５，８．５，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．５，
１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３
Ｈ），３．１５〜２．８５（ｍ，４Ｈ）。
【００６９】Ｄ．１−ベンジル−４，５−ジヒドロ−７
−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ
［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸メチルエステルの
合成：上記Ｃ工程で得た化合物（１７０ｍｇ、０．５ミ
リモル）を酢酸（３ｍｌ）に溶解し、ベンジルヒドラジ
ン塩酸塩（８８ｍｇ、０．５５ミリモル）を加えて６０
℃で一晩攪拌した。反応液に氷水（３０ｍｌ）を加え２
５％アンモニア水（４ｍｌ）でアルカリ性とした後、ク
ロロホルムで抽出した（２×２０ｍｌ）。抽出液を合し
水洗（２×３０ｍｌ）、乾燥（硫酸マグネシウム）後、
減圧下溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−
メタノ―ルから結晶化して、目的化合物（１６９ｍｇ、
７０％）を無色結晶として得た。
−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ
［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸メチルエステルの
合成：上記Ｃ工程で得た化合物（１７０ｍｇ、０．５ミ
リモル）を酢酸（３ｍｌ）に溶解し、ベンジルヒドラジ
ン塩酸塩（８８ｍｇ、０．５５ミリモル）を加えて６０
℃で一晩攪拌した。反応液に氷水（３０ｍｌ）を加え２
５％アンモニア水（４ｍｌ）でアルカリ性とした後、ク
ロロホルムで抽出した（２×２０ｍｌ）。抽出液を合し
水洗（２×３０ｍｌ）、乾燥（硫酸マグネシウム）後、
減圧下溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−
メタノ―ルから結晶化して、目的化合物（１６９ｍｇ、
７０％）を無色結晶として得た。
【００７０】融点：２０２〜２０３℃1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ），
８．８１（ｓ，２Ｈ），７．４５〜６．９０（ｍ，７
Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４，１Ｈ），
５．７１（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．９
５（ｓ，３Ｈ），３．２０〜２．８０（ｍ，４Ｈ）。
８．８１（ｓ，２Ｈ），７．４５〜６．９０（ｍ，７
Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４，１Ｈ），
５．７１（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．９
５（ｓ，３Ｈ），３．２０〜２．８０（ｍ，４Ｈ）。
【００７１】Ｅ．１−ベンジル−４，５−ジヒドロ−７
−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ
［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸の合成：上記Ｄ工
程で得た化合物（２３０ｍｇ、０．５４ミリモル）をテ
トラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナ
トリウム（３ｍｌ）を加えて一晩攪拌した。２Ｎ水酸化
ナトリウム（２ｍｌ）を追加しさらに２４時間攪拌を続
けた後、５Ｎ塩酸（３ｍｌ）を加え酸性とした。水（２
０ｍｌ）を加え、この溶液を酢酸エチルで抽出した（２
×２０ｍｌ）。有機層を合し、水洗（２×２０ｍｌ）、
乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をメタノ
―ルで洗浄して、目的化合物（２０６ｍｇ、９２％）を
無色固体として得た。
−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ
［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸の合成：上記Ｄ工
程で得た化合物（２３０ｍｇ、０．５４ミリモル）をテ
トラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナ
トリウム（３ｍｌ）を加えて一晩攪拌した。２Ｎ水酸化
ナトリウム（２ｍｌ）を追加しさらに２４時間攪拌を続
けた後、５Ｎ塩酸（３ｍｌ）を加え酸性とした。水（２
０ｍｌ）を加え、この溶液を酢酸エチルで抽出した（２
×２０ｍｌ）。有機層を合し、水洗（２×２０ｍｌ）、
乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をメタノ
―ルで洗浄して、目的化合物（２０６ｍｇ、９２％）を
無色固体として得た。
【００７２】融点：２３５．５〜２３７℃1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．５０（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，２
Ｈ），７．５０〜６．９５（ｍ，７Ｈ），６．８７（ｄ
ｄ，Ｊ＝２．５，８．５，１Ｈ），５．７３（ｓ，２
Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｂｒ．ｓ，４
Ｈ）。
ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，２
Ｈ），７．５０〜６．９５（ｍ，７Ｈ），６．８７（ｄ
ｄ，Ｊ＝２．５，８．５，１Ｈ），５．７３（ｓ，２
Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｂｒ．ｓ，４
Ｈ）。
【００７３】元素分析値（Ｃ24Ｈ20Ｎ4Ｏ3として） 計算値（％）：Ｃ ６９．８９、Ｈ ４．８９、Ｎ １
３．５８。
３．５８。
【００７４】実測値（％）：Ｃ ６９．８０、Ｈ ４．
８０、Ｎ １３．５８。
８０、Ｎ １３．５８。
【００７５】実施例２ Ａ．３−メトキシベンジルヒドラジンの合成：ヒドラジ
ン・１水和物（１０ｇ、０．２モル）のエタノ―ル（３
５ｍｌ）溶液に加熱還流下、３−メトキシベンジルクロ
リド（５．０ｇ、３２ミリモル）のエタノ―ル（１５ｍ
ｌ）溶液を３０分かけて滴下した。さらに２時間還流し
た後、減圧下溶媒を留去した。油状残留物をエ―テル
（２×３０ｍｌ）で抽出し、乾燥後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残留物をクロロホルム：メタノ―ル（２
０：１）を用いてシリカゲル（４０ｇ）上のクロマトグ
ラフィ―にかけ、目的化合物を含む粗画分を得た。次い
で蒸留（１２０〜１２３℃／１〜２ｍｍＨｇ）により目
的化合物（２．９ｇ、６０％）を無色油状物として得
た。
ン・１水和物（１０ｇ、０．２モル）のエタノ―ル（３
５ｍｌ）溶液に加熱還流下、３−メトキシベンジルクロ
リド（５．０ｇ、３２ミリモル）のエタノ―ル（１５ｍ
ｌ）溶液を３０分かけて滴下した。さらに２時間還流し
た後、減圧下溶媒を留去した。油状残留物をエ―テル
（２×３０ｍｌ）で抽出し、乾燥後、減圧下溶媒を留去
し、得られた残留物をクロロホルム：メタノ―ル（２
０：１）を用いてシリカゲル（４０ｇ）上のクロマトグ
ラフィ―にかけ、目的化合物を含む粗画分を得た。次い
で蒸留（１２０〜１２３℃／１〜２ｍｍＨｇ）により目
的化合物（２．９ｇ、６０％）を無色油状物として得
た。
【００７６】Ｂ．４，５−ジヒドロ−１−（３−メトキ
シベンジル）−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−
［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸
メチルエステルの合成：１−オキソ−６−（５−ピリミ
ジニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
ト−２−グリオキシル酸メチルエステル（３４０ｍｇ、
１ミリモル）を酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、上記Ａ工程
で得た化合物（１９０ｍｇ、１．２５ミリモル）を加え
て６０℃で３時間攪拌した。反応液に氷水（５０ｍｌ）
を加え２５％アンモニア水（１５ｍｌ）でアルカリ性と
した後、クロロホルムで抽出した（２×４０ｍｌ）。抽
出液を合し水洗（２×３０ｍｌ）、乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。残留物を少量のクロロホルムに溶解し、酢
酸エチルを用いてシリカゲル（５０ｇ）上のクロマトグ
ラフィ―にかけ、得られた固体をクロロホルム−メタノ
―ルから結晶化して、目的化合物（３００ｍｇ、６５
％）を無色結晶として得た。
シベンジル）−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−
［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸
メチルエステルの合成：１−オキソ−６−（５−ピリミ
ジニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
ト−２−グリオキシル酸メチルエステル（３４０ｍｇ、
１ミリモル）を酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、上記Ａ工程
で得た化合物（１９０ｍｇ、１．２５ミリモル）を加え
て６０℃で３時間攪拌した。反応液に氷水（５０ｍｌ）
を加え２５％アンモニア水（１５ｍｌ）でアルカリ性と
した後、クロロホルムで抽出した（２×４０ｍｌ）。抽
出液を合し水洗（２×３０ｍｌ）、乾燥後、減圧下溶媒
を留去した。残留物を少量のクロロホルムに溶解し、酢
酸エチルを用いてシリカゲル（５０ｇ）上のクロマトグ
ラフィ―にかけ、得られた固体をクロロホルム−メタノ
―ルから結晶化して、目的化合物（３００ｍｇ、６５
％）を無色結晶として得た。
【００７７】融点：１８４〜１８４．５℃1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．２４（ｓ，１
Ｈ），８．８８（ｓ，２Ｈ），７．３５〜７．１５
（ｍ，２Ｈ），７．００〜６．６０（ｍ，５Ｈ），５．
６７（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．９５
（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２５〜２．
７５（ｍ，４Ｈ）。
Ｈ），８．８８（ｓ，２Ｈ），７．３５〜７．１５
（ｍ，２Ｈ），７．００〜６．６０（ｍ，５Ｈ），５．
６７（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．９５
（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２５〜２．
７５（ｍ，４Ｈ）。
【００７８】Ｃ．４，５−ジヒドロ−１−（３−メトキ
シベンジル）−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−
［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸
の合成：上記Ｂ工程で得た化合物（１９５ｍｇ、０．４
３ ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）−メ
タノ―ル（１０ｍｌ）の混合液に溶解し、２Ｎ水酸化ナ
トリウム（５ｍｌ）を加えて４８時間攪拌した。次いで
１Ｎ塩酸（１２ｍｌ）を加え酸性とした後、テトラヒド
ロフランおよびメタノ―ルを留去した。残留物に水を加
えて析出した固体を濾取し、水およびメタノ―ルで順次
洗浄した。減圧下、乾燥して、目的化合物（１５２ｍ
ｇ、８０％）を無色固体として得た。
シベンジル）−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−
［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸
の合成：上記Ｂ工程で得た化合物（１９５ｍｇ、０．４
３ ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）−メ
タノ―ル（１０ｍｌ）の混合液に溶解し、２Ｎ水酸化ナ
トリウム（５ｍｌ）を加えて４８時間攪拌した。次いで
１Ｎ塩酸（１２ｍｌ）を加え酸性とした後、テトラヒド
ロフランおよびメタノ―ルを留去した。残留物に水を加
えて析出した固体を濾取し、水およびメタノ―ルで順次
洗浄した。減圧下、乾燥して、目的化合物（１５２ｍ
ｇ、８０％）を無色固体として得た。
【００７９】融点：２２０〜２２１℃1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．６５（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，２
Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．２０
（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．
４，１Ｈ），７．００〜６．５０（ｍ，４Ｈ），５．６
８（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．７０
（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，４Ｈ）。
ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，２
Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．２０
（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．
４，１Ｈ），７．００〜６．５０（ｍ，４Ｈ），５．６
８（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．７０
（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，４Ｈ）。
【００８０】元素分析値（Ｃ25Ｈ22Ｎ4Ｏ4として） 計算値（％）：Ｃ ６７．８６、Ｈ ５．０１、Ｎ １
２．６６。
