JPH11322745A - 置換三環式化合物およびそれを含有する組成物 - Google Patents

置換三環式化合物およびそれを含有する組成物

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JPH11322745A
JPH11322745A JP11109656A JP10965699A JPH11322745A JP H11322745 A JPH11322745 A JP H11322745A JP 11109656 A JP11109656 A JP 11109656A JP 10965699 A JP10965699 A JP 10965699A JP H11322745 A JPH11322745 A JP H11322745A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 一群の新規三環化合物およびその使用を提供
する。 【構成】 式： 【化１】 で示される化合物は菌血症性ショックのような病状を処
置する目的でｓＰＬＡ2が媒介する脂肪酸放出を阻害す
るために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、たとえば菌血症性シ
ョックのような病状に対して、ｓＰＬＡ2が媒介する脂
肪酸の放出を阻害するために有用な、新規な置換三環式
有機化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヒトの非膵臓性分泌ホスホリパーゼＡ2
（以後、「ｓＰＬＡ2」と記す）の構造および物理的な
性質は次の二つの報文に詳細に記載されている：即ち、
Ｓｅｉｌｈａｍｅｒ，Ｊｅｆｆｒｅｙ・Ｊ．、Ｐｒｕｚ
ａｎｓｋｉ，Ｗａｌｄｅｍａｒ、Ｖａｄａｓ・Ｐｅｔｅ
ｒ、Ｐｌａｎｔ，Ｓｈｅｌｌｅｙ、Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊｕ
ｄｙ・Ａ．、Ｋｌｏｓｓ，ＪｅａｎおよびＪｏｈｎｓｏ
ｎ，Ｌｏｒｉｎ・Ｋ．著、「リューマチ性関節炎関節液
中に存在するホスホリパーゼＡ2のクローニングおよび
組換え発現（Ｃｌｏｎｉｎｇ・ａｎｄ・Ｒｅｃｏｍｂｉ
ｎａｎｔ・Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ・ｏｆ・Ｐｈｏｓｐｈ
ｏｌｉｐａｓｅ・Ａ2・Ｐｒｅｓｅｎｔ・ｉｎ・Ｒｈｅ
ｕｍａｔｏｉｄ・Ａｒｔｈｒｉｔｉｃ・Ｓｙｎｏｖｉａ
ｌ・Ｆｌｕｉｄ）」、Ｔｈｅ・Ｊｏｕｒｎａｌ・ｏｆ・
Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２６４巻
［１０号］：５３３５〜５３３８頁、１９８９年４月５
日刊；およびＫｒａｍｅｒ，Ｒｕｔｈ・Ｍ．、Ｈｅｓｓ
ｉｏｎ，Ｃａｔｈｅｒｉｎｅ、Ｊｏｈａｎｓｅｎ，Ｂｅ
ｒｉｔ、Ｈａｙｅｓ，Ｇｒｅｔｃｈｅｎ、ＭｃＧｒａ
ｙ，Ｐａｕｌａ、Ｃｈｏｗ，Ｅ．Ｐｉｎｇｃｈａｎｇ、
Ｔｉｚａｒｄ，ＲｉｃｈａｒｄおよびＰｅｐｉｎｓｋ
ｙ，Ｒ．Ｂｌａｋｅ著、「ヒトの非膵臓性ホスホリパー
ゼＡ2の構造および性質（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ・ａｎｄ
・Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ・ｏｆ・ａ・Ｈｕｍａｎ・Ｎｏ
ｎ−ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ・Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓ
ｅ・Ａ2）」、Ｔｈｅ・Ｊｏｕｒｎａｌ・ｏｆ・Ｂｉｏ
ｌｏｇｉｃａｌ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２６４巻［１０
号］：５７６８〜５７７５頁、１９８９年４月５日刊。
これらの開示をここに参考のために引用する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ｓＰＬＡ2は、膜リン
脂質を加水分解するアラキドン酸カスケードでの、律速
的な酵素であると信じられている。そこで、ｓＰＬＡ2
に媒介される脂肪酸（たとえば、アラキドン酸など）の
放出を阻害する化合物を開発することは重要である。そ
のような化合物はたとえば菌血症ショック、成人呼吸困
難症、膵炎、外傷誘導性ショック、気管支喘息、アレル
ギー性鼻炎、リューマチ性関節炎などのようなｓＰＬＡ
2の過剰産生によって誘導および／または維持される病
状の一般的処置のために価値があろうと思われる。新規
化合物およびｓＰＬＡ2誘導疾患の処置法を開発するこ
とは望ましい。
【０００４】Ａｌｅｘａｎｄｅｒほか、米国特許第３９
３９１７７号および第３９７９３９１号には抗菌剤とし
て有用な１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾールを
開示している。
【０００５】
【課題を解決するための手段】この発明は次の一般式
（Ｉ）：
【化７】 ［式中、
【０００６】Ａはフェニルまたは窒素が５位、６位、７
位、または８位に存在するピリジルである；ＢまたはＤ
のいずれか１個は窒素であり、他方は炭素である；Ｚは
シクロヘキセニル、フェニル、窒素が１位、２位または
３位にあるピリジルであるか、または１位、２位または
３位に硫黄または酸素からなる群から選択されたヘテロ
原子１個を有し、および１位、２位、３位または４位に
窒素を有する、ヘテロ６員環基である；‥‥は二重結合
または一重結合である；
【０００７】Ｒ20は次の群（ａ）、（ｂ）および（ｃ）
から選択される。ここに（ａ）は−（Ｃ5〜Ｃ20）アル
キル、（Ｃ5〜Ｃ20）アルケニル、（Ｃ5〜Ｃ20）アルキ
ニル、炭素環基、またはヘテロ環基である。または
（ｂ）は独立に選択された非妨害性置換基１個またはそ
れ以上で置換された基（ａ）の一員である。または
（ｃ）は−（Ｌ）−Ｒ80基である。ここに、−（Ｌ）−
は炭素、水素、酸素、窒素および硫黄から選択される原
子の１個から１２個を含む二価結合基である。ここに、
−（Ｌ）−にある原子の組合せは（ｉ）炭素と水素の
み、（ｉｉ）硫黄１個のみ、（ｉｉｉ）酸素１個のみ、
（ｉｖ）１個または２個の窒素および水素のみ、（ｖ）
炭素、水素および硫黄１個のみ、および（ｖｉ）および
炭素、水素および酸素のみからなる群から選択される。
およびここに、Ｒ80は（ａ）または（ｂ）から選択され
る基である。
【０００８】Ｒ21は非妨害性置換基である。Ｒ1 ’は−
ＮＨＮＨ2、−ＮＨ2、または−ＣＯＮＨ2である。Ｒ2 ’
は−ＯＨおよび−Ｏ（ＣＨ2）tＲ5 ’から構成される群
から選択される。ここにＲ5 ’はＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、
−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＲ9Ｒ10；−ＮＨＳＯ2Ｒ15また
は−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ15であってこのＲ15が−（Ｃ1〜Ｃ
6）アルキルまたは−ＣＦ3であるもの；フェニル；また
は−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで置換
されたフェニル；および−（Ｌａ）−（酸性基）であっ
てこの−（Ｌａ）−が長さ１から７までの酸リンカー長
を有する酸リンカーであるもの；である。ｔは１〜５で
ある。Ｒ3 ’は非妨害性の置換基、炭素環残基、非妨害
性の置換基で置換された炭素環残基、ヘテロ環残基、お
よび非妨害性置換基で置換されたヘテロ環残基から選択
される。
【０００９】但し、ＡまたはＺのどちらか１個はヘテロ
環である。また、Ｄが窒素である時には、Ｚのヘテロ原
子は１位、２位または３位の硫黄または酸素および１
位、２位、３位または４位の窒素から構成される群から
選択されるものとする］で示される三環化合物またはそ
の製薬的に許容されるラセミ体、溶媒和物、互変異性
体、光学異性体、プロドラッグ誘導体、または塩を提供
する。この置換三環式化合物はヒトのｓＰＬＡ2が媒介
する脂肪酸の放出を効果的に阻害する。
【００１０】この発明はまた、式Ｉで示される化合物を
製薬的に許容される希釈剤、担体、および添加剤１個ま
たはそれ以上とともに含有する医薬的製剤でもある。こ
の発明はまた、この処置を必要とする哺乳類に治療的有
効量の式Ｉで示される化合物を投与することを包含する
ｓＰＬＡ2を阻害する方法でもある。この発明の別の側
面に従えば、このような処置を必要とする哺乳類に存在
するｓＰＬＡ2を選択的に阻害する方法であって、その
哺乳類に治療的有効量の式Ｉで示される化合物を投与す
ることを包含する方法が提供される。
【００１１】この発明はまた菌血症、菌血症性ショッ
ク、成人呼吸困難症、膵炎、外傷誘発性ショック、気管
支喘息、アレルギー性鼻炎、リューマチ性関節炎、膵嚢
胞性繊維症、発作、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性
細気管支炎、慢性細気管支炎、骨関節炎、痛風、脊椎関
節症、硬直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節症、
胃腸病原性脊椎炎、若年性関節症または若年性強直性脊
椎炎、反応性関節症、感染性関節炎または感染後関節
炎、淋菌性関節炎、結核性関節炎、ウイルス性関節炎、
糸状菌関節炎、梅毒性関節炎、ライム病、「血管性症候
群」に関連する関節症、多発性結節性関節炎、過敏性血
管炎、ルーゲーリック肉芽腫症、リューマチ性多発性筋
痛、ジョイントセル関節炎、カルシウム結晶沈着関節
症、偽性痛風、非関節性リューマチ症、滑液嚢炎、滑液
性腱鞘炎、外上顆炎（テニス肘）、手根管圧迫症候群、
反復使用損傷（タイピング）、種々な型の関節症、神経
障害性関節病（チャルコおよび関節）、出血性関節症、
ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肥厚性骨関節症、多
中心性網組織球症、ある種の疾患に関連する関節炎、サ
ーコイローシス、血色素症、鎌状赤血球病とその他の異
常血色素症、リポ蛋白過剰血症、ガンマグロブリン欠乏
血症、副甲状腺機能亢進症、先端巨大症、家族性地中海
熱、ベハット病、全身性紅斑性狼瘡、または置換多発性
軟骨症、および関連する疾患の病理学的効果を緩和する
方法であって、治療的有効量の式Ｉで示される化合物
を、ｓＰＬＡ2が媒介する脂肪酸の放出を阻害してアラ
キドン酸カスケードおよびその有害な産物を阻害または
予防するために充分な量で、この処置を必要とする哺乳
類に投与することを包含する方法も提供する。
【００１２】本発明のその他の目的、特徴、および利点
は以下の記載および添付する請求項から明白となるもの
である。
【００１３】定義：本明細書で使用する用語「アルキ
ル」はそれ自体でまたは他の置換基の一部として、特段
の記載がない限り、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、オク
チル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデ
シル、テトラデシル、その他のような直線状鎖または分
枝状鎖の１価の炭化水素残基を意味する。用語「アルキ
ル」には−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ5〜Ｃ14）アル
キルおよび−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルを包含する。
【００１４】本明細書で使用する用語「アルケニル」は
分枝状または直線状のオレフィン性不飽和基であって、
二重結合を少なくとも１個有するものを表す。このよう
な基の例には、たとえばビニル、アリル、２−ブテニ
ル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、
４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４
−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−
ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘ
プテニル、ならびに直線状および分枝状鎖のジエンおよ
びトリエンのような残基を包含する。
【００１５】用語「アルキニル」は、たとえばエチニ
ル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、
ヘプチニル、ならびにジ−およびトリ−インのような残
基を表す。用語「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモま
たはヨードを意味する。
【００１６】用語「−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ」は、
本明細書では、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、その他の基のような、分子の残余の部分に酸素原子
によって結合する基を示す。用語「フェニル−（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキル」はフェニル環に結合する炭素原子を１
個から４個有する直線状鎖または分枝状鎖のアルキル基
を示し、この鎖で分子の残余の部分に結合する。典型的
なフェニルアルキル基には、ベンジル、フェニルエチ
ル、フェニルプロピル、フェニルイソプロピル、および
フェニルブチルを包含する。
【００１７】用語「−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ」は炭
素原子１個から４個を有する直線状または分枝状のアル
キル鎖であって、分子の残余の部分に硫黄原子によって
結合するものを定義する。典型的な−（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キルチオ基はメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
ブチルチオ、その他を包含する。
【００１８】用語「−（Ｃ3〜Ｃ14）シクロアルキル」
には、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ
クチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシ
ル、シクロドデシル、シクロトリデシル、シクロテトラ
デシル、そのほか、のような基を包含する。用語「−
（Ｃ3〜Ｃ14）シクロアルキル」には−（Ｃ3〜Ｃ7）シ
クロアルキルを包含する。
【００１９】用語「ヘテロ環残基」は単環または多環
で、飽和または不飽和で、置換または非置換のヘテロ環
骨格から誘導された残基であって、５個から１４個の環
原子を有し、窒素、酸素または硫黄から構成される群か
ら選択されたヘテロ原子を１個から３個含有するものを
示す。典型的なヘテロ環残基はピリジル、チエニル、フ
ルオレニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、フェニルイミダゾリル、トリア
ゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、チアジアゾリル、インドリル、カルバゾリル、ノル
ハルマニル、アザインドリル、ベンゾフラニル、ジベン
ゾフラニル、チアナフセニル、ジベンゾチオフェニル、
インダゾリル、イミダゾ（１．２−Ａ）ピリジニル、ベ
ンゾトリアソリル、アントラニリル、１，２−ベンズイ
ソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、プリニル、ピリジニル、ジピリジリル、フェニルピ
リジニル、ベンジルピリジニル、ピリミジニル、フェニ
ルピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニ
ル、キノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、および
キノキサリニル、である。
【００２０】用語「炭素環残基」は飽和または不飽和
で、置換または非置換で、５員環から１４員環で、有機
骨格から誘導された、残基を示すが、その環を形成する
原子は（水素を除けば）炭素原子のみである。典型的な
炭素環残基はシクロアルキル、シクロアルケニル、フェ
ニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタジエ
ニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニ
ル、ターフェニリル、ジフェニルエチレニル、フェニル
シクロヘキセニル、アセナフチレニル、およびアントラ
セニル、ビフェニル、ジベンジリル、および、式（ｂ
ｂ）：
【化８】 ［式中、ｎは１から８までの整数である］で表される関
連ジベンジリル同族体である。
【００２１】用語「非妨害性置換基」は三環式骨格（式
ＩＩＩで表される）の１位、２位、３位７位、および／
または８位の位置における置換に適する残基および前記
定義のヘテロ環および炭素環残基における置換に適する
残基を示す。例示的な非妨害性残基は次の通りである：
水素、−（Ｃ1〜Ｃ14）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アル
ケニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ7〜Ｃ12）
アラルキル、−（Ｃ7〜Ｃ12）アルカリル、−（Ｃ3〜Ｃ
8）シクロアルキル、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルケニ
ル、フェニル、トルリル、キシレニル、ビフェニル、−
（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルオ
キシ、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルオキシ、−（Ｃ1〜Ｃ
12）アルコキシアルキル、−（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシ
アルキルオキシ、−（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルカルボニ
ル、−（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルカルボニルアミノ、−
（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシアミノ、−（Ｃ1〜Ｃ12）アル
コキシアミノカルボニル、−（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルア
ミノ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、−（Ｃ1〜Ｃ12）
アルキルチオカルボニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスル
フィニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル、−（Ｃ
1〜Ｃ6）ハロアルコキシ、−（Ｃ 1〜Ｃ6）ハロアルキル
スルホニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−（Ｃ1〜
Ｃ6）ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ2）nＣＮ、−（Ｃ
Ｈ2）nＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル）、−（ＣＨ2）nＯ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）、ベンジ
ルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ；−（ＣＯＮＨＳ
Ｏ2）Ｒ15であってここにＲ15は−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル）、−ＣＦ3、ナフチル、または−（ＣＨ2）sフェニ
ルであってここにｓは０〜５である；−ＣＨＯ、−ＣＦ
3、−ＯＣＦ3、ピリジル、アミノ、アミジノ、ハロ、カ
ルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−（ＣＨ
2）nＣＯ2Ｈ、シアノ、シアノグアニジニル、グアニジ
ノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキ
シ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ
3Ｈ、チオアセタール、チオカルボニル、フリル、チオ
フェニル、−ＣＯＲ9、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−ＮＲ
9Ｒ10、−ＮＣＨＣＯＲ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＯＲ9、−Ｓ
Ｒ9、ＣＨ2ＳＯ2Ｒ9、テトラゾリルまたは置換テトラゾ
リル［この置換基は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル
または−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルフェニル、−（ＣＨ2）n
ＯＳｉ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）および（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キルカルボニルである］である。ここにｎは１から８ま
でである。Ｒ9およびＲ10は独立に−Ｈ、−ＣＦ3、フェ
ニル、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ルフェニルまたは−フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであ
る。
【００２２】用語「酸性基」は適当な結合基（以後、
「酸性リンカー」と呼称する）を経て三環式骨格に結合
する時には水素結合をする能力のあるプロトンドナーと
して作用する有機基を意味する。例示的な酸性基には次
のものがある：
【化９】
【化１０】 ［ここに、ｎは１から８までである。Ｒ89は金属または
−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルである。Ｒ99は水素または−
（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルである］
【００２３】用語「酸性リンカー」は、次式： （三環骨格）−（Ｌａ）−酸性基 で示される一般的関係で、三環骨格の５位または６位と
酸性基とを結合する機能を果たす、−（Ｌａ）−と表現
される、２価の結合基を示す。
【００２４】用語「酸性リンカー長」は、三環骨格の５
位または６位と酸性基とを結合する結合基−（Ｌａ）−
の最短鎖に存在する原子（水素を除く）の数を示す。結
合基−（Ｌａ）−の中に炭素環が存在する時には、その
炭素環の計算上の直径とほぼ等価な原子数に代えて計数
する。そこで、この酸性リンカー中のベンゼンまたはシ
クロヘキサン環は−（Ｌａ）−の長さを計算するに際し
ては２原子として計数する。酸性リンカー基の例示的な
ものは次のものがある：
【化１１】 ［ここに、ｔは１から５までである。Ｑは−（ＣＨ2）
−、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｓ−からなる群から選
択する。およびＲ84およびＲ85はおのおの独立に水素、
−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、アリール、−（Ｃ1〜Ｃ10）
アルカリール、−（Ｃ1〜Ｃ10）アラルキル、カルボキ
シ、カルボアルコキシおよびハロから選択される。ｔ−
が１（１）である時には、基（ａ）、基（ｂ）、基
（ｃ）および基（ｄ）はおのおの酸性リンカー長、３、
３、２、および２を有する］
【００２５】熟練した専門家は真中の５員環にある二重
結合の位置は下図に描写するように窒素原子の位置に依
存することを認識するものである。
【化１２】
【００２６】前記三環化合物の塩は本発明の別の側面で
ある。本発明の化合物は酸性官能基を有する場合には、
水溶性が高く、元の化合物よりも生理学的に適する様々
な塩が形成されることがある。製薬的に許容される塩の
代表的なものには、これに限定するものではないが、た
とえばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、
マグネシウム、アルミニウム、その他のようなアルカリ
塩およびアルカリ土類塩を包含する。塩は溶液中で遊離
酸を塩基で処理するか、または酸をイオン交換樹脂と接
触させることによって遊離酸から好都合に製造される。
【００２７】製薬的に許容される塩の定義内には、本発
明の化合物と、比較的に非毒性で、例えばこの発明の化
合物と塩を形成するのに充分な塩基性をもつ窒素塩基か
ら誘導されたアンモニウム、４級アンモニウムおよびア
ミンカチオン、など無機および有機の塩基との付加塩が
含まれる（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅほか著、「医薬
用塩類（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ・Ｓａｌｔ
ｓ）」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６巻：１〜１９
頁（１９７７年））。
【００２８】本発明の化合物はキラル中心を有し、光学
活性型として存在することがある。Ｒ−異性体およびＳ
−異性体およびラセミ混合物は本発明の中にあることが
意図されている。特定の立体異性体は既に光学分割され
た非対称中心を含む出発原料への立体選択的な反応を使
用する公知の方法によって、あるいは後で立体異性体混
合物を分割する公知の方法を使用して製造することもあ
る。
【００２９】用語「酸の保護基」は本明細書では合成有
機化学でしばしば使用されるように酸性基が分子中の別
の官能基で行われている反応に関与することを予防する
が、必要な時に除去できる基を示すために使用する。こ
のような基はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎが「有機合成における
保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・
Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ・
Ｗｉｌｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ社、ニューヨーク、１９
８１年の第５章に記載がある。ここに本書の記載全体を
参考のために本明細書に引用する。酸の保護基の例に
は、たとえばメチル、メトキシメチル、メチルチオメチ
ル、テトラヒドロピラニル、メトキシエトキシメチル、
ベンジルオキシメチル、フェニル、アリール、エチル、
２，２，２−トリクロロエチル、２−メチルチオエチ
ル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、トリフェニルメチ
ル、ジフェニルメチル、ベンジル、トリメチルシリル、
Ｎ，Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、また
はｏ−ニトロアニリドのような、この酸性基のエステル
またはアミド誘導体を包含する。好適な酸の保護基の一
つはメチルである。
【００３０】プロドラッグは本発明の化合物の誘導体で
あって、化学的または代謝的に分裂できる基を有し、生
体内で加溶媒分解によってまたは生理学的条件の下で医
薬的に活性な本発明化合物になるものである。この発明
の化合物の誘導体は酸の型および塩基の型の両方で活性
を有するが、溶解度、組織適合性、または哺乳類動物体
内において遅延放出することがある点で酸誘導体型の方
が利点がある（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．著、「プロドラ
ッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ・ｏｆ・Ｐｒｏｄｒｕｇ
ｓ）」、７頁〜９頁、２１頁〜２４頁、Ｅｌｓｅｖｉｅ
ｒ社、アムステルダム、１９８５年参照）。プロドラッ
グには、たとえば元の酸性化合物と適当なアルコールと
の反応で製造されるエステル、または元の酸性化合物と
適当なアミンとの反応で製造されるアミドのような、酸
誘導体を包含する。単純な脂肪族エステル（たとえば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル）またはこの発明の化合物に
付いている酸性基から誘導される芳香族エステルは好適
なプロドラッグである。その他の好適なエステルにはモ
ルホリノエトキシ、ジエチルグリコールアミドおよびジ
エチルアミノカルボニルメトキシを包含する。場合によ
っては、たとえば（アシルオキシ）アルキルエステルま
たは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエス
テルのような二重エステル型プロドラッグを製造するの
が有利である。
【００３１】式（Ｉ）で示される化合物の好適なサブグ
ループ：式（Ｉ）で示される化合物の一群は、Ｒ21が水
素、ハロ、−（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−（Ｃ3〜Ｃ4）シ
クロアルキル、−（Ｃ3〜Ｃ4）シクロアルケニル、−Ｏ
−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルおよび−Ｓ（Ｃ1〜Ｃ2）アルキ
ルの群から選択されるものである 式（Ｉ）で示される化合物の好適な別の一群は、Ｒ2 ’
について、−（Ｌ）−が炭素原子１個または２個のアル
キル鎖であるものである。式（Ｉ）で示される化合物の
別の好適な一群はＲ20について、基Ｒ80がシクロアルキ
ル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボル
ナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルリル、キシレニ
ル、インデニル、スチルベニル、ターフェニリル、ジフ
ェニルエチレニル、フェニル−シクロヘキセニル、アセ
ナフチレニル、およびアントラセニル、ビフェニル、ビ
ベンジリルおよび式（ｂｂ）：
【化１３】 ［ここに、ｎは１から８までの数である］で示される関
連するジベンジリル同族体から構成される群から選択さ
れるものである。殊に好適なものは、本化合物であっ
て、そのＲ20が式：
【化１４】 ［ここに、Ｒ11はハロ、−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、−
（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキ
ル、および−（Ｃ1〜Ｃ10）ハロアルキル、から独立に
選択した残基であり、ｗは０から５までの数である］で
示される基から構成される群から選択されるものであ
る。
【００３２】式（Ｉ）で示される化合物の好適なサブク
ラスの一つは、Ｒ2 ’が酸リンカー長２または３の酸リ
ンカーを有する置換基であるものである。最も好適な化
合物は酸性基が基：
【化１５】
【化１６】 ［ここに、ｎは１から８までである。Ｒ89は金属である
か、または−（Ｃ1〜Ｃ1 0）アルキルである。Ｒ99は水
素または−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルである］から選択さ
れる。殊に好適なものは、Ｒ2 ’の酸性基が次の基： −ＣＯ2Ｈ、−ＳＯ3Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2 またはその塩、およびそのプロドラッグ（たとえば、エ
ステル）誘導体から選択される化合物である。
【００３３】式（Ｉ）で示される化合物の好適な一群
は、Ｒ2 ’が酸リンカー長２または３の酸リンカーを有
する置換基であって、Ｒ2 ’について酸リンカー基−
（Ｌａ）−が次式：
【化１７】 ［ここに、Ｑは−（ＣＨ2）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、お
よび−Ｓ−の群から選択される。Ｒ84およびＲ85は水
素、−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、アリール、−（Ｃ1〜Ｃ
10）アルキルアリール、−アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アル
キル、カルボキシ、カルボアルコキシ、およびハロ、か
ら各々独立に選択される］で表される基から選択される
