JPH11310528A - 抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 皮膚安全性が高く、保存安定性にも優れたグ
ラム陽性菌に対する抗菌剤、特に皮膚に常在するニキビ
原因菌に対する抗菌剤を提供する。 【解決手段】式（Ｉ） ［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴はそれぞれ独立にＨまたは−ＣＯＲ
（ＲはＣ₁〜Ｃ₂₀のアルキル基を示す。）を示す。］で
表されるハイドロカルコン誘導体を有効成分としてグラ
ム陽性菌用抗菌剤を調製する。式（Ｉ）の化合物は、ジ
オスコリア・コンポジータの抽出物から得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、グラム陽性菌に起
因する皮膚細菌感染症の防止、治療のための医薬部外
品、各種グラム陽性細菌の感染治療のための医薬品など
の分野で利用可能な抗菌剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】皮膚疾患の原因の一つである細菌による
感染症治療を目的として、種々の抗生物質を中心とする
抗菌剤が発明されてきた。しかし、微生物由来の抗生物
質耐性遺伝子の進化等による耐性菌の出現や、抗菌剤自
体による副作用の危険性などにより、さらに安全性が高
い抗菌作用を持つ薬剤が広く望まれている。

【０００３】皮膚疾患の一つであるニキビは、皮脂分泌
の増加、細菌の感染などが原因で起きることが一般的に
知られている。すなわち、皮脂が溜まってできた面ぽう
にグラム陽性菌であるプロピオニバクテリウム・アクネ
ス（Propionibacterium acnes）、スタフィロコッカス
・エピデルミディス（Staphylococcus epidermidis）が
異常繁殖し毛嚢の炎症を生じ、膿ほうあるいは大きなし
こりとなる。

【０００４】スタフィロコッカス・アウレウス（Staphy
lococcus aureus）は皮膚に常在し化膿症の原因菌に挙
げられている。最近では院内感染の主原因菌として知ら
れている。また、増殖の際に産生する蛋白毒素による食
中毒を起こさせることでも知られている。

【０００５】バチルス・ズブチリス（Bacillus subtili
s）は本来非病原性であるが、眼球が傷つけられた後本
菌に感染すると結膜炎、虹彩炎、全眼球炎などの眼炎症
を引き起こすことがある。

【０００６】抗菌剤としては種々のものが知られてお
り、特にプロピオニバクテリウム・アクネス、スタフィ
ロコッカス・エピデルミディスによるニキビ、スタフィ
ロコッカス・アウレウスによる化膿症、バチルス・ズブ
チリスによる眼炎症に対して、サルファ剤や抗生物質が
その治療薬として利用されている。しかしながら、サル
ファ剤や抗生物質は、対象となる菌の抵抗性獲得により
殺菌効果あるいは増殖抑制効果の低下が顕著になってき
ている。さらに、病原菌による感染症に対する治療薬の
多くは、投薬上安全性の観点（アレルギー、刺激性な
ど）から副作用の点で問題があり、これらに代わる新た
な治療薬の開発が望まれている。

【０００７】また、従来知られている多くの抗菌剤で
は、抗菌性を有する化合物自体が皮膚安全性に問題があ
ったり、保存安定性が不充分な場合が多いことがよく知
られている。

【０００８】また、ジオスコリア・コンポジータ（Dios
corea Composita）の抽出物及びハイドロカルコン誘導
体は、高いチロシナーゼ阻害活性効果を有することが、
既に特開平09-221439号で報告されているが、グラム陽
性菌に対する抗菌効果については報告例は全くない。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の解決すべき課
題は、活性成分の皮膚安全性が高く、保存安定性を有す
る抗菌剤を提供することにある。

【００１０】そして、本発明の目的は、ハイドロカルコ
ン誘導体を含有し、グラム陽性菌に対して優れた抗菌力
を有する抗菌剤を提供することにある。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な状況を鑑み、鋭意研究を重ねた結果、ハイドロカルコ
ン誘導体を含有する抗菌剤がグラム陽性菌に対して優れ
た抗菌力を有することを見出だした。また、本発明者ら
は、該誘導体は皮膚安全性が高く、各種医薬部外品、医
薬品、化粧品に配合した場合に保存安定性が十分である
ことを見出した。以上のような知見に基づき本発明者ら
は本発明を成すに至った。