２．６６。
【００８１】実測値（％）：Ｃ ６７．６２、Ｈ ４．
９０、Ｎ １２．５４。
９０、Ｎ １２．５４。
【００８２】実施例３〜２６ 置換ベンジルハライドを実施例２と同様に処理して表
１、２及び３の化合物が得られた。
１、２及び３の化合物が得られた。
【００８３】
【表１】
【００８４】
【表２】
【００８５】
【表３】
【００８６】実施例２７ Ａ．４，５−ジヒドロ−１−（３−メトキシメトキシベ
ンジル）−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１
Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸メチ
ルエステルの合成：３−メトキシメトキシベンジルヒド
ラジンと１−オキソ−６−（５−ピリミジニルメトキ
シ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−グリ
オキシル酸メチルエステルを用い実施例２のＢ工程と同
様に処理して、目的化合物を無色結晶として得た。
ンジル）−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１
Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸メチ
ルエステルの合成：３−メトキシメトキシベンジルヒド
ラジンと１−オキソ−６−（５−ピリミジニルメトキ
シ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−グリ
オキシル酸メチルエステルを用い実施例２のＢ工程と同
様に処理して、目的化合物を無色結晶として得た。
【００８７】融点：１７８〜１８０．５℃1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ），
８．８０（ｓ，２Ｈ），７．３５〜７．１０（ｍ，２
Ｈ），７．０５〜６．６０（ｍ，５Ｈ），５．６７
（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，
２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３
Ｈ），３．２０〜２．８０（ｍ，４Ｈ）。
８．８０（ｓ，２Ｈ），７．３５〜７．１０（ｍ，２
Ｈ），７．０５〜６．６０（ｍ，５Ｈ），５．６７
（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，
２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３
Ｈ），３．２０〜２．８０（ｍ，４Ｈ）。
【００８８】Ｂ．４，５−ジヒドロ−１−（３−メトキ
シメトキシベンジル）−７−（５−ピリミジニルメトキ
シ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カル
ボン酸の合成：上記Ａ工程で得た化合物を実施例２のＣ
工程と同様に加水分解して、目的化合物（実施例１７の
化合物）を無色固体として得た。
シメトキシベンジル）−７−（５−ピリミジニルメトキ
シ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カル
ボン酸の合成：上記Ａ工程で得た化合物を実施例２のＣ
工程と同様に加水分解して、目的化合物（実施例１７の
化合物）を無色固体として得た。
【００８９】元素分析値（Ｃ26Ｈ24Ｎ4Ｏ5として） 計算値（％）：Ｃ ６６．０９、Ｈ ５．１２、Ｎ １
１．８６。
１．８６。
【００９０】実測値（％）：Ｃ ６５．７９、Ｈ ５．
０３、Ｎ １１．７４。
０３、Ｎ １１．７４。
【００９１】Ｃ．４，５−ジヒドロ−１−（３−ヒドロ
キシベンジル）−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−
［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸
の合成：上記Ｂ工程で得た化合物（１１０ｍｇ、０．２
３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に
６Ｎ塩酸（２ｍｌ）を加え室温で２時間攪拌した。溶媒
を留去し氷水（５０ｍｌ）を加え析出した固体を濾取
し、水および酢酸エチルで洗浄した。減圧下、乾燥し
て、目的化合物（８８ｍｇ、８８％）を無色固体として
得た。
キシベンジル）−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−
［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸
の合成：上記Ｂ工程で得た化合物（１１０ｍｇ、０．２
３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に
６Ｎ塩酸（２ｍｌ）を加え室温で２時間攪拌した。溶媒
を留去し氷水（５０ｍｌ）を加え析出した固体を濾取
し、水および酢酸エチルで洗浄した。減圧下、乾燥し
て、目的化合物（８８ｍｇ、８８％）を無色固体として
得た。
【００９２】融点：２５１〜２５５．５℃1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．６５（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１
Ｈ），８．８９（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．
４，１Ｈ），７．３０〜６．８０（ｍ，３Ｈ），６．７
５〜６．３５（ｍ，３Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），
５．１９（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，４Ｈ）。
ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１
Ｈ），８．８９（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．
４，１Ｈ），７．３０〜６．８０（ｍ，３Ｈ），６．７
５〜６．３５（ｍ，３Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），
５．１９（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，４Ｈ）。
【００９３】 元素分析値（Ｃ24Ｈ20Ｎ4Ｏ4・１／４Ｈ2Ｏ として） 計算値（％）：Ｃ ６６．５８、Ｈ ４．７７、Ｎ １
２．９４。
２．９４。
【００９４】実測値（％）：Ｃ ６６．５１、Ｈ ４．
６１、Ｎ １２．７８。
６１、Ｎ １２．７８。
【００９５】実施例２８ Ａ．４，５−ジヒドロ−１−（３−ヒドロキシベンジ
ル）−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−
ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸メチルエス
テルの合成：実施例２７のＡ工程で得た４，５−ジヒド
ロ−１−（３−メトキシメトキシベンジル）−７−（５
−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］イ
ンダゾ―ル−３−カルボン酸メチルエステル（３０８ｍ
ｇ、０．６３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍ
ｌ）溶液に６Ｎ塩酸（３ｍｌ）を加え室温で３時間攪拌
した。反応液を減圧濃縮し、氷水（５０ｍｌ）を加え飽
和重曹水でアルカリ性とした。クロロホルム（２×５０
ｍｌ）で抽出し、抽出液を水洗、乾燥した。減圧下溶媒
を留去し、固体残留物を酢酸エチルで洗浄して、目的化
合物（１８７ｍｇ、６６％）を淡黄色固体として得た。
ル）−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−
ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸メチルエス
テルの合成：実施例２７のＡ工程で得た４，５−ジヒド
ロ−１−（３−メトキシメトキシベンジル）−７−（５
−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］イ
ンダゾ―ル−３−カルボン酸メチルエステル（３０８ｍ
ｇ、０．６３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍ
ｌ）溶液に６Ｎ塩酸（３ｍｌ）を加え室温で３時間攪拌
した。反応液を減圧濃縮し、氷水（５０ｍｌ）を加え飽
和重曹水でアルカリ性とした。クロロホルム（２×５０
ｍｌ）で抽出し、抽出液を水洗、乾燥した。減圧下溶媒
を留去し、固体残留物を酢酸エチルで洗浄して、目的化
合物（１８７ｍｇ、６６％）を淡黄色固体として得た。
【００９６】融点：２１７．５〜２２１．５℃1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ），
８．８０（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），
７．３５〜７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０５〜６．６０
（ｍ，４Ｈ），６．５０〜６．３０（ｍ，１Ｈ），５．
５９（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．４９
（ｓ，３Ｈ），３．３０〜２．７０（ｍ，４Ｈ）。
８．８０（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），
７．３５〜７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０５〜６．６０
（ｍ，４Ｈ），６．５０〜６．３０（ｍ，１Ｈ），５．
５９（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．４９
（ｓ，３Ｈ），３．３０〜２．７０（ｍ，４Ｈ）。
【００９７】Ｂ．４，５−ジヒドロ−１−（３−メトキ
シカルボニルメトキシベンジル）−７−（５−ピリミジ
ニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル
−３−カルボン酸メチルエステルの合成：上記Ａ工程で
得た化合物（１５０ｍｇ、０．３４ ミリモル）、炭酸
カリウム（５２ｍｇ、０．３７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液にクロロ酢酸メチル
エステル（４０ｍｇ、０．３７ミリモル）を加え６０℃
で２．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し氷水（５０
ｍｌ）を加えクロロホルム（２×３０ｍｌ）で抽出し
た。抽出液を水洗、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得
られた固体残留物をエ―テルで洗浄して、目的化合物
（１４９ｍｇ、８５％）を無色固体として得た。
シカルボニルメトキシベンジル）−７−（５−ピリミジ
ニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル
−３−カルボン酸メチルエステルの合成：上記Ａ工程で
得た化合物（１５０ｍｇ、０．３４ ミリモル）、炭酸
カリウム（５２ｍｇ、０．３７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液にクロロ酢酸メチル
エステル（４０ｍｇ、０．３７ミリモル）を加え６０℃
で２．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し氷水（５０
ｍｌ）を加えクロロホルム（２×３０ｍｌ）で抽出し
た。抽出液を水洗、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得
られた固体残留物をエ―テルで洗浄して、目的化合物
（１４９ｍｇ、８５％）を無色固体として得た。
【００９８】融点：１８３．５ 〜１８６．５℃1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ），
８．８０（ｓ，２Ｈ），７．４０〜７．０５（ｍ，２
Ｈ），７．０５〜６．６５（ｍ，５Ｈ），５．６７
（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，
２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３
Ｈ），３．２０〜２．８０（ｍ，４Ｈ）。
８．８０（ｓ，２Ｈ），７．４０〜７．０５（ｍ，２
Ｈ），７．０５〜６．６５（ｍ，５Ｈ），５．６７
（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，
２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３
Ｈ），３．２０〜２．８０（ｍ，４Ｈ）。
【００９９】Ｃ．１−（３−カルボキシメトキシベンジ
ル）−４，５−ジヒドロ−７−（５−ピリミジニルメト
キシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カ
ルボン酸の合成：上記Ｂ工程で得た化合物（１２０ｍ
ｇ、０．２３ ミリモル）を実施例２のＣ工程と同様に
加水分解して、目的化合物（９８ｍｇ、８６％）を無色
固体として得た。
ル）−４，５−ジヒドロ−７−（５−ピリミジニルメト
キシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カ
ルボン酸の合成：上記Ｂ工程で得た化合物（１２０ｍ
ｇ、０．２３ ミリモル）を実施例２のＣ工程と同様に
加水分解して、目的化合物（９８ｍｇ、８６％）を無色
固体として得た。
【０１００】融点：２８０〜２８１℃1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．６９（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，２
Ｈ），７．５０〜６．５０（ｍ，７Ｈ），５．６９
（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，
２Ｈ），２．８８（ｓ，４Ｈ）。
ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，２
Ｈ），７．５０〜６．５０（ｍ，７Ｈ），５．６９
