JPH11315071A - ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents
ベンズイミダゾール誘導体Info
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗アレルギー作用を有する新規な化合物
及びそれらを有効成分として含有する医薬の提供。 【解決手段】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａは、単結合又はＣ1-2アルキレン基等を示
し、Ｒ6は、Ｃ1-4アルキル基等を示し、ＢはＣ2-3アル
キレン基等を示し、Ｘは、酸素原子、硫黄原子又は、Ｎ
Ｒ7（Ｒ7は、ニトロ基、シアノ基又はＣ1-4アルコキシ
基を示す。）を示し、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立し
て、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基又は、
Ｃ1-4アルコキシ基を示し、ＥはＣ1-2アルキレン基等を
示し、Ｒ3は、フェニル基、Ｃ1-4アルコキシ基又はベン
ジルオキシ基を示し、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して
Ｃ1-4アルキル基等を示し、Ｄは、Ｃ1-2アルキレン基等
を示し、Ａｒはフェニル基等を意味する。］で表される
ベンズイミダゾール誘導体又はその塩及びそれらを有効
成分として含有する医薬の提供。
及びそれらを有効成分として含有する医薬の提供。 【解決手段】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａは、単結合又はＣ1-2アルキレン基等を示
し、Ｒ6は、Ｃ1-4アルキル基等を示し、ＢはＣ2-3アル
キレン基等を示し、Ｘは、酸素原子、硫黄原子又は、Ｎ
Ｒ7（Ｒ7は、ニトロ基、シアノ基又はＣ1-4アルコキシ
基を示す。）を示し、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立し
て、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基又は、
Ｃ1-4アルコキシ基を示し、ＥはＣ1-2アルキレン基等を
示し、Ｒ3は、フェニル基、Ｃ1-4アルコキシ基又はベン
ジルオキシ基を示し、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して
Ｃ1-4アルキル基等を示し、Ｄは、Ｃ1-2アルキレン基等
を示し、Ａｒはフェニル基等を意味する。］で表される
ベンズイミダゾール誘導体又はその塩及びそれらを有効
成分として含有する医薬の提供。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗アレルギー作用
を有する新規なベンズイミダゾール誘導体及びそれらを
有効成分として含有する医薬に関する。
を有する新規なベンズイミダゾール誘導体及びそれらを
有効成分として含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】花粉
症、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘
息等に代表されるＩ型アレルギー疾患の治療において
は、従来より抗ヒスタミン薬とステロイド剤が繁用され
てきている。しかしながら、それらの臨床上の有用性に
ついては課題を残している。上記のアレルギー疾患は、
特異抗原とＩｇＥ抗体との免疫反応を引き金として起こ
り、患部の炎症、組織障害を経て慢性状態へと移行す
る。この過程において、種々のケミカルメディエーター
がその病態の進展に、相互に密接に関与していることが
示唆されている。ヒスタミンはその中で、その薬理作用
面の特徴からも、主として病態進展の初期に関与するも
のと考えられている。抗ヒスタミン薬が臨床上の有効性
に課題を残すのはこのためであると推察されている。一
方、重篤症例を中心に処方されるステロイド剤は、一連
の免疫炎症反応過程を多面的に阻害する薬理作用を示す
ため、高い有効性を発揮するものと考えられている。し
かしながら、ステロイド剤には重篤な副作用の問題があ
り、とりわけ、経口投与や連投時のその使用には制約が
多い。この様に、Ｉ型アレルギー性疾患分野の治療にお
いては、新たな作用機序を持ち、高い有効性を示す薬剤
の開発が強く望まれているのが現状である。近年、神経
ペプチドであるサブスタンスＰが、アレルギーの症状を
増悪させるメディエーターとして作用し、特に慢性期の
炎症症状に深く関わっているという報告がなされている
（TIPS, 81, 24(1987); Am. J. Respir. Crit. Care Me
d.,151, 613(1995); J. Allergy Clin. immunol., 92,
95(1993)）。その為、サブスタンスＰの拮抗薬は、慢性
期のアレルギー症状（特に慢性炎症）を有効に治療しう
ると考えられる。サブスタンスＰは、ニューロキニン類
の中のひとつで、マクロファージやリンパ球の活性化、
サイトカイン（ＩＬ1、ＴＮＦ、ＩＬ6）の産生の調節因
子として免疫、炎症にも広く関与し、血管透過性の増
大、血漿漏出、分泌腺刺激等の炎症症状を引き起こすこ
とが知られている。又、末梢から中枢への痛覚伝達物質
としてとして機能し、脳内ではドーパミン、アドレナリ
ンの伝達系を調節している。従って、サブスタンスＰ拮
抗薬は抗アレルギー薬としてだけでなく鎮痛剤や向精神
薬としても有効であることが示唆される。又、サブスタ
ンスＰ拮抗作用の他に抗ヒスタミン作用の両方の作用を
併せ持つ薬剤は、急性期から慢性期までの幅広いアレル
ギー症状の治療に有効であると考えられるため、臨床
で、高い治療効果が期待できる薬剤になりうる可能性が
示唆される。
症、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘
息等に代表されるＩ型アレルギー疾患の治療において
は、従来より抗ヒスタミン薬とステロイド剤が繁用され
てきている。しかしながら、それらの臨床上の有用性に
ついては課題を残している。上記のアレルギー疾患は、
特異抗原とＩｇＥ抗体との免疫反応を引き金として起こ
り、患部の炎症、組織障害を経て慢性状態へと移行す
る。この過程において、種々のケミカルメディエーター
がその病態の進展に、相互に密接に関与していることが
示唆されている。ヒスタミンはその中で、その薬理作用
面の特徴からも、主として病態進展の初期に関与するも
のと考えられている。抗ヒスタミン薬が臨床上の有効性
に課題を残すのはこのためであると推察されている。一
方、重篤症例を中心に処方されるステロイド剤は、一連
の免疫炎症反応過程を多面的に阻害する薬理作用を示す
ため、高い有効性を発揮するものと考えられている。し
かしながら、ステロイド剤には重篤な副作用の問題があ
り、とりわけ、経口投与や連投時のその使用には制約が
多い。この様に、Ｉ型アレルギー性疾患分野の治療にお
いては、新たな作用機序を持ち、高い有効性を示す薬剤
の開発が強く望まれているのが現状である。近年、神経
ペプチドであるサブスタンスＰが、アレルギーの症状を
増悪させるメディエーターとして作用し、特に慢性期の
炎症症状に深く関わっているという報告がなされている
（TIPS, 81, 24(1987); Am. J. Respir. Crit. Care Me
d.,151, 613(1995); J. Allergy Clin. immunol., 92,
95(1993)）。その為、サブスタンスＰの拮抗薬は、慢性
期のアレルギー症状（特に慢性炎症）を有効に治療しう
ると考えられる。サブスタンスＰは、ニューロキニン類
の中のひとつで、マクロファージやリンパ球の活性化、
サイトカイン（ＩＬ1、ＴＮＦ、ＩＬ6）の産生の調節因
子として免疫、炎症にも広く関与し、血管透過性の増
大、血漿漏出、分泌腺刺激等の炎症症状を引き起こすこ
とが知られている。又、末梢から中枢への痛覚伝達物質
としてとして機能し、脳内ではドーパミン、アドレナリ
ンの伝達系を調節している。従って、サブスタンスＰ拮
抗薬は抗アレルギー薬としてだけでなく鎮痛剤や向精神
薬としても有効であることが示唆される。又、サブスタ
ンスＰ拮抗作用の他に抗ヒスタミン作用の両方の作用を
併せ持つ薬剤は、急性期から慢性期までの幅広いアレル
ギー症状の治療に有効であると考えられるため、臨床
で、高い治療効果が期待できる薬剤になりうる可能性が
示唆される。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者は鋭意検討を行
った結果、本発明のベンズイミダゾール誘導体が、サブ
スタンスＰ拮抗作用を有することを見いだした。又、本
発明化合物のうち、多くのものが抗ヒスタミン活性を併
せ持つことを見いだした。既に、特開昭59-199679号公
報、同58-79983号公報、欧州特許第232937号公報、同14
4101号公報、米国特許第4219559号公報などにおいて、
抗ヒスタミン活性を有するベンズイミダゾール類が記載
されているが、本発明化合物はこれらに含まれない。
又、上記文献には、サブスタンスＰ拮抗活性に関する記
載は、なされていない。従って、本発明化合物が、抗ア
レルギー薬として、更に優れた化合物であり、花粉症、
蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息等
の予防又は治療薬の活性成分になり得るだけでなく、他
のサブスタンスＰ介在疾患例えば結膜炎、春季カタルな
どの眼疾患；慢性関節リュウマチなどの炎症疾患；偏頭
痛、頭痛、歯痛、各種疾患に伴う疼痛などの痛み；潰瘍
性大腸炎、クローン病などの消化器疾患；うつ病、気分
変調などの精神障害などにも有効であることを見いだ
し、本発明を完成させた。
った結果、本発明のベンズイミダゾール誘導体が、サブ
スタンスＰ拮抗作用を有することを見いだした。又、本
発明化合物のうち、多くのものが抗ヒスタミン活性を併
せ持つことを見いだした。既に、特開昭59-199679号公
報、同58-79983号公報、欧州特許第232937号公報、同14
4101号公報、米国特許第4219559号公報などにおいて、
抗ヒスタミン活性を有するベンズイミダゾール類が記載
されているが、本発明化合物はこれらに含まれない。
又、上記文献には、サブスタンスＰ拮抗活性に関する記
載は、なされていない。従って、本発明化合物が、抗ア
レルギー薬として、更に優れた化合物であり、花粉症、
蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息等
の予防又は治療薬の活性成分になり得るだけでなく、他
のサブスタンスＰ介在疾患例えば結膜炎、春季カタルな
どの眼疾患；慢性関節リュウマチなどの炎症疾患；偏頭
痛、頭痛、歯痛、各種疾患に伴う疼痛などの痛み；潰瘍
性大腸炎、クローン病などの消化器疾患；うつ病、気分
変調などの精神障害などにも有効であることを見いだ
し、本発明を完成させた。
【０００４】即ち、本発明は式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
【０００６】［式中、Ａは、単結合又はＣ1-2アルキレ
ン基（該アルキレン基は、Ｃ1-4アルキル基で任意に置
換されていてもよい）を示し、Ｒ6は、Ｃ1-4アルキル基
（該アルキル基は、フェニル基で任意に置換されていて
もよい）を示し、ＢはＣ2-3アルキレン基（該アルキレ
ン基は、Ｃ1-4アルキル基で任意に置換されていてもよ
い）を示し、Ｘは、酸素原子、硫黄原子又は、ＮＲ
7（Ｒ7は、ニトロ基、シアノ基又はＣ1-4アルコキシ基
を示す。）を示し、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基又は、Ｃ1-4
アルコキシ基を示し、ＥはＣ1-2アルキレン基（該アル
キレン基は、Ｃ1-4アルキル基で任意に置換されていて
もよい）を示し、Ｒ3は、フェニル基（該フェニル基
は、ハロゲン原子、Ｃ1 -4アルキル基又は、Ｃ1-4アルコ
キシ基で任意に置換されていてもよい）、Ｃ1-4アルコ
キシ基又はベンジルオキシ基を示し、Ｒ4及びＲ5は、そ
れぞれ独立してＣ 1-4アルキル基（該アルキル基は、フ
ェニル基で任意に置換されていてもよい）を示し、Ｄ
は、Ｃ1-2アルキレン基（該アルキレン基は、Ｃ1-4アル
キル基で任意に置換されていてもよい）を示し、Ａｒは
フェニル基（該フェニル基はハロゲン原子、Ｃ1-4アル
キル基又は、Ｃ1-4アルコキシ基又は、トリフルオロメ
チル基で任意に置換されていてもよい）を意味する。］
で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその塩、その
製造法並びにこれらを有効成分として含有する医薬組成
物に関するものである。
ン基（該アルキレン基は、Ｃ1-4アルキル基で任意に置
換されていてもよい）を示し、Ｒ6は、Ｃ1-4アルキル基
（該アルキル基は、フェニル基で任意に置換されていて
もよい）を示し、ＢはＣ2-3アルキレン基（該アルキレ
ン基は、Ｃ1-4アルキル基で任意に置換されていてもよ
い）を示し、Ｘは、酸素原子、硫黄原子又は、ＮＲ
7（Ｒ7は、ニトロ基、シアノ基又はＣ1-4アルコキシ基
を示す。）を示し、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、
水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基又は、Ｃ1-4
アルコキシ基を示し、ＥはＣ1-2アルキレン基（該アル
キレン基は、Ｃ1-4アルキル基で任意に置換されていて
もよい）を示し、Ｒ3は、フェニル基（該フェニル基
は、ハロゲン原子、Ｃ1 -4アルキル基又は、Ｃ1-4アルコ
キシ基で任意に置換されていてもよい）、Ｃ1-4アルコ
キシ基又はベンジルオキシ基を示し、Ｒ4及びＲ5は、そ
れぞれ独立してＣ 1-4アルキル基（該アルキル基は、フ
ェニル基で任意に置換されていてもよい）を示し、Ｄ
は、Ｃ1-2アルキレン基（該アルキレン基は、Ｃ1-4アル
キル基で任意に置換されていてもよい）を示し、Ａｒは
フェニル基（該フェニル基はハロゲン原子、Ｃ1-4アル
キル基又は、Ｃ1-4アルコキシ基又は、トリフルオロメ
チル基で任意に置換されていてもよい）を意味する。］
で表されるベンズイミダゾール誘導体又はその塩、その
製造法並びにこれらを有効成分として含有する医薬組成
物に関するものである。
【０００７】以下、本発明化合物に関する置換基を説明
する。尚、本明細書中、ｎは、ノルマルを、ｉはイソ
を、ｓはセカンダリーを、ｔはターシャリーを、ｃはシ
クロを、Ｍｅはメチルを、Ｅｔはエチルを、Ｂｕはブチ
ルを、Ｐｈはフェニルを、Ｂｎはベンジルをそれぞれ意
味する。
する。尚、本明細書中、ｎは、ノルマルを、ｉはイソ
を、ｓはセカンダリーを、ｔはターシャリーを、ｃはシ
クロを、Ｍｅはメチルを、Ｅｔはエチルを、Ｂｕはブチ
ルを、Ｐｈはフェニルを、Ｂｎはベンジルをそれぞれ意
味する。
【０００８】C1-2アルキレン基として、メチレン及びエ
チレンが挙げられる。C2-3アルキレン基として、エチレ
ン及びトリメチレンが挙げられる。C1-4アルキル基は、
直鎖状、分枝状又は環状のいずれでも良く、メチル、エ
チル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチ
ル、i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル及びc-ブチルが挙
げられる。C1-4アルコキシ基は、直鎖状、分枝状又は環
状のいずれでも良く、メトキシ、エトキシ、n-プロポキ
シ、i-プロポキシ、c-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブト
キシ、ｓ−ブトキシ、t-ブトキシ及びc-ブトキシが挙げ
られる。ハロゲン原子として、フッ素、塩素、臭素及び
ヨウ素が挙げられる。
チレンが挙げられる。C2-3アルキレン基として、エチレ
ン及びトリメチレンが挙げられる。C1-4アルキル基は、
直鎖状、分枝状又は環状のいずれでも良く、メチル、エ
チル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチ
ル、i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル及びc-ブチルが挙
げられる。C1-4アルコキシ基は、直鎖状、分枝状又は環
状のいずれでも良く、メトキシ、エトキシ、n-プロポキ
シ、i-プロポキシ、c-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブト
キシ、ｓ−ブトキシ、t-ブトキシ及びc-ブトキシが挙げ
られる。ハロゲン原子として、フッ素、塩素、臭素及び
ヨウ素が挙げられる。
【０００９】以下、本発明化合物（Ｉ）におけるＡ、
Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ar、Ｘ、R1、R2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6に
ついて具体的に説明する。
Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ar、Ｘ、R1、R2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6に
ついて具体的に説明する。
【００１０】Ａの具体例としては、単結合、CH2、CHM
e、CH2CH2及びCH2CHMe等が挙げられ、好ましくは、単結
合及びCH2等を挙げることができる。
e、CH2CH2及びCH2CHMe等が挙げられ、好ましくは、単結
合及びCH2等を挙げることができる。
【００１１】Ｂの具体例としては、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2
ＣＨＭｅ、ＣＨＭｅＣＨ2、ＣＨＭｅＣＨＭｅ、ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＣＨ2、ＣＨＭｅＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨＭｅＣＨ2、
ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＭｅ、ＣＨＭｅＣＨＭｅＣＨ2、ＣＨＭ
ｅＣＨ2ＣＨＭｅ、ＣＨ2ＣＨＭｅＣＨＭｅ及びＣＨＭｅ
ＣＨＭｅＣＨＭｅ等が挙げられ、好ましくは、CH2CH2及
びCH2CH2CH2等を挙げることができる。
ＣＨＭｅ、ＣＨＭｅＣＨ2、ＣＨＭｅＣＨＭｅ、ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＣＨ2、ＣＨＭｅＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨＭｅＣＨ2、
ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＭｅ、ＣＨＭｅＣＨＭｅＣＨ2、ＣＨＭ
ｅＣＨ2ＣＨＭｅ、ＣＨ2ＣＨＭｅＣＨＭｅ及びＣＨＭｅ
ＣＨＭｅＣＨＭｅ等が挙げられ、好ましくは、CH2CH2及
びCH2CH2CH2等を挙げることができる。
【００１２】Ｄの具体例としては、CH2、CHMe、CH2CH2
及びCH2CHMe等が挙げられ、好ましくは、CH2、CHMe及び
CH2CH2等を挙げることができる。
及びCH2CHMe等が挙げられ、好ましくは、CH2、CHMe及び
CH2CH2等を挙げることができる。
【００１３】Ｅの具体例としては、CH2、CHMe、CH2CH2
及びCH2CHMe等が挙げられ、好ましくは、CH2及びCH2CH2
等を挙げることができる。
及びCH2CHMe等が挙げられ、好ましくは、CH2及びCH2CH2
等を挙げることができる。
【００１４】Arの具体例としては、フェニル、2-フルオ
ロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニ
ル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフ
ェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロ
モフェニル、2-ヨードフェニル、3-ヨードフェニル、4-
ヨードフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-ト
リフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェ
ニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチル
フェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、
4-メトキシフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジ
フルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2,6-ジフ
ルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフル
オロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,4-ジクロロフ
ェニル、2,5-ジクロロフェニル、2,6-ジクロロフェニ
ル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2,
3-ジブロモフェニル、2,4-ジブロモフェニル、2,5-ジブ
ロモフェニル、2,6-ジブロモフェニル、3,4-ジブロモフ
ェニル、3,5-ジブロモフェニル、2,3-ジヨードフェニ
ル、2,4-ジヨードフェニル、2,5-ジヨードフェニル、2,
6-ジヨードフェニル、3,4-ジヨードフェニル、3,5-ジヨ
ードフェニル、2,3-ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル、2,4-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、2,5-ビ
ス（トリフルオロメチル）フェニル、2,6-ビス（トリフ
ルオロメチル）フェニル、3,4-ビス（トリフルオロメチ
ル）フェニル、3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル、2,3-ジメチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2,
5-ジメチルフェニル、2,6-ジメチルフェニル、3,4-ジメ
チルフェニル、3,5-ジメチルフェニル、2,3-ジメトキシ
フェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,5-ジメトキシフ
ェニル、2,6-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェ
ニル、3,5-ジメトキシフェニル及び2-クロロ-5-トリフ
ルオロメチルフェニル等が挙げられ、好ましくは、フェ
ニル、2-クロロフェニル、2-メトキシフェニル、3,5-ジ
メチルフェニル、3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェ
ニル、3,5-ジメトキシフェニル、2,5-ジクロロフェニル
及び2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル等を挙げ
ることができる。
ロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニ
ル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフ
ェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロ
モフェニル、2-ヨードフェニル、3-ヨードフェニル、4-
ヨードフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-ト
リフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェ
ニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチル
フェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、
4-メトキシフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジ
フルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2,6-ジフ
ルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフル
オロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,4-ジクロロフ
ェニル、2,5-ジクロロフェニル、2,6-ジクロロフェニ
ル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2,
3-ジブロモフェニル、2,4-ジブロモフェニル、2,5-ジブ
ロモフェニル、2,6-ジブロモフェニル、3,4-ジブロモフ
ェニル、3,5-ジブロモフェニル、2,3-ジヨードフェニ
ル、2,4-ジヨードフェニル、2,5-ジヨードフェニル、2,
6-ジヨードフェニル、3,4-ジヨードフェニル、3,5-ジヨ
ードフェニル、2,3-ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル、2,4-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、2,5-ビ
ス（トリフルオロメチル）フェニル、2,6-ビス（トリフ
ルオロメチル）フェニル、3,4-ビス（トリフルオロメチ
ル）フェニル、3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル、2,3-ジメチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2,
5-ジメチルフェニル、2,6-ジメチルフェニル、3,4-ジメ
チルフェニル、3,5-ジメチルフェニル、2,3-ジメトキシ
フェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,5-ジメトキシフ
ェニル、2,6-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェ
ニル、3,5-ジメトキシフェニル及び2-クロロ-5-トリフ
ルオロメチルフェニル等が挙げられ、好ましくは、フェ