ものである。最も好適なものは、Ｒ2 ’について酸性リ
ンカー、−（Ｌａ）−が特定的な基：
【化１８】
【化１９】 から選択される化合物である。
【００３４】式（Ｉ）で示される化合物の好適な他の一
群は、Ｒ2 ’が酸リンカー長３から８原子の酸リンカー
を有する置換基であって、Ｒ2 ’について酸リンカー
基、−（Ｌａ）−が次式：
【化２０】 ［ここに、ｒは２から７までの数である。ｓは０または
１である。Ｑは−（ＣＨ 2）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、お
よび−Ｓ−の群から選択される。Ｒ84およびＲ85は水
素、−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、アリール、−（Ｃ1〜Ｃ
10）アルキルアリール、−アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アル
キル、カルボキシ、カルボアルコキシ、およびハロから
各々独立に選択される］で表される基から選択されるも
のである。
【００３５】最も好適なものは、Ｒ2 ’について酸リン
カー、−（Ｌａ）−が特定的な基：☆
【化２１】
【化２２】 ［ここに、Ｒ84およびＲ85は、水素、−（Ｃ1〜Ｃ10）
アルキル、アリール、−（Ｃ1〜Ｃ10）アルカリール、
−（Ｃ1〜Ｃ10）アラルキル、カルボキシ、カルボアル
コキシ、およびハロから各々独立に選択される］から選
択される化合物である。
【００３６】式（ＩＩＩ）で示される化合物の好適な他
の一群は、Ｒ3 ’が水素および非妨害性置換基から選択
されるものであって、その非妨害性置換基は水素、−
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−
（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ7〜Ｃ12）アラルキ
ル、−（Ｃ7〜Ｃ12）アルカリール、−（Ｃ3〜Ｃ8）シ
クロアルキル、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルケニル、フェ
ニル、トルリル、キシレニル、ビフェニル、−（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルオキシ、
−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニルオキシ、−（Ｃ1〜Ｃ12）ア
ルコキシアルキル、−（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシアルキ
ルオキシ、−（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルカルボニル、−
（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルカルボニルアミノ、−（Ｃ1〜Ｃ
12）アルコキシアミノ、−（Ｃ1〜Ｃ12）アルコキシア
ミノカルボニル、−（Ｃ1〜Ｃ12）アルキルアミノ、−
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、−（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル
チオカルボニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルフィニ
ル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル、−（Ｃ1〜
Ｃ6）ハロアルコキシ、−（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキルス
ルホニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）ハロアルキル、−（Ｃ1〜
Ｃ6）ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6−
アルキル）、−（ＣＨ2）nＯ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）、
ベンジルオキシ、ハロ、フェニルチオ；−（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル、ハロ、またはＣＦ3で置換されたフェニル；
フリル、チオフェニル、−（ＣＨ2）nＣＮ、−（Ｃ
Ｈ2）nＲ8［ここにＲ8はＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＲ
9Ｒ10、−ＣＮ、またはフェニルである。このＲ9および
Ｒ10は独立に−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはフェニル
（Ｃ1〜Ｃ 4）である］、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、
カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−（Ｃ
Ｈ2）nＣＯ2Ｈ、シアノ、シアノグアニジニル、グアニ
ジノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキ
シ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ
3Ｈ、チオアセタール、チオカルボニル、および−（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキルカルボニルから構成される群から選択
される。ここに、ｎは１から８までである。
【００３７】Ｒ3 ’のための置換基の別な好適な一群に
は、Ｈ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフ
ェニル；−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロまたはＣＦ3で
置換されたフェニル；−ＣＨ2ＯＳｉ（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル、フリル、チオフェニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキ
シアルキル；または−（ＣＨ2）nＲ8［ここにＲ8はＨ、
−ＣＯＮＨ2、−ＮＲ9Ｒ10、−ＣＮ、またはフェニルで
ある。Ｒ9およびＲ10は独立に−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
または−フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである。ｎは１
から８までである］を包含する。
【００３８】さらに好適な群には、Ｈ、−Ｏ（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェ
ニル、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニル；−（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、ハロまたはＣＦ3で置換されたフェニ
ル；−ＣＨ2ＯＳｉ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フリル、チ
オフェニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル；また
は−（ＣＨ2）nＲ8［ここにＲ8はＨ、−ＮＲ9Ｒ10、−
ＣＮまたはフェニルである。Ｒ9およびＲ10は独立に−
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは−フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルキルである。ｎは１から８までである］を包含する。
【００３９】本発明の好適な化合物は一般式（ＩＩ）：
【化２３】 ［式中、Ｒ1は−ＮＨＮＨ2、または−ＮＨ2である。Ｒ2
は−ＯＨおよび−Ｏ（ＣＨ2）mＲ5から構成される群か
ら選択される。ここに
【００４０】Ｒ5はＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4
−アルキル）；−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ6Ｒ7）であってこのＲ
6およびＲ7が各々独立に−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）
アルキルであるもの；−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ3（Ｃ1〜Ｃ4−
アルキル）、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＮＨ2；−ＮＨ
ＳＯ2Ｒ15または−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ15であってこのＲ15
は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは−ＣＦ3であるもの；
フェニルまたはフェニルであって−ＣＯ2Ｈまたは−Ｃ
Ｏ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで置換されたもの、である。
ここにｍは１〜３である。
【００４１】Ｒ3はＨ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハ
ロ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、−（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルフェニル；フェニルであって−（Ｃ1〜Ｃ
6）アルキル、ハロ、または−ＣＦ3で置換されたもの；
−ＣＨ2ＯＳｉ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フリル、チオフ
ェニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル；または−
（ＣＨ2）nＲ8である。ここにＲ8はＨ、−ＣＯＮＨ2、
−ＮＲ9Ｒ10、−ＣＮまたはフェニルである。Ｒ9および
Ｒ10は独立に−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは−フェニル
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである。ｎは１から８までであ
る。Ｒ4はＨ、−（Ｃ5〜Ｃ14）アルキル、−（Ｃ3〜Ｃ
14）シクロアルキル、ピリジル、フェニル；またはフェ
ニルであって−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、−Ｃ
Ｆ3、−ＯＣＦ3、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、−ＣＮ、
−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルキル、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニル、フェニル、
フェノキシまたはナフチルで置換されたもの；である。
【００４２】Ａはフェニルまたは、その窒素が５位、６
位、７位または８位にあるピリジルである。Ｚはシクロ
ヘキセニル、フェニル、その窒素が１位、２位、または
３位にあるピリジル、または硫黄または酸素から構成さ
れる群から選択されたヘテロ原子１個が１位、２位また
は３位にあり、その窒素が１位、２位、３位または４位
にあるヘテロ６員環であるか、またはそのヘテロ環上の
炭素１個が、所望ならば＝Ｏで置換されているものであ
る。またはその製薬的に許容されるラセミ体、溶媒和
物、互変異性体、光学異性体、プロドラッグ誘導体また
は塩である。但し、ＡまたはＺのどちらか１個はヘテロ
環であるものとする］で示される。
【００４３】式Ｉおよび式ＩＩで示される化合物の好適
な置換基には次のものを包含する： （ａ）Ｒ1は−ＮＨ2、−ＮＨＮＨ2である； （ｂ）Ｒ1は−ＮＨ2である； （ｃ）Ｒ2は−Ｏ（ＣＨ2）mＲ5であるが、このＲ5は−
Ｈ、−ＣＯ2Ｈ、または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ6Ｒ7）であっ
て、このＲ6およびＲ7は−ＯＨである； （ｄ）Ｒ2は−ＯＨである； （ｅ）Ｒ2は−Ｏ（ＣＨ2）mＲ5であるが、このＲ5は−
Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、フェニルまたは
フェニルであって、−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2（Ｃ 1〜Ｃ4
−アルキル）で置換されたものである； （ｆ）Ｒ2は−Ｏ（ＣＨ2）mＲ5であるが、このＲ5は−
Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ6Ｒ7）であって、このＲ6およびＲ7は−
Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）であるか、またはＲ 6および
Ｒ7の一方が−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）である時に
は、他方は−ＯＨである；
【００４４】（ｇ）Ｒ3は−Ｈ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4−アル
キル）または−（ＣＨ2）nＲ8であるが、このｎ＝２で
あり、Ｒ8はＨまたはフェニルである； （ｈ）Ｒ3はＨ、または−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）で
ある； （ｉ）Ｒ3は−（ＣＨ2）nＲ8であって、このＲ8は−Ｎ
Ｒ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2または−ＣＮであって、こ
こにＲ9およびＲ10は−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）であ
る； （ｊ）Ｒ4はフェニルである； （ｋ）Ｒ4はそのフェニル環の２位および６位に−（Ｃ1
〜Ｃ4−アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ハロ
またはフェニルで置換されたフェニルである； （ｌ）Ｒ4はそのフェニル環の２位または６位に−（Ｃ1
〜Ｃ4−アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ハロ
またはフェニルで置換されたフェニルである； （ｍ）Ｒ4はそのフェニル環の３位または５位に−（Ｃ1
〜Ｃ4−アルキル）、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ハロ
またはフェニルで置換されたフェニルである；
【００４５】（ｎ）Ｒ4は−（Ｃ6〜Ｃ14）アルキルまた
は−（Ｃ6〜Ｃ14）シクロアルキルである； （ｏ）Ｚはシクロヘキセニルである； （ｐ）Ｒ5はＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ6−アル
キル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ6Ｒ7）、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、−ＣＯＮＨＳＯ2（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、テトラゾリル、フェニル、または；−ＣＯ2Ｈまた
は−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで置換されたフェニ
ル；である。このＲ6およびＲ7は各々独立に−ＯＨまた
は−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）である。ｍは１〜３であ
る； （ｑ）Ｒ5はＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4−アル
キル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ6Ｒ7）、フェニルまたは；−
ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで置換され
たフェニル；である。このＲ6およびＲ7は各々独立に−
ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）である。ｍは１
〜３である；
【００４６】（ｒ）Ｚはシクロヘキセニル、フェニル；
窒素が１位、２位、または３位にあるピリジル、または
硫黄または酸素から構成される群から選択されたそのヘ
テロ原子１個が１位、２位または３位にあり、窒素が１
位、２位、３位または４位にあるヘテロ６員環であっ
て、ここに、ヘテロ環の炭素１個が所望ならばＣ＝Ｏで
置換されている； （ｓ）Ｚはシクロヘキセニルまたはフェニルである；ま
たはその製薬的に許容される塩、ラセミ体、または光学
異性体である；但し、Ｒ3がＨである時には、Ｒ4はフェ
ニルであり、ｍは１または２であり、およびＲ2は６位
が置換されており、Ｒ5はＨではないものとする；ま
た、Ｒ1がＮＨＮＨ2である時にはＲ8は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｈ2ではないものとする；
【００４７】（ｔ）Ａはフェニルである； （ｕ）Ａは窒素が５位、６位、７位、または８位にある
ピリジルである； （ｖ）Ｒ5はＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4−アル
キル）；−Ｐ（＝Ｏ）(Ｒ6Ｒ7）であってここにＲ6およ
びＲ7は各々独立に−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ 4−アル
キル）であるもの；−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ3（Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキル）、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＮＨ2；−ＮＨＳ
Ｏ2Ｒ15または−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ15であってここにＲ15
が−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは−ＣＦ3であるもの；
フェニルまたは；フェニルであって−ＣＯ2Ｈまたは−
ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで置換されたもの；であ
る。ここにｍは１〜３である；
【００４８】（ｗ）Ｒ3はＨ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ル、ハロ、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、フェニル、−（Ｃ
1〜Ｃ4）アルキルフェニル；フェニルであって−（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルキル、ハロ、または−ＣＦ3で置換された
もの；−ＣＨ2ＯＳｉ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フリル、
チオフェニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル−
（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ
1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ 1〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ1
〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ 1〜Ｃ
6）アルコキシ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル；または−
（ＣＨ2）nＲ8［このＲ8はＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＲ9Ｒ
10、−ＣＮまたはフェニルである。Ｒ9およびＲ10は独
立に水素、−ＣＦ3、フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ル、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニルまたは−フェニル
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである。ｎは１から８までであ
る］を包含する。
【００４９】本発明で有用な式Ｉで示される化合物のさ
らに典型的な例は次のものを含む：２−［４−オキソ−
５−カルボキサミド−９−（２−メチルベンジル）−９
Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；２−［４
−オキソ−５−カルボキサミド−９−（３−メチルベン
ジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢
酸；２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（４
−メチルベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン
ドリル］酢酸；２−［４−オキソ−５−カルボキサミド
−９−（４−ｔ−ブチルベンジル）−９Ｈ−ピリド
［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；２−［４−オキソ−
５−カルボキサミド−９−ペンタフルオロベンジル−９
Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；２−［４
−オキソ−５−カルボキサミド−９−（２−フルオロベ
ンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢
酸；２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（３
−フルオロベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イ
ンドリル］酢酸；２−［４−オキソ−５−カルボキサミ
ド−９−（４−フルオロベンジル）−９Ｈ−ピリド
［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；２−［４−オキソ−
５−カルボキサミド−９−（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（３，４
−ジフルオロベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］
インドリル］酢酸；
【００５０】２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−
９−（２，５−ジフルオロベンジル）−９Ｈ−ピリド
［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；２−［４−オキソ−
５−カルボキサミド−９−（３，５−ジフルオロベンジ
ル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（２，４
−ジフルオロベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］
インドリル］酢酸；２−［４−オキソ−５−カルボキサ
ミド−９−（２，３−ジフルオロベンジル）−９Ｈ−ピ
リド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；２−［４−オキ
ソ−５−カルボキサミド−９−［２−（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インド
リル］酢酸；２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−
９−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−９Ｈ−
ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；２−［４−オ
キソ−５−カルボキサミド−９−［４−（トリフルオロ
メチル）ベンジル］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン
ドリル］酢酸；２−［４−オキソ−５−カルボキサミド
−９−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ル］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−［２，４
−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９Ｈ−ピリ
ド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；２−［４−オキソ
−５−カルボキサミド−９−（α−メチルナフチル）−
９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
【００５１】２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−
９−（β−メチルナフチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−
ｂ］インドリル］酢酸；２−［４−オキソ−５−カルボ
キサミド−９−（３，５−ジメチルベンジル）−９Ｈ−
ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；２−［４−オ
キソ−５−カルボキサミド−９−（２，４−ジメチルベ
ンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢
酸；２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（２
−フェニルベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イ
ンドリル］酢酸；２−［４−オキソ−５−カルボキサミ
ド−９−（３−フェニルベンジル）−９Ｈ−ピリド
［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；２−［４−オキソ−
５−カルボキサミド−９−（４−フェニルベンジル）−
９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；２−
［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（１−フルオ
レニルメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリ
ル］酢酸；２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９
−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）−９Ｈ−ピリ
ド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；２−［４−オキソ
−５−カルボキサミド−９−（３−ベンゾイルベンジ
ル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（２−フ
ェノキシベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］イン
ドリル］酢酸；
【００５２】２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−
９−（３−フェノキシベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，
４−ｂ］インドリル］酢酸；２−［４−オキソ−５−カ
ルボキサミド−９−（４−フェノキシベンジル）−９Ｈ
−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；２−［４−
オキソ−５−カルボキサミド−９−［３−［２−（フル
オロフェノキシ）ベンジル］］−９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］インドリル］酢酸；２−［４−オキソ−５−カル
ボキサミド−９−［３−［４−（フルオロフェノキシ）
ベンジル］］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリ
ル］酢酸；２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９
−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジ
ル］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−［２−フ
ルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−９Ｈ
−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；２−［４−
オキソ−５−カルボキサミド−９−［２−フルオロ−５
−（トリフルオロメチル）ベンジル］−９Ｈ−ピリド
［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；２−［４−オキソ−
５−カルボキサミド−９−［３−フルオロ−５−（トリ
フルオロメチル）ベンジル］−９Ｈ−ピリド［３，４−
ｂ］インドリル］酢酸；２−［４−オキソ−５−カルボ
キサミド−９−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インド
リル］酢酸；２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−
９−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベン
ジル］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢
酸；
【００５３】２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−
９−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベン
ジル］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢
酸；２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−
（２，３，６−トリフルオロベンジル）−９Ｈ−ピリド
［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；２−［４−オキソ−
５−カルボキサミド−９−（２，３，５−トリフルオロ
ベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］
酢酸；２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−
（２，４，５−トリフルオロベンジル）−９Ｈ−ピリド
［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；２−［４−オキソ−
５−カルボキサミド−９−（２，４，６−トリフルオロ
ベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］
酢酸；２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−
（２，３，４−トリフルオロベンジル）−９Ｈ−ピリド
［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；２−［４−オキソ−
５−カルボキサミド−９−（３，４，５−トリフルオロ
ベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］
酢酸；２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−