（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，
２Ｈ），２．８８（ｓ，４Ｈ）。
【０１０１】 元素分析値（Ｃ26Ｈ22Ｎ4Ｏ6・１／４Ｈ2Ｏ として） 計算値（％）：Ｃ ６３．６０、Ｈ ４．６２、Ｎ １
１．４１。
１．４１。
【０１０２】実測値（％）：Ｃ ６３．６８、Ｈ ４．
４５、Ｎ １１．２２。
４５、Ｎ １１．２２。
【０１０３】実施例２９ Ａ．３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノベンジル
ヒドラジンの合成：ヒドラジン・１水和物（１．３２
ｇ、２６．４ミリモル）のエタノ―ル（２０ｍｌ）溶液
に加熱還流下、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノベンジルクロリド（１．０６ｇ、４．４ミリモル）の
エタノ―ル（１０ｍｌ）溶液を５分かけて滴下した。さ
らに０．５時間還流した後、減圧下溶媒を留去し、得ら
れた油状残留物をエ―テル（２×２０ｍｌ）で抽出し
た。抽出液を減圧濃縮し、得られた残留物をクロロホル
ム：メタノ―ル（１０：１）を用いてシリカゲル（５０
ｇ）上のクロマトグラフィ―にかけて、目的化合物
（０．９１ｇ、８７％）を油状物として得た。
ヒドラジンの合成：ヒドラジン・１水和物（１．３２
ｇ、２６．４ミリモル）のエタノ―ル（２０ｍｌ）溶液
に加熱還流下、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノベンジルクロリド（１．０６ｇ、４．４ミリモル）の
エタノ―ル（１０ｍｌ）溶液を５分かけて滴下した。さ
らに０．５時間還流した後、減圧下溶媒を留去し、得ら
れた油状残留物をエ―テル（２×２０ｍｌ）で抽出し
た。抽出液を減圧濃縮し、得られた残留物をクロロホル
ム：メタノ―ル（１０：１）を用いてシリカゲル（５０
ｇ）上のクロマトグラフィ―にかけて、目的化合物
（０．９１ｇ、８７％）を油状物として得た。
【０１０４】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．６０〜
６．８５（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），
３．８８（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），
１．５２（ｓ，９Ｈ）。
６．８５（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），
３．８８（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），
１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０１０５】Ｂ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノベンジル）−４，５−ジヒドロ−７−（５−
ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］イン
ダゾ―ル−３−カルボン酸メチルエステルの合成：上記
Ａ工程で得た化合物（９００ｍｇ、３．８ミリモル）と
１−オキソ−６−（５−ピリミジニルメトキシ）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフト−２−グリオキシル酸
メチルエステルを用い実施例２のＢ工程と同様に処理し
て、目的化合物（５７７ｍｇ、７０％）を無色結晶とし
て得た。
ニルアミノベンジル）−４，５−ジヒドロ−７−（５−
ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］イン
ダゾ―ル−３−カルボン酸メチルエステルの合成：上記
Ａ工程で得た化合物（９００ｍｇ、３．８ミリモル）と
１−オキソ−６−（５−ピリミジニルメトキシ）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフト−２−グリオキシル酸
メチルエステルを用い実施例２のＢ工程と同様に処理し
て、目的化合物（５７７ｍｇ、７０％）を無色結晶とし
て得た。
【０１０６】融点：２２１〜２２２．５℃1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ），
８．８０（ｓ，２Ｈ），７．４５〜６．８５（ｍ，４
Ｈ），６．８５〜６．６５（ｍ，２Ｈ），６．５０〜
６．３５（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），５．０
６（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２０〜
２．８５（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
８．８０（ｓ，２Ｈ），７．４５〜６．８５（ｍ，４
Ｈ），６．８５〜６．６５（ｍ，２Ｈ），６．５０〜
６．３５（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），５．０
６（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２０〜
２．８５（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０１０７】Ｃ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノベンジル）−４，５−ジヒドロ−７−（５−
ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］イン
ダゾ―ル−３−カルボン酸の合成：上記Ｂ工程で得た化
合物（１２０ｍｇ、０．２２ミリモル）を実施例２のＣ
工程と同様に加水分解して、目的化合物（１０３ｍｇ、
８８％）を無色固体として得た。
ニルアミノベンジル）−４，５−ジヒドロ−７−（５−
ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］イン
ダゾ―ル−３−カルボン酸の合成：上記Ｂ工程で得た化
合物（１２０ｍｇ、０．２２ミリモル）を実施例２のＣ
工程と同様に加水分解して、目的化合物（１０３ｍｇ、
８８％）を無色固体として得た。
【０１０８】融点：２２５．５〜２２６．５℃1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．１５（ｓ，１
Ｈ），８．８７（ｓ，２Ｈ），７．５０〜７．００
（ｍ，５Ｈ），７．００〜６．７５（ｍ，１Ｈ），６．
７５〜６．５０（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），
５．１８（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，４Ｈ），１．４
４（ｓ，９Ｈ）。
Ｈ），８．８７（ｓ，２Ｈ），７．５０〜７．００
（ｍ，５Ｈ），７．００〜６．７５（ｍ，１Ｈ），６．
７５〜６．５０（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），
５．１８（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，４Ｈ），１．４
４（ｓ，９Ｈ）。
【０１０９】Ｄ．１−（３−アミノベンジル）−４，５
−ジヒドロ−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１
Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸・塩
酸塩の合成：上記Ｃ工程で得た化合物（６５ｍｇ、０．
１２ミリモル）の酢酸エチル（３ｍｌ）溶液に濃塩酸
（１ｍｌ）を加え室温で３時間攪拌した。反応液を減圧
濃縮し、氷水（３０ｍｌ）を加え析出した固体を濾取し
水洗した。減圧下、乾燥して、目的化合物（３９ｍｇ、
７４％）を無色固体として得た。
−ジヒドロ−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１
Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸・塩
酸塩の合成：上記Ｃ工程で得た化合物（６５ｍｇ、０．
１２ミリモル）の酢酸エチル（３ｍｌ）溶液に濃塩酸
（１ｍｌ）を加え室温で３時間攪拌した。反応液を減圧
濃縮し、氷水（３０ｍｌ）を加え析出した固体を濾取し
水洗した。減圧下、乾燥して、目的化合物（３９ｍｇ、
７４％）を無色固体として得た。
【０１１０】融点： １９５．５〜１９９℃1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．１６（ｓ，１
Ｈ），８．８９（ｓ，２Ｈ），７．５５〜６．７０
（ｍ，７Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，
２Ｈ），２．８９（ｓ，４Ｈ）。
Ｈ），８．８９（ｓ，２Ｈ），７．５５〜６．７０
（ｍ，７Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，
２Ｈ），２．８９（ｓ，４Ｈ）。
【０１１１】実施例３０ Ａ．３−メトキシ−α−メチルベンジルヒドラジンの合
成：３’−メトキシアセトフェノン（１．５ｇ、１０ミ
リモル）、無水ヒドラジン（１．２８ｇ、４０ミリモ
ル）および乾燥エタノ―ル（１０ｍｌ）の混合物を３時
間加熱還流した後、減圧下、溶媒を留去した。残留物を
酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を用いてシリカゲル
（５０ｇ）上のクロマトグラフィ―にかけ、酢酸エチ
ル：ヘキサン（１：１）、次いで酢酸エチルで溶出し
た。得られた黄色油状物（１．２ｇ）をエタノ―ル（２
０ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素（０．５ｇ）を
加えて水素雰囲気下（４０ｋｇ／ｃｍ2）４８時間攪拌
した。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をク
ロロホルム：メタノ―ル（１００：１）を用いてシリカ
ゲル（３０ｇ）上のクロマトグラフィ―にかけ、クロロ
ホルム：メタノ―ル（１００：１）、次いでクロロホル
ム：メタノ―ル（１０：１）で溶出して、目的化合物
（０．６８ｇ、４１％）を油状物として得た。
成：３’−メトキシアセトフェノン（１．５ｇ、１０ミ
リモル）、無水ヒドラジン（１．２８ｇ、４０ミリモ
ル）および乾燥エタノ―ル（１０ｍｌ）の混合物を３時
間加熱還流した後、減圧下、溶媒を留去した。残留物を
酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を用いてシリカゲル
（５０ｇ）上のクロマトグラフィ―にかけ、酢酸エチ
ル：ヘキサン（１：１）、次いで酢酸エチルで溶出し
た。得られた黄色油状物（１．２ｇ）をエタノ―ル（２
０ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素（０．５ｇ）を
加えて水素雰囲気下（４０ｋｇ／ｃｍ2）４８時間攪拌
した。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をク
ロロホルム：メタノ―ル（１００：１）を用いてシリカ
ゲル（３０ｇ）上のクロマトグラフィ―にかけ、クロロ
ホルム：メタノ―ル（１００：１）、次いでクロロホル
ム：メタノ―ル（１０：１）で溶出して、目的化合物
（０．６８ｇ、４１％）を油状物として得た。
【０１１２】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３０〜
７．１５（ｍ，１Ｈ），７．００〜６．７０（ｍ，３
Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），
３．７６（ｑ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ
＝６．６，３Ｈ）。
７．１５（ｍ，１Ｈ），７．００〜６．７０（ｍ，３
Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），
３．７６（ｑ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ
＝６．６，３Ｈ）。
【０１１３】Ｂ．４，５−ジヒドロ−１−（３−メトキ
シ−α−メチルベンジル）−７−（５−ピリミジニルメ
トキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−
カルボン酸メチルエステルの合成：上記Ａ工程で得た化
合物と１−オキソ−６−（５−ピリミジニルメトキシ）
−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−グリオキ
シル酸メチルエステルを用い実施例２のＢ工程と同様に
処理して、目的化合物を無色結晶として得た（６０
％）。
シ−α−メチルベンジル）−７−（５−ピリミジニルメ
トキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−
カルボン酸メチルエステルの合成：上記Ａ工程で得た化
合物と１−オキソ−６−（５−ピリミジニルメトキシ）
−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−グリオキ
シル酸メチルエステルを用い実施例２のＢ工程と同様に
処理して、目的化合物を無色結晶として得た（６０
％）。
【０１１４】融点：１４２〜１４６℃1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ），
８．８０（ｓ，２Ｈ），７．４０〜７．１５（ｍ，２
Ｈ），７．００〜６．６５（ｍ，５Ｈ），５．８７
（ｑ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），
３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３
５〜２．７０（ｍ，４Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝６．
８，１Ｈ）。
８．８０（ｓ，２Ｈ），７．４０〜７．１５（ｍ，２
Ｈ），７．００〜６．６５（ｍ，５Ｈ），５．８７
（ｑ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），
３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３