【００１２】すなわち、本発明は、下記式（Ｉ）

【００１３】

【化２】 ［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴はそれぞれ独立にＨまたは−ＣＯＲ
（ＲはＣ₁〜Ｃ₂₀のアルキル基を示す。）を示す。］で
表されるハイドロカルコン誘導体を有効成分として含有
することを特徴とするグラム陽性菌用抗菌剤である。

【００１４】

【発明の実施の形態】以下に本発明の実施の形態を詳述
する。

【００１５】本発明に係るハイドロカルコン誘導体は公
知の化合物であり、その製造方法もまた公知である（特
開平09-221439号公報）。

【００１６】また、本発明に係るハイドロカルコン誘導
体は、ジオスコリア・コンポジータ（Dioscorea Compos
ita）から抽出・精製により得ることができる。ジオス
コリア・コンポジータからハイドロカルコン誘導体を抽
出・精製する方法は植物抽出の常法が用いられるが、例
えば特開平09-221439号公報に記載された方法により製
造される。

【００１７】本発明において用いられるハイドロカルコ
ン誘導体としては、例えば１，３−ビス（２，４−ジヒ
ドロキシフェニル）プロパン、１−（２，４−ジヒドロ
キシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−２−アセトキ
シフェニル）プロパン、１−（２，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−アセトキシフェ
ニル）プロパン、１−（２，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−３−（２，４−ジアセトキシフェニル）プロパ
ン、１，３−ビス（４−ヒドロキシ−２−アセトキシフ
ェニル）プロパン、１−（２−ヒドロキシ−４−アセト
キシフェニル）−３−（４−ヒドロキシ−２−アセトキ
シフェニル）プロパン、１−（４−ヒドロキシ−２−ア
セトキシフェニル）−３−（２，４−ジアセトキシフェ
ニル）プロパン、１−（２−ヒドロキシ−４−アセトキ
シフェニル）−３−（２，４−ジアセトキシフェニル）
プロパン、１，３−ビス（２−ヒドロキシ−４−アセト
キシフェニル）プロパン、１，３−ビス（２，４−ジア
セトキシフェニル）プロパン、１，３−ビス（２−ヒド
ロキシ−４−エタノイルオキシフェニル）プロパン、
１，３−ビス（２，４−ジエタノイルオキシフェニル）
プロパン、１，３−ビス（２−ヒドロキシ−４−ブタノ
イルオキシフェニル）プロパン、１，３−ビス（２，４
−ジブタノイルオキシフェニル）プロパン、１，３−ビ
ス（２−ヒドロキシ−４−オクタノイルオキシフェニ
ル）プロパン、１，３−ビス（２，４−ジオクタノイル
オキシフェニル）プロパン、１，３−ビス（２−ヒドロ
キシ−４−ドデカノイルオキシフェニル）プロパン、
１，３−ビス（２，４−ジドデカノイルオキシフェニ
ル）プロパン、１，３−ビス（２−ヒドロキシ−４−ヘ
キサデカノイルオキシフェニル）プロパン、１，３−ビ
ス（２，４−ジヘキサデカノイルオキシフェニル）プロ
パン、１，３−ビス（２−ヒドロキシ−４−オクタデカ
ノイルオキシフェニル）プロパン、１，３−ビス（２，
４−ジオクタデカノイルオキシフェニル）プロパン等を
挙げることが出来る。

【００１８】本発明に係るハイドロカルコン誘導体の使
用量（配合量）は、後述の剤型において本発明の効果を
発現しうる最小必要量から最大溶解量までの広い範囲で
あって、望ましくは総量を基準として０．０００５〜１
０．０重量％（以下 ｗｔ％という）、特に０．０１〜
５ ｗｔ％が望ましい。

【００１９】本発明の抗菌剤には、皮膚外用剤としてそ
の剤形に応じて、油分、水などを配合することができ、
さらに必要に応じて界面活性剤、保湿剤、低級アルコー
ル、増粘剤、香料、抗酸化剤、キレート剤、色素、防腐
防黴剤などの慣用成分を適宜配合することができる。

【００２０】本発明の抗菌剤の剤型は任意であり、溶液
系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水−油二層系、水
−油−粉末三層系、どのような剤系でもかまわない。

【００２１】また、本発明の抗菌剤はそれ自体医薬品、
医薬部外品、化粧品、トイレタリー用品として使用可能
であるばかりでなく、グラム陽性菌の抗菌剤として任意
に医薬品、医薬部外品、化粧品、トイレタリー用品等に
混合してもよい。