［３−（トリフルオロメトキシル）ベンジル］−９Ｈ−
ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；２−［４−オ
キソ−５−カルボキサミド−９−［４−（トリフルオロ
メトキシル）ベンジル］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］
インドリル］酢酸；２−［４−オキソ−５−カルボキサ
ミド−９−［４−メトキシ（テトラフルオロ）ベンジ
ル］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
【００５４】２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−
９−（２−メトキシベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］インドリル］酢酸；２−［４−オキソ−５−カル
ボキサミド−９−（３−メトキシベンジル）−９Ｈ−ピ
リド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；２−［４−オキ
ソ−５−カルボキサミド−９−（４−メトキシベンジ
ル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（４−エ
チルベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリ
ル］酢酸；２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９
−（４−イソプロピルベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，
４−ｂ］インドリル］酢酸；２−［４−オキソ−５−カ
ルボキサミド−９−（３，４，５−トリメトキシベンジ
ル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（３，４
−メチレンジオキシベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］インドリル］酢酸；２−［４−オキソ−５−カル
ボキサミド−９−（４−メトキシ−３−メチルベンジ
ル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（３，５
−ジメトキシベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］
インドリル］酢酸；２−［４−オキソ−５−カルボキサ
ミド−９−（２，５−ジメトキシベンジル）−９Ｈ−ピ
リド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
【００５５】２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−
９−（４−エトキシベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］インドリル］酢酸；２−［４−オキソ−５−カル
ボキサミド−９−（シクロヘキシルメチル）−９Ｈ−ピ
リド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；２−［４−オキ
ソ−５−カルボキサミド−９−（シクロペンチルメチ
ル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−エチル−
９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；２−
［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（１−プロピ
ル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（２−プ
ロピル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢
酸；２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（１
−ブチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］
酢酸；２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−
（２−ブチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリ
ル］酢酸；２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９
−イソブチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリ
ル］酢酸；２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９
−［２−（１−フェニルエチル）］−９Ｈ−ピリド
［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；
【００５６】２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−
９−［３−（１−フェニルプロピル）］−９Ｈ−ピリド
［３，４−ｂ］インドリル］酢酸；２−［４−オキソ−
５−カルボキサミド−９−［４−（１−フェニルブチ
ル）］−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢
酸；２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（１
−ペンチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリ
ル］酢酸；および２−［４−オキソ−５−カルボキサミ
ド−９−（１−ヘキシル）−９Ｈ−ピリド［３，４−
ｂ］インドリル］酢酸；またはその製薬的に許容される
ラセミ体、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、プロド
ラッグ誘導体または塩。
【００５７】式（Ｉ）で示される化合物であって、Ａ環
がフェニルであり、Ｚのヘテロ原子が硫黄、酸素、また
は窒素であるものは、次の反応式Ｉ（ａ）〜Ｉ（ｆ）に
記載するようにして製造できる。反応式Ｉ（ａ）
【化２４】
【化２５】 ［ここに、ＰＧは酸保護基である。Ｘはハロである。Ｒ
3（ａ）はＨ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ、−
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キルフェニル；−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロまたはＣ
Ｆ3で置換されたフェニル；−ＣＨ2ＯＳｉ（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル、フリル、チオフェニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）ヒド
ロキシアルキルまたは−（ＣＨ2）nＲ8である。Ｒ8は
Ｈ、−ＮＲ9Ｒ10、−ＣＮまたはフェニルである。Ｒ9と
Ｒ10とは独立に−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは−フェニ
ル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである。ｎは１から８までであ
る］ 参考文献１０のインドール−３−酢酸エステル（１０
１）をアルカリ金属アミドとベンジルオキシメチルクロ
リドとで処理してアルキル化して（１０２）を製造し、
これを接触還元してアルコール（１０３）に変換する。
このアルコールをアルキル化してホルムアルデヒドアセ
タール（１０４）を得て、これをルイス酸で環化してピ
ラノ［３，４−ｂ］インドール（１０５）を製造する。
このエステルをメチルクロロアルミニウムアミドによっ
てアミド（１０６）に変換し、次にボロントリブロミド
でフェノール（１０７）に変換する。このフェノールを
Ｏ−アルキル化して（１０８）を得、これを加水分解し
て酸（１０９）とする。参考文献１０）Ｄｉｌｌａｒ
ｄ，Ｒ．ほか著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３９巻（２
６号）：５１１９〜５１３６頁。
【００５８】反応式Ｉ（ｂ）
【化２６】
【化２７】 ［ここに、ＰＧは酸保護基である。Ｗはハロ、アルキル
またはアリールスルホニルである。Ｒ3（ａ）はＨ、−
Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニル；−
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロまたはＣＦ3で置換された
フェニル；−ＣＨ2ＯＳｉ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フリ
ル、チオフェニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル
または−（ＣＨ2）nＲ8である。Ｒ8はＨ、−ＮＲ
9Ｒ10、−ＣＮまたはフェニルである。Ｒ9とＲ10とは独
立に−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは−フェニル（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキルである。ｎは１から８までである］ このアルコール（１０３）とアルデヒドおよび酸との反
応でピラノインドール（１１０）を製造する。（１０
３）のヒドロキシル官能基からハライドまたはスルフェ
ート官能基への変換はトリフェニルホスフィンとＣＨ3
Ｘ（このＸはハロゲンである）とによる処理でＸがハラ
イドである式（１１１）で示される化合物を製造する
か、またはトリエチルアミンとメタンスルホニルクロリ
ドとによる処理でスルホネートを製造して達成される。
チオール酢酸のナトリウム塩による置換反応で（１１
４）を得、これを次に塩基で加水分解してチオール（１
１５）とし、これと適当な置換基を持つアルデヒドおよ
び酸とを反応させてチオピラノインドール（１１６）を
製造する。中間体（１１１）はアジ化ナトリウムと反応
させてアジド誘導体（１１２）を得、これを水素で触媒
的に還元してアミンを製造し、これをアルデヒドと酸と
でカルボリン（１１３）に変換してもよい。中間体（１
１３）、（１１０）および（１１６）は水素化ナトリウ
ムと適当に置換されたアルキルハライドＸＣＨ2Ｒ4とを
用いてＮ−アルキル化してもよい。
【００５９】反応式Ｉ（ｃ）
【化２８】
【化２９】
【化３０】 ４−メトキシインドール（１１７）をエポキシプロピオ
ネートでアルキル化して、インドール酢酸誘導体（１１
８）に変換する。（１１８）をブロム化試薬で処理する
とブロモ異性体（１１９）および（１２０）の混合物が
得られ、これを塩基で処理して、スピロ化合物（１２
１）を得る。（１２１）とベンジルブロミドとを加熱す
ると、ブロモ化合物の異性体（１２２）および（１２
３）の混合物が得られ、これをチオ酢酸ナトリウムと反
応させると異性体の混合物が得られるが、これから（１
２４）を分離してもよい。このチオエステルの加溶媒分
解でチオール（１２５）を得、これをアルキル化して
（１２６）を得る。ルイス酸は（１２６）をチオピラノ
［３，４−ｂ］インドール（１２７）に変換する。この
エステル官能基をメチルクロロアルミニウムアミドを使
用してアミドに変換し、このメチルエーテルをボロント
リブロミドで切断し、生成物であるフェノールをブロモ
酢酸エステルでＯ−アルキル化して（１３０）を得て、
これを加水分解して（１３１）とする。
【００６０】反応式Ｉ（ｄ）
【化３１】 ［ここに、Ｘはハロである。Ｒ3（ａ）は反応式Ｉ
（ａ）で定義した通りである。Ｒは−（ＣＨ2）mＲ5で
ある］ （１３２）の酸素を、たとえばテトラヒドロフランまた
は塩化メチレンのような非プロトン性極性溶媒中、ｔ−
ブチルジメチルシリルクロリドとイミダゾールとでの処
理によって保護して（１３３）を得る。インドール（１
３３）の３位アルキル化はｎ−ブチルリチウム、次に塩
化亜鉛で最初は約１０℃から始めて、室温まで温めて処
理し、続いて、たとえばメチルブロモアセテートまたは
エチルブロモアセテートのような、適当なハロアルキル
エステルとの反応によって達成される。この反応は好ま
しくは室温で、たとえばテトラヒドロフランのような適
当な非プロトン溶媒中で行われる。次にインドール窒素
のアルキル化は（１３４）を適当なアルキルハライドと
カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下に反
応させることによって達成して（１３５）を製造でき
る。（１３５）のエステル官能基は、カリウムビス（ト
リメチルシリル）アミドと塩化トリメチルシリルとでの
処理によって、トリメチルシリルケテンアセタール（１
３６）に変換する。このケテンアセタール（１３６）を
塩化メチレン中でビス（クロロメチル）スルフィドと臭
化亜鉛とで処理して環化生成物（１３７）を得る。アミ
ド（１３８）への変換はメチルクロロアルミニウムアミ
ドによるＷｅｉｎｒｅｂ反応によって達成できる。たと
えばテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）
のようなフッ素源による酸素保護基の除去および得られ
るアニオンの、例えばブロモ酢酸エチルなどとの同時的
反応でエステル（１３９）を得る。このエステルの脱保
護は所望の酸（１４０）を与える。
【００６１】反応式Ｉ（ｅ）
【化３２】 ［ここに、Ｒ3（ａ）は反応式Ｉ（ａ）に記載した通り
である。Ｒは反応式ＩＩＩ（ｂ）に記載する通りであ
る］ ケテンアセタール（１３６）をビス（クロロメチル）エ
ーテルと臭化亜鉛とで塩化メチレン中で処理すると環化
生成物（１４１）を得る。アミド（１４２）への変換は
メチルクロロアルミニウムアミドによるＷｅｉｎｒｅｂ
反応によって達成できる。たとえばテトラブチルアンモ
ニウムフルオリドのようなフッ素源による酸素保護基の
除去および得られるアニオンとブロモ酢酸エチルとの同
時的反応でエステル（１４３）を得る。このエステルの
脱保護は所望の酸（１４４）を与える。
【００６２】反応式Ｉ（ｆ）
【化３３】
【化３４】 塩基性条件下にアルキルハライドを使用する商業的に購
入可能な４−メトキシインドール（２３１）のＮ−アル
キル化はＮ−アルキルインドール（２３２）を与える。
適当な酸塩化物を使用するアシル化でグリオキサレート
エステル生成物（２３３）が得られ、これは種々の水素
化物還元剤で還元して中間体アルコール（２３４）を得
ることができる。このアルコールを適当な脱離基に変換
し、硫黄求核剤で置換してチオエーテル生成物（２３
５）を得る。酸塩化物への変換および同時的な環化でチ
オケトン生成物（２３６）を得る。塩基性条件下でエス
テルを切断すると対応する酸が得られ、これは酸塩化物
の形成および適当なアミンとの反応によってアミド生成
物（２３７）を得る。メチルエーテルの切断はフェノー
ル（２３８）を与えるが、これは塩基性条件下にアルキ
ルハライドを用いてアルキル化してＯ−アルキル化生成
物（２３９）とすることができる。このエステルを塩基
性条件下に切断すると所望の生成物（２４０）を得る。
これとは別に、水素化物還元剤によるベンジルケトンの
還元と、それに続く得られたアルコールの脱酸素化とに
より脱酸素化生成物（２４４）が得られる。オキシ酢酸
エステルの切断は塩基性条件下に進行して所望のオキシ
酢酸（２４２）を与える。
【００６３】Ｚが芳香族または窒素含有ヘテロ環である
化合物は、次の反応式ＩＩ（ａ）〜ＩＩ（ｅ）に記載す
るようにして製造できる。反応式ＩＩ（ａ）
【化３５】 置換ハロアニリン（１４５）をＮ−ベンジル−３−ピペ
リドンと縮合してエナミン（１４６）を得る。（１４
６）をパラジウム（ＩＩ）アセテートで処理して閉環を
行い、得られる生成物をシアノーゲンブロミドで処理し
て（１４７）に変換する。（１４７）のアルキル化は塩
基として水素化ナトリウムを使用する適当なアルキルブ
ロミドでの処理によって達成される。このＮ−アルキル
化生成物を標準的条件下で塩基性の過酸化水素で加水分
解すると（１４８）を得る。三臭化ホウ素による塩化メ
チレン中での処理によって（１４８）の脱メチル化を行
う。得られるフェノール（１４９）を標準的順序で塩基