５〜２．７０（ｍ，４Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝６．
８，１Ｈ）。
【０１１５】Ｃ．４，５−ジヒドロ−１−（３−メトキ
シ−α−メチルベンジル）−７−（５−ピリミジニルメ
トキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−
カルボン酸の合成：上記Ｂ工程で得た化合物（２３０ｍ
ｇ、０．４９ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）−メタノ―ル（１０ｍｌ）の混合液に溶解し、２Ｎ
水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を加えて４８時間攪拌し
た。次いで１Ｎ塩酸（６ｍｌ）を加え酸性とした後、減
圧下、テトラヒドロフランおよびメタノ―ルを留去し
た。析出した固体を濾取し、水およびメタノ―ルで洗浄
した。減圧下、乾燥して、目的化合物（１８０ｍｇ、８
０％）を無色固体として得た。
シ−α−メチルベンジル）−７−（５−ピリミジニルメ
トキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−
カルボン酸の合成：上記Ｂ工程で得た化合物（２３０ｍ
ｇ、０．４９ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）−メタノ―ル（１０ｍｌ）の混合液に溶解し、２Ｎ
水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を加えて４８時間攪拌し
た。次いで１Ｎ塩酸（６ｍｌ）を加え酸性とした後、減
圧下、テトラヒドロフランおよびメタノ―ルを留去し
た。析出した固体を濾取し、水およびメタノ―ルで洗浄
した。減圧下、乾燥して、目的化合物（１８０ｍｇ、８
０％）を無色固体として得た。
【０１１６】融点：２００〜２０１℃1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．６０（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，２
Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．２０
（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．１５〜６．６０（ｍ，
５Ｈ），６．０６（ｑ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），５．２０
（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２０〜２．
７０（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．０，３
Ｈ）。
ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，２
Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．２０
（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．１５〜６．６０（ｍ，
５Ｈ），６．０６（ｑ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），５．２０
（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２０〜２．
７０（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．０，３
Ｈ）。
【０１１７】元素分析値（Ｃ26Ｈ24Ｎ4Ｏ4として） 計算値（％）：Ｃ ６８．４１、Ｈ ５．３０、Ｎ １
２．２７。
２．２７。
【０１１８】実測値（％）：Ｃ ６８．１４、Ｈ ５．
２２、Ｎ １２．２７。
２２、Ｎ １２．２７。
【０１１９】実施例３１〜３８ 対応原料化合物を実施例３０と同様に処理して表４の化
合物が得られた。
合物が得られた。
【０１２０】
【表４】
【０１２１】実施例３９ Ａ．２−ブロモ−３’−エトキシアセトフェノンの合
成：３’−エトキシアセトフェノン（３７ｇ、０．２２
５モル）、塩化アルミニウム（０．２７ｇ、２ミリモ
ル）およびエ―テル（１００ｍｌ）の混合物に氷冷攪拌
下、臭素（１１．５ｍｌ、０．２２５ミリモル）を１５
分かけて滴下した。さらに１０分攪拌した後、氷水（５
００ｍｌ）を加えてエ―テル（２×１００ｍｌ）で抽出
し、水洗、乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残留物を
減圧蒸留（１５０〜１５５℃／ ５ｍｍＨｇ）して、目
的化合物（４５．７ｇ）を得た。このものは少量のジブ
ロモ体を含むがそのまま次の工程で使用した。
成：３’−エトキシアセトフェノン（３７ｇ、０．２２
５モル）、塩化アルミニウム（０．２７ｇ、２ミリモ
ル）およびエ―テル（１００ｍｌ）の混合物に氷冷攪拌
下、臭素（１１．５ｍｌ、０．２２５ミリモル）を１５
分かけて滴下した。さらに１０分攪拌した後、氷水（５
００ｍｌ）を加えてエ―テル（２×１００ｍｌ）で抽出
し、水洗、乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残留物を
減圧蒸留（１５０〜１５５℃／ ５ｍｍＨｇ）して、目
的化合物（４５．７ｇ）を得た。このものは少量のジブ
ロモ体を含むがそのまま次の工程で使用した。
【０１２２】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．００〜
７．７０（ｍ，４Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．０
９（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．
０，３Ｈ）。
７．７０（ｍ，４Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．０
９（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．
０，３Ｈ）。
【０１２３】Ｂ．２−アセトキシ−３’−エトキシアセ
トフェノンの合成：上記Ａ工程で得た化合物（４２．８
ｇ、０．１７６モル）、酢酸カリウム（５０ｇ、０．５
１モル）およびエタノ―ル（２５０ｍｌ）の混合液を
１．５時間加熱攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、残留
物にクロロホルム（２００ｍｌ）−水（２００ｍｌ）を
加え分液し、水層をクロロホルム（１５０ｍｌ）で抽出
した。クロロホルム層を合し、水洗、乾燥した後、減圧
下、溶媒を留去した。油状残留物を酢酸エチル：ヘキサ
ン（１：５）を用いてシリカゲル（５００ｇ）上のクロ
マトグラフィ―にかけて、目的化合物（１３．４ｇ、３
４％）を無色結晶として得た（ヘキサンで結晶化）。
トフェノンの合成：上記Ａ工程で得た化合物（４２．８
ｇ、０．１７６モル）、酢酸カリウム（５０ｇ、０．５
１モル）およびエタノ―ル（２５０ｍｌ）の混合液を
１．５時間加熱攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、残留
物にクロロホルム（２００ｍｌ）−水（２００ｍｌ）を
加え分液し、水層をクロロホルム（１５０ｍｌ）で抽出
した。クロロホルム層を合し、水洗、乾燥した後、減圧
下、溶媒を留去した。油状残留物を酢酸エチル：ヘキサ
ン（１：５）を用いてシリカゲル（５００ｇ）上のクロ
マトグラフィ―にかけて、目的化合物（１３．４ｇ、３
４％）を無色結晶として得た（ヘキサンで結晶化）。
【０１２４】融点：４５．５〜４６．５℃1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．５５〜７．０５（ｍ，
４Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝
７．０，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．４３
（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
４Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝
７．０，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．４３
（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
【０１２５】Ｃ．２−ヒドロキシ−３’−エトキシアセ
トフェノンの合成：上記Ｂ工程で得た化合物（１０．０
ｇ、４５ミリモル）、炭酸バリウム（１７．８ｇ、９０
ミリモル）および水（２００ｍｌ）の懸濁液を１８時間
加熱した。室温に戻し、上清をクロロホルム（２×１０
０ｍｌ）で抽出後、水洗、乾燥した。減圧下、溶媒を留
去し、得られた残留物を酢酸エチル：ヘキサン（１：
２）を用いてシリカゲル（１００ｇ）上のクロマトグラ
フィ―にかけ、目的化合物（２．８ｇ、３４％）を無色
結晶として得た。
トフェノンの合成：上記Ｂ工程で得た化合物（１０．０
ｇ、４５ミリモル）、炭酸バリウム（１７．８ｇ、９０
ミリモル）および水（２００ｍｌ）の懸濁液を１８時間
加熱した。室温に戻し、上清をクロロホルム（２×１０
０ｍｌ）で抽出後、水洗、乾燥した。減圧下、溶媒を留
去し、得られた残留物を酢酸エチル：ヘキサン（１：
２）を用いてシリカゲル（１００ｇ）上のクロマトグラ
フィ―にかけ、目的化合物（２．８ｇ、３４％）を無色
結晶として得た。
【０１２６】融点：６９〜７０．５℃1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．５５〜７．０５（ｍ，
４Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ），４．１０
（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝４．
８，１Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
４Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ），４．１０
（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝４．
８，１Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
【０１２７】Ｄ．４，５−ジヒドロ−１−（３−エトキ
シ−α−ヒドロキシメチルベンジル）−７−（５−ピリ
ミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ
―ル−３−カルボン酸の合成：上記Ｃ工程で得た化合物
と無水ヒドラジンとを用い、実施例３０のＡ工程と同様
に処理して３−エトキシ−α−ヒドロキシメチルベンジ
ルヒドラジンを合成し、次いで実施例３０のＢ及びＣ工
程と同様に順次処理して、目的化合物を無色固体として
得た。
シ−α−ヒドロキシメチルベンジル）−７−（５−ピリ
ミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ
―ル−３−カルボン酸の合成：上記Ｃ工程で得た化合物
と無水ヒドラジンとを用い、実施例３０のＡ工程と同様
に処理して３−エトキシ−α−ヒドロキシメチルベンジ
ルヒドラジンを合成し、次いで実施例３０のＢ及びＣ工
程と同様に順次処理して、目的化合物を無色固体として
得た。
【０１２８】融点：２１０〜２１１．５℃1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．６５（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，２
Ｈ），７．５５〜６．７０（ｍ，７Ｈ），５．８６（ｄ
ｄ，Ｊ＝４．６，８．４，１Ｈ），５．２０（ｓ，２
Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），４．５０〜
４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０〜３．８０（ｍ，１
Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．６０〜
３．２０（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０，３
Ｈ）。
ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，２
Ｈ），７．５５〜６．７０（ｍ，７Ｈ），５．８６（ｄ
ｄ，Ｊ＝４．６，８．４，１Ｈ），５．２０（ｓ，２
Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），４．５０〜
４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０〜３．８０（ｍ，１
Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．６０〜
３．２０（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０，３
Ｈ）。
【０１２９】 元素分析値（Ｃ27Ｈ26Ｎ4Ｏ5・１／４Ｈ2Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ ６６．０４、Ｈ ５．４９、Ｎ １
１．４１。
１．４１。
【０１３０】実測値（％）：Ｃ ６５．８９、Ｈ ５．
２７、Ｎ １１．３７。
２７、Ｎ １１．３７。
【０１３１】実施例４０ Ａ．３’−エトキシ−２−メトキシアセトフェノンの合
成：２−ヒドロキシ−３’−エトキシアセトフェノン
（１．６ｇ、８．９ミリモル）のエ―テル（６０ｍｌ）
溶液に、三ふっ化ほう素ジエチルエ―テル錯体（３滴）
およびジアゾメタンのエ―テル溶液を加えた。ジアゾメ
タンのエ―テル溶液は薄層クロマトグラフィ―で２−ヒ
ドロキシ−３’−エトキシアセトフェノンのスポットが
消失するまで加えた。不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮
した。得られた残留物を酢酸エチル：ヘキサン（１：
４）を用いてシリカゲル（４０ｇ）上のクロマトグラフ
ィ―にかけて、目的化合物（１．１３ｇ、６５％）を無
色油状物として得た。
成：２−ヒドロキシ−３’−エトキシアセトフェノン