ニル、2-クロロフェニル、2-メトキシフェニル、3,5-ジ
メチルフェニル、3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェ
ニル、3,5-ジメトキシフェニル、2,5-ジクロロフェニル
及び2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル等を挙げ
ることができる。
【００１５】Ｘの具体例としては、酸素原子、硫黄原
子、Ｎ−ＣＮ、Ｎ−ＮＯ2、Ｎ−ＯＭｅ、Ｎ−ＯＥｔ及
びＮ−ＯＢｕ等が挙げられ、好ましくは、酸素原子を挙
げることができる。
子、Ｎ−ＣＮ、Ｎ−ＮＯ2、Ｎ−ＯＭｅ、Ｎ−ＯＥｔ及
びＮ−ＯＢｕ等が挙げられ、好ましくは、酸素原子を挙
げることができる。
【００１６】R1及びR2の具体例としては、それぞれ水素
原子、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、
n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、i-ブ
チル、ｓ−ブチル、t-ブチル、c-ブチル、メトキシ、エ
トキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、c-プロポキシ、
n-ブトキシ、i-ブトキシ、ｓ−ブトキシ、t-ブトキシ及
びc-ブトキシが挙げられるが、好ましくは、水素原子を
挙げることができる。
原子、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、
n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、i-ブ
チル、ｓ−ブチル、t-ブチル、c-ブチル、メトキシ、エ
トキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、c-プロポキシ、
n-ブトキシ、i-ブトキシ、ｓ−ブトキシ、t-ブトキシ及
びc-ブトキシが挙げられるが、好ましくは、水素原子を
挙げることができる。
【００１７】Ｒ3の具体例としては、フェニル、4-フル
オロフェニル、4-クロロフェニル、メトキシ、エトキシ
及びベンジルオキシ等が挙げられ、好ましくは、4-フル
オロフェニル及びエトキシを挙げることができる。
オロフェニル、4-クロロフェニル、メトキシ、エトキシ
及びベンジルオキシ等が挙げられ、好ましくは、4-フル
オロフェニル及びエトキシを挙げることができる。
【００１８】R4及びR5の具体例としては、それぞれ水素
原子、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プ
ロピル、n-ブチル、i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル、
c-ブチル及びベンジル等が挙げられるが、好ましくは、
水素原子、メチル及びベンジルを挙げることができる。
原子、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プ
ロピル、n-ブチル、i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル、
c-ブチル及びベンジル等が挙げられるが、好ましくは、
水素原子、メチル及びベンジルを挙げることができる。
【００１９】R6の具体例としては、水素原子、メチル、
エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチ
ル、i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル、c-ブチル及びベ
ンジル等が挙げられるが、好ましくは、水素原子、メチ
ル及びベンジルを挙げることができる。
エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチ
ル、i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル、c-ブチル及びベ
ンジル等が挙げられるが、好ましくは、水素原子、メチ
ル及びベンジルを挙げることができる。
【００２０】式（Ｉ）で表される本発明化合物における
好ましい化合物として以下の化合物が挙げられる。
好ましい化合物として以下の化合物が挙げられる。
【００２１】（１）Ａが単結合、CH2、CHMe、CH2CH2又
はCH2CHMeであり、ＢがＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨＭｅ、Ｃ
ＨＭｅＣＨ2、ＣＨＭｅＣＨＭｅ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、Ｃ
ＨＭｅＣＨ 2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨＭｅＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｃ
ＨＭｅ、ＣＨＭｅＣＨＭｅＣＨ2、ＣＨＭｅＣＨ2ＣＨＭ
ｅ、ＣＨ2ＣＨＭｅＣＨＭｅ又はＣＨＭｅＣＨＭｅＣＨ
Ｍｅであり、ＤがCH2、CHMe、CH2CH2又はCH2CHMeであ
り、ＥがCH2、CHMe、CH2CH2又はCH2CHMeであり、Arがフ
ェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-
フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニ
ル、4-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフ
ェニル、4-ブロモフェニル、2-ヨードフェニル、3-ヨー
ドフェニル、4-ヨードフェニル、2-トリフルオロメチル
フェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフル
オロメチルフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェ
ニル、4-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-メト
キシフェニル、4-メトキシフェニル、2,3-ジフルオロフ
ェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェ
ニル、2,6-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニ
ル、3,5-ジフルオロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、
2,4-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、2,6-ジ
クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロ
フェニル、2,3-ジブロモフェニル、2,4-ジブロモフェニ
ル、2,5-ジブロモフェニル、2,6-ジブロモフェニル、3,
4-ジブロモフェニル、3,5-ジブロモフェニル、2,3-ジヨ
ードフェニル、2,4-ジヨードフェニル、2,5-ジヨードフ
ェニル、2,6-ジヨードフェニル、3,4-ジヨードフェニ
ル、3,5-ジヨードフェニル、2,3-ビス（トリフルオロメ
チル）フェニル、2,4-ビス（トリフルオロメチル）フェ
ニル、2,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、2,6-
ビス（トリフルオロメチル）フェニル、3,4-ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル、3,5-ビス（トリフルオロメ
チル）フェニル、2,3-ジメチルフェニル、2,4-ジメチル
フェニル、2,5-ジメチルフェニル、2,6-ジメチルフェニ
ル、3,4-ジメチルフェニル、3,5-ジメチルフェニル、2,
3-ジメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,5-
ジメトキシフェニル、2,6-ジメトキシフェニル、3,4-ジ
メトキシフェニル、3,5-ジメトキシフェニル又は2-クロ
ロ-5-トリフルオロメチルフェニルであり、Ｘが酸素原
子、硫黄原子、Ｎ−ＣＮ、Ｎ−ＮＯ2、Ｎ−ＯＭｅ、Ｎ
−ＯＥｔ又はＮ−ＯＢｕであり、R1及びR2が、それぞれ
水素原子、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチ
ル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、
i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル、c-ブチル、メトキ
シ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、c-プロポ
キシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、ｓ−ブトキシ、t-ブト
キシ、又はc-ブトキシであり、Ｒ3がフェニル、4-フル
オロフェニル、4-クロロフェニル、メトキシ、エトキシ
又はベンジルオキシであり、R4及びR5が、それぞれ水素
原子、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プ
ロピル、n-ブチル、i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル、
c-ブチル又はベンジルであり、R6が水素原子、メチル、
エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチ
ル、i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル、c-ブチル又はベ
ンジルである式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。
はCH2CHMeであり、ＢがＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨＭｅ、Ｃ
ＨＭｅＣＨ2、ＣＨＭｅＣＨＭｅ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、Ｃ
ＨＭｅＣＨ 2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨＭｅＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｃ
ＨＭｅ、ＣＨＭｅＣＨＭｅＣＨ2、ＣＨＭｅＣＨ2ＣＨＭ
ｅ、ＣＨ2ＣＨＭｅＣＨＭｅ又はＣＨＭｅＣＨＭｅＣＨ
Ｍｅであり、ＤがCH2、CHMe、CH2CH2又はCH2CHMeであ
り、ＥがCH2、CHMe、CH2CH2又はCH2CHMeであり、Arがフ
ェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-
フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニ
ル、4-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフ
ェニル、4-ブロモフェニル、2-ヨードフェニル、3-ヨー
ドフェニル、4-ヨードフェニル、2-トリフルオロメチル
フェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフル
オロメチルフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェ
ニル、4-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-メト
キシフェニル、4-メトキシフェニル、2,3-ジフルオロフ
ェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェ
ニル、2,6-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニ
ル、3,5-ジフルオロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、
2,4-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、2,6-ジ
クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロ
フェニル、2,3-ジブロモフェニル、2,4-ジブロモフェニ
ル、2,5-ジブロモフェニル、2,6-ジブロモフェニル、3,
4-ジブロモフェニル、3,5-ジブロモフェニル、2,3-ジヨ
ードフェニル、2,4-ジヨードフェニル、2,5-ジヨードフ
ェニル、2,6-ジヨードフェニル、3,4-ジヨードフェニ
ル、3,5-ジヨードフェニル、2,3-ビス（トリフルオロメ
チル）フェニル、2,4-ビス（トリフルオロメチル）フェ
ニル、2,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、2,6-
ビス（トリフルオロメチル）フェニル、3,4-ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル、3,5-ビス（トリフルオロメ
チル）フェニル、2,3-ジメチルフェニル、2,4-ジメチル
フェニル、2,5-ジメチルフェニル、2,6-ジメチルフェニ
ル、3,4-ジメチルフェニル、3,5-ジメチルフェニル、2,
3-ジメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,5-
ジメトキシフェニル、2,6-ジメトキシフェニル、3,4-ジ
メトキシフェニル、3,5-ジメトキシフェニル又は2-クロ
ロ-5-トリフルオロメチルフェニルであり、Ｘが酸素原
子、硫黄原子、Ｎ−ＣＮ、Ｎ−ＮＯ2、Ｎ−ＯＭｅ、Ｎ
−ＯＥｔ又はＮ−ＯＢｕであり、R1及びR2が、それぞれ
水素原子、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチ
ル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、
i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル、c-ブチル、メトキ
シ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、c-プロポ
キシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、ｓ−ブトキシ、t-ブト
キシ、又はc-ブトキシであり、Ｒ3がフェニル、4-フル
オロフェニル、4-クロロフェニル、メトキシ、エトキシ
又はベンジルオキシであり、R4及びR5が、それぞれ水素
原子、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プ
ロピル、n-ブチル、i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル、
c-ブチル又はベンジルであり、R6が水素原子、メチル、
エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチ
ル、i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル、c-ブチル又はベ
ンジルである式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。
【００２２】（２）Ｘが酸素原子である上記（１）記載
の化合物又はその塩。
の化合物又はその塩。
【００２３】（３）Ｒ1及びＲ2がそれぞれ水素原子であ
る上記（２）記載の化合物又はその塩。
る上記（２）記載の化合物又はその塩。
【００２４】（４）Ａが単結合又はCH2であり、ＢがCH2
CH2又はCH2CH2CH2であり、ＤがCH2、CHMe又はCH2CH2で
あり、ＥがCH2又はCH2CH2であり、Ａｒがフェニル、2-
クロロフェニル、2-メトキシフェニル、3,5-ジメチルフ
ェニル、3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、3,
5-ジメトキシフェニル、2,5-ジクロロフェニル又は2-ク
ロロ-5-トリフルオロメチルフェニルであり、Ｘが酸素
原子であり、Ｒ1及びＲ2がそれぞれ水素原子であり、Ｒ
3が4-フルオロフェニル又はエトキシであり、Ｒ4及びＲ
5がそれぞれ水素原子、メチル又はベンジルであり、Ｒ6
が水素原子、メチル又はベンジルである式（Ｉ）で表さ
れる化合物又はその塩。
CH2又はCH2CH2CH2であり、ＤがCH2、CHMe又はCH2CH2で
あり、ＥがCH2又はCH2CH2であり、Ａｒがフェニル、2-
クロロフェニル、2-メトキシフェニル、3,5-ジメチルフ
ェニル、3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、3,
5-ジメトキシフェニル、2,5-ジクロロフェニル又は2-ク
ロロ-5-トリフルオロメチルフェニルであり、Ｘが酸素
原子であり、Ｒ1及びＲ2がそれぞれ水素原子であり、Ｒ
3が4-フルオロフェニル又はエトキシであり、Ｒ4及びＲ
5がそれぞれ水素原子、メチル又はベンジルであり、Ｒ6
が水素原子、メチル又はベンジルである式（Ｉ）で表さ
れる化合物又はその塩。
【００２５】（５）ＥがＣＨ2、Ｒ3が４−フルオロフェ
ニル基である上記（４）記載の化合物又はその塩。
ニル基である上記（４）記載の化合物又はその塩。
【００２６】（６）Ａｒが３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）フェニルである上記（５）記載の化合物又はそ
の塩。
メチル）フェニルである上記（５）記載の化合物又はそ
の塩。
【００２７】以下、本発明化合物である式（Ｉａ）で表
されるベンズイミダゾール誘導体における代表化合物を
第１表に例示するが、本発明はこれらによって限定され
るものではない。
されるベンズイミダゾール誘導体における代表化合物を
第１表に例示するが、本発明はこれらによって限定され
るものではない。
【００２８】尚、第１表中のＱ１〜Ｑ４３は、次の式で
表される基である。
表される基である。
【００２９】
【化３】
【００３０】
【化４】
【００３１】又、表中のＭは、以下の意味を表す。
【００３２】
【化５】
【００３３】（式中、R4、R5及びＸは前述と同じ意味を
表す。）
表す。）
【００３４】第 １ 表
【００３５】
【化６】
【００３６】
【表１】 ──────────────────────────── A B D E M Ar R1 R2 R3 R6 ──────────────────────────── ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q1 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q2 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q3 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q4 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q5 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q7 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q8 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q1 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q2 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q3 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q4 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q5 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q7 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q8 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q1 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q2 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q3 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q4 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q5 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q7 H H Q3 Me ────────────────────────────
【００３７】
【表２】 ──────────────────────────── A B D E M Ar R1 R2 R3 R6 ──────────────────────────── ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q8 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q1 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q2 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q3 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q4 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q5 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q7 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q8 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q1 H H Ph Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q2 H H Ph Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q3 H H Ph Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q4 H H Ph Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q5 H H Ph Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Ph Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q7 H H Ph Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q8 H H Ph Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q1 H H Ph Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q2 H H Ph Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q3 H H Ph Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q4 H H Ph Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q5 H H Ph Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Ph Me ────────────────────────────
【００３８】
【表３】 ──────────────────────────── A B D E M Ar R1 R2 R3 R6 ──────────────────────────── CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q7 H H Ph Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q8 H H Ph Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q1 H H Ph Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q2 H H Ph Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q3 H H Ph Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q4 H H Ph Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q5 H H Ph Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Ph Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q7 H H Ph Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q8 H H Ph Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q1 H H Ph Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q2 H H Ph Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q3 H H Ph Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q4 H H Ph Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q5 H H Ph Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Ph Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q7 H H Ph Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q8 H H Ph Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q1 H H Q4 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q2 H H Q4 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q3 H H Q4 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q4 H H Q4 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q5 H H Q4 Me ────────────────────────────