の存在下にブロモ酢酸メチルでＯ−アルキル化し、水酸
化物で加水分解して中間体塩を得、これを次に水性の酸
中でプロトン化して所望のδ−カルボリン（１５０）を
得る。
【００６４】反応式ＩＩ（ｂ）
【化３６】 ［Ｘはハロである。Ｒは反応式Ｉ（ｄ）で定義した通り
である。およびＲ3（ａ）は反応式Ｉ（ａ）で定義した
通りである］ 反応式Ｉ（ｄ）に記載したように製造したケテンアセタ
ール（１３６）を塩化亜鉛の存在下にベンジルビス（メ
トキシメチル）アミンと反応させてテトラヒドロ−β−
カルボリン（１５１）を得る。（１５１）を水酸化リチ
ウムと処理し、塩酸で中和し、続いて１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
とアンモニアとで処理すると脱シリル化アミド（１５
２）であって、Ｒ20が水素であるものが得られ、これ
を、例えばエチルブロモアセテートなどで処理してアル
キル化するとエステル（１５３）を得ることができる。
これとは別に、（１１５）を適当なＷｅｉｎｒｅｂ試薬
で処理すると、Ｒ20がｔ−ブチルジメチルシリルである
アミド（１５２）を与え、これをテトラ−ｎ−ブチルア
ルミニウムフルオリドで脱シリル化し、例えばブロム酢
酸エチルなどでアルキル化するとエステル（１５３）を
得る。これを水酸化リチウム媒介加水分解して酸（１５
４）を得、これを塩酸の存在下に適当な触媒上で水素化
するとテトラヒドロ−β−カルボリンを塩酸塩（１５
５）として得られる。次に、化合物（１５５）を次に還
流カルビトール中でパラジウム炭素で芳香化あるとβ−
カルボリン（１５６）が得られる。
【００６５】反応式ＩＩ（ｃ）
【化３７】 ［Ｘはハロである。Ｒは反応式Ｉ（ｄ）で定義した通り
である。およびＲ3（ａ）は反応式Ｉ（ａ）で定義した
通りである］ 単一反応容器反応では、インドール（１３３）をｎ−ブ
チルリチウム１当量、二酸化炭素ガス、ｔ−ブチルリチ
ウム１当量、および１−ジメチルアミノ−２−ニトロエ
テンで順次に処理すると（１５７）を得る。ニトロアル
ケン（１５７）を水素化アルミニウムリチウムで還元し
てアミン（１５８）として、これを還流エタノール中で
メチルグリオキシレートで環化して（参考文献９）テト
ラヒドロカルボリン（１５９）を得る。（１５９）の両
窒素をアルキル化すると、中間体（１６０）が得られる
が、これを適当なＷｅｉｎｒｅｂ試薬で処理するとアミ
ド（１６１）を得る。フッ素媒介脱シリル化および、例
えばヨード酢酸エチルでのアルキル化でエステル（１６
２）を得、これを適当な触媒上で水素化し、塩基で加水
分解すると酸（１６３）が得られる。（１６３）からカ
ルボリン（１６４）への芳香化はパラジウム炭存在下に
おけるカルビトール中での還流によって達成される。 参考文献９：Ｋｅｌｌｅｙ，Ｔ．Ｒ．、Ｓｃｈｍｉｄ
ｔ，Ｔ．Ｅ．、Ｈａｇｇｅｒｔｙ，Ｊ．Ｇ．著、「グリ
オキシル酸メチルおよびエチルの簡便な製法（Ａ・ｃｏ
ｎｖｅｎｉｅｎｔ・ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ・ｏｆ・ｍ
ｅｔｈｙｌ・ａｎｄ・ｅｔｈｙｌ・ｇｌｙｏｘａｌａｔ
ｅ）」、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７２年：５４４〜５
４５頁。
【００６６】反応式ＩＩ（ｄ）
【化３８】
【化３９】 商業的に購入可能な酸（１７０）を水素化アルミニウム
リチウムで還元し、ピリジニウムクロロホーメートで酸
化し、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルでシリル化して
（１７１）を得る。アジ化ナトリウムでの処理でアジド
（１７２）を得、これにエタノール中、ニトロメタンと
水酸化カリウムとを反応させ、続いて無水酢酸およびピ
リジンで処理してニトロオレフィン（１７３）を得る。
キシレン中で加熱すると環化が起きてインドール（１７
４）が生成する。例えばヨウ化ベンジルと水素化ナトリ
ウムとでのアルキル化は（１７５）を与え、これはパラ
ジウム炭存在下での水素化でアミン（１７６）を与え
る。商業的に購入できるオキサル酢酸モノエチルエステ
ルの酸塩化物によるアシル化は（１７７）を与えるが、
これを熱環化してラクタム（１７８）とする。ＮａＢＨ
2Ｓ3での処理によってラクタムカルボニルの選択的還元
が達成され、アミン（１７９）が得られる。ジ炭酸ジ−
ｔ−ブチルおよびピリジンによるアミン（１７９）の保
護によって（１８０）が生成し、これは適当なＷｅｉｎ
ｒｅｂ試薬によりアミド（１８１）に変換される。フル
オリド媒介脱シリル化、例えばヨード酢酸エチルおよび
炭酸カリウムでのアルキル化、塩基性加水分解および酸
性加水分解でテトラヒドロ−α−カルボリン（１８２）
が生成する。これとは別に、アミン（１７９）をカルビ
トールまたはその他の適当な高沸点溶媒中で還流して芳
香化するとα−カルボリン（１８３）が得られ、これを
適当なＷｅｉｎｒｅｂ試薬を経てアミド（１８４）に変
換してもよい。前記のようなフルオリド媒介脱シリル
化、ヨード酢酸エチルおよび炭酸カリウムでのアルキル
化および塩基性加水分解でα−カルボリン（１８５）を
得る。
【００６７】反応式ＩＩ（ｅ）
【化４０】 ［Ｘはハロである。Ｒ3（ａ）は前記定義の通りであ
る］ 反応式ＩＩ（ｅ）は記載の反応順序によってδ−カルボ
リン（１９８）を提供する。２−カルボエトキシインド
ール（１９０）のＮ−アルキル化、および後続する標準
的な二炭素同族体化操作によって、２−（３−プロペン
酸）インドール（１９４）を得る。この操作では、アル
デヒド（１９３）とマロン酸との縮合に塩基としてピリ
ジンおよびピペリジンの混合物を利用した。メチルエス
テルの形成と水素化の後（１９５）、ビス（２，２，２
−トリクロロエチル）アゾジカルボン酸エステル（ＢＴ
ＣＥＡＤ）による処理、続いて酢酸中の亜鉛によって環
化（１９６）を行った。水素化アルミニウムリチウムに
よる環状アミドの還元とそれに続くトリメチルシリルイ
ソシアネートによる処理で尿素（１９７）を得た。所望
のδ−カルボリン（１９８）への変換は通常の条件下の
脱メチル化および、後続するアルキル化およびエステル
加水分解工程で達成された。
【００６８】逆のインドール、すなわちＢが炭素であっ
てＤが窒素である化合物、は下記の反応式ＩＩＩに記載
するようにして製造できる。反応式ＩＩＩ
【化４１】 アリールヒドラジン（２００）を置換プロピオンアルデ
ヒドと縮合してヒドラゾンを得て、これを室温で三塩化
燐で処理して環化することによってインドール（２０
１）とする（参考文献１）。このインドールを、たとえ
ば水素化ナトリウムのような塩基とα−ブロモエステル
との反応によりＮ−アルキル化して、インドール（２０
２）を得、これをルイス酸（たとえば、塩化アルミニウ
ム）またはラジカル開始剤（たとえば、水素化トリブチ
ル錫）によって環化してテトラヒドロカルバゾール（２
０３）とする。化合物（２０３）は、例えばカルビトー
ルのような溶媒中でＰｄ／Ｃの存在下に還流することに
よって、カルバゾールに変換できる。
【００６９】式Ｉで示される化合物で、Ａがピリジルで
あるものは、次の反応式ＩＶ（ａ）〜ＩＶ（ｂ）に記載
するようにして製造できる。反応式ＩＶ（ａ）
【化４２】 ［Ｘはハロである。Ｒは（ＣＨ2）mＲ5である］ 商業的に購入可能な４−クロロインドール（２１０）を
ｔ−ブチルリチウムの３当量、続いて二酸化炭素、ｎ−
ブチルリチウム１当量、１−ジメチルアミノ−２−ニト
ロエテンおよび酸で処理するとカルボン酸（２１１）を
得るが、これをエステル化すると（２１２）が得られ
る。１位でのアルキル化と後続する水素化でアミノエチ
ルインドール（２１４）を得る。ホスゲンによる（２１
５）への環化とそれに続く芳香族化でカルボリン（２１
６）を得る。適当なＷｅｉｎｒｅｂ試薬によって（２１
６）を処理するとアミド（２１７）を得るが、これを例
えばブロモ酢酸エチルなどでアルキル化し、水酸化ナト
リウムで鹸化すればカルボリン（２１８）が得られる。
【００７０】反応式ＩＶ（ｂ）
【化４３】 ［Ｒ3（ａ）は反応式Ｉ（ａ）で定義した通りである。
Ｘはハロである。Ｒは（ＣＨ2）mＲ5である］ １，３−ジオン構造（２２８）の物質は商業的に購入で
きるか、または商業的に購入できる出発物質から既知の
技術によって容易に製造される。アニリン誘導体（２２
０）（Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）の製造は、適当な置換
基を持つ安息香酸誘導体を、たとえばエタノールのよう
な不活性溶媒中で塩酸とＳｎＣｌ2のような還元剤で処
理して還元するか、または水素ガスおよびスルフィド化
した白金または炭素またはパラジウム炭を使用する水素
化によって還元して対応するアニリンとして達成され
る。たとえばカルボエトキシル、ベンジル、ＣＢＺ（ベ
ンジルオキシカルボニル）またはＢＯＣ（ｔ−ブトキシ
カルボニル）保護基、その他の適当な保護基で（２２
８）のアミノ基を保護する。ジオン（２２８）およびア
ニリン誘導体（２２０）をＣｈｅｎ、ほか（参考文献１
０）またはＹａｎｇ、ほか（参考文献１１）の一般的操
作法に従って、たとえばメタノール、トルエン、または
塩化メチレンのような非妨害性溶媒の存在下または不在
下に、たとえばｐ−トルエンスルホン酸またはトリフル
オロ酢酸のような酸の存在下または不在下に、Ｎ−クロ
ロサクシンイミドおよびジメチルスルフィドの存在下ま
たは不在下に縮合して結合生成物（２２１）を得る。化
合物（２２１）はＹａｎｇ、ほか（参考文献８）の一般
的操作法に従って、塩基性条件下に不活性溶媒中、銅
（Ｉ）塩で環化する。誘導体（２２１）を、たとえばＨ
ＭＰＡのような不活性溶媒中、０℃と２５℃との間の温
度で、たとえば水素化ナトリウムのような塩基で処理す
る。たとえばヨウ化銅（Ｉ）のような、銅（Ｉ）塩を添
加し、得られる混合物を２５℃と１５０℃との間の温度
で、１時間から４８時間撹拌して化合物（２２２）を得
る。また、化合物（２２１）はＣｈｅｎ、ほか（参考文
献１０）の一般的操作法に従って環化してもよい。誘導
体（２２１）を２５℃と１５０℃との間の温度で、たと
えばＨＭＰＡのような不活性溶媒中、たとえば重炭酸ナ
トリウムのような塩基および、たとえばＰｄ（ＰＰ
ｈ3）4のようなパラジウム触媒で処理すれば化合物（２
２２）が得られる。
【００７１】好適な方法の一つでは、中間体（１７１）
を共溶媒ＤＭＦ／アセトニトリルを使用し、たとえばＰ
ｄ（ＯＡｃ）2（Ｏ−ｔｏｌ）3Ｐのような遷移金属触媒
で、たとえばトリエチルアミンのような塩基の存在下
に、処理して（２２２）を製造する。化合物（２２２）
を、たとえば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのよ
うな塩基の存在下、たとえばジメチルホルムアミドまた
はジメチルスルホキシドのような非妨害性溶媒中、適当
に置換されたベンジルハライドでＮ−アルキル化してケ
トン（２２３）を得る。二工程に及ぶ一反応容器操作法
の一つでは（２２２）を、たとえばカルビトールまたは
シメンのような非妨害性溶媒中、酢酸とパラジウム炭で
処理して芳香化し、続いて水素ガスとパラジウム炭で処
理して窒素保護基を切断して、フェノール性誘導体（２
２４）を製造する。エステル（２２４）を標準的な条件
下に、たとえば水または好ましくはメタノールのような
アルコールなどの不活性溶媒中、アンモニア（好まし
い）または、たとえば酢酸アンモニウムのようなアンモ
ニウム塩を用い、または０℃および１１０℃の間の温度
で、たとえばトルエンのような不活性溶媒中で、ＭｅＣ
ｌＡｌＮＨ2を用いて対応するアミド（２２５）に変換
する。化合物３８のフェノール性酸素を、たとえばジメ
チルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような
不活性溶媒中で、たとえば炭酸セシウム、炭酸カリウム
または炭酸ナトリウムのような塩基の存在下に、たとえ
ばブロモ酢酸メチルのような適当なハロエステルでアル
キル化してエステルアミド（２２６）を得る。他のハロ
エステル、たとえばブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸プロ
ピル、ブロモ酢酸ブチル、その他のようなものも対応す
るエステルを製造するために使用できる。たとえばメタ
ノール−水のような不活性溶媒中での化合物（２２６）
の水酸化リチウムによる鹸化は（２２７）を与える。こ
の中間体と最終生成物とは、たとえばクロマトグラフィ
ーまたは再結晶のような通常技術によって分離精製して
もよい。位置異性体である生成物および中間体は、たと
えば再結晶またはクロマトグラフィーのような標準的な
方法によって分離できる。 参考文献：１０）Ｌ．−Ｃ．Ｃｈｅｎほか著、Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ、３８５頁（１９９５年）。 １１）Ｓ．−Ｃ．Ｙａｎｇほか著、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｅｓ、３２巻：２３９９頁（１９９１年）。
【００７２】
【実施例】以下の実施例ではこの発明の化合物の製造方
法をさらに例示する。各実施例は例示的なものに過ぎ
ず、本発明の範囲を限定することはいかなる意味でも意
図されてはいない。 実施例１ （Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−４−カルバモイル−１−
オキソ−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロカル
バゾール−５−イル）オキシ酢酸の製造
【化４４】 Ａ．１−ベンジル−４−メトキシインドール
【化４５】 ＮａＨ（７．７ｇ、１９１．７ミリモル）を少量づつ０
℃で４−メトキシインドール（２１．７ｇ、１４７ミリ
モル）の無水ＤＭＦ７５０ｍＬ溶液に加えた。１５分
後、スラリーをベンジルブロミド（１７．５ｍＬ、１４
７ミリモル）で処理した。反応混合物を温めて常温まで
戻し、一夜撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ１Ｌ中に注入
した。両層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍ
Ｌ）で抽出した。有機層をＨ2Ｏ（４×５００ｍＬ）で
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。
粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、
ヘキサン）で精製して標記化合物３２．９ｇ（１３８．
６ミリモル、９４％）を白色固体として得た。 電子スプレー法ＭＳ：２３８（Ｍ＋１）。 元素分析：Ｃ16Ｈ15ＮＯとして 計算値： Ｃ， ８０．９８； Ｈ， ６．３７； Ｎ， ５．９０． 実験値： Ｃ， ８１．２０； Ｈ， ６．０９； Ｎ， ５．８３．
【００７３】Ｂ．（１−ベンジル−４−メトキシインド
ール−３−イル）オキソ酢酸メチル
【化４６】 １−ベンジル−４−メトキシインドール（３１．９ｇ、
１３４．４ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2５００ｍＬおよびピ
リジン（２１．７ｍＬ、２６８．８ミリモル）溶液を０
℃として、これをメチルオキサリルクロリド（１３．６
ｍＬ、１４７．９ミリモル）で処理した。０℃で１．５
時間後に、飽和ＮａＨＣＯ3溶液５００ｍＬを添加し
た。水層をＣＨＣｌ3（１×２００ｍＬ、２×５０ｍ
Ｌ）で抽出した。有機層を集めて真空濃縮して黄褐色固
体を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンとかきまぜて２
９．８ｇ（９２．１ミリモル、６９％）の標記化合物を
灰白色粉末として得た。 電子スプレー法ＭＳ：３２４（Ｍ＋１）。 元素分析：Ｃ19Ｈ17ＮＯ4として 計算値： Ｃ， ７０．５８； Ｈ， ５．３０； Ｎ， ４．３３． 実験値： Ｃ， ７０．８６； Ｈ， ５．４２； Ｎ， ４．４９．
【００７４】Ｃ．（Ｒ，Ｓ）−（１−ベンジル−４−メ
トキシインドール−３−イル）ヒドロキシ酢酸メチル
【化４７】 （１−ベンジル−４−メトキシインドール−３−イル）
オキソ酢酸メチル（１０ｇ、３０．９ミリモル）のＭｅ
ＯＨ３００ｍＬ溶液をＮａＢＨ4（１．４６ｇ、３８．
６ミリモル）で処理した。一夜撹拌後、ＥｔＯＡｃおよ
びＨ2Ｏ（各２０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ
（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を集めてＮａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をＥ
ｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して標記化合物９．１ｇ
（２８．０ミリモル、９１％）を白色粉末として得た。 ＦＤＭＳ：３２５（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ19Ｈ19ＮＯ4として 計算値： Ｃ， ７０．１４； Ｈ， ５．８９； Ｎ， ４．３０． 実験値： Ｃ， ７０．４２； Ｈ， ５．９３； Ｎ， ４．４１．
【００７５】Ｄ．（Ｒ，Ｓ）−［（１−ベンジル−４−
メトキシインドール−３−イル）（カルボメトキシ）メ
チル］チオ酢酸
【化４８】 （Ｒ，Ｓ）−（１−ベンジル−４−メトキシインドール
−３−イル）ヒドロキシ酢酸メチル（３．５ｇ、１０．
８ミリモル）とＫ2ＣＯ3（２．２ｇ、１６．１ミリモ
ル）とをＣＨ2Ｃｌ2５０ｍＬにスラリー化し、０℃でＴ
ＥＡ（０．０７５ｍＬ、０．５４ミリモル）で処理し
た。１５分後、ＭｓＣｌ（１．２５ｍＬ、１６．１ミリ
モル）を添加した。０℃で２時間撹拌後、メルカプト酢
酸（３ｍＬ、４３ミリモル）を添加して、反応物を一夜
加熱還流した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液２５ｍＬに反応混
合物を注入した。水層をＣＨＣｌ3２５ｍＬで抽出し、
１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、ＣＨＣｌ3（３×２５ｍＬ）
で再抽出した。酸性になった抽出物を集めてＮａ2ＳＯ4
上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。油状残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０％〜２％勾配の
氷酢酸含有１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製
して標記化合物２．５８ｇ（６．４６ミリモル、６０
％）を透明な油状物として得たが、これは放置によって
固化した。 ＦＤＭＳ：３９９（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ21Ｈ21ＮＯ5Ｓ・０．２Ｈ2Ｏとして 計算値： Ｃ， ６２．５８； Ｈ， ５．３５； Ｎ， ３．４８． 実験値： Ｃ， ６２．５７； Ｈ， ５．２６； Ｎ， ３．５５．
【００７６】Ｅ．（Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−５−メ
トキシ−１−オキソ−３−チア−１，２，３，４−テト
ラヒドロカルバゾール−５−イル）カルボン酸メチル
【化４９】 Ｄの部からのカルボン酸（２．３２ｇ、５．８１ミリモ
ル）の１，２−ジクロロエタン５０ｍＬ溶液をオキサリ
ルクロリド（２．０ｍＬ、２２．９ミリモル）およびＤ
ＭＦ１滴で処理した。得られた混合物を常温で３時間撹
拌し、次に真空濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ2、０％〜５％〜１０％勾配のＥ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標記化合物１．３９
ｇ（３．６４ミリモル、６３％）を淡黄色粉末として得
た。 ＦＤＭＳ：３８１（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ21Ｈ19ＮＯ4Ｓとして 計算値： Ｃ， ６６．１２； Ｈ， ５．０２； Ｎ， ３．６７． 実験値： Ｃ， ６６．００； Ｈ， ５．２６； Ｎ， ３．６３．
【００７７】Ｆ．メチル（Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−
５−メトキシ−１−オキソ−３−チア−１，２，３，４
−テトラヒドロカルバゾール−５−イル）カルボキサミ
ド
【化５０】 （Ｒ，Ｓ）（９−ベンジル−５−メトキシ−１−オキソ
−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾー
ル−５−イル）カルボン酸メチル（１．１ｇ、２．８８
ミリモル）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（３：１：１）
２５ｍＬに溶解し、これをＬｉＯＨ（８３ｍｇ、３．４
６ミリモル）で処理し、常温で一夜撹拌した。水層をＣ
Ｈ2Ｃｌ2２５ｍＬで抽出し、１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、
ＣＨ2Ｃｌ2（２×２５ｍＬ）で再度抽出した。酸性化し
た抽出物を集めてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空
濃縮した。粗製の中間体酸を１，２−ジクロロエタン２
０ｍＬに溶解し、（ＣＯＣｌ）2（０．７７ｍＬ、８．
８２ミリモル）で処理した。４時間後、反応混合物を真
空濃縮し、１，２−ジクロロエタン２０ｍＬに再懸濁し
た。この溶液に約１０分間アンモニアを通気し、次に反
応混合物を密閉して１．５時間放置した。粗製アミドを
真空濃縮してＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して標記
化合物７８０ｍｇ（２．１３ミリモル、７４％）を淡黄
褐色固体として得た。 ＦＤＭＳ：３６６（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ20Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓ・０．２Ｈ2Ｏとして 計算値： Ｃ， ６４．９２； Ｈ， ５．０１； Ｎ， ７．５７． 実験値： Ｃ， ６４．９５； Ｈ， ５．０４； Ｎ， ７．７８．
【００７８】Ｇ．（Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−５−ヒ
ドロキシ−１−オキソ−３−チア−１，２，３，４−テ
トラヒドロカルバゾール−５−イル）カルボキサミド
【化５１】 メチル（Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−５−メトキシ−１
−オキソ−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロカ
ルバゾール−５−イル）カルボキサミドを１，２−ジク
ロロエタン１０ｍＬに溶かし、０℃で溶液をＢＢｒ
3（２．４ｍＬ、２４．９ミリモル）で処理した。３時
間後、反応混合物をＭｅＯＨで冷時に反応停止させ、飽
和ＮａＨＣＯ3溶液２０ｍＬに注入した。水層をＣＨＣ
ｌ3（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を集めてＮａ2
ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣を
放射クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０％〜２％勾配Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）によって精製して標記化合物１６
２ｍｇ（０．４６ミリモル、２８％）を褐色の泡状物と
して得た。 ＦＤＭＳ：３５２（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ19Ｈ16Ｎ2Ｏ4Ｓ・０．８Ｈ2Ｏとして 計算値： Ｃ ， ６２．２１； Ｈ， ４．８４； Ｎ， ７．６４． 実験値： Ｃ ， ６２．５７； Ｈ， ４．５０； Ｎ， ７．２７．
【００７９】Ｈ．（Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−４−カ
ルバモイル−１−オキソ−３−チア−１，２，３，４−
テトラヒドロカルバゾール−５−イル）オキシ酢酸エチ
ル
【化５２】 （Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−５−ヒドロキシ−１−オ
キソ−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロカルバ
ゾール−５−イル）カルボキサミド（１４５ｍｇ、０．
４１１ミリモル）およびＣｓ2ＣＯ3（４００ｍｇ、１．
２３ミリモル）をＤＭＦ５ｍＬ中にスラリー化し、これ
をブロモ酢酸エチル（０．０４６ｍＬ、０．４１１ミリ
モル）で処理した。一夜撹拌後、反応混合物をＨ2Ｏ２
０ｍＬに注入した。水層をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）
で抽出した。有機層を集めてＨ2Ｏ（３×１００ｍＬ）
で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し
た。粗製残渣を放射クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０
％〜０．５％勾配ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）によって精製
して、標記化合物１２０ｍｇ（０．２７４ミリモル、６
７％）を淡黄褐色泡状物として得た。 ＦＤＭＳ：４３８（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ23Ｈ22Ｎ2Ｏ5Ｓ・０．３Ｈ2Ｏ・０．４ＣＨＣｌ3として 計算値： Ｃ， ５７．１６； Ｈ， ４．７２； Ｎ， ５．７０． 実験値： Ｃ， ５７．１８； Ｈ， ４．６１； Ｎ， ５．６８．
【００８０】Ｉ．（Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−４−カ
ルバモイル−１−オキソ−３−チア−１，２，３，４−
テトラヒドロカルバゾール−５−イル）オキシ酢酸 （Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−４−カルバモイル−１−
オキソ−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロカル
バゾール−５−イル）オキシ酢酸エチル（２０ｍｇ、
０．０４５６ミリモル）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ
（３：１：１）０．５ｍＬ溶液をＬｉＯＨ（１．３ｍ
Ｌ、０．０５４７ミリモル）で処理した。この溶液はす
ぐに透明な橙色に変わり、４５分後に水層をＣＨＣｌ3
１０ｍＬで抽出し、１Ｎ−ＨＣｌで酸性とし、ＣＨＣｌ
3（３×２０ｍＬ）で再抽出した。酸性抽出物を集めて
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して橙色固体
とした。粗製の酸をピペットカラム（ＳｉＯ2、０％〜
２％勾配のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3、痕跡量の氷酢酸）上
で精製して標記化合物１０ｍｇ（０．０２４４ミリモ
ル、５３％）を淡黄褐色固体として得た。 ＦＡＢ ＨＲＭＳ：Ｃ21Ｈ19Ｎ2Ｏ5Ｓとしてｍ／ｅ 計算値：４１１．１０１５。 実験値：４１１．１０１０（Ｍ＋１）。
【００８１】実施例２ （Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−４−カルバモイル−１−
オキソ−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロカル
バゾール−５−イル）オキシ酢酸の製造
【化５３】 Ａ．（Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−４−カルバモイル−
３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
−５−イル）オキシ酢酸エチル
【化５４】 ＭｅＯＨ１ｍＬおよびＴＨＦ１．５ｍＬ（溶解するた
め）に（Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−４−カルバモイル
−１−オキソ−３−チア−１，２，３，４−テトラヒド
ロカルバゾール−５−イル）オキシ酢酸エチル（７５ｍ
ｇ、０．１７１ミリモル）をスラリー化し、これをＮａ
ＢＨ4（８ｍｇ、０．２１４ミリモル）で処理した。２
０分後、反応混合物にＨ2Ｏ１０ｍＬを加えて反応を停
止させた。両層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０
ｍＬ）で抽出した。有機層を集めてＫ2ＣＯ3上で乾燥
し、濾過し、真空濃縮した。粗製の中間体アルコールを
直ちに１，２−ジクロロエタン２ｍＬに溶解した。得ら
れた溶液をＥｔ3ＳｉＨ（０．１９ｍＬ、１．２ミリモ
ル）で処理した。０℃に冷却後に、ＴＦＡ（０．１３ｍ
Ｌ、１．７ミリモル）を滴加した。１時間後、反応混合
物を飽和ＮａＨＣＯ3水２５ｍＬ中に注入した。両層を
分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し
た。有機層を集めてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真
空濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ2、０％〜０．５％勾配ＭｅＯＨ／ＣＨＣ
ｌ3）で精製して、標記化合物３８ｍｇ（０．０８９５
ミリモル、５２％）を灰白色固体として得た。 ＦＤＭＳ：４２４（Ｍ＋）。 元素分析：Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ・０．３Ｈ2Ｏ・０．６ＣＨＣｌ3として 計算値： Ｃ， ５６．５１； Ｈ， ５．０６； Ｎ， ５．５９． 実験値： Ｃ， ５６．６１； Ｈ， ４．８７； Ｎ， ５．６０．
【００８２】Ｂ．（Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−４−カ
ルバモイル−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロ
カルバゾール−５−イル）オキシ酢酸 （Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−４−カルバモイル−３−
チア−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５
−イル）オキシ酢酸エチル（２８ｍｇ、０．０６６ミリ
モル）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（３：１：１）０．
５ｍＬに溶解して、これをＬｉＯＨ（１．９ｍｇ、０．
０７９ミリモル）で処理した。１時間後に水層をＣＨＣ
ｌ3１０ｍＬで抽出し、１Ｎ−ＨＣｌで酸性とし、ＣＨ
Ｃｌ3（３×２０ｍＬ）で再抽出した。有機層を集めて
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製の
酸をピペットカラム（ＳｉＯ2、０％〜１％勾配ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨＣｌ3、痕跡量氷酢酸）上で精製して、標記化
合物１８ｍｇ（０．０４５ミリモル、６９％）を灰白色
固体として得た。 ＦＡＢ ＨＲＭＳ：Ｃ21Ｈ21Ｎ2Ｏ4Ｓとしてｍ／ｅ 計算値：３９７．１２２２。 実験値：３９７．１２１６（Ｍ＋１）。
【００８３】実施例３ ２−（４−オキソ−５−カルボキサミド−９−ベンジル
−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル）酢酸・塩酸
塩
【化５５】 Ａ．Ｎ−［５−（１−ベンジル−３−オキソ−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジニル）］−２−ブロモ−３
−カルボメトキシアニリンの製造 トルエン／ジオキサン（２：１）３００ｍＬ中の２−ブ
ロモ−３−カルボメトキシアニリン（１２．０ｇ、５
２．２ミリモル）とピリジニウムｐ−トルエンスルホネ
ート（１３．８ｇ、５４．９ミリモル）との混合物に１
−ベンジル−３，５−ピペリジンジオン（１３．０ｇ、
７０．２ミリモル、Ｃｈｅｎ，Ｌ．Ｃ．；Ｙａｎｇ，
Ｓ．Ｃ．著、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９０年、
３１巻：９１１〜９１６頁）を添加した。反応器にディ
ーンスタークトラップを装着し、この混合物を１０時間
還流した。この混合物を真空濃縮し、残渣をクロロホル
ムに溶解した。この溶液を水で３回、飽和塩化ナトリウ