（１．６ｇ、８．９ミリモル）のエ―テル（６０ｍｌ）
溶液に、三ふっ化ほう素ジエチルエ―テル錯体（３滴）
およびジアゾメタンのエ―テル溶液を加えた。ジアゾメ
タンのエ―テル溶液は薄層クロマトグラフィ―で２−ヒ
ドロキシ−３’−エトキシアセトフェノンのスポットが
消失するまで加えた。不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮
した。得られた残留物を酢酸エチル：ヘキサン（１：
４）を用いてシリカゲル（４０ｇ）上のクロマトグラフ
ィ―にかけて、目的化合物（１．１３ｇ、６５％）を無
色油状物として得た。
【０１３２】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．６０〜
７．００（ｍ，４Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．０
９（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），
１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
７．００（ｍ，４Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．０
９（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），
１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
【０１３３】Ｂ．４，５−ジヒドロ−１−（３−エトキ
シ−α−メトキシメチルベンジル）−７−（５−ピリミ
ジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―
ル−３−カルボン酸の合成：上記Ａ工程で得た化合物と
無水ヒドラジンを用い、実施例３０のＡ工程と同様に処
理して３−エトキシ−α−メトキシメチルベンジルヒド
ラジンを合成し、次いで実施例３０のＢ及びＣ工程と同
様に順次処理して、目的化合物を淡黄色固体として得
た。
シ−α−メトキシメチルベンジル）−７−（５−ピリミ
ジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―
ル−３−カルボン酸の合成：上記Ａ工程で得た化合物と
無水ヒドラジンを用い、実施例３０のＡ工程と同様に処
理して３−エトキシ−α−メトキシメチルベンジルヒド
ラジンを合成し、次いで実施例３０のＢ及びＣ工程と同
様に順次処理して、目的化合物を淡黄色固体として得
た。
【０１３４】融点：２０８．５〜２１１℃1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．６８（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，２
Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．４０〜
６．７５（ｍ，６Ｈ），６．００（ｄｄ，Ｊ＝４．６，
８．８，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．８，１０．０，１Ｈ），４．１５〜３．７
５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），
３．２６（ｓ，３Ｈ），３．２０〜２．６０（ｍ，４
Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，２
Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．４０〜
６．７５（ｍ，６Ｈ），６．００（ｄｄ，Ｊ＝４．６，
８．８，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．８，１０．０，１Ｈ），４．１５〜３．７
５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），
３．２６（ｓ，３Ｈ），３．２０〜２．６０（ｍ，４
Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
【０１３５】 元素分析値（Ｃ28Ｈ28Ｎ4Ｏ5・１／２Ｈ2Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ ６６．００、Ｈ ５．７４、Ｎ １
１．００。
１．００。
【０１３６】実測値（％）：Ｃ ６５．７２、Ｈ ５．
５２、Ｎ １０．８９。
５２、Ｎ １０．８９。
【０１３７】実施例４１ Ａ．エトキシアセトニトリルの合成：クロロメチルエチ
ルエ―テル（１２．５ｇ、０．１３２モル）、シアン化
銅（１３．０ｇ、９０％として０．１３１モル）および
ベンゼン（１０ｍｌ）の混合物を１５時間加熱還流し
た。反応液を冷却し、不溶物を濾過しベンゼン（２０ｍ
ｌ）で洗浄後、濾液を常圧蒸留して、目的化合物（６．
９ｇ、６１％）を無色液体として得た（１０５〜１３０
℃／７６０ｍｍＨｇ）。
ルエ―テル（１２．５ｇ、０．１３２モル）、シアン化
銅（１３．０ｇ、９０％として０．１３１モル）および
ベンゼン（１０ｍｌ）の混合物を１５時間加熱還流し
た。反応液を冷却し、不溶物を濾過しベンゼン（２０ｍ
ｌ）で洗浄後、濾液を常圧蒸留して、目的化合物（６．
９ｇ、６１％）を無色液体として得た（１０５〜１３０
℃／７６０ｍｍＨｇ）。
【０１３８】Ｂ． ３’−エトキシ−２−エトキシアセ
トフェノンの合成：３−エトキシフェニルマグネシウム
ブロミドのエ―テル溶液（３０ｍｌ）（３−エトキシフ
ェニルブロミド５．７ｇとマグネシウム０．７ｇから調
製）に、窒素雰囲気下、上記Ａ工程で得た化合物（２．
３ｇ、２７ミリモル）のエ―テル溶液（２０ｍｌ）を滴
下した。３０分攪拌した後、１Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を加
えエ―テル層を水洗（２×２０ｍｌ）、乾燥した。減圧
下、溶媒を留去して得られた残留物を酢酸エチル：ヘキ
サン（１：５）を用いてシリカゲル（６０ｇ）上のクロ
マトグラフィ―にかけ、得られた油状物（３．３ｇ）を
減圧蒸留して、目的化合物（２．４ｇ、４２％）を油状
物として得た（１５０〜１５５℃／５ｍｍＨｇ）。
トフェノンの合成：３−エトキシフェニルマグネシウム
ブロミドのエ―テル溶液（３０ｍｌ）（３−エトキシフ
ェニルブロミド５．７ｇとマグネシウム０．７ｇから調
製）に、窒素雰囲気下、上記Ａ工程で得た化合物（２．
３ｇ、２７ミリモル）のエ―テル溶液（２０ｍｌ）を滴
下した。３０分攪拌した後、１Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を加
えエ―テル層を水洗（２×２０ｍｌ）、乾燥した。減圧
下、溶媒を留去して得られた残留物を酢酸エチル：ヘキ
サン（１：５）を用いてシリカゲル（６０ｇ）上のクロ
マトグラフィ―にかけ、得られた油状物（３．３ｇ）を
減圧蒸留して、目的化合物（２．４ｇ、４２％）を油状
物として得た（１５０〜１５５℃／５ｍｍＨｇ）。
【０１３９】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．６０〜
７．００（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．０
８（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝７．
０，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），１．
２９（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
７．００（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．０
８（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝７．
０，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），１．
２９（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
【０１４０】Ｃ．４，５−ジヒドロ−１−（３−エトキ
シ−α−エトキシメチルベンジル）−７−（５−ピリミ
ジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―
ル−３−カルボン酸の合成：上記Ｂ工程で得た化合物を
実施例３０のＡ、Ｂ及びＣ工程と同様に順次処理して目
的化合物を淡黄色固体として得た。
シ−α−エトキシメチルベンジル）−７−（５−ピリミ
ジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―
ル−３−カルボン酸の合成：上記Ｂ工程で得た化合物を
実施例３０のＡ、Ｂ及びＣ工程と同様に順次処理して目
的化合物を淡黄色固体として得た。
【０１４１】融点：２０９．５〜２１１℃1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．６５（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，２
Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．４０〜
６．７５（ｍ，６Ｈ），５．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，
８．６，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．６，１０．０，１Ｈ），４．１５〜３．８
０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），
３．４７（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．２０〜２．６
０（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），
１．０２（ｔ，Ｊ＝７．０）。
ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，２
Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．４０〜
６．７５（ｍ，６Ｈ），５．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，
８．６，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．６，１０．０，１Ｈ），４．１５〜３．８
０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），
３．４７（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．２０〜２．６
０（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），
１．０２（ｔ，Ｊ＝７．０）。
【０１４２】 元素分析値（Ｃ29Ｈ30Ｎ4Ｏ5・１／５Ｈ2Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ ６７．２２、Ｈ ５．９１、Ｎ １
０．８１。
０．８１。
【０１４３】実測値（％）：Ｃ ６７．１８、Ｈ ５．
８２、Ｎ １０．８１。
８２、Ｎ １０．８１。
【０１４４】実施例４２ Ａ．３’−エトキシ−２−フェノキシアセトフェノンの
合成：２−ブロモ−３’−エトキシアセトフェノン
（２．４ｇ、１０ミリモル）、フェノ―ル（１．０ｇ、
１０．６ミリモル）、炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．
５ミリモル）およびアセトン（３０ｍｌ）の混合物を６
時間加熱還流した。不溶物を濾過し、減圧下、溶媒を留
去した後、残留物をクロロホルム（４０ｍｌ）に溶解し
水洗（２×２０ｍｌ）、乾燥した。次いで減圧下、溶媒
を留去し、残留物をクロロホルムを用いてシリカゲル
（５０ｇ）上のクロマトグラフィ―にかけて、目的化合
物（１．９４ｇ、７５％）を油状物として得た。
合成：２−ブロモ−３’−エトキシアセトフェノン
（２．４ｇ、１０ミリモル）、フェノ―ル（１．０ｇ、
１０．６ミリモル）、炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．
５ミリモル）およびアセトン（３０ｍｌ）の混合物を６
時間加熱還流した。不溶物を濾過し、減圧下、溶媒を留
去した後、残留物をクロロホルム（４０ｍｌ）に溶解し
水洗（２×２０ｍｌ）、乾燥した。次いで減圧下、溶媒
を留去し、残留物をクロロホルムを用いてシリカゲル
（５０ｇ）上のクロマトグラフィ―にかけて、目的化合
物（１．９４ｇ、７５％）を油状物として得た。
【０１４５】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．６５〜
６．８０（ｍ，９Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．０
８（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．
０，３Ｈ）。
６．８０（ｍ，９Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．０
８（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．
０，３Ｈ）。
【０１４６】Ｂ．４，５−ジヒドロ−１−（３−エトキ
シ−α−フェノキシメチルベンジル）−７−（５−ピリ
ミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ
―ル−３−カルボン酸の合成：上記Ａ工程で得た化合物
を実施例３０のＡ、Ｂ及びＣ工程と同様に順次処理して
目的化合物を無色固体として得た。
シ−α−フェノキシメチルベンジル）−７−（５−ピリ
ミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ
―ル−３−カルボン酸の合成：上記Ａ工程で得た化合物
を実施例３０のＡ、Ｂ及びＣ工程と同様に順次処理して
目的化合物を無色固体として得た。
【０１４７】融点：１９０〜１９２℃1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．７０（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，２