【００３９】
【表４】 ──────────────────────────── A B D E M Ar R1 R2 R3 R6 ──────────────────────────── ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q4 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q7 H H Q4 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q8 H H Q4 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q1 H H Q4 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q2 H H Q4 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q3 H H Q4 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q4 H H Q4 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q5 H H Q4 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q4 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q7 H H Q4 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q8 H H Q4 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q1 H H Q4 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q2 H H Q4 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q3 H H Q4 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q4 H H Q4 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q5 H H Q4 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q4 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q7 H H Q4 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q8 H H Q4 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q1 H H Q4 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q2 H H Q4 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q3 H H Q4 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q4 H H Q4 Me ────────────────────────────
【００４０】
【表５】 ──────────────────────────── A B D E M Ar R1 R2 R3 R6 ──────────────────────────── CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q5 H H Q4 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q4 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q7 H H Q4 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q8 H H Q4 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q1 H H Q3 H ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q2 H H Q3 H ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q3 H H Q3 H ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q4 H H Q3 H ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q5 H H Q3 H ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 H ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q7 H H Q3 H ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q8 H H Q3 H CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q1 H H Q3 H CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q2 H H Q3 H CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q3 H H Q3 H CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q4 H H Q3 H CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q5 H H Q3 H CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 H CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q7 H H Q3 H CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q8 H H Q3 H ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q1 H H Q3 H ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q2 H H Q3 H ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q3 H H Q3 H ────────────────────────────
【００４１】
【表６】 ──────────────────────────── A B D E M Ar R1 R2 R3 R6 ──────────────────────────── ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q4 H H Q3 H ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q5 H H Q3 H ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 H ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q7 H H Q3 H ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q8 H H Q3 H CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q1 H H Q3 H CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q2 H H Q3 H CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q3 H H Q3 H CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q4 H H Q3 H CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q5 H H Q3 H CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 H CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q7 H H Q3 H CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q8 H H Q3 H ─ Q32 CH2 CH2 Q9 Q1 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q9 Q2 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q9 Q3 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q9 Q4 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q9 Q5 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q9 Q6 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q9 Q7 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q9 Q8 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q9 Q1 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q9 Q2 H H Q3 Me ────────────────────────────
【００４２】
【表７】 ──────────────────────────── A B D E M Ar R1 R2 R3 R6 ──────────────────────────── CH2 Q32 CH2 CH2 Q9 Q3 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q9 Q4 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q9 Q5 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q9 Q6 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q9 Q7 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q9 Q8 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q9 Q1 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q9 Q2 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q9 Q3 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q9 Q4 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q9 Q5 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q9 Q6 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q9 Q7 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q9 Q8 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q9 Q1 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q9 Q2 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q9 Q3 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q9 Q4 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q9 Q5 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q9 Q6 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q9 Q7 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q9 Q8 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q11 Q1 H H Q3 Me ────────────────────────────
【００４３】
【表８】 ──────────────────────────── A B D E M Ar R1 R2 R3 R6 ──────────────────────────── ─ Q32 CH2 CH2 Q11 Q2 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q11 Q3 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q11 Q4 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q11 Q5 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q11 Q6 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q11 Q7 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q11 Q8 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q11 Q1 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q11 Q2 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q11 Q3 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q11 Q4 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q11 Q5 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q11 Q6 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q11 Q7 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q11 Q8 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q11 Q1 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q11 Q2 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q11 Q3 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q11 Q4 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q11 Q5 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q11 Q6 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q11 Q7 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q11 Q8 H H Q3 Me ────────────────────────────
【００４４】
【表９】 ──────────────────────────── A B D E M Ar R1 R2 R3 R6 ──────────────────────────── CH2 Q36 CH2 CH2 Q11 Q1 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q11 Q2 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q11 Q3 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q11 Q4 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q11 Q5 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q11 Q6 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q11 Q7 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q11 Q8 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q12 Q1 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q12 Q2 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q12 Q3 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q12 Q4 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q12 Q5 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q12 Q6 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q12 Q7 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q12 Q8 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q12 Q1 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q12 Q2 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q12 Q3 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q12 Q4 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q12 Q5 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q12 Q6 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q12 Q7 H H Q3 Me ────────────────────────────
【００４５】
【表１０】 ──────────────────────────── A B D E M Ar R1 R2 R3 R6 ──────────────────────────── CH2 Q32 CH2 CH2 Q12 Q8 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q12 Q1 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q12 Q2 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q12 Q3 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q12 Q4 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q12 Q5 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q12 Q6 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q12 Q7 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q12 Q8 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q12 Q1 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q12 Q2 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q12 Q3 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q12 Q4 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q12 Q5 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q12 Q6 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q12 Q7 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q12 Q8 H H Q3 Me ─ Q32 CHMe CH2 Q10 Q1 H H Q3 Me ─ Q32 CHMe CH2 Q10 Q2 H H Q3 Me ─ Q32 CHMe CH2 Q10 Q3 H H Q3 Me ─ Q32 CHMe CH2 Q10 Q4 H H Q3 Me ─ Q32 CHMe CH2 Q10 Q5 H H Q3 Me ─ Q32 CHMe CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me ────────────────────────────
【００４６】
【表１１】 ──────────────────────────── A B D E M Ar R1 R2 R3 R6 ──────────────────────────── ─ Q32 CHMe CH2 Q10 Q7 H H Q3 Me ─ Q32 CHMe CH2 Q10 Q8 H H Q3 Me CH2 Q32 CHMe CH2 Q10 Q1 H H Q3 Me CH2 Q32 CHMe CH2 Q10 Q2 H H Q3 Me CH2 Q32 CHMe CH2 Q10 Q3 H H Q3 Me CH2 Q32 CHMe CH2 Q10 Q4 H H Q3 Me CH2 Q32 CHMe CH2 Q10 Q5 H H Q3 Me CH2 Q32 CHMe CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me CH2 Q32 CHMe CH2 Q10 Q7 H H Q3 Me CH2 Q32 CHMe CH2 Q10 Q8 H H Q3 Me ─ Q36 CHMe CH2 Q10 Q1 H H Q3 Me ─ Q36 CHMe CH2 Q10 Q2 H H Q3 Me ─ Q36 CHMe CH2 Q10 Q3 H H Q3 Me ─ Q36 CHMe CH2 Q10 Q4 H H Q3 Me ─ Q36 CHMe CH2 Q10 Q5 H H Q3 Me ─ Q36 CHMe CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me ─ Q36 CHMe CH2 Q10 Q7 H H Q3 Me ─ Q36 CHMe CH2 Q10 Q8 H H Q3 Me CH2 Q36 CHMe CH2 Q10 Q1 H H Q3 Me CH2 Q36 CHMe CH2 Q10 Q2 H H Q3 Me CH2 Q36 CHMe CH2 Q10 Q3 H H Q3 Me CH2 Q36 CHMe CH2 Q10 Q4 H H Q3 Me CH2 Q36 CHMe CH2 Q10 Q5 H H Q3 Me ────────────────────────────
【００４７】