【００２２】医薬品、医薬部外品、化粧品、トイレタリ
ー用品としては、例えばクリーム、パック、ヘアトニッ
ク、ヘアクリーム、シャンプー、ヘアリンス、水性軟
膏、油性軟膏などが挙げられる。

【００２３】本発明の抗菌剤の防除対象とする菌は、グ
ラム陽性菌であるが、その中でも特に、スタフィロコッ
カス属（Staphylococcus）、プロピオン酸菌属（Propio
nibacterium）、バチルス属（Bacillus）、ミクロコッ
カス属（Micrococcus）、ストレプトコッカス属（Strep
tococcus）、ペプトコッカス属（Peptococcus）、ラク
トバチルス属（Lactobacillus）、アクチノマイセイス
属（Actinomyces）又はストレプトミセス属（Streptomy
ces）に属するグラム陽性菌である。更に好ましくは、
皮膚に常在し種々の感染症の原因となる菌であるプロピ
オニバクテリウム・アクネス（Propionibacterium acne
s）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staphyl
ococcus epidermidis）、スタフィロコッカス・アウレ
ウス（Staphylococcus aureus）、バチルス・ズブチリ
ス（Bacillus subtilis）が挙げられる。

【００２４】

【実施例】以下、実施例に基づいて本発明を詳細に説明
する。尚、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００２５】［製造例１］（１，３−ビス（２，４−ジ
ヒドロキシフェニル）プロパンの合成） ２，４−ジベンジルオキシベンズアルデヒド６．３６ｇ
（２０ｍｍｏｌ）と２，４−ジベンジルアセトフェノン
６．６４ｇ（２０ｍｍｏｌ）をメタノール８０ｍｌに懸
濁させ、そこに金属ナトリウム１．１５ｇのメタノール
溶液（１０ｍｌ）を滴下し、室温で１０時間反応させ
た。得られた沈殿を濾取し、メタノールで洗浄した後乾
燥して、２，４，２’，４’−テトラベンジルオキシカ
ルコンを得た。収量は１１．５０ｇであった。

【００２６】得られた２，４，２’，４’−テトラベン
ジルオキシカルコンをテトラヒドロフラン及びエタノー
ルに溶解し、ラネーニッケル触媒を添加し、水素ガスを
吹き込みながら室温で２０時間反応させた。反応後、触
媒を濾別し、濾液を濃縮して、粗１，３−ビス（２，４
−ジヒドロキシフェニル）プロパンを得た。

【００２７】クロロホルム／アセトン（３０／１、容量
比）及び酢酸エチル／エタノール（２５／１、容量比）
でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで主成分を分
取した。収量は１．２１ｇであった。

【００２８】［製造例２］（１，３−ビス（２，４−ジ
アセトキシフェニル）プロパンの合成） １，３−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパ
ン２４．９ｇ（０．１ｍｏｌ）を酢酸エチル１００ｍｌ
に溶解し、無水酢酸４９．０ｇ（０．４８ｍｏｌ）及び
ピリジン１．５８ｇ（０．０２ｍｏｌ）を添加し、３時
間還流した。得られた反応液に水５０ｇを加えて抽出洗
浄し、得られた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、エバポレーターで酢酸エチルを留去し、１，
３−ビス（２，４−ジアセトキシフェニル）プロパン４
０．８７ｇ（収率９８．０％）を得た。

【００２９】［製造例３］（１，３−ビス（２，４−ジ
ドデカノイルオキシフェニル）プロパンの合成） １，３−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパ
ン２４．９ｇ（０．１ｍｏｌ）、トルエン２００ｍｌ、
ピリジン４７．４ｇ（０．６０ｍｏｌ）を混合し、これ
にラウロイル酸クロライド１０５．０ｇ（０．４８ｍｏ
ｌ）を滴下し、その後１時間還流下で反応させた。得ら
れた反応混合液に１ＮのＨＣｌ（５００ｍｌ）及びクロ
ロホルム（１リットル）を加え、分液によりクロロホル
ム層を分別した。分別したクロロホルム層を濃縮後、濃
縮液からクロロホルム及びトルエンを留去し、得られた
液状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム/四塩化炭素＝３／１：容量比）により精製し
た。