Ｈ），７．６０〜６．７０（ｍ，１２Ｈ），６．３０
（ｄｄ，Ｊ＝ ４．０，８．５，１Ｈ），５．２１
（ｓ，２Ｈ），５．３０〜４．８５（ｍ，１Ｈ），４．
５２（ｄｄ，Ｊ＝ ４．０，９．５，１Ｈ），４．００
（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），７．２０〜２．６０（ｍ，
４Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，２
Ｈ），７．６０〜６．７０（ｍ，１２Ｈ），６．３０
（ｄｄ，Ｊ＝ ４．０，８．５，１Ｈ），５．２１
（ｓ，２Ｈ），５．３０〜４．８５（ｍ，１Ｈ），４．
５２（ｄｄ，Ｊ＝ ４．０，９．５，１Ｈ），４．００
（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），７．２０〜２．６０（ｍ，
４Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
【０１４８】 元素分析値（Ｃ33Ｈ30Ｎ4Ｏ5・１／４Ｈ2Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ ６９．８９、Ｈ ５．４２、Ｎ
９．８８。
９．８８。
【０１４９】実測値（％）：Ｃ ６９．７７、Ｈ ５．
２６、Ｎ １０．０５。
２６、Ｎ １０．０５。
【０１５０】実施例４３ Ａ．３−エトキシ−α−フェニルベンジルアルコ―ルの
合成：フェニルマグネシウムブロミドのエ―テル溶液
（ブロモベンゼン（３．６９ｍｌ、３５ミリモル）とマ
グネシウム（０．９５ｇ、３９ミリモル）およびエ―テ
ル（５０ｍｌ）より調製）に氷冷攪拌下３−エトキシベ
ンズアルデヒド（３．０ｇ、２０ミリモル）のエ―テル
溶液（３０ｍｌ）を滴下した。３０分後１Ｎ塩酸（５０
ｍｌ）を加え、エ―テル層を分離し水層をエ―テル（２
０ｍｌ）で抽出した。エ―テル層を合し飽和食塩水（１
５ｍｌ）で洗浄後、乾燥した。減圧下溶媒を留去し得ら
れた残留物をヘキサンを用いてシリカゲル（１００ｇ）
上のクロマトグラフィ―にかけ、ヘキサン、次いでヘキ
サン：酢酸エチル（５：１）で溶出した。得られた目的
化合物を含む黄色油状物を蒸留して、目的化合物（２．
９ｇ、６０％）を無色油状物として得た（１５０〜１５
３℃／１〜２ｍｍＨｇ）。
合成：フェニルマグネシウムブロミドのエ―テル溶液
（ブロモベンゼン（３．６９ｍｌ、３５ミリモル）とマ
グネシウム（０．９５ｇ、３９ミリモル）およびエ―テ
ル（５０ｍｌ）より調製）に氷冷攪拌下３−エトキシベ
ンズアルデヒド（３．０ｇ、２０ミリモル）のエ―テル
溶液（３０ｍｌ）を滴下した。３０分後１Ｎ塩酸（５０
ｍｌ）を加え、エ―テル層を分離し水層をエ―テル（２
０ｍｌ）で抽出した。エ―テル層を合し飽和食塩水（１
５ｍｌ）で洗浄後、乾燥した。減圧下溶媒を留去し得ら
れた残留物をヘキサンを用いてシリカゲル（１００ｇ）
上のクロマトグラフィ―にかけ、ヘキサン、次いでヘキ
サン：酢酸エチル（５：１）で溶出した。得られた目的
化合物を含む黄色油状物を蒸留して、目的化合物（２．
９ｇ、６０％）を無色油状物として得た（１５０〜１５
３℃／１〜２ｍｍＨｇ）。
【０１５１】Ｂ．３−エトキシ−α−フェニルベンジル
ブロミドの合成：上記Ａ工程で得た化合物（２．６８
ｇ、１１．７ミリモル）のベンゼン（３０ｍｌ）溶液に
ピリジン（２ｍｌ、２４．７ミリモル）および三臭化リ
ン（４．３ｍｌ、２３．６ミリモル）を滴下し１８時間
攪拌した。反応液を氷水（５０ｍｌ）にあけベンゼン層
を分離し、水層をベンゼン（３０ｍｌ）で抽出した。ベ
ンゼン層を合し水洗、乾燥した後、減圧下、溶媒を留去
し得られた油状残留物をヘキサン：酢酸エチル（１０：
１）を用いてシリカゲル（４０ｇ）上のクロマトグラフ
ィ―にかけて、目的化合物（２．０ｇ、５８ ％）を油
状物として得た。
ブロミドの合成：上記Ａ工程で得た化合物（２．６８
ｇ、１１．７ミリモル）のベンゼン（３０ｍｌ）溶液に
ピリジン（２ｍｌ、２４．７ミリモル）および三臭化リ
ン（４．３ｍｌ、２３．６ミリモル）を滴下し１８時間
攪拌した。反応液を氷水（５０ｍｌ）にあけベンゼン層
を分離し、水層をベンゼン（３０ｍｌ）で抽出した。ベ
ンゼン層を合し水洗、乾燥した後、減圧下、溶媒を留去
し得られた油状残留物をヘキサン：酢酸エチル（１０：
１）を用いてシリカゲル（４０ｇ）上のクロマトグラフ
ィ―にかけて、目的化合物（２．０ｇ、５８ ％）を油
状物として得た。
【０１５２】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．５５〜
７．１０（ｍ，６Ｈ），７．１０〜６．９０（ｍ，２
Ｈ），６．７０〜６．９０（ｍ，１Ｈ），６．２３
（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），
１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
７．１０（ｍ，６Ｈ），７．１０〜６．９０（ｍ，２
Ｈ），６．７０〜６．９０（ｍ，１Ｈ），６．２３
（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），
１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
【０１５３】Ｃ． ３−エトキシ−α−フェニルベンジ
ルヒドラジンの合成：ヒドラジン・１水和物（５ｍｌ、
０．１モル）のエタノ―ル（１０ｍｌ）溶液に加熱還流
下、上記Ｂ工程で得た化合物（０．９ｇ、３ミリモル）
のエタノ―ル（５ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下した。
さらに３時間還流した後、減圧下、溶媒を留去して得ら
れた油状残留物をクロロホルム：メタノ―ル（１００：
１）を用いてシリカゲル（４０ｇ）上のクロマトグラフ
ィ―にかけ、クロロホルム：メタノ―ル（２０：１）で
溶出して、目的化合物（４９０ｍｇ、６７％）を淡黄色
油状物として得た。
ルヒドラジンの合成：ヒドラジン・１水和物（５ｍｌ、
０．１モル）のエタノ―ル（１０ｍｌ）溶液に加熱還流
下、上記Ｂ工程で得た化合物（０．９ｇ、３ミリモル）
のエタノ―ル（５ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下した。
さらに３時間還流した後、減圧下、溶媒を留去して得ら
れた油状残留物をクロロホルム：メタノ―ル（１００：
１）を用いてシリカゲル（４０ｇ）上のクロマトグラフ
ィ―にかけ、クロロホルム：メタノ―ル（２０：１）で
溶出して、目的化合物（４９０ｍｇ、６７％）を淡黄色
油状物として得た。
【０１５４】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．５０〜
７．１０（ｍ，６Ｈ），７．０５〜６．８５（ｍ，２
Ｈ），６．８５〜６．７０（ｍ，１Ｈ），４．８０
（ｓ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），
３．３５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．
０，３Ｈ）。
７．１０（ｍ，６Ｈ），７．０５〜６．８５（ｍ，２
Ｈ），６．８５〜６．７０（ｍ，１Ｈ），４．８０
（ｓ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），
３．３５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．
０，３Ｈ）。
【０１５５】Ｄ．４，５−ジヒドロ−１−（３−エトキ
シ−α−フェニルベンジル）−７−（５−ピリミジニル
メトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３
−カルボン酸の合成：上記Ｃ工程で得た化合物を実施例
２のＢ及びＣ工程と同様に順次処理して目的化合物を無
色固体として得た。
シ−α−フェニルベンジル）−７−（５−ピリミジニル
メトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３
−カルボン酸の合成：上記Ｃ工程で得た化合物を実施例
２のＢ及びＣ工程と同様に順次処理して目的化合物を無
色固体として得た。
【０１５６】融点： ２７５〜２７６℃（分解点）1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．６５（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，２
Ｈ），７．６０〜６．７０（ｍ，１３Ｈ），５．２１
（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），
２．８７（ｓ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０，３
Ｈ）。
ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，２
Ｈ），７．６０〜６．７０（ｍ，１３Ｈ），５．２１
（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），
２．８７（ｓ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０，３
Ｈ）。
【０１５７】 元素分析値（Ｃ32Ｈ28Ｎ4Ｏ4・１／５Ｈ2Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ ７１．６８、Ｈ ５．３４、Ｎ １
０．４５。
０．４５。
【０１５８】実測値（％）：Ｃ ７１．６４、Ｈ ５．
２３、Ｎ １０．４３。
２３、Ｎ １０．４３。
【０１５９】実施例４４〜５０ 対応原料化合物を実施例４３と同様に処理して表５の化
合物が得られた。
合物が得られた。
【０１６０】
【表５】
【０１６１】実施例５１ Ａ．３−エトキシ−α−（２−クロロフェニル）ベンジ
ルアルコ―ルの合成：３−エトキシフェニルマグネシウ
ムブロミドのエ―テル溶液（３−エトキシブロモベンゼ
ン（６ｇ、３０ミリモル）とマグネシウム（０．８ｇ、
３３ミリグラム原子）およびエ―テル（３０ｍｌ）より
調製）に氷冷攪拌下２−クロロベンズアルデヒド（２．
８ｇ、２０ミリモル）のエ―テル溶液（３０ｍｌ）を滴
下した。３０分後１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を加え、エ―テ
ル層を分離し水層をエ―テル（２０ｍｌ）で抽出した。
エ―テル層を合し飽和食塩水（１５ｍｌ）で洗浄後、乾
燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残留物をヘキサ
ン：酢酸エチル（５：１）を用いてシリカゲル（６０
ｇ）上のクロマトグラフィ―にかけ、得られた目的化合
物を含む画分を蒸留して、目的化合物（３．４ｇ，６４
％）を無色油状物として得た（１７８〜１７９℃／１ｍ
ｍＨｇ）。
ルアルコ―ルの合成：３−エトキシフェニルマグネシウ
ムブロミドのエ―テル溶液（３−エトキシブロモベンゼ
ン（６ｇ、３０ミリモル）とマグネシウム（０．８ｇ、
３３ミリグラム原子）およびエ―テル（３０ｍｌ）より
調製）に氷冷攪拌下２−クロロベンズアルデヒド（２．
８ｇ、２０ミリモル）のエ―テル溶液（３０ｍｌ）を滴
下した。３０分後１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を加え、エ―テ
ル層を分離し水層をエ―テル（２０ｍｌ）で抽出した。
エ―テル層を合し飽和食塩水（１５ｍｌ）で洗浄後、乾
燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残留物をヘキサ
ン：酢酸エチル（５：１）を用いてシリカゲル（６０
ｇ）上のクロマトグラフィ―にかけ、得られた目的化合
物を含む画分を蒸留して、目的化合物（３．４ｇ，６４
％）を無色油状物として得た（１７８〜１７９℃／１ｍ
ｍＨｇ）。
【０１６２】Ｂ．４，５−ジヒドロ−１−［３−エトキ
シ−α−（２−クロロフェニル）ベンジル］−７−（５
−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］イ
ンダゾ―ル−３−カルボン酸の合成：上記Ａ工程で得た
化合物を実施例４３のＢ、Ｃ及びＤ工程と同様に順次処
理して目的化合物を無色固体として得た。
シ−α−（２−クロロフェニル）ベンジル］−７−（５
−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］イ
ンダゾ―ル−３−カルボン酸の合成：上記Ａ工程で得た
化合物を実施例４３のＢ、Ｃ及びＤ工程と同様に順次処
理して目的化合物を無色固体として得た。
【０１６３】融点：２３３．５〜２３５℃1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．６５（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，２
Ｈ），７．６０〜６．６５（ｍ，１２Ｈ），５．２１
（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），
２．８７（ｓ，４Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０，３
Ｈ）。
ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，２
Ｈ），７．６０〜６．６５（ｍ，１２Ｈ），５．２１
（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），
２．８７（ｓ，４Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０，３
Ｈ）。
【０１６４】元素分析値（Ｃ32Ｈ27ＣｌＮ4Ｏ4として） 計算値（％）：Ｃ ６７．７８、Ｈ ４．８０、Ｎ
９．８８。
９．８８。
【０１６５】実測値（％）：Ｃ ６８．００、Ｈ ４．
７５、Ｎ ９．９５。
７５、Ｎ ９．９５。
【０１６６】実施例５２〜７４ 対応原料化合物を実施例５１と同様に処理して表６及び
７の化合物が得られた。
７の化合物が得られた。
【０１６７】
【表６】
【０１６８】
【表７】
【０１６９】実施例７５ Ａ．α−（３−メトキシピリジン−２−イル）−３−エ
トキシベンジルアルコ―ルの合成：２−ブロモメシチレ
ン（９．１６ｍｌ、６０ミリモル）のテトラヒドロフラ
ン（２５０ｍｌ）溶液に１．６４Ｍｔｅｒｔ−ブチルリ
チウムペンタン溶液（７３ｍｌ、１２０ミリモル）を−
５０℃以下で滴下した。３０分攪拌を続けた後、３−メ
トキシピリジン（５．０ｇ、４６ミリモル）を−５０℃
以下で滴下し、−２０℃で２時間攪拌した。反応液を再