【表１２】 ──────────────────────────── A B D E M Ar R1 R2 R3 R6 ──────────────────────────── CH2 Q36 CHMe CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me CH2 Q36 CHMe CH2 Q10 Q7 H H Q3 Me CH2 Q36 CHMe CH2 Q10 Q8 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q13 Q1 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q13 Q2 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q13 Q6 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q13 Q1 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q13 Q2 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q13 Q6 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q13 Q1 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q13 Q2 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q13 Q6 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q13 Q1 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q13 Q2 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q13 Q6 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q14 Q1 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q14 Q2 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q14 Q6 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q14 Q1 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q14 Q2 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q14 Q6 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q14 Q1 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q14 Q2 H H Q3 Me ────────────────────────────
【００４８】
【表１３】 ──────────────────────────── A B D E M Ar R1 R2 R3 R6 ──────────────────────────── ─ Q36 CH2 CH2 Q14 Q6 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q14 Q1 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q14 Q2 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q14 Q6 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q15 Q1 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q15 Q2 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q15 Q6 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q15 Q1 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q15 Q2 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q15 Q6 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q15 Q1 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q15 Q2 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q15 Q6 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q15 Q1 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q15 Q2 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q15 Q6 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q16 Q6 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q16 Q6 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q16 Q6 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q16 Q6 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q17 Q6 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q17 Q6 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q17 Q6 H H Q3 Me ────────────────────────────
【００４９】
【表１４】 ──────────────────────────── A B D E M Ar R1 R2 R3 R6 ──────────────────────────── CH2 Q36 CH2 CH2 Q17 Q6 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q18 Q6 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q18 Q6 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q18 Q6 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q18 Q6 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q19 Q6 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q19 Q6 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q19 Q6 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q19 Q6 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q20 Q6 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q20 Q6 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q20 Q6 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q20 Q6 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q21 Q6 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q21 Q6 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q21 Q6 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q21 Q6 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q22 Q6 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q22 Q6 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q22 Q6 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q22 Q6 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q23 Q6 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q23 Q6 H H Q3 Me ────────────────────────────
【００５０】
【表１５】 ──────────────────────────── A B D E M Ar R1 R2 R3 R6 ──────────────────────────── ─ Q36 CH2 CH2 Q23 Q6 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q23 Q6 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q24 Q6 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q24 Q6 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q24 Q6 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q24 Q6 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q25 Q6 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q25 Q6 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q25 Q6 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q25 Q6 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q26 Q6 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q26 Q6 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q26 Q6 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q26 Q6 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q27 Q6 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q27 Q6 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q27 Q6 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q27 Q6 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q28 Q6 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q28 Q6 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q28 Q6 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q28 Q6 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q29 Q6 H H Q3 Me ────────────────────────────
【００５１】
【表１６】 ──────────────────────────── A B D E M Ar R1 R2 R3 R6 ──────────────────────────── CH2 Q32 CH2 CH2 Q29 Q6 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q29 Q6 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q29 Q6 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q30 Q6 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q30 Q6 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q30 Q6 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q30 Q6 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q31 Q6 H H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q31 Q6 H H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q31 Q6 H H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q31 Q6 H H Q3 Me ─ Q33 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me CH2 Q33 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me ─ Q34 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me CH2 Q34 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me ─ Q35 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me CH2 Q35 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me ─ Q37 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me CH2 Q37 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me ─ Q38 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me CH2 Q38 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me ─ Q39 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me CH2 Q39 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me ────────────────────────────
【００５２】
【表１７】 ──────────────────────────── A B D E M Ar R1 R2 R3 R6 ──────────────────────────── ─ Q40 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me CH2 Q40 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me ─ Q41 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me CH2 Q41 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me ─ Q42 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me CH2 Q42 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me ─ Q43 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me CH2 Q43 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me Q32 Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me CHMe Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me Q32 Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me CHMe Q36 CH2 CH2 Q1 Q6 H H Q3 Me Q32 Q33 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me CHMe Q33 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me Q32 Q34 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me CHMe Q34 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me Q32 Q35 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me CHMe Q35 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me Q32 Q37 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me CHMe Q37 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me Q32 Q38 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me CHMe Q38 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me Q32 Q39 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me ────────────────────────────
【００５３】
【表１８】 ──────────────────────────── A B D E M Ar R1 R2 R3 R6 ──────────────────────────── CHMe Q39 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me Q32 Q40 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me CHMe Q40 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me Q32 Q41 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me CHMe Q41 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me Q32 Q42 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me CHMe Q42 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me Q32 Q43 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me CHMe Q43 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Bn CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Bn ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Bn CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Bn ─ Q32 Q32 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me CH2 Q32 Q32 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me ─ Q36 Q32 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me CH2 Q36 Q32 CH2 Q10 Q6 H H Q3 Me ─ Q32 CH2 Q32 Q10 Q6 H H OMe Me CH2 Q32 CH2 Q32 Q10 Q6 H H OMe Me ─ Q36 CH2 Q32 Q10 Q6 H H Ome Me CH2 Q36 CH2 Q32 Q10 Q6 H H OMe Me ─ Q32 CH2 Q32 Q10 Q6 H H OEt Me CH2 Q32 CH2 Q32 Q10 Q6 H H OEt Me ────────────────────────────
【００５４】
【表１９】 ──────────────────────────── A B D E M Ar R1 R2 R3 R6 ──────────────────────────── ─ Q36 CH2 Q32 Q10 Q6 H H OEt Me CH2 Q36 CH2 Q32 Q10 Q6 H H OEt Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 5-F H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 5-F H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 5-F H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 5-F H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 6-F H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 6-F H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 6-F H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 6-F H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 5-Cl H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 5-Cl H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 5-Cl H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 5-Cl H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 6-Cl H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 6-Cl H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 6-Cl H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 6-Cl H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 5-Br H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 5-Br H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 5-Br H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 5-Br H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 6-Br H Q3 Me ────────────────────────────
【００５５】