【００３０】［製造例４］（１，３−ビス（２，４−ジ
ヒドロキシフェニル）プロパンの単離） ジオスコリア・コンポジータ１００ｇを１００％酢酸エ
チル１ｌ中に入れ、室温で４時間攪拌しながら抽出を行
った。濾過後ろ液をワコーゲルＣ−２００で分画した。
溶離はクロロホルム：メタノール＝４：１の溶液で行
い、溶離してきた液の各フラクションの一部を薄層クロ
マト（展開液は溶離液と同じ）で展開し、展開後１０％
の硫酸を噴霧後１１０℃、５分間加熱発色させ、赤色の
スポットが確認されたフラクションを１，３−ビス
（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパンの画分とし
て集め、その濃縮液をエタノールに溶解した。これに１
％の活性炭を添加し、１時間攪拌後、エバポレーターで
濃縮し、１，３−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニ
ル）プロパンを得た。

【００３１】［試験例１］ ハイドロカルコン誘導体の
抗菌試験 培地にニッスイ社製変法ＧＡＭ寒天培地及びポテトデキ
ストロース寒天培地を用い、製造例１で合成した１，３
−ビス（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン、製
造例２で合成した１，３−ビス（２，４−ジアセトキシ
フェニル）プロパン、製造例３で合成した１，３−ビス
（２，４−ジドデカノイルオキシフェニル）プロパン、
製造例４で単離した１，３−ビス（２，４−ジヒドロキ
シフェニル）プロパンについて、試験菌株に対する最小
発育阻止濃度（ＭＩＣ）を以下の方法で測定し評価し
た。

【００３２】ＭＩＣの測定：各化合物はジメチルスルホ
キシドで溶解後各希釈列にて寒天培地に添加混合し、試
験用寒天平板を作製した。試験細菌は約１０⁶ＣＦＵ／
ｍｌに調整し、白金耳を用いて試験用寒天平板に画線塗
布し、細菌は３７℃２０時間培養、真菌については２７
℃で１週間培養後に、各々発育のみられない濃度をもっ
てＭＩＣとした。

【００３３】試験菌株： No.1：スタフィロコッカス・エヒ゜テ゛ルミテ゛ィス（Staphylococcus epider
midis） IFO 12993 No.2：フ゜ロヒ゜オニハ゛クテリウム・アクネス（Propionibacterium acne
s）JCM 6425 No.3：スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）IFO
12732 No.4：カンテ゛ィタ゛・アルヒ゛カン（Candida albicans） IFO 1061 No.5：アスヘ゜ルキ゛ルス・ニカ゛ー（Aspergillus niger） ATCC 627
5

【００３４】

【表１】

【００３５】［実施例１］ （クリーム） 下記表２に記載の配合量においてＢ成分をＡ成分に混合
し、均一に加熱溶解して温度を８０℃にした。次いでC
成分を注入撹拌混合した後、撹拌しながら３０℃まで冷
却しクリームを得た。

【００３６】

【表２】

【００３７】［比較例１］（クリーム） 実施例１において成分（Ｂ）の１，３−ビス（２，４−
ジヒドロキシフェニル）プロパンを除いた以外はすべて
実施例１と同様にして調製した。

【００３８】［実施例２］ （クレンジングフォー
ム） 下記表３に記載の配合量においてＣ成分を混合し、均一
に加熱溶解して温度を７０℃にする。と同時に、予め加
熱溶解したＡ及びＢ成分を混合溶解後、Ｃ成分中にゆっ
くり撹拌添加し７０℃に放置して、けん化反応を終了さ
せて、クレンジングフォームを得た。

【００３９】

【表３】

【００４０】［実施例３］ （ヘアートニック） 下記表４に記載の配合量においてＢ成分をＡ成分に室温
で均一に混合溶解し、同じく室温に放置したＣ成分を、
撹拌添加してヘアートニックを得る。

【００４１】

【表４】

【００４２】［実施例４］ （油性軟膏） 下記表５記載の配合量において各成分を混合し、８０℃
まで加温し徐々に冷却し油性軟膏を得た。

【００４３】

【表５】

【００４４】［試験例２］ 抗菌剤の抗菌試験 実施例１及び比較例１において製造された抗菌剤の性能
を試験した。試験方法は下記の（ａ）〜（ｃ）のとおり
である。

【００４５】（ａ）有用性評価試験 尋常性ざそう或いはニキビの出やすい被験者４０名を２
０名ずつに２群に分け、それぞれ実施例１及び比較例１
の試料を１日２回ずつ塗布し、塗布開始後４週間後の皮
膚の状態を評価した。尚、評価は表６の判定基準に従
い、被験者の人数で示した。