び−５０℃以下とし３−エトキシベンズアルデヒド（１
０．３ｇ，６９ミリモル）を滴下しさらに３０分攪拌し
た。飽和食塩水（１０ｍｌ）を加え室温に戻し、更に飽
和食塩水（２００ｍｌ）を加え有機層を分離した。水層
を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、先の有機層と合
し、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた固体をヘキ
サンで洗浄後、メタノ―ル（３００ｍｌ）から再結晶し
て、目的化合物（７．０ｇ、５９％）を無色結晶として
得た。
トキシベンジルアルコ―ルの合成：２−ブロモメシチレ
ン（９．１６ｍｌ、６０ミリモル）のテトラヒドロフラ
ン（２５０ｍｌ）溶液に１．６４Ｍｔｅｒｔ−ブチルリ
チウムペンタン溶液（７３ｍｌ、１２０ミリモル）を−
５０℃以下で滴下した。３０分攪拌を続けた後、３−メ
トキシピリジン（５．０ｇ、４６ミリモル）を−５０℃
以下で滴下し、−２０℃で２時間攪拌した。反応液を再
び−５０℃以下とし３−エトキシベンズアルデヒド（１
０．３ｇ，６９ミリモル）を滴下しさらに３０分攪拌し
た。飽和食塩水（１０ｍｌ）を加え室温に戻し、更に飽
和食塩水（２００ｍｌ）を加え有機層を分離した。水層
を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、先の有機層と合
し、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた固体をヘキ
サンで洗浄後、メタノ―ル（３００ｍｌ）から再結晶し
て、目的化合物（７．０ｇ、５９％）を無色結晶として
得た。
【０１７０】融点：１０４．５〜１０６℃1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．
０，１．９，１Ｈ），７．３０〜６．６０（ｍ，６
Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），５．３５
（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．
０，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ
＝７．０，３Ｈ）。
０，１．９，１Ｈ），７．３０〜６．６０（ｍ，６
Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），５．３５
（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．
０，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ
＝７．０，３Ｈ）。
【０１７１】Ｂ．４，５−ジヒドロ−１−［α−（３−
メトキシピリジン−２−イル）−３−エトキシベンジ
ル］−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−
ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸の合成：上
記Ａ工程で得た化合物を実施例４３のＢ、Ｃ及びＤ工程
と同様に順次処理して目的化合物を無色固体として得
た。
メトキシピリジン−２−イル）−３−エトキシベンジ
ル］−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−
ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸の合成：上
記Ａ工程で得た化合物を実施例４３のＢ、Ｃ及びＤ工程
と同様に順次処理して目的化合物を無色固体として得
た。
【０１７２】融点：２２２．５〜２２５℃1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．１７（ｓ，１
Ｈ），８．９０（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝
４．２，１．４，１Ｈ），６．６０〜７．６０（ｍ，９
Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．
０，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，４
Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
Ｈ），８．９０（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝
４．２，１．４，１Ｈ），６．６０〜７．６０（ｍ，９
Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．
０，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，４
Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
【０１７３】 元素分析値（Ｃ32Ｈ29Ｎ5Ｏ5・１／２Ｈ2Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ ６７．１１、Ｈ ５．２８、Ｎ １
２．２３。
２．２３。
【０１７４】実測値（％）：Ｃ ６７．３７、Ｈ ５．
０９、Ｎ １２．１６。
０９、Ｎ １２．１６。
【０１７５】実施例７６ Ａ．６−ベンジルオキシ−１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフト−２−グリオキシル酸メチルエス
テルの合成：６−ベンジルオキシ−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレンを実施例１のＣ工
程と同様に処理して目的化合物を得た。
−テトラヒドロナフト−２−グリオキシル酸メチルエス
テルの合成：６−ベンジルオキシ−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレンを実施例１のＣ工
程と同様に処理して目的化合物を得た。
【０１７６】融点：８０〜８１℃1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．
６，１Ｈ），７．５０〜７．２５（ｍ，５Ｈ），６．９
３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６，１Ｈ），６．７９
（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），
３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１０〜２．７０（ｍ，４
Ｈ）。
６，１Ｈ），７．５０〜７．２５（ｍ，５Ｈ），６．９
３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６，１Ｈ），６．７９
（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），
３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１０〜２．７０（ｍ，４
Ｈ）。
【０１７７】Ｂ．１−ベンジル−７−ベンジルオキシ−
４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―
ル−３−カルボン酸メチルエステルの合成：上記Ａ工程
で得た化合物を実施例１のＤ工程と同様に処理して目的
化合物を得た。
４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―
ル−３−カルボン酸メチルエステルの合成：上記Ａ工程
で得た化合物を実施例１のＤ工程と同様に処理して目的
化合物を得た。
【０１７８】融点：１６８〜１６９℃1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．５０〜７．００，
（ｍ，１１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），
６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６，１Ｈ），５．６
９（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．９５
（ｓ，３Ｈ），３．２０〜２．７５（ｍ，４Ｈ）。
（ｍ，１１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），
６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６，１Ｈ），５．６
９（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．９５
（ｓ，３Ｈ），３．２０〜２．７５（ｍ，４Ｈ）。
【０１７９】Ｃ．１−ベンジル−４，５−ジヒドロ−７
−ヒドロキシ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−
３−カルボン酸メチルエステルの合成：上記Ｂ工程で得
た化合物（５５０ｍｇ、１．１７ミリモル）、５％パラ
ジウム炭素（１５０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１５ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、６時間
攪拌した。触媒を濾過し、減圧下、溶媒を留去して得ら
れた残留物をクロロホルム：メタノ―ル（１００：１）
を用いてシリカゲル（３０ｇ）上のクロマトグラフィ―
にかけて、目的化合物（３９０ｍｇ，１００％）を無色
固体として得た。
−ヒドロキシ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−
３−カルボン酸メチルエステルの合成：上記Ｂ工程で得
た化合物（５５０ｍｇ、１．１７ミリモル）、５％パラ
ジウム炭素（１５０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１５ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、６時間
攪拌した。触媒を濾過し、減圧下、溶媒を留去して得ら
れた残留物をクロロホルム：メタノ―ル（１００：１）
を用いてシリカゲル（３０ｇ）上のクロマトグラフィ―
にかけて、目的化合物（３９０ｍｇ，１００％）を無色
固体として得た。
【０１８０】1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．６１
（ｓ，１Ｈ），７．４５〜６．９５（ｍ，６Ｈ），６．
７５（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝
２．４，８．６，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），３．
８１（ｓ，３Ｈ），３．００〜２．６０（ｍ，４Ｈ）。
（ｓ，１Ｈ），７．４５〜６．９５（ｍ，６Ｈ），６．
７５（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝
２．４，８．６，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），３．
８１（ｓ，３Ｈ），３．００〜２．６０（ｍ，４Ｈ）。
【０１８１】Ｄ．１−ベンジル−４，５−ジヒドロ−７
−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ
［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸メチルエステルの
合成：水素化ナトリウム（１．２ミリモル）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の懸濁液に氷冷攪拌
下、上記Ｃ工程で得た化合物（３７０ｍｇ、１．１ミリ
モル）を添加した。２０分後、５−クロロメチルピリミ
ジン（１６７ｍｇ、１．３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（３ｍｌ）溶液を滴下し、さらに３時間
攪拌を続けた。次いで、減圧下、溶媒を留去して得られ
た残留物をクロロホルム（１５ｍｌ）に溶解し、水洗、
乾燥（硫酸マグネシウム）した。減圧下、溶媒を留去
し、エ―テルを用いてシリカゲル（２０ｇ）上のクロマ
トグラフィ―にかけ、クロロホルムで溶出して、目的化
合物（３５０ｍｇ，７５％）を無色結晶として得た。
−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ
［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸メチルエステルの
合成：水素化ナトリウム（１．２ミリモル）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の懸濁液に氷冷攪拌
下、上記Ｃ工程で得た化合物（３７０ｍｇ、１．１ミリ
モル）を添加した。２０分後、５−クロロメチルピリミ
ジン（１６７ｍｇ、１．３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（３ｍｌ）溶液を滴下し、さらに３時間
攪拌を続けた。次いで、減圧下、溶媒を留去して得られ
た残留物をクロロホルム（１５ｍｌ）に溶解し、水洗、
乾燥（硫酸マグネシウム）した。減圧下、溶媒を留去
し、エ―テルを用いてシリカゲル（２０ｇ）上のクロマ
トグラフィ―にかけ、クロロホルムで溶出して、目的化
合物（３５０ｍｇ，７５％）を無色結晶として得た。
【０１８２】融点：２０２〜２０３℃1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ），
８．８１（ｓ，２Ｈ），７．４５〜６．９０（ｍ，７
Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４，１Ｈ），
５．７１（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．９
５（ｓ，３Ｈ），３．２０〜２．８０（ｍ，４Ｈ）。
８．８１（ｓ，２Ｈ），７．４５〜６．９０（ｍ，７
Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４，１Ｈ），
５．７１（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．９
５（ｓ，３Ｈ），３．２０〜２．８０（ｍ，４Ｈ）。
【０１８３】実施例７７ ４，５−ジヒドロ−１−（３−エトキシ−α−エチルベ