【表２０】 ──────────────────────────── A B D E M Ar R1 R2 R3 R6 ──────────────────────────── CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 6-Br H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 6-Br H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 6-Br H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 5-F 6-F Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 5-F 6-F Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 5-F 6-F Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 5-F 6-F Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 5-Cl 6-Cl Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 5-Cl 6-Cl Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 5-Cl 6-Cl Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 5-Cl 6-Cl Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 5-Br 6-Br Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 5-Br 6-Br Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 5-Br 6-Br Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 5-Br 6-Br Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 5-Me H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 5-Me H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 5-Me H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 5-Me H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 6-Me H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 6-Me H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 6-Me H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 6-Me H Q3 Me ────────────────────────────
【００５６】
【表２１】 ──────────────────────────── A B D E M Ar R1 R2 R3 R6 ──────────────────────────── ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 5-OMe H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 5-OMe H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 5-OMe H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 5-OMe H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 6-OMe H Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 6-OMe H Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 6-OMe H Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 6-OMe H Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 5-Me 6-Me Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 5-Me 6-Me Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 5-Me 6-Me Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 5-Me 6-Me Q3 Me ─ Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 5-OMe 6-OMe Q3 Me CH2 Q32 CH2 CH2 Q10 Q6 5-OMe 6-OMe Q3 Me ─ Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 5-OMe 6-OMe Q3 Me CH2 Q36 CH2 CH2 Q10 Q6 5-OMe 6-OMe Q3 Me ────────────────────────────
【００５７】式（Ｉ）で表される本発明化合物は、遊離
の形でも、又その薬理学的に許容しうる塩のいずれでも
本発明の目的に用いることができる。かかる酸付加塩の
例としては、例えば鉱酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、
リン酸二水素塩など）、有機酸塩（ぎ酸塩、酢酸塩、プ
ロピオン酸塩、こはく酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、
マレイン酸塩、フマール酸塩、りんご酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、乳酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン
酸塩、ピクリン酸塩、炭酸塩など）、スルホン酸塩（メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩など）が挙げられる。
の形でも、又その薬理学的に許容しうる塩のいずれでも
本発明の目的に用いることができる。かかる酸付加塩の
例としては、例えば鉱酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、
リン酸二水素塩など）、有機酸塩（ぎ酸塩、酢酸塩、プ
ロピオン酸塩、こはく酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、
マレイン酸塩、フマール酸塩、りんご酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、乳酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン
酸塩、ピクリン酸塩、炭酸塩など）、スルホン酸塩（メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩など）が挙げられる。
【００５８】
【発明の実施の形態】以下、本発明化合物の製造法につ
いて説明する。本発明化合物である式（Ｉ）で表される
ベンズイミダゾール誘導体は、以下の反応式（１）〜
（７）で示される方法によって製造することができる。
いて説明する。本発明化合物である式（Ｉ）で表される
ベンズイミダゾール誘導体は、以下の反応式（１）〜
（７）で示される方法によって製造することができる。
【００５９】反応式（１）
【００６０】
【化７】
【００６１】（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ar、R1、
R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。Ｙは塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子及びメタンスルホ
ニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味す
る。） 反応式（１）は、化合物（IIa）と化合物（IIIa）を反
応させ、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。本
反応は通常、無機塩基又は有機塩基の存在下又は非存在
下で行うことができる。無機塩基としては、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム
及び炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等の金属水酸
化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム及びｎ-ブチ
ルリチウム等の金属水素化物、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド及びカリウム ｔ-ブトキシド等の
金属アルコキシド、ナトリウムアミド、リチウムジイソ
プロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナ
トリウムヘキサメチルジシラジド及び2,2,6,6-テトラメ
チルピペリダイド等の金属アミド等の無機塩基が挙げら
れる。有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、ピリジン及びジイソプロピルエチルアミン等
の有機塩基が挙げられる。反応溶媒としては、反応に関
与しないものであれば何でもよく、ベンゼン、トルエ
ン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン等のエーテル系
溶媒、ホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-
ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド
系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のア
ルコール系溶媒、クロロホルム、メチレンクロリド、エ
チレンジクロリド等のハロゲン系溶媒、その他、アセト
ニトリル、ジメチルスルホキシド等の溶媒、水等、或い
はこれらの混合溶媒を挙げることができるが、無溶媒条
件下で反応を行うこともできる。反応温度としては、−
78℃〜反応に使用する溶媒の沸点までの範囲を採用する
ことができる。原料のモル比は任意に設定できるが、化
合物（IIIa）を、化合物（IIa）に対して0.8〜10倍モル
使用すれば十分である。
R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。Ｙは塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子及びメタンスルホ
ニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味す
る。） 反応式（１）は、化合物（IIa）と化合物（IIIa）を反
応させ、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。本
反応は通常、無機塩基又は有機塩基の存在下又は非存在
下で行うことができる。無機塩基としては、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム
及び炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等の金属水酸
化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム及びｎ-ブチ
ルリチウム等の金属水素化物、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド及びカリウム ｔ-ブトキシド等の
金属アルコキシド、ナトリウムアミド、リチウムジイソ
プロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナ
トリウムヘキサメチルジシラジド及び2,2,6,6-テトラメ
チルピペリダイド等の金属アミド等の無機塩基が挙げら
れる。有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、ピリジン及びジイソプロピルエチルアミン等
の有機塩基が挙げられる。反応溶媒としては、反応に関
与しないものであれば何でもよく、ベンゼン、トルエ
ン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン等のエーテル系
溶媒、ホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-
ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド
系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のア
ルコール系溶媒、クロロホルム、メチレンクロリド、エ
チレンジクロリド等のハロゲン系溶媒、その他、アセト
ニトリル、ジメチルスルホキシド等の溶媒、水等、或い
はこれらの混合溶媒を挙げることができるが、無溶媒条
件下で反応を行うこともできる。反応温度としては、−
78℃〜反応に使用する溶媒の沸点までの範囲を採用する
ことができる。原料のモル比は任意に設定できるが、化
合物（IIIa）を、化合物（IIa）に対して0.8〜10倍モル
使用すれば十分である。
【００６２】反応式（２）
【００６３】
【化８】
【００６４】（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ar、
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。） 反応式（２）は、化合物（IIb）と化合物（IIIb）を反
応させ、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。本
反応は、反応式（１）と同様の条件で行うことができ
る。原料のモル比は任意に設定できるが、化合物（II
b）を、化合物（IIIb）に対して0.8〜10倍モル使用すれ
ば十分である。
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。） 反応式（２）は、化合物（IIb）と化合物（IIIb）を反
応させ、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。本
反応は、反応式（１）と同様の条件で行うことができ
る。原料のモル比は任意に設定できるが、化合物（II
b）を、化合物（IIIb）に対して0.8〜10倍モル使用すれ
ば十分である。
【００６５】反応式（３）
【００６６】
【化９】
【００６７】（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ar、
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。） 反応式（３）は、化合物（IVa）と化合物（Va）を反応
させ、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。本反
応は、反応式（１）と同様の条件で行うことができる。
原料のモル比は任意に設定できるが、化合物（Va）を、
化合物（IVa）に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば十分
である。
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。） 反応式（３）は、化合物（IVa）と化合物（Va）を反応
させ、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。本反
応は、反応式（１）と同様の条件で行うことができる。
原料のモル比は任意に設定できるが、化合物（Va）を、
化合物（IVa）に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば十分
である。
【００６８】反応式（４）
【００６９】
【化１０】
【００７０】（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ar、R1、
R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。Ｗは塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メチルチオ基、
ベンジルチオ基、フェニルチオ基等のアルキル（アリー
ル）チオ基及び、メトキシ基、ベンジルオキシ基、フェ
ニルオキシ基等のアルキル（アリール）オキシ基等を意
味する。） 反応式（４）は、化合物（IVb）と化合物（Vb）又は化
合物（Vc）を反応させ、本発明化合物（Ｉ）を製造する
方法である。（化合物（Vc）を用いた場合の化合物
（Ｉ）のR5は水素原子となる。） 本反応は、溶媒中、又は無溶媒中で化合物（IVb）と化
合物（Vb）又は化合物（IVb）と化合物（Vc）を加熱も
しくは冷却することにより達成されるが、反応式（１）
と同様の条件で行うこともできる。原料のモル比は任意
に設定できるが、化合物（Vb）又は化合物（Vc）を、化
合物（IVb）に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば十分で
ある。
R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。Ｗは塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メチルチオ基、
ベンジルチオ基、フェニルチオ基等のアルキル（アリー
ル）チオ基及び、メトキシ基、ベンジルオキシ基、フェ
ニルオキシ基等のアルキル（アリール）オキシ基等を意
味する。） 反応式（４）は、化合物（IVb）と化合物（Vb）又は化
合物（Vc）を反応させ、本発明化合物（Ｉ）を製造する
方法である。（化合物（Vc）を用いた場合の化合物
（Ｉ）のR5は水素原子となる。） 本反応は、溶媒中、又は無溶媒中で化合物（IVb）と化
合物（Vb）又は化合物（IVb）と化合物（Vc）を加熱も
しくは冷却することにより達成されるが、反応式（１）
と同様の条件で行うこともできる。原料のモル比は任意
に設定できるが、化合物（Vb）又は化合物（Vc）を、化
合物（IVb）に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば十分で
ある。
【００７１】反応式（５）
【００７２】
【化１１】
【００７３】（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｗ、Ar、
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。） 反応式（５）は、化合物（VIa）と化合物（VIIa）を反
応させ、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。本
反応は、溶媒中、又は無溶媒中で化合物（VIa）と化合
物（VIIa）を加熱もしくは冷却することにより達成され
るが、反応式（１）と同様の条件で行うこともできる。
原料のモル比は任意に設定できるが、化合物（VIa）
を、化合物（VIIa）に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば
十分である。
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。） 反応式（５）は、化合物（VIa）と化合物（VIIa）を反
応させ、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。本
反応は、溶媒中、又は無溶媒中で化合物（VIa）と化合
物（VIIa）を加熱もしくは冷却することにより達成され
るが、反応式（１）と同様の条件で行うこともできる。
原料のモル比は任意に設定できるが、化合物（VIa）
を、化合物（VIIa）に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば
十分である。
【００７４】反応式（６）
【００７５】
【化１２】
【００７６】（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ar、
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。） 反応式（６）は、化合物（VIb）と化合物（VIIb）を反
応させ、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。本
反応は、反応式（１）と同様の条件で行うことができ
る。原料のモル比は任意に設定できるが、化合物（VI
b）を、化合物（VIIb）に対して0.8〜1.5倍モル使用す
れば十分である。
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。） 反応式（６）は、化合物（VIb）と化合物（VIIb）を反
応させ、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。本
反応は、反応式（１）と同様の条件で行うことができ
る。原料のモル比は任意に設定できるが、化合物（VI
b）を、化合物（VIIb）に対して0.8〜1.5倍モル使用す
れば十分である。
【００７７】反応式（７）
【００７８】
【化１３】
【００７９】（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ar、
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。） 反応式（７）は、化合物（VIII）と化合物（IX）を反応
させ、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。本反
応は、反応式（１）と同様の条件で行うことができる。
原料のモル比は任意に設定できるが、化合物（IX）を、
化合物（VIII）に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば十分
である。
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。） 反応式（７）は、化合物（VIII）と化合物（IX）を反応
させ、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。本反
応は、反応式（１）と同様の条件で行うことができる。
原料のモル比は任意に設定できるが、化合物（IX）を、
化合物（VIII）に対して0.8〜1.5倍モル使用すれば十分
である。
【００８０】次に本発明化合物の原料の製造法について
説明する。本発明化合物の原料の中で、化合物（IIa）
及び化合物（IIb）は、反応式（８）で示される方法に
よって製造することができる。
説明する。本発明化合物の原料の中で、化合物（IIa）
及び化合物（IIb）は、反応式（８）で示される方法に
よって製造することができる。
【００８１】反応式（８）
【００８２】
【化１４】
【００８３】（式中、Ａ、Ｅ、Ｙ、R1、R2、R3及びR6は
前記に同じ。R8は、メチル基、トリフルオロメチル基、
フェニル基又は4-メチルフェニル基等を意味し、Ｚは、
ホルミル基、アセチル基、ベンジルオキシカルボニル
基、ｔ-ブトキシカルボニル基等のアミノ基の保護基を
意味する。） 化合物(IIa)は、化合物(IIaa)と化合物(IX)を縮合させ
化合物(IIab)とした後にハロゲン化（ハロゲン化試剤と
は三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフ
リル、塩素−トリフェニルホスフィン又は四塩化炭素−
トリフェニルホスフィン等の塩素化試剤、三臭化リン、
五臭化リン、臭化チオニル、臭化スルフリル、臭素−ト
リフェニルホスフィン又は四臭化炭素−トリフェニルホ
スフィン等の臭素化試剤又は沃素−トリフェニルホスフ
ィン等のヨウ素化試剤を意味する。）するか又はR8SO2C
lを作用させるか、化合物(IIaa)をハロゲン化するか又
はR 8SO2Clを作用させることにより化合物(IIac)とした
後、化合物(IX)と縮合させることにより、製造すること
ができる。化合物(IIb)は化合物(IIa)に化合物(Xb)を反
応させるか、化合物(IIa)に化合物(Xa)を反応させ化合
物(IIbb)とした後、脱保護を行うか、化合物(IIac)に化
合物(Xa)を反応させ化合物(IIba)とした後、化合物(IX)
を反応させ、化合物(IIbb)とした後、脱保護を行うか、
脱保護を先に行い、化合物(IIbc)とした後、化合物(IX)
を反応させるか、化合物(IIac)に化合物(Xb)を反応させ
化合物(IIbc)とした後、化合物(IX)を反応させるか、保
護を行い化合物(IIba)とした後、化合物(IX)を反応させ
化合物(IIbb)とした後、脱保護を行うことにより、製造
することができる。本発明化合物の原料の中で、化合物
(IVa)は、反応式（９）で示される方法によって製造す
ることができる。
前記に同じ。R8は、メチル基、トリフルオロメチル基、
フェニル基又は4-メチルフェニル基等を意味し、Ｚは、
ホルミル基、アセチル基、ベンジルオキシカルボニル
基、ｔ-ブトキシカルボニル基等のアミノ基の保護基を
意味する。） 化合物(IIa)は、化合物(IIaa)と化合物(IX)を縮合させ
化合物(IIab)とした後にハロゲン化（ハロゲン化試剤と
は三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフ
リル、塩素−トリフェニルホスフィン又は四塩化炭素−
トリフェニルホスフィン等の塩素化試剤、三臭化リン、
五臭化リン、臭化チオニル、臭化スルフリル、臭素−ト
リフェニルホスフィン又は四臭化炭素−トリフェニルホ
スフィン等の臭素化試剤又は沃素−トリフェニルホスフ
ィン等のヨウ素化試剤を意味する。）するか又はR8SO2C
lを作用させるか、化合物(IIaa)をハロゲン化するか又
はR 8SO2Clを作用させることにより化合物(IIac)とした
後、化合物(IX)と縮合させることにより、製造すること
ができる。化合物(IIb)は化合物(IIa)に化合物(Xb)を反
応させるか、化合物(IIa)に化合物(Xa)を反応させ化合
物(IIbb)とした後、脱保護を行うか、化合物(IIac)に化
合物(Xa)を反応させ化合物(IIba)とした後、化合物(IX)