【００４６】

【表６】

【００４７】（ｂ）光パッチ試験 被験者２５名の前腕屈側部皮膚に実施例１及び比較例１
の試料０．０５ｇを塗布した直径１．１ｃｍのパッチテ
スト用絆創膏を用いて２４時間クローズドパッチテスト
を行った。パッチテスト用絆創膏除去後、夏期の太陽光
を６時間（１日３時間で２日間）照射した。評価は、表
７の判定基準に従い、被験者２５名の皮膚の状態を評価
判定した。判定結果は、最終照射２４時間後に（±）以
上の人数で示した。

【００４８】

【表７】

【００４９】（ｃ）保存安定性試験 実施例１及び比較例１の試料を４５℃の恒温槽に入れて
経日観察を行い、表８の判定基準に従って評価した。な
お、「異常」とは、変色・変臭が生じる、乳化物で相分
離が生じる現象を意味する。

【００５０】

【表８】

【００５１】実施例１・比較例１において製造された抗
菌剤は表９に示すごとく、比較例１に比べ実施例１では
良好な結果が得られた。

【００５２】

【表９】

【００５３】［試験例３］ 抗菌剤の抗菌試験（２） 実施例２で得られたクレンジングフォーム、実施例３で
得られたヘアートニック、実施例４で得られた油性軟膏
のそれぞれについて、試験例２−（ａ）に示した方法に
準じてプロピオニバクテリウム・アクネスに対する抗菌
試験を行った。

【００５４】その結果、いずれの場合においても抗菌剤
を配合した製品はプロピオニバクテリウム・アクネスに
対する抗菌力に優れていた。比較のために（Ｂ）成分を
配合しない製品を用いた場合、全ての成分を含む場合と
比べて、プロピオニバクテリウム・アクネスに対する抗
菌力が格段に劣っていた。

【００５５】

【発明の効果】本発明の抗菌剤は、グラム陽性菌に抗菌
作用を示す。そのため本発明の抗菌剤はグラム陽性菌に
起因する細菌感染症などの予防ないし治療、あるいはグ
ラム陽性菌による感染を原因とするニキビ防止、治療に
対して極めて有効である。また、本発明に係るハイドロ
カルコン誘導体は充分な皮膚安全性と保存安定性を有し
ているため、本発明の抗菌剤は皮膚刺激が少なく保存安
定性にも優れている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 古谷 敏 北海道砂川市豊沼町１番地 三井化学株式 会社内 (72)発明者 吉見 文伸 北海道砂川市豊沼町１番地 三井化学株式 会社内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴はそれぞれ独立にＨまたは−ＣＯＲ
   （ＲはＣ₁〜Ｃ₂₀のアルキル基を示す。）を示す。］で
   表されるハイドロカルコン誘導体を有効成分として含有
   することを特徴とするグラム陽性菌用抗菌剤。
2. 【請求項２】 式（Ｉ）の化合物が、ジオスコリア・コ
   ンポジータ（Dioscorea Composita）の抽出物から得ら
   れた化合物又はそのエステル化物である請求項１に記載
   の抗菌剤。
3. 【請求項３】 グラム陽性菌が、スタフィロコッカス属
   （Staphylococcus）、プロピオン酸菌属（Propionibact
   erium）、バチルス属（Bacillus）、ミクロコッカス属
   （Micrococcus）、ストレプトコッカス属（Streptococc
   us）、ペプトコッカス属（Peptococcus）、ラクトバチ
   ルス属（Lactobacillus）、アクチノマイセイス属（Act
   inomyces）又はストレプトミセス属（Streptomyces）に
   属するグラム陽性菌である請求項１又は２に記載の抗菌
   剤。
4. 【請求項４】 グラム陽性菌が、プロピオニバクテリウ
   ム・アクネス（Propionibacterium acnes）、スタフィ
   ロコッカス・エピデルミディス（Staphylococcus epide
   rmidis）、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylo
   coccus aureus）、バチルス・ズブチリス（Bacillus su
   btilis）である請求項３に記載の抗菌剤。
5. 【請求項５】 ニキビの予防、治療用である、請求項１
   〜４の何れか一項に記載の抗菌剤。