ンジル）−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１
Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸・ナ
トリウム塩の合成：実施例３４で得た４，５−ジヒドロ
−１−（３−エトキシ−α−エチルベンジル）−７−
（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ
［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸（６００ｍｇ、
１．２３ミリモル）を水（２０ｍｌ）に懸濁し１Ｎ水酸
化ナトリウム（２ｍｌ）を加えて溶解した。この溶液を
ＣＨＰ２０Ｐ（２０ｍｌ、三菱化学製）のカラムクロマ
トグラフィ―にかけ、水、５０％エタノ―ル水で順次溶
出した。５０％エタノ―ル水画分を減圧濃縮し、残留物
を水（３０ｍｌ）を加えて溶解し再び減圧濃縮した。次
いで、残留物を水（１５ｍｌ）に溶解し、凍結乾燥し
て、目的化合物（５００ｍｇ，８０％）を無色粉末とし
て得た。
ンジル）−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１
Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸・ナ
トリウム塩の合成：実施例３４で得た４，５−ジヒドロ
−１−（３−エトキシ−α−エチルベンジル）−７−
（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ
［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸（６００ｍｇ、
１．２３ミリモル）を水（２０ｍｌ）に懸濁し１Ｎ水酸
化ナトリウム（２ｍｌ）を加えて溶解した。この溶液を
ＣＨＰ２０Ｐ（２０ｍｌ、三菱化学製）のカラムクロマ
トグラフィ―にかけ、水、５０％エタノ―ル水で順次溶
出した。５０％エタノ―ル水画分を減圧濃縮し、残留物
を水（３０ｍｌ）を加えて溶解し再び減圧濃縮した。次
いで、残留物を水（１５ｍｌ）に溶解し、凍結乾燥し
て、目的化合物（５００ｍｇ，８０％）を無色粉末とし
て得た。
【０１８４】融点：２６０．５〜２６３℃1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．１６（ｓ，１
Ｈ），８．８９（ｓ，２Ｈ），６．６５〜７．４５
（ｍ，９Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．６，
１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝
７．０，２Ｈ），１．９０〜３．００（ｍ，６Ｈ），
１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ
＝７．０，３Ｈ）。
Ｈ），８．８９（ｓ，２Ｈ），６．６５〜７．４５
（ｍ，９Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．６，
１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝
７．０，２Ｈ），１．９０〜３．００（ｍ，６Ｈ），
１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ
＝７．０，３Ｈ）。
【０１８５】 元素分析値（Ｃ28Ｈ27Ｎ4Ｏ4Ｎａ・２／３Ｈ2Ｏとし
て） 計算値（％）：Ｃ ６４．８６、Ｈ ５．５１、Ｎ １
０．８０。
て） 計算値（％）：Ｃ ６４．８６、Ｈ ５．５１、Ｎ １
０．８０。
【０１８６】実測値（％）：Ｃ ６４．６７、Ｈ ５．
２１、Ｎ １０．５９。
２１、Ｎ １０．５９。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＳ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３１ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３１ 403/14 ２３１ 403/14 ２３１ 405/14 ２３１ 405/14 ２３１ (72)発明者 太田 修治 神奈川県川崎市中原区下小田中１−22−12 −301 (72)発明者 斎藤 教久 神奈川県川崎市中原区下小田中１−22−12 −201 (72)発明者 佐藤 秀一郎 神奈川県川崎市中原区下小田中１−22−12 −312 (72)発明者 濱嵜 秀久 神奈川県川崎市中原区下新城２−１−35− 1101 (72)発明者 佐藤 桂 神奈川県川崎市中原区下小田中１−22−12 −506 (72)発明者 東 洋 埼玉県久喜市栗原北712−１ (72)発明者 杉本 昭子 東京都日野市三沢979の178
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 式中、Ａｒは置換もしくは未置換のアリール基を表わ
し、Ｒ１は水素原子、置換もしくは未置換の低級アルキ
ル基、置換もしくは未置換のアリール基、置換もしくは
未置換のシクロアルキル基、又は置換もしくは未置換の
複素環式基を表わす、で示される４，５−ジヒドロ−
［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸
誘導体又はその塩。 - 【請求項２】 Ａｒが低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ置
換低級アルコキシ基、カルボキシ置換低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基、低級アルキレンジオキシ基、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基及びアミノ基か
ら選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフ
ェニル基又はナフチル基を表わす請求項１記載の４，５
−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３
−カルボン酸誘導体又はその塩。 - 【請求項３】 Ａｒが１個の低級アルコキシ基で置換さ
れたフェニル基を表わす請求項１記載の４，５−ジヒド
ロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボ
ン酸誘導体又はその塩。 - 【請求項４】 Ｒ１が水素原子；低級アルキル基；ヒド
ロキシ置換低級アルキル基；低級アルコキシ置換低級ア
ルキル基；フェノキシ置換低級アルキル基；低級アルキ
ル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、アラルキルオキシ
基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子及びフェ
ニル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていて
もよいフェニル基；ナフチル基；シクロアルキル基；又
は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及
びニトロ基から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換
されていてもよい複素環式基を表わす請求項１記載の
４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾー
ル−３−カルボン酸誘導体又はその塩。 - 【請求項５】 複素環式基が、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれ
るヘテロ原子を１〜４個含有し且つ一つの環が５もしく
は６員環である単環式もしくは二環式の複素環式基を表
わす請求項４記載の４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベン
ズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体又はその
塩。 - 【請求項６】 複素環式基が、窒素原子を１もしくは２
個含有する５もしくは６員の単環式芳香族複素環式基を
表わす請求項４記載の４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベ
ンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体又はそ
の塩。 - 【請求項７】 Ｒ１が低級アルキル基又は窒素原子を１
もしくは２個含有する６員の単環式芳香族複素環式基を
表わす請求項１記載の４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベ
ンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体又はそ
の塩。 - 【請求項８】 Ａｒが３−エトキシフェニルフェニル基
を表わし、そしてＲ１がエチル基又は２−ピリジル基を
表わす請求項１記載の４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベ
ンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体又はそ
の塩。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19912897A JP4058507B2 (ja) | 1997-07-10 | 1997-07-10 | ４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体 |
| CA002296037A CA2296037A1 (en) | 1997-07-10 | 1998-06-22 | 4,5-dihydro-¬1h|-benz¬g|indazole-3-carboxylic acid derivatives |
| KR1019997012485A KR20010014335A (ko) | 1997-07-10 | 1998-06-22 | 4,5-디히드로-[1Ｈ]-벤즈[ｇ]인다졸-3-카르복실산 유도체 |
| AU80369/98A AU727106B2 (en) | 1997-07-10 | 1998-06-22 | 4,5-dihydro-{1H}-benz{g}indazole-3-carboxylic acid derivatives |
| EP98928600A EP1002797A4 (en) | 1997-07-10 | 1998-06-22 | 4,5-DIHYDRO- [1H] -BENZ [g] INDAZOLE-3-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES |
| CN98806977A CN1262681A (zh) | 1997-07-10 | 1998-06-22 | 4,5－二氢－[1H]－苯并[g]吲唑－3－羧酸衍生物 |
| PCT/JP1998/002758 WO1999002519A1 (en) | 1997-07-10 | 1998-06-22 | 4,5-DIHYDRO-[1H]-BENZ[g]INDAZOLE-3-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES |
| US09/462,413 US6291485B1 (en) | 1997-07-10 | 1998-06-22 | 4,5-dihydro-[1H]-benz[g]indazole-3-carboxylic acid derivatives |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JP4058507B2 JP4058507B2 (ja) | 2008-03-12 |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006137222A1 (ja) | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Tokyo Medical And Dental University | 薬剤溶出速度制御方法、及び薬剤溶出性ステント被膜用組成物 |
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|---|---|---|---|---|
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| SG174050A1 (en) * | 2006-04-13 | 2011-09-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Endothelin receptor antagonists for early stage idiopathic pulmonary fibrosis |
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|---|---|---|---|---|
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| HUT67665A (en) | 1991-11-05 | 1995-04-28 | Smithkline Beckman Corp | Indane and indene deriv.s as endothelin receptor antagonists, pharmaceutical compn.s contg. them and process for prepg. them |
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-
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- 1998-06-22 AU AU80369/98A patent/AU727106B2/en not_active Ceased
- 1998-06-22 US US09/462,413 patent/US6291485B1/en not_active Expired - Fee Related
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Cited By (2)
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