を反応させ、化合物(IIbb)とした後、脱保護を行うか、
脱保護を先に行い、化合物(IIbc)とした後、化合物(IX)
を反応させるか、化合物(IIac)に化合物(Xb)を反応させ
化合物(IIbc)とした後、化合物(IX)を反応させるか、保
護を行い化合物(IIba)とした後、化合物(IX)を反応させ
化合物(IIbb)とした後、脱保護を行うことにより、製造
することができる。本発明化合物の原料の中で、化合物
(IVa)は、反応式（９）で示される方法によって製造す
ることができる。
【００８４】反応式（９）
【００８５】
【化１５】
【００８６】（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｙ、R1、R2、R3、R6
及びR8は前記に同じ。） 化合物(IVa)は、化合物(IIa)に化合物(XIb)を反応させ
るか、又は化合物(IIb)に化合物(XIa)を反応させ化合物
(IVab)とした後、ハロゲン化するか又はR8SO2Clを作用
させるか、化合物(IIac)に化合物(XIb)を反応させる
か、又は化合物(IIbc)に化合物(XIa)を反応させ化合物
(IVaa)とした後、化合物(IX)を反応させ化合物(IVab)と
した後、ハロゲン化するか又はR8SO2Clを作用させるこ
とにより、製造することができる。本発明化合物の原料
の中で、化合物(IVb)は、反応式（１０）で示される方
法によって製造することができる。
及びR8は前記に同じ。） 化合物(IVa)は、化合物(IIa)に化合物(XIb)を反応させ
るか、又は化合物(IIb)に化合物(XIa)を反応させ化合物
(IVab)とした後、ハロゲン化するか又はR8SO2Clを作用
させるか、化合物(IIac)に化合物(XIb)を反応させる
か、又は化合物(IIbc)に化合物(XIa)を反応させ化合物
(IVaa)とした後、化合物(IX)を反応させ化合物(IVab)と
した後、ハロゲン化するか又はR8SO2Clを作用させるこ
とにより、製造することができる。本発明化合物の原料
の中で、化合物(IVb)は、反応式（１０）で示される方
法によって製造することができる。
【００８７】反応式（１０）
【００８８】
【化１６】
【００８９】（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｙ、Ｚ、R1、R2、
R3、R4及びR6は前記に同じ。） 化合物(IVb)は、化合物(IVbb)の脱保護を行うか、化合
物(IIa)に化合物(XIId)を反応させることにより、製造
することができるが、その中間体(IVbb)は、化合物(II
b)に化合物(XIIb)を反応させるか、化合物(IVa)に化合
物(XIIa)を反応させるか、化合物(IVba)に化合物(IX)を
反応させるか又は、化合物(IIa)に化合物(XIIc)を反応
させることにより製造することができる。
R3、R4及びR6は前記に同じ。） 化合物(IVb)は、化合物(IVbb)の脱保護を行うか、化合
物(IIa)に化合物(XIId)を反応させることにより、製造
することができるが、その中間体(IVbb)は、化合物(II
b)に化合物(XIIb)を反応させるか、化合物(IVa)に化合
物(XIIa)を反応させるか、化合物(IVba)に化合物(IX)を
反応させるか又は、化合物(IIa)に化合物(XIIc)を反応
させることにより製造することができる。
【００９０】本発明化合物の原料の中で、化合物(VIa)
は、反応式（１１）で示される方法によって製造するこ
とができる。
は、反応式（１１）で示される方法によって製造するこ
とができる。
【００９１】反応式（１１）
【００９２】
【化１７】
【００９３】（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、R1、
R2、R3、R4及びR6は前記に同じ。） 化合物(VIa)は、化合物(IIb)に化合物(XIIIb)を反応さ
せるか、化合物(IVa)に化合物(XIIIa)を反応させるか、
化合物(VIaa)に化合物(IX)を反応させるか、化合物(II
a)に化合物(XIIIc)を反応させるか又は、化合物(IVb)に
化合物(XIIId)を反応させることにより製造することが
できる。
R2、R3、R4及びR6は前記に同じ。） 化合物(VIa)は、化合物(IIb)に化合物(XIIIb)を反応さ
せるか、化合物(IVa)に化合物(XIIIa)を反応させるか、
化合物(VIaa)に化合物(IX)を反応させるか、化合物(II
a)に化合物(XIIIc)を反応させるか又は、化合物(IVb)に
化合物(XIIId)を反応させることにより製造することが
できる。
【００９４】本発明化合物の原料の中で、化合物(VIb)
は、反応式（１２）で示される方法によって製造するこ
とができる。
は、反応式（１２）で示される方法によって製造するこ
とができる。
【００９５】反応式（１２）
【００９６】
【化１８】
【００９７】（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、R1、
R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。） 化合物(VIb)は、化合物(VIa)に化合物(XIVa)を反応させ
るか、化合物(IVa)に化合物(XIVb)を反応させるか、化
合物(IIa)に化合物(XIVc)を反応させるか、化合物(IIb)
に化合物(XIVd)を反応させるか、化合物(IVb)に化合物
(XIVe)を反応させるか又は、(VIba)に(IX)を反応させる
ことにより製造することができる。
R2、R3、R4、R5及びR6は前記に同じ。） 化合物(VIb)は、化合物(VIa)に化合物(XIVa)を反応させ
るか、化合物(IVa)に化合物(XIVb)を反応させるか、化
合物(IIa)に化合物(XIVc)を反応させるか、化合物(IIb)
に化合物(XIVd)を反応させるか、化合物(IVb)に化合物
(XIVe)を反応させるか又は、(VIba)に(IX)を反応させる
ことにより製造することができる。
【００９８】本発明化合物の原料の中で、化合物(VIII)
は、反応式（１３）で示される方法によって製造するこ
とができる。
は、反応式（１３）で示される方法によって製造するこ
とができる。
【００９９】反応式（１３）
【０１００】
【化１９】
【０１０１】（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａｒ、
R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR8は前記に同じ。） 化合物(VIII)は、化合物(VIaa)に化合物(VIIa)を反応さ
せるか、化合物(IIac)に化合物(IIIa)を反応させるか、
化合物(VIba)に化合物(VIIb)を反応させるか、化合物(I
Ibc)に化合物(IIIb)を反応させるか、化合物(IVba)の脱
保護を行い、化合物(IVbc)とした後、化合物(Vb)を反応
させるか又は、化合物(IVaa)をハロゲン化するか又はR8
SO2Clを作用させ化合物(IVac)とした後、化合物(Va)を
反応させることにより製造することができる。
R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR8は前記に同じ。） 化合物(VIII)は、化合物(VIaa)に化合物(VIIa)を反応さ
せるか、化合物(IIac)に化合物(IIIa)を反応させるか、
化合物(VIba)に化合物(VIIb)を反応させるか、化合物(I
Ibc)に化合物(IIIb)を反応させるか、化合物(IVba)の脱
保護を行い、化合物(IVbc)とした後、化合物(Vb)を反応
させるか又は、化合物(IVaa)をハロゲン化するか又はR8
SO2Clを作用させ化合物(IVac)とした後、化合物(Va)を
反応させることにより製造することができる。
【０１０２】反応式（８）〜反応式（１３）に記載した
下記の化合物、すなわち(VIaa)と(VIIa)，(IIac)と(III
a)，(IIbc)と(IIIb)，(VIba)と(VIIb)，(IVbc)と(Vb)，
(IVac)と(Va)，(IVb)と(XIVe)，(IIb)と(XIVd)，(IIa)
と(XIVc)，(VIa)と(XIVa)，(IVa)と(XIVb)，(IVa)と(XI
IIa)，(IIb)と(XIIIb)，(IIa)と(XIIIc)，(IVb)と(XIII
d)，(IIac)と(XIb)，(IIa)と(XIb)，(IIbc) と(XIa)，
(IIb)と(XIa)，(IIb)と(XIIb)，(IVa)と(XIIa)，(IIa)
と(XIIc)，(IIa)と(XIId)，(IIac)と(Xa)，(IIa)と(X
a)，(IIac)と(Xb)，(IIa)と(Xb)，(VIaa)と(IX)，(VIb
a)と(IX)，(IVba)と(IX)，(IVaa)と(IX)，(IIaa)と(I
X)，(IIac)と(IX)，(IIba)と(IX)及び(IIbc)と(IX)の反
応は、反応式（１）と同様の条件で行うことができる。
又、無溶媒中でも反応を行うことができる。化合物のモ
ル比は、任意に設定できるが、０．１：１〜１：０．１
の範囲で使用すれば十分である。
下記の化合物、すなわち(VIaa)と(VIIa)，(IIac)と(III
a)，(IIbc)と(IIIb)，(VIba)と(VIIb)，(IVbc)と(Vb)，
(IVac)と(Va)，(IVb)と(XIVe)，(IIb)と(XIVd)，(IIa)
と(XIVc)，(VIa)と(XIVa)，(IVa)と(XIVb)，(IVa)と(XI
IIa)，(IIb)と(XIIIb)，(IIa)と(XIIIc)，(IVb)と(XIII
d)，(IIac)と(XIb)，(IIa)と(XIb)，(IIbc) と(XIa)，
(IIb)と(XIa)，(IIb)と(XIIb)，(IVa)と(XIIa)，(IIa)
と(XIIc)，(IIa)と(XIId)，(IIac)と(Xa)，(IIa)と(X
a)，(IIac)と(Xb)，(IIa)と(Xb)，(VIaa)と(IX)，(VIb
a)と(IX)，(IVba)と(IX)，(IVaa)と(IX)，(IIaa)と(I
X)，(IIac)と(IX)，(IIba)と(IX)及び(IIbc)と(IX)の反
応は、反応式（１）と同様の条件で行うことができる。
又、無溶媒中でも反応を行うことができる。化合物のモ
ル比は、任意に設定できるが、０．１：１〜１：０．１
の範囲で使用すれば十分である。
【０１０３】反応式（１０）〜（１３）に記載した中間
体(IVba)、(IVbc)、(VIaa)及び(VIba)は、反応式（１
４）〜（１６）で示される方法によって製造することが
できる。
体(IVba)、(IVbc)、(VIaa)及び(VIba)は、反応式（１
４）〜（１６）で示される方法によって製造することが
できる。
【０１０４】反応式（１４）
【０１０５】
【化２０】
【０１０６】（式中、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、R1、R2、R4及び
R6は前記に同じ。） 化合物(IVba)は、化合物(IIbc)に化合物(XIIb)を反応さ
せるか、化合物(IVac)に化合物(XIIa)を反応させるか又
は、化合物(IIac)に化合物(XIIc)を反応させることによ
り製造することができる。
R6は前記に同じ。） 化合物(IVba)は、化合物(IIbc)に化合物(XIIb)を反応さ
せるか、化合物(IVac)に化合物(XIIa)を反応させるか又
は、化合物(IIac)に化合物(XIIc)を反応させることによ
り製造することができる。
【０１０７】化合物(IVbc)は、化合物(IIac)に化合物(X
IId)を反応させるか又は、化合物(IIac)に化合物(XIIc)
を反応させ化合物(IVba)とした後、脱保護を行うことに
より製造することができる。
IId)を反応させるか又は、化合物(IIac)に化合物(XIIc)
を反応させ化合物(IVba)とした後、脱保護を行うことに
より製造することができる。
【０１０８】反応式（１５）
【０１０９】
【化２１】
【０１１０】（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、R1、R2、R4
及びR6は前記に同じ。） 化合物(VIaa)は、化合物(IIbc)に化合物(XIIIb)を反応
させるか、化合物(IVac)に化合物(XIIIa)を反応させる
か、化合物(IIac)に化合物(XIIIc)を反応させるか又
は、化合物(IVbc)に化合物(XIIId)を反応させることに
より製造することができる。
及びR6は前記に同じ。） 化合物(VIaa)は、化合物(IIbc)に化合物(XIIIb)を反応
させるか、化合物(IVac)に化合物(XIIIa)を反応させる
か、化合物(IIac)に化合物(XIIIc)を反応させるか又
は、化合物(IVbc)に化合物(XIIId)を反応させることに
より製造することができる。
【０１１１】反応式（１６）
【０１１２】
【化２２】
【０１１３】（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、R1、R2、
R4、R5及びR6は前記に同じ。） 化合物(VIba)は、化合物(VIaa)に化合物(XIVa)を反応さ
せるか、化合物(IVac)に化合物(XIVb)を反応させるか、
化合物(IIac)に化合物(XIVc)を反応させるか、化合物(I
Ibc)に化合物(XIVd)を反応させるか又は、化合物(IVbc)
に化合物(XIVe)を反応させることにより製造することが
できる。
R4、R5及びR6は前記に同じ。） 化合物(VIba)は、化合物(VIaa)に化合物(XIVa)を反応さ
せるか、化合物(IVac)に化合物(XIVb)を反応させるか、
化合物(IIac)に化合物(XIVc)を反応させるか、化合物(I
Ibc)に化合物(XIVd)を反応させるか又は、化合物(IVbc)
に化合物(XIVe)を反応させることにより製造することが
できる。
【０１１４】反応式（１４）〜反応式（１６）に記載し
た下記の化合物、すなわち(IIac)と(XIIc)、(IIac)と(X
IId)、(IIbc)と(XIIb)、(IVac)と(XIIa)、(IVac)と(XII
Ia)、(IIbc)と(XIIIb)、(IIac)と(XIIIc)、(IVbc)と(XI
IId)、(VIaa)と(XIVa)、(IVac)と(XIVb)、(IIac)と(XIV
c)、(IIbc)と(XIVd)及び(IVbc)と(XIVe)の反応は、反応
式（１）と同様の条件で行うことができる。又、無溶媒
中でも反応を行うことができる。化合物のモル比は、任
意に設定できるが、０．１：１〜１：０．１の範囲で使
用すれば十分である。
た下記の化合物、すなわち(IIac)と(XIIc)、(IIac)と(X
IId)、(IIbc)と(XIIb)、(IVac)と(XIIa)、(IVac)と(XII
Ia)、(IIbc)と(XIIIb)、(IIac)と(XIIIc)、(IVbc)と(XI
IId)、(VIaa)と(XIVa)、(IVac)と(XIVb)、(IIac)と(XIV
c)、(IIbc)と(XIVd)及び(IVbc)と(XIVe)の反応は、反応
式（１）と同様の条件で行うことができる。又、無溶媒
中でも反応を行うことができる。化合物のモル比は、任
意に設定できるが、０．１：１〜１：０．１の範囲で使
用すれば十分である。
【０１１５】ベンズイミダゾール骨格の製造法としては
反応式（１７）に示す方法を用いることができる。
反応式（１７）に示す方法を用いることができる。
【０１１６】反応式（１７）
【０１１７】
【化２３】
【０１１８】（式中、Ｅ、Ｙ、R1、R2及びR3は前記に同
じ。Ｅ1は単結合又は、Ｃ1-4アルキル基で任意に置換さ
れていてもよいメチレン基を意味し、Ｊは、ＡＯＨ、Ａ
Ｙ、ＡＮＲ6Ｈ、ＡＮＲ6Ｚ、ＡＮＲ6ＢＹ、ＡＮＲ6ＢＯ
Ｈ、ＡＮＲ6ＢＮＲ4Ｈ、ＡＮＲ 6ＢＮＲ4Ｚ、ＡＮＲ6Ｂ
ＮＲ4Ｃ（＝Ｘ）Ｗ、ＡＮＲ6ＢＮＲ4Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ5Ｈ
又はＡＮＲ6ＢＮＲ4Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ5ＤＡｒ（Ａ、Ｂ、
Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ａｒ、R4、R5及びR6は前記に同
じ。）を意味し、Ｇは、COOH、COCl、COBr、CONH2、CSN
H2、CHO、CN、COOR9（R9は、C1-4アルキル基、C1-4のア
シル基、フェニル基又はベンジル基を意味する）、C(=N
H)OR10、CH(OR10)2（R10は、C1-4アルキル基、フェニル
基又はベンジル基を意味する）又はCONHNHR9（R9は、前
記に同じ）を意味する。） 化合物(XVa)のジアミノベンゼン誘導体を化合物(XVI)と
縮合させることにより化合物（XVc）のベンズイミダゾ
ール誘導体を、又、式（XVb）で表されるジアミノベン
ゼン誘導体を化合物(XVI)と縮合させるか又は、化合物
(XVc)に化合物(IX)を反応させることにより式（XVd）で
表されるベンズイミダゾール誘導体を製造することがで
きる。また、中間体(XVb)は化合物(XVa)に化合物(IX)を
反応させるか又は、化合物(IXa)を還元条件下、縮合さ
せることにより製造することができる。製造条件として
はとしては、J. Org. Chem., 28, 1931 (1963); J. Che
m. Soc.,2238 (1953); J. Am. Chem. Soc.,77, 5652
(1955); J. Chem. Soc.,673(1956); J. Am. Chem. S
oc., 73, 5907 (1951); J. Am. Chem. Soc., 70,2415
(1948); J. Chem. Soc., 625, (1943); Khim. Geter
otsikl. Soedin., 5, 684 (1982); J. Org. Chem., 5
6(6), 2260 (1991); Synth. Commnn., 16(1), 35
(1986); Khim. Geterotsikl. Soedin., 71 (1980); J.
Chem. Soc.C., 20 (1967); Chim. Ther., 2, 95
(1967); J. Org. Chem., 27, 2163(1962); Chem. Pha
rm. Bull., 12, 773 (1964); J. Chem. Soc., 2296
(1959); J. Am. Chem. Soc.,79, 4391 (1957); J. Ch
em. Soc., 1401 (1949)などに記載された方法を用いる
ことができる。上記の製造法により、化合物（XVa）か
ら直接化合物（IIaa）、（IIac）、（IIbc）、（IIb
a）、（IVac）、（IVaa）、（IVbc）、（IVba）、（VIa
a）、（VIba）及び（VIII）を製造することもできる。
又化合物（XVb）から直接化合物（IIab）、（IIa）、
（IIb）、（IIbb）、（IVa）、（IVab）、（IVbb）、
（IVb）、（VIa）、（VIb）及び（Ｉ）を製造すること
もできる。化合物（XVa）及び（XVb）の製造法としては
反応式（１８）に示す方法を用いることができる。
じ。Ｅ1は単結合又は、Ｃ1-4アルキル基で任意に置換さ
れていてもよいメチレン基を意味し、Ｊは、ＡＯＨ、Ａ
Ｙ、ＡＮＲ6Ｈ、ＡＮＲ6Ｚ、ＡＮＲ6ＢＹ、ＡＮＲ6ＢＯ
Ｈ、ＡＮＲ6ＢＮＲ4Ｈ、ＡＮＲ 6ＢＮＲ4Ｚ、ＡＮＲ6Ｂ
ＮＲ4Ｃ（＝Ｘ）Ｗ、ＡＮＲ6ＢＮＲ4Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ5Ｈ
又はＡＮＲ6ＢＮＲ4Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ5ＤＡｒ（Ａ、Ｂ、
Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ａｒ、R4、R5及びR6は前記に同
じ。）を意味し、Ｇは、COOH、COCl、COBr、CONH2、CSN
H2、CHO、CN、COOR9（R9は、C1-4アルキル基、C1-4のア
シル基、フェニル基又はベンジル基を意味する）、C(=N
H)OR10、CH(OR10)2（R10は、C1-4アルキル基、フェニル
基又はベンジル基を意味する）又はCONHNHR9（R9は、前
記に同じ）を意味する。） 化合物(XVa)のジアミノベンゼン誘導体を化合物(XVI)と
縮合させることにより化合物（XVc）のベンズイミダゾ
ール誘導体を、又、式（XVb）で表されるジアミノベン
ゼン誘導体を化合物(XVI)と縮合させるか又は、化合物
(XVc)に化合物(IX)を反応させることにより式（XVd）で
表されるベンズイミダゾール誘導体を製造することがで
きる。また、中間体(XVb)は化合物(XVa)に化合物(IX)を
反応させるか又は、化合物(IXa)を還元条件下、縮合さ
せることにより製造することができる。製造条件として
はとしては、J. Org. Chem., 28, 1931 (1963); J. Che
m. Soc.,2238 (1953); J. Am. Chem. Soc.,77, 5652
(1955); J. Chem. Soc.,673(1956); J. Am. Chem. S
oc., 73, 5907 (1951); J. Am. Chem. Soc., 70,2415
(1948); J. Chem. Soc., 625, (1943); Khim. Geter
otsikl. Soedin., 5, 684 (1982); J. Org. Chem., 5
6(6), 2260 (1991); Synth. Commnn., 16(1), 35
(1986); Khim. Geterotsikl. Soedin., 71 (1980); J.
Chem. Soc.C., 20 (1967); Chim. Ther., 2, 95
(1967); J. Org. Chem., 27, 2163(1962); Chem. Pha
rm. Bull., 12, 773 (1964); J. Chem. Soc., 2296
(1959); J. Am. Chem. Soc.,79, 4391 (1957); J. Ch
em. Soc., 1401 (1949)などに記載された方法を用いる
ことができる。上記の製造法により、化合物（XVa）か
ら直接化合物（IIaa）、（IIac）、（IIbc）、（IIb
a）、（IVac）、（IVaa）、（IVbc）、（IVba）、（VIa
a）、（VIba）及び（VIII）を製造することもできる。
又化合物（XVb）から直接化合物（IIab）、（IIa）、
（IIb）、（IIbb）、（IVa）、（IVab）、（IVbb）、
（IVb）、（VIa）、（VIb）及び（Ｉ）を製造すること
もできる。化合物（XVa）及び（XVb）の製造法としては
反応式（１８）に示す方法を用いることができる。
【０１１９】反応式（１８）
【０１２０】
【化２４】
【０１２１】（式中、Ｅ、Ｙ、R1、R2及びR3は前記に同
じ。） 化合物（XVIIa）にアンモニアを作用させ化合物（XVII
b）とした後、還元することにより化合物（XVa）を製造
することができる。又、化合物（XVIIa）に化合物（IX
b）を作用させ、化合物（XVIIc）とした後、還元するこ
とにより、化合物（XVb）を製造することができる。
じ。） 化合物（XVIIa）にアンモニアを作用させ化合物（XVII
b）とした後、還元することにより化合物（XVa）を製造
することができる。又、化合物（XVIIa）に化合物（IX
b）を作用させ、化合物（XVIIc）とした後、還元するこ
とにより、化合物（XVb）を製造することができる。
【０１２２】前述したように、本発明者は式（Ｉ）で表
される本発明化合物は強い抗アレルギー薬として、更に
優れた化合物であり、花粉症、蕁麻疹、アトピー性皮膚
炎、アレルギー性鼻炎、喘息等の予防又は治療薬の活性
成分になり得るだけでなく、他のサブスタンスＰ介在疾
患例えば結膜炎、春季カタルなどの眼疾患；慢性関節リ
ュウマチなどの炎症疾患；偏頭痛、頭痛、歯痛、各種疾
患に伴う疼痛などの痛み；潰瘍性大腸炎、クローン病な
どの消化器疾患；うつ病、気分変調などの精神障害など
にも有効であることを見い出した。したがって本発明は
これらの治療に本発明化合物の有効な量を含む医薬組成
物を提供する。
される本発明化合物は強い抗アレルギー薬として、更に
優れた化合物であり、花粉症、蕁麻疹、アトピー性皮膚
炎、アレルギー性鼻炎、喘息等の予防又は治療薬の活性
成分になり得るだけでなく、他のサブスタンスＰ介在疾
患例えば結膜炎、春季カタルなどの眼疾患；慢性関節リ
ュウマチなどの炎症疾患；偏頭痛、頭痛、歯痛、各種疾
患に伴う疼痛などの痛み；潰瘍性大腸炎、クローン病な
どの消化器疾患；うつ病、気分変調などの精神障害など
にも有効であることを見い出した。したがって本発明は
これらの治療に本発明化合物の有効な量を含む医薬組成
物を提供する。
【０１２３】本発明化合物の投与形態としては、注射剤
（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏剤、坐
剤、エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液
剤等による経口投与を挙げることができる。
（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏剤、坐
剤、エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液
剤等による経口投与を挙げることができる。
【０１２４】本発明化合物を含有する上記の薬学的又は
獣医学的組成物は、全組成物の重量に対して、本発明化
合物を約0.01〜99.5％、好ましくは約0.1〜30％を含有
する。
獣医学的組成物は、全組成物の重量に対して、本発明化
合物を約0.01〜99.5％、好ましくは約0.1〜30％を含有
する。
【０１２５】本発明化合物に又は本発明化合物を含有す
る組成物に加えて、他の薬学的に又は獣医学的に活性な
化合物を含ませることができる。又、これらの組成物は
本発明化合物の複数を含ませることができる。
る組成物に加えて、他の薬学的に又は獣医学的に活性な
化合物を含ませることができる。又、これらの組成物は
本発明化合物の複数を含ませることができる。
【０１２６】本発明化合物の臨床的投与量は年令、体
重、患者の感受性、症状の程度等により異なるが、通常
効果的な投与量は、成人一日0.003〜1.5ｇ好ましくは0.
01〜0.6ｇ程度である。しかし必要により上記の範囲外
の量を用いることもできる。
重、患者の感受性、症状の程度等により異なるが、通常
効果的な投与量は、成人一日0.003〜1.5ｇ好ましくは0.
01〜0.6ｇ程度である。しかし必要により上記の範囲外
の量を用いることもできる。
【０１２７】本発明化合物は製薬の慣用手段によって投
与用に製剤化される。即ち、経口投与用の錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、丸剤は賦形剤、例えば白糖、乳糖、ブド
ウ糖、でんぷん、マンニット；結合剤、例えばヒドロキ
シプロピルセルロース、シロップ、アラビアゴム、ゼラ
チン、ソルビット、トラガント、メチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン；崩壊剤、例えばでんぷん、カルボ
キシメチルセルロース又はそのカルシウム塩、微結晶セ
ルロース、ポリエチレングリコール；滑沢剤、例えばタ
ルク、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、シリ
カ；潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム、グリセロー
ル等を使用して調製される。注射剤、液剤、乳剤、懸濁
剤、シロップ剤及びエアゾール剤は、活性成分の溶剤、
例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、プロピレングリコール、 1,3−ブチレングリコー
ル、ポリエチレングリコール；界面活性剤、例えばソル
ビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、
水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル、レシ
チン；懸濁剤、例えばカルボキシメチルナトリウム塩、
メチルセルロース等のセルロース誘導体、トラガント、
アラビアゴム等の天然ゴム類；保存剤、例えばパラオキ
シ安息香酸のエステル、塩化ベンザルコニウム、ソルビ
ン酸塩等を使用して調製される。経皮吸収型製剤である
軟膏には、例えば白色ワセリン、流動パラフィン、高級
アルコール、マクロゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基
剤等が用いられる。坐剤は例えばカカオ脂、ポリエチレ
ングリコール、ラノリン、脂肪酸トリグリセライド、コ
コナット油、ポリソルベート等を使用して調製される。
与用に製剤化される。即ち、経口投与用の錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、丸剤は賦形剤、例えば白糖、乳糖、ブド
ウ糖、でんぷん、マンニット；結合剤、例えばヒドロキ
シプロピルセルロース、シロップ、アラビアゴム、ゼラ
チン、ソルビット、トラガント、メチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン；崩壊剤、例えばでんぷん、カルボ
キシメチルセルロース又はそのカルシウム塩、微結晶セ
ルロース、ポリエチレングリコール；滑沢剤、例えばタ
ルク、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、シリ
カ；潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム、グリセロー
ル等を使用して調製される。注射剤、液剤、乳剤、懸濁
剤、シロップ剤及びエアゾール剤は、活性成分の溶剤、
例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、プロピレングリコール、 1,3−ブチレングリコー
ル、ポリエチレングリコール；界面活性剤、例えばソル
ビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、
水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル、レシ
チン；懸濁剤、例えばカルボキシメチルナトリウム塩、
メチルセルロース等のセルロース誘導体、トラガント、
アラビアゴム等の天然ゴム類；保存剤、例えばパラオキ
シ安息香酸のエステル、塩化ベンザルコニウム、ソルビ
ン酸塩等を使用して調製される。経皮吸収型製剤である
軟膏には、例えば白色ワセリン、流動パラフィン、高級
アルコール、マクロゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基
剤等が用いられる。坐剤は例えばカカオ脂、ポリエチレ
ングリコール、ラノリン、脂肪酸トリグリセライド、コ
コナット油、ポリソルベート等を使用して調製される。
【０１２８】
【実施例】実施例（合成例、製剤例、試験例） 以下、本発明について、実施例（合成例、製剤例、試験
例）を挙げて詳述するが、本発明はこれらの実施例に何
ら限定されるものではない。尚、「m.p.」の記号は、
「融点」を表す。
例）を挙げて詳述するが、本発明はこれらの実施例に何
ら限定されるものではない。尚、「m.p.」の記号は、
「融点」を表す。
【０１２９】参考例１ Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−
Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３
−プロピレンジアミン ２−クロロベンズイミダゾール１．１ｇ、Ｎ，Ｎ’−ジ
メチル−１，３−プロピレンジアミン１．６ｇからなる
溶液を１２０−１３０℃で２時間加熱した。冷却後、ク
ロロホルム５０ｍｌで希釈し、１Ｎ炭酸カリウム水溶液
３０ｍｌで洗った。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下溶媒を留去した。得られた残留物をクロロホルム５０
ｍｌに溶解し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル５ｇを加え、室温
下１時間放置した後、減圧下溶媒を留去した。得られた
残留物をジエチルエーテルより結晶化することにより、
標題化合物２．１ｇを淡褐色結晶として得た。
Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３
−プロピレンジアミン ２−クロロベンズイミダゾール１．１ｇ、Ｎ，Ｎ’−ジ
メチル−１，３−プロピレンジアミン１．６ｇからなる
溶液を１２０−１３０℃で２時間加熱した。冷却後、ク
ロロホルム５０ｍｌで希釈し、１Ｎ炭酸カリウム水溶液
３０ｍｌで洗った。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下溶媒を留去した。得られた残留物をクロロホルム５０
ｍｌに溶解し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル５ｇを加え、室温
下１時間放置した後、減圧下溶媒を留去した。得られた
残留物をジエチルエーテルより結晶化することにより、
標題化合物２．１ｇを淡褐色結晶として得た。
【０１３０】参考例２ Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−
Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２
−エチレンジアミン 参考例１と同様の操作により、２−クロロベンズイミダ
ゾール１．０ｇ、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エチレ
ンジアミン４．０ｇより、標題化合物１．１ｇを淡褐色
結晶として得た。
Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２
−エチレンジアミン 参考例１と同様の操作により、２−クロロベンズイミダ
ゾール１．０ｇ、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エチレ
ンジアミン４．０ｇより、標題化合物１．１ｇを淡褐色
結晶として得た。
【０１３１】参考例３ Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）メ
チル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−
１，３−プロピレンジアミン Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロピレンジアミン５．
０ｇ、エタノール３０ｍｌよりなる溶液に、氷冷下、２
−クロロメチルベンズイミダゾール４．０ｇを加え、１
時間攪拌した。室温に戻し一晩攪拌し、減圧下溶媒を留
去した。得られた残留物に水５０ｍｌ、クロロホルム５
０ｍｌを加え、塩基性になるまで炭酸カリウムを加え
た。有機層を取り、無水硫酸カリウムで乾燥後、減圧下
溶媒を留去した。得られた残留物にクロロホルム５０ｍ
ｌを加え、この溶液に二炭酸ジ−ｔ−ブチル８ｇを加え
た。室温下、１時間攪拌した後減圧下溶媒を留去した。
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液；酢酸エチル／エタノール＝９／１）により精
製し、標題化合物７．０ｇを褐色油状物として得た。
チル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−
１，３−プロピレンジアミン Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロピレンジアミン５．
０ｇ、エタノール３０ｍｌよりなる溶液に、氷冷下、２
−クロロメチルベンズイミダゾール４．０ｇを加え、１
時間攪拌した。室温に戻し一晩攪拌し、減圧下溶媒を留
去した。得られた残留物に水５０ｍｌ、クロロホルム５
０ｍｌを加え、塩基性になるまで炭酸カリウムを加え
た。有機層を取り、無水硫酸カリウムで乾燥後、減圧下
溶媒を留去した。得られた残留物にクロロホルム５０ｍ
ｌを加え、この溶液に二炭酸ジ−ｔ−ブチル８ｇを加え
た。室温下、１時間攪拌した後減圧下溶媒を留去した。
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液；酢酸エチル／エタノール＝９／１）により精
製し、標題化合物７．０ｇを褐色油状物として得た。
【０１３２】参考例４ Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）メ
イル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−
１，２−エチレンジアミン 参考例３と同様の操作により、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−
１，２−エチレンジアミン８．０ｇ、２−クロロメチル
ベンズイミダゾール５．０ｇより、標題化合物６．５ｇ
を橙色油状物として得た。
イル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−
１，２−エチレンジアミン 参考例３と同様の操作により、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−
１，２−エチレンジアミン８．０ｇ、２−クロロメチル
ベンズイミダゾール５．０ｇより、標題化合物６．５ｇ
を橙色油状物として得た。
【０１３３】参考例５ Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベン
ズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ
−ブトキシカルボニル−１，３−プロピレンジアミン Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−
Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３
−プロピレンジアミン１．０ｇ、４−フルオロベンジル
クロリド５４０ｍｇ、炭酸カリウム３ｇ、ジメチルホル
ムアミド２０ｍｌからなる溶液を攪拌条件下、室温で一
晩反応させた。更に５０−６０℃で１０時間反応させた
後、水５０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。（３０
ｍｌ×３）無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を
留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；酢酸エチル）により精製し、標題
化合物１．４ｇを無色油状物として得た。
ズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ
−ブトキシカルボニル−１，３−プロピレンジアミン Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−
Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３
−プロピレンジアミン１．０ｇ、４−フルオロベンジル
クロリド５４０ｍｇ、炭酸カリウム３ｇ、ジメチルホル
ムアミド２０ｍｌからなる溶液を攪拌条件下、室温で一
晩反応させた。更に５０−６０℃で１０時間反応させた
後、水５０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。（３０
ｍｌ×３）無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を
留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；酢酸エチル）により精製し、標題
化合物１．４ｇを無色油状物として得た。
【０１３４】参考例６ Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベン
ズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ
−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジアミン 参考例５と同様の操作により、Ｎ−メチル−Ｎ−（ベン
ズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ
−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジアミン１．
０ｇから標題化合物１．３ｇを淡黄色油状物として得
た。
ズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ
−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジアミン 参考例５と同様の操作により、Ｎ−メチル−Ｎ−（ベン
ズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ
−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジアミン１．
０ｇから標題化合物１．３ｇを淡黄色油状物として得
た。
【０１３５】参考例７ Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベン
ズイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−メチル−
Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−プロピレンジ
アミン 参考例５と同様の操作により、Ｎ−メチル−Ｎ−（ベン
ズイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−メチル−
Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−プロピレンジ
アミン６．５ｇから標題化合物５．０ｇを淡黄色油状物
として得た。
ズイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−メチル−
Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−プロピレンジ
アミン 参考例５と同様の操作により、Ｎ−メチル−Ｎ−（ベン
ズイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−メチル−
Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，３−プロピレンジ
アミン６．５ｇから標題化合物５．０ｇを淡黄色油状物
として得た。
【０１３６】参考例８ Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベン
ズイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−メチル−
Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジア
ミン 参考例５と同様の操作により、Ｎ−メチル−Ｎ−（ベン
ズイミダゾール−２−イル）メイル−Ｎ’−メチル−
Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジア
ミン６．０ｇから標題化合物６．１ｇを淡黄色油状物と
して得た。
ズイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−メチル−
Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジア
ミン 参考例５と同様の操作により、Ｎ−メチル−Ｎ−（ベン
ズイミダゾール−２−イル）メイル−Ｎ’−メチル−
Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−エチレンジア
ミン６．０ｇから標題化合物６．１ｇを淡黄色油状物と
して得た。
【０１３７】合成例１ Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベン
ズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ
カルボニル）−１，３−プロピレンジアミン 塩酸塩 Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベン
ズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ
−ブトキシカルボニル−１，３−プロピレンジアミン
１．３ｇにトリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、室温下１時
間攪拌した。水５０ｍｌ、クロロホルム５０ｍｌを加
え、これに炭酸カリウムを塩基性になるまで加えた。有
機層を取り、無水硫酸カリウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去することにより、無色油状物９７０ｍｇを得た。
この油状物３００ｍｇにフェニル Ｎ−（３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバメート３７０
ｍｇを加え、１２０℃で２時間加熱攪拌した。冷却後、
得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液；酢酸エチル／エタノール＝９／１）により精
製し、無色油状物５００ｍｇを得た。この油状物２５０
ｍｇをエタノール３ｍｌに溶解し、２８％塩酸−エタノ
ール１ｍｌを加えた。減圧下溶媒を留去後、ジエチルエ
ーテルより結晶化することにより標題化合物２８０ｍｇ
を無色結晶として得た。（ｍ．ｐ． １７０．０−１７
２．０℃）
ズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ
カルボニル）−１，３−プロピレンジアミン 塩酸塩 Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベン
ズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ
−ブトキシカルボニル−１，３−プロピレンジアミン
１．３ｇにトリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、室温下１時
間攪拌した。水５０ｍｌ、クロロホルム５０ｍｌを加
え、これに炭酸カリウムを塩基性になるまで加えた。有
機層を取り、無水硫酸カリウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去することにより、無色油状物９７０ｍｇを得た。
この油状物３００ｍｇにフェニル Ｎ−（３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバメート３７０
ｍｇを加え、１２０℃で２時間加熱攪拌した。冷却後、
得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液；酢酸エチル／エタノール＝９／１）により精
製し、無色油状物５００ｍｇを得た。この油状物２５０
ｍｇをエタノール３ｍｌに溶解し、２８％塩酸−エタノ
ール１ｍｌを加えた。減圧下溶媒を留去後、ジエチルエ
ーテルより結晶化することにより標題化合物２８０ｍｇ
を無色結晶として得た。（ｍ．ｐ． １７０．０−１７
２．０℃）
【０１３８】合成例２ Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベン
ズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ
カルボニル）−１，２−エチレンジアミン 塩酸塩 合成例１と同様の操作により、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−
（４−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イ
ル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−
１，２−エチレンジアミンから、標題化合物を無色結晶
として得た。（ｍ．ｐ． １８２．０−１８５．０℃）
ズイミダゾール−２−イル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ
カルボニル）−１，２−エチレンジアミン 塩酸塩 合成例１と同様の操作により、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−
（４−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イ
ル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−
１，２−エチレンジアミンから、標題化合物を無色結晶
として得た。（ｍ．ｐ． １８２．０−１８５．０℃）
【０１３９】合成例３ Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベン
ズイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−メチル−
Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル
アミノカルボニル）−１，３−プロピレンジアミン 塩
酸塩 合成例１と同様の操作により、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−
（４−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イ
ル）メチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−１，３−プロピレンジアミンから、標題化合物を
淡黄色油状物として得た。
ズイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−メチル−
Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル
アミノカルボニル）−１，３−プロピレンジアミン 塩
酸塩 合成例１と同様の操作により、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−
（４−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イ
ル）メチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−１，３−プロピレンジアミンから、標題化合物を
淡黄色油状物として得た。
【０１４０】合成例４ Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ベン
ズイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−メチル−
Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル
アミノカルボニル）−１，２−エチレンジアミン 塩酸
塩 合成例１と同様の操作により、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−
（４−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イ
ル）メチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−１，２−エチレンジアミンから、標題化合物を無
色結晶として得た。（ｍ．ｐ． １４４．０−１４５．
０℃）
ズイミダゾール−２−イル）メチル−Ｎ’−メチル−
Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル
アミノカルボニル）−１，２−エチレンジアミン 塩酸
塩 合成例１と同様の操作により、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−
（４−フルオロベンジル）ベンズイミダゾール−２−イ
ル）メチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−１，２−エチレンジアミンから、標題化合物を無
色結晶として得た。（ｍ．ｐ． １４４．０−１４５．
０℃）
【０１４１】合成例５−１３ 合成例１と同様の操作により、第２表に示した化合物を
塩酸塩として合成した。
塩酸塩として合成した。
【０１４２】第２表
【表２２】
【０１４３】〔製剤例〕
【０１４４】製剤例１ 錠 剤 本発明化合物 １０ｇ 乳 糖 ２６０ｇ 微結晶セルロース ６００ｇ コーンスターチ ３５０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース １００ｇ ＣＭＣ−Ｃａ １５０ｇステアリン酸マグネシウム ３０ｇ 全 量 １，５００ｇ 上記成分を常法により混合したのち１錠中に１ｍｇの活
性成分を含有する糖衣錠１０，０００錠を製造した。
性成分を含有する糖衣錠１０，０００錠を製造した。
【０１４５】製剤例２ カプセル剤 本発明化合物 １０ｇ 乳 糖 ４４０ｇ 微結晶セルロース １，０００ｇステアリン酸マグネシウム ５０ｇ 全 量 １，５００ｇ 上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセルに
充填し、１カプセル中に１ｍｇの活性成分を含有するカ
プセル剤１０，０００カプセルを製造した。
充填し、１カプセル中に１ｍｇの活性成分を含有するカ
プセル剤１０，０００カプセルを製造した。
【０１４６】製剤例３ 軟カプセル剤 本発明化合物 １０ｇ ＰＥＧ４００ ４７９ｇ 飽和脂肪酸トリグリセライド １，５００ｇ ハッカ油 １ｇポリソルベート(Polysorbate)80 １０ｇ 全 量 ２，０００ｇ 上記成分を混合したのち常法により３号軟ゼラチンカプ
セルに充填し、１カプセル中に１ｍｇの活性成分を含有
する軟カプセル剤１０，０００カプセルを製造した。
セルに充填し、１カプセル中に１ｍｇの活性成分を含有
する軟カプセル剤１０，０００カプセルを製造した。
【０１４７】製剤例４ 軟 膏 本発明化合物 １．０ｇ 流動パラフィン １０．０ｇ セタノール ２０．０ｇ 白色ワセリン ６８．４ｇ エチルパラベン ０．１ｇｌ−メントール ０．５ｇ 全 量 １００．０ｇ 上記成分を常法により混合し、１％軟膏とした。
【０１４８】製剤例５ 坐 剤 本発明化合物 １ｇ ウィッテップゾールＨ１５＊ ４７８ｇ ウィッテップゾールＷ３５＊ ５２０ｇボリソルベート(Polysorbate)80 １ｇ 全 量 １，０００ｇ 「＊ トリグリセライド系化合物の商標名 ウィッテップゾール＝Ｗｉｔｅｐｓｏｌ」 上記成分を常法により溶融混合し、坐剤コンテナーに注
ぎ冷却固化して１ｍｇの活性成分を含有する１ｇ坐剤
１，０００個を製造した。
ぎ冷却固化して１ｍｇの活性成分を含有する１ｇ坐剤
１，０００個を製造した。
【０１４９】製剤例６ 注射剤 本発明化合物 １ｍｇ 注射用蒸留水 ５ｍｌ 用時、溶解して用いる。
【０１５０】〔試験例〕 モルモットの回腸標本を用いたサブスタンスＰ及びヒス
タミン収縮に対する阻害活性 薬物 被験薬物は、100％ジメチルスルホキシドに溶解、希釈
して用いる。サブスタンスＰ(SP，Peninsula)及びヒス
タミン(His，和光純薬)は蒸留水に溶解、希釈する。ジ
メチルスルホキシドのバス内の最終濃度は0.25ｖ/ｖ％
以下とする。 方法 300-400ｇのモルモットを放血致死させ、回腸を摘出し
た後、内容物及び腸間膜を取り除き、長さ15-20ｍｍの
条片を作成した。標本は30℃、95% O2 + 5% CO2を通気
したmodified-Tyrode液（グルコース 5.5mM）を含む20
ｍｌのオーガンバスに懸垂し、0.5ｇの荷重を加え、筋
の収縮を等張性に測定した。標本を１５分間休ませた
後、被験薬物を加え５分間インキュベーションし、サブ
スタンスＰ 0.01μＭで収縮させた。薬物の効果はコン
トロールの収縮高に対する薬物処理後の収縮高をパーセ
ントで表した。薬物のＩＣ50（50％抑制濃度）は収縮を
50％抑制する濃度をはさむ２点の薬物濃度における抑制
パーセントより算出した。ヒスタミン収縮に対する抑制
はサブスタンスＰの代わりにヒスタミン0.1μＭにより
同様の試験を行った。被験薬物の化合物番号は、合成例
の番号に対応する。
タミン収縮に対する阻害活性 薬物 被験薬物は、100％ジメチルスルホキシドに溶解、希釈
して用いる。サブスタンスＰ(SP，Peninsula)及びヒス
タミン(His，和光純薬)は蒸留水に溶解、希釈する。ジ
メチルスルホキシドのバス内の最終濃度は0.25ｖ/ｖ％
以下とする。 方法 300-400ｇのモルモットを放血致死させ、回腸を摘出し
た後、内容物及び腸間膜を取り除き、長さ15-20ｍｍの
条片を作成した。標本は30℃、95% O2 + 5% CO2を通気
したmodified-Tyrode液（グルコース 5.5mM）を含む20
ｍｌのオーガンバスに懸垂し、0.5ｇの荷重を加え、筋
の収縮を等張性に測定した。標本を１５分間休ませた
後、被験薬物を加え５分間インキュベーションし、サブ
スタンスＰ 0.01μＭで収縮させた。薬物の効果はコン
トロールの収縮高に対する薬物処理後の収縮高をパーセ
ントで表した。薬物のＩＣ50（50％抑制濃度）は収縮を
50％抑制する濃度をはさむ２点の薬物濃度における抑制
パーセントより算出した。ヒスタミン収縮に対する抑制
はサブスタンスＰの代わりにヒスタミン0.1μＭにより
同様の試験を行った。被験薬物の化合物番号は、合成例
の番号に対応する。
【０１５１】
【表２３】 ─────────────────────────── ＩＣ50（μＭ） 被験化合物 ──────────────────── サブスタンスＰ ヒスタミン ─────────────────────────── １ ０．５９ ０．２９ ２ ２．８ １．１ ３ １．４ ０．１６ ４ ０．９５ ０．１０ ５ ３．０ ０．０２９ ６ ２．７ ０．０２５ ７ ４．０ ０．１０ ８ ３．０ ０．２８ ９ ２．７ ０．０３６ １０ ２．８ ０．０４１ １１ １．５ ０．２０ １２ ４．１ ０．０４４ １３ ２．８ ０．０２８ ───────────────────────────
【０１５２】
【発明の効果】本発明化合物は、サブスタンスＰ拮抗作
用を示し、抗アレルギー剤として有用である。
用を示し、抗アレルギー剤として有用である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 235/30 Ｃ０７Ｄ 235/30 Ｂ (72)発明者 岩間 武久 埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日産 化学工業株式会社生物科学研究所内 (72)発明者 山本 明子 埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日産 化学工業株式会社生物科学研究所内 (72)発明者 藤田 陽一郎 埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日産 化学工業株式会社生物科学研究所内
Claims (8)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａは、単結合又はＣ1-2アルキレン基（該アル
キレン基は、Ｃ1-4アルキル基で任意に置換されていて
もよい）を示し、Ｒ6は、Ｃ1-4アルキル基（該アルキル
基は、フェニル基で任意に置換されていてもよい）を示
し、ＢはＣ2-3アルキレン基（該アルキレン基は、Ｃ1-4
アルキル基で任意に置換されていてもよい）を示し、Ｘ
は、酸素原子、硫黄原子又は、ＮＲ7（Ｒ7は、ニトロ
基、シアノ基又はＣ1-4アルコキシ基を示す。）を示
し、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロ
ゲン原子、Ｃ1-4アルキル基又は、Ｃ1-4アルコキシ基を
示し、ＥはＣ1-2アルキレン基（該アルキレン基は、Ｃ
1-4アルキル基で任意に置換されていてもよい）を示
し、Ｒ3は、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原
子、Ｃ1 -4アルキル基又は、Ｃ1-4アルコキシ基で任意に
置換されていてもよい）、Ｃ1-4アルコキシ基又はベン
ジルオキシ基を示し、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して
Ｃ 1-4アルキル基（該アルキル基は、フェニル基で任意
に置換されていてもよい）を示し、Ｄは、Ｃ1-2アルキ
レン基（該アルキレン基は、Ｃ1-4アルキル基で任意に
置換されていてもよい）を示し、Ａｒはフェニル基（該
フェニル基はハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基又は、Ｃ
1-4アルコキシ基又は、トリフルオロメチル基で任意に
置換されていてもよい）を意味する。］で表されるベン
ズイミダゾール誘導体又はその塩。 - 【請求項２】 Ａが単結合、CH2、CHMe、CH2CH2又はCH2
CHMeであり、ＢがＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨＭｅ、ＣＨＭ
ｅＣＨ2、ＣＨＭｅＣＨＭｅ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ 2、ＣＨＭ
ｅＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨＭｅＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＭ
ｅ、ＣＨＭｅＣＨＭｅＣＨ2、ＣＨＭｅＣＨ2ＣＨＭｅ、
ＣＨ2ＣＨＭｅＣＨＭｅ又はＣＨＭｅＣＨＭｅＣＨＭｅ
であり、ＤがCH2、CHMe、CH2CH2又はCH2CHMeであり、Ｅ
がCH2、CHMe、CH2CH2又はCH2CHMeであり、Arがフェニ
ル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フル
オロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、
4-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニ
ル、4-ブロモフェニル、2-ヨードフェニル、3-ヨードフ
ェニル、4-ヨードフェニル、2-トリフルオロメチルフェ
ニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロ
メチルフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニ
ル、4-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキ
シフェニル、4-メトキシフェニル、2,3-ジフルオロフェ
ニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニ
ル、2,6-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニ
ル、3,5-ジフルオロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、
2,4-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、2,6-ジ
クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロ
フェニル、2,3-ジブロモフェニル、2,4-ジブロモフェニ
ル、2,5-ジブロモフェニル、2,6-ジブロモフェニル、3,
4-ジブロモフェニル、3,5-ジブロモフェニル、2,3-ジヨ
ードフェニル、2,4-ジヨードフェニル、2,5-ジヨードフ
ェニル、2,6-ジヨードフェニル、3,4-ジヨードフェニ
ル、3,5-ジヨードフェニル、2,3-ビス（トリフルオロメ
チル）フェニル、2,4-ビス（トリフルオロメチル）フェ
ニル、2,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、2,6-
ビス（トリフルオロメチル）フェニル、3,4-ビス（トリ
フルオロメチル）フェニル、3,5-ビス（トリフルオロメ
チル）フェニル、2,3-ジメチルフェニル、2,4-ジメチル
フェニル、2,5-ジメチルフェニル、2,6-ジメチルフェニ
ル、3,4-ジメチルフェニル、3,5-ジメチルフェニル、2,
3-ジメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,5-
ジメトキシフェニル、2,6-ジメトキシフェニル、3,4-ジ
メトキシフェニル、3,5-ジメトキシフェニル又は2-クロ
ロ-5-トリフルオロメチルフェニルであり、Ｘが酸素原
子、硫黄原子、Ｎ−ＣＮ、Ｎ−ＮＯ2、Ｎ−ＯＭｅ、Ｎ
−ＯＥｔ又はＮ−ＯＢｕであり、R1及びR2が、それぞれ
水素原子、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチ
ル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、
i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル、c-ブチル、メトキ
シ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、c-プロポ
キシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、ｓ−ブトキシ、t-ブト
キシ、又はc-ブトキシであり、Ｒ3がフェニル、4-フル
オロフェニル、4-クロロフェニル、メトキシ、エトキシ
又はベンジルオキシであり、R4及びR5が、それぞれ水素
原子、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プ
ロピル、n-ブチル、i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル、
c-ブチル又はベンジルであり、R6が水素原子、メチル、
エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチ
ル、i-ブチル、ｓ−ブチル、t-ブチル、c-ブチル又はベ
ンジルである請求項１記載の化合物又はその塩。 - 【請求項３】 Ｘが酸素原子である請求項２記載の化合
物又はその塩。 - 【請求項４】 Ｒ1及びＲ2がそれぞれ水素原子である請
求項３記載の化合物又はその塩。 - 【請求項５】 Ａが単結合又はCH2であり、ＢがCH2CH2
又はCH2CH2CH2であり、ＤがCH2、CHMe又はCH2CH2であ
り、ＥがCH2又はCH2CH2であり、Ａｒがフェニル、2-ク
ロロフェニル、2-メトキシフェニル、3,5-ジメチルフェ
ニル、3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル、3,5-
ジメトキシフェニル、2,5-ジクロロフェニル又は2-クロ
ロ-5-トリフルオロメチルフェニルであり、Ｘが酸素原
子であり、Ｒ1及びＲ2がそれぞれ水素原子であり、Ｒ3
が4-フルオロフェニル又はエトキシであり、Ｒ4及びＲ5
がそれぞれ水素原子、メチル又はベンジルであり、Ｒ6
が水素原子、メチル又はベンジルである請求項１記載の
化合物又はその塩。 - 【請求項６】ＥがＣＨ2、Ｒ3が４−フルオロフェニル基
である請求項５記載の化合物又はその塩。 - 【請求項７】Ａｒが３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェニルである請求項６記載の化合物又はその塩。 - 【請求項８】請求項１記載の化合物を含有することを特
徴とするアレルギー性疾患治療薬。
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|---|---|---|---|
| JP12094098A JP4154541B2 (ja) | 1997-05-01 | 1998-04-30 | ベンズイミダゾール誘導体 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11372397 | 1997-05-01 | ||
| JP9-113723 | 1997-05-01 | ||
| JP10-55303 | 1998-03-06 | ||
| JP5530398 | 1998-03-06 | ||
| JP12094098A JP4154541B2 (ja) | 1997-05-01 | 1998-04-30 | ベンズイミダゾール誘導体 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11315071A true JPH11315071A (ja) | 1999-11-16 |
| JPH11315071A5 JPH11315071A5 (ja) | 2005-07-07 |
| JP4154541B2 JP4154541B2 (ja) | 2008-09-24 |
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ID=27295561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12094098A Expired - Fee Related JP4154541B2 (ja) | 1997-05-01 | 1998-04-30 | ベンズイミダゾール誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4154541B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1097814A2 (en) | 1999-11-05 | 2001-05-09 | Seiko Epson Corporation | Ink-jet recording apparatus |
-
1998
- 1998-04-30 JP JP12094098A patent/JP4154541B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1097814A2 (en) | 1999-11-05 | 2001-05-09 | Seiko Epson Corporation | Ink-jet recording apparatus |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4154541B2 (ja) | 2008-09-24 |
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