ム溶液で１回洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過
し、真空濃縮して暗色の油状物を得た。クロマトグラフ
ィー（シリカゲル、クロロホルム〜４％メタノール／９
６％クロロホルム）で２．０ｇ（９％）の標記生成物を
泡状物として得たが、これはアセトニトリルから結晶化
できた。 ｍｐ．１５６〜１５８℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７．５５（ｍ，２Ｈ），
７．４０（ｍ，６Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），３．９
４（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５６
（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｂｓ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳ＋
ｍ／ｅ ４１４．９（ｐ），４１６．９ （ｐ）；Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ，ｃｍ-1） ３１８５，２９４４，１７２
８，１６０３，１５４４，１３０６． 元素分析：Ｃ20Ｈ19ＢｒＮ2Ｏ3として 計算値： Ｃ， ５７．８４； Ｈ， ４．６１； Ｎ， ６．７５． 実験値： Ｃ， ５８．１３； Ｈ， ４．４９； Ｎ， ６．９１．
【００８４】☆
【化５６】 Ｂ．２−ベンジル−４−オキソ−５−カルボメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］インドールの製造 アセトニトリル（１２ｍＬ）中のＮ−［５−（１−ベン
ジル−３−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジニル）］−２−ブロモ−３−カルボメトキシアニリン
（２．０７ｇ、４．９８ミリモル）、酢酸パラジウム
（ＩＩ）（０．１１２ｇ、０．４９９ミリモル）、トリ
−ｏ−トリルホスフィン（０．３０４ｇ、０．９９９ミ
リモル）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３ミリ
モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）
の混合物をチューブに入れてアルゴン気流を通した。こ
のチューブを封管して１００℃に１６時間加熱した。こ
の混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、濾過
し、濾液を真空濃縮して暗色の油状物を得た。クロマト
グラフィー（シリカゲル、クロロホルム〜４％メタノー
ル／９６％クロロホルム）は油状物１．２８ｇ（７７
％）を与えたが、これは１０℃で保存すると結晶化し
た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶してｍｐ．１７４
〜１７６℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ９．２５（ｂｓ，１
Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．３０
（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），
３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．７
２（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ）； ＭＳ ＥＳ
＋ ｍ／ｅ ３３５（ｐ＋１）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃ
ｍ-1）３０８０，１７２１，１６２８，１４７６，１２
９４，１１３８． 元素分析：Ｃ20Ｈ18Ｎ2Ｏ3として 計算値： Ｃ， ７１．８４； Ｈ， ５．４３； Ｎ， ８．３８． 実験値： Ｃ， ７２．０６； Ｈ， ５．３１； Ｎ， ８．３１．
【００８５】
【化５７】 Ｃ．２，９−ジベンジル−４−オキソ−５−カルボメト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド
［３，４−ｂ］インドールの製造 ２−ベンジル−４−オキソ−５−カルボメトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−
ｂ］インドール（０．９８２ｇ、２．７８ミリモル）の
乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に油中の６０％
水素化ナトリウム（１１１ｍｇ）を添加した。得られた
混合物をガスの発生が停まるまで室温で撹拌した。ヨウ
化ベンジル（０．６０６ｇ、２．７８ミリモル）を乾燥
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かし、反応混合物に
添加し、得られた溶液を室温で６０時間撹拌した。この
混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶
液で２回洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）
し、濾過し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルとかきま
ぜて、黄色沈殿（１６３ｍｇ）を得た。濾液を真空濃縮
し、クロマトグラフ（シリカゲル、５％メタノール／９
５％塩化メチレン）して、さらに標記化合物５８０ｍｇ
（合計７４３ｍｇ、６３％）を結晶性固体として得た。
ｍｐ．１９８〜１９９℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ｄ ７．４３（ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），
７．２（ｍ，９Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），５．２４
（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，
４Ｈ），３．４０（ｂｓ，２Ｈ）； ＭＳ ＥＩ＋；
ｍ／ｅ ４２５（ｐ＋１）； ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）
１７２６，１６４８，１４４９，１２９１，１１３４，
１１０７． 元素分析：Ｃ27Ｈ24Ｎ2Ｏ3として 計算値： Ｃ， ７６．４０； Ｈ， ５．７０； Ｎ， ６．６０． 実験値： Ｃ， ７６．１１； Ｈ， ５．４５； Ｎ， ６．５４．
【００８６】
【化５８】 Ｄ．４−ヒドロキシ−５−カルボメトキシ−９−ベンジ
ル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールの製造 ２，９−ジベンジル−４−オキソ−５−カルボメトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，
４−ｂ］インドール（５２１ｍｇ、１．２３ミリモル）
および１０％パラジウム炭（２５０ｍｇ）の混合物を酢
酸（１５ｍＬ）中で４時間還流した。反応フラスコを室
温まで放冷し、窒素を通気した。このフラスコを水素の
陽圧下に置いて７５℃に１６時間加熱した。この混合物
を室温まで放冷し、濾過し、真空濃縮して橙色固体を得
た。クロマトグラフィー（シリカゲル、４％メタノール
／９６％塩化メチレン）は２７１ｍｇ（６０％）の標記
化合物を一水和物の黄色粉末として与えた。ｍｐ．＞２
５０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），
８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６
（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），
７．０８（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．１
１（ｓ，３Ｈ）； ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｅ ３３３（ｐ
＋１）． 元素分析：Ｃ20Ｈ16Ｎ2Ｏ3・Ｈ2Ｏとして 計算値： Ｃ， ６８．６０； Ｈ， ４．９８； Ｎ， ７．９１． 実験値： Ｃ， ６８．５６； Ｈ， ５．ｌ８； Ｎ， ８．００．
【００８７】
【化５９】 Ｅ．４−ヒドロキシ−５−カルボキサミド−９−ベンジ
ル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールの製造 ４−ヒドロキシ−５−カルボメトキシ−９−ベンジル−
９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（２００ｍｇ、
０．６１８ミリモル）を２Ｍ−メタノール性アンモニア
（１０ｍＬ）溶液中に溶解し、開放チューブに入れた。
この溶液を１０分間アンモニアガスで飽和した。このチ
ューブを密閉し、６０〜６５℃に８時間加熱した。この
反応混合物を室温まで放冷し、得られた沈殿を真空下に
集めて、標記化合物０．１２ｇ（６１％）を黄色固体と
して得た。ｍｐ．＞２５０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９９（ｓ，
１Ｈ，−ＯＨ），８．９９（ｂｓ，１Ｈ，−ＮＨ），
８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｂｓ，１Ｈ，−Ｎ
Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４
（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），
７．５７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３
Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．８０
（ｓ，２Ｈ）； ＭＳＥＳ＋ ｍ／ｅ ３１８（Ｐ＋
１）． 元素分析：Ｃ19Ｈ15Ｎ2Ｏ3として 計算値： Ｃ， ７１．９１； Ｈ， ４．７６； Ｎ， １３．２４． 実験値： Ｃ， ７２．２０； Ｈ， ４．５７； Ｎ， １３．４８．
【００８８】
【化６０】 Ｆ．２−（４−オキソ−５−カルボキサミド−９−ベン
ジル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル）酢酸・
塩酸塩の製造 ４−ヒドロキシ−５−カルボキサミド−９−ベンジル−
９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（５７ｍｇ、
０．１８ミリモル）、ブロモ酢酸メチル（５１ｍＬ、
０．５４ミリモル）、および炭酸セシウム（１１４ｍ
ｇ、０．３４９ミリモル）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（２ｍＬ）中、室温で４５分間撹拌した。
この混合物を少量の水およびメタノールで処理し、真空
濃縮した。残渣を１Ｍ−水酸化リチウム水（０．５ｍ
Ｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。混合物を真空濃
縮した。残渣を希塩酸水に希釈し、逆相ＨＰＬＣとそれ
に続く凍結乾燥とで精製して標記化合物２８．５ｍｇ
（３８％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．８５（ｂ
ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１
Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），
８．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１
Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），
５．８８（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ）； ＭＳ
ＥＳ＋ ｍ／ｅ３７５（ｐ＋１）． 元素分析：Ｃ21Ｈ17Ｎ3Ｏ4・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏとして 計算値： Ｃ， ６０．５８； Ｈ， ４．４７； Ｎ， １０．０９． 実験値： Ｃ， ６０．３９； Ｈ， ４．３５； Ｎ， ９．６９．
【００８９】実施例４ ［Ｎ−ベンジル−１−カルバモイル−１−アザ−１，
２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−８−イル］オ
キシ酢酸の製造 Ａ．Ｎ−ベンジル−４−メトキシインドール−２−カル
ボン酸メチルの製造 ４−メトキシインドール−２−カルボン酸メチル６．１
５ｇをジメチルホルムアミド３０ｍＬに溶解し、炭酸セ
シウム１２ｇのジメチルホルムアミド２０ｍＬスラリー
に添加し、４５〜５０℃に１時間加温した。冷後、ベン
ジルブロミドを同じ溶媒に加えて一夜室温で撹拌した。
氷水を添加し、エーテルで２回抽出する後処理を行っ
た。エーテル層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。８．６ｇ（９７
％）。 質量スペクトル：Ｍ＋＋１（２９６）。ｍｐ．１０４〜
１０５℃。
【００９０】Ｂ．Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシメチル
−４−メトキシインドールの製造 水素化リチウムアルミニウム０．３１ｇ（８．２ミリモ
ル）をエーテル２５ｍＬにスラリー化し、これに０〜１
０℃でＮ−ベンジル−４−メトキシインドール−２−カ
ルボン酸メチル（２．９５ｇ）を同じ溶媒１０ｍＬに溶
解して加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、標準
的なＦｉｅｓｅｒ・ａｎｄ・Ｆｉｅｓｅｒ操作法で反応
を停止し、セライト床で濾過し、濃縮乾固してアルコー
ル２．８ｇを得た。 質量スペクトル：Ｍ＋＋１（２６８）。ｍｐ．１４２〜
１４３℃。
【００９１】Ｃ．Ｎ−ベンジル−４−メトキシインドー
ル−２−カルボキシアルデヒドの製造 Ｎ−ベンジル−
２−ヒドロキシメチル−４−メトキシインドール３．２
ｇ（１２ミリモル）および二酸化マグネシウム１５ｇ
（１７２ミリモル）の混合物を乾燥ジクロロメタン５０
ｃｃ中で６時間加熱還流し、室温まで放冷して、セライ
トを通して濾過した。濃縮乾固して黄色固体３．６ｇを
得た。ｍｐ．１３０〜１３１℃。
【００９２】Ｄ．Ｎ−ベンジル−４−メトキシインドー
ル−２−プロピオン酸メチルの製造 Ｎ−ベンジル−４−メトキシインドール−２−カルボキ
シアルデヒド３．１ｇ（１１．７ミリモル）をピリジン
２０ｍＬ中でマロン酸３．６５ｇ（３５．１ミリモル）
およびピペリジン０．４ｇと混合し；この混合物を１０
０℃に２時間加熱し、３分の１容まで真空濃縮し、１Ｎ
−ＨＣｌで酸性とした。固体を濾別し、水洗し、真空乾
燥して生成物３．０ｇ（８５％）を得た。 質量スペクトル：Ｍ＋＋１（３０８）。ｍｐ．２０８〜
２１０℃。 この物質をメタノール３０ｍＬおよび硫酸１ｍＬに溶解
し、２時間加熱還流し、室温まで冷却し、小容まで濃縮
した。得られた固体を濾取した。この物質をメタノール
−テトラヒドロフラン中、５％Ｐｄ炭で水素化して６６
％の全収率で標記化合物（２．５ｇ）を得た。 質量スペクトル：Ｍ＋＋１（３２４）。ｍｐ．１９５〜
６℃。
【００９３】Ｅ．Ｎ−ベンジル−１−アザ−（３，４−
ジヒドロ）−８−メトキシカルバゾール−２−オンの製
造 ２．５ｇ（７．７ミリモル）のＮ−ベンジル−４−メト
キシインドール−２−プロピオン酸メチルをエーテル２
５ｍＬに溶解し、２当量（５．８６ｇ）のビス（２，
２，２−トリクロロエチル）アゾジカルボキシレートを
少量づつ半時間にわたって加え、室温で一夜撹拌し、濾
過し、濃縮乾固した。この化合物を少量のエーテルに溶
解し、濾過して緑色固体３．２ｇを得た。この混合物１
ｇを酢酸５ｍＬ中、活性化Ｚｎ１ｇで還元した。温度を
１時間１０℃に保ち、室温まで温めて一夜撹拌した。水
を加え、１Ｎ−水酸化ナトリウムで塩基性とした。テト
ラヒドロフランおよび酢酸エチルで抽出し、洗浄し、乾
燥および濃縮して褐色油状物を得た。これはイソプロピ
ルアルコールから結晶化した。粗製物３００ｍｇ、結晶
１３０ｍｇ。 質量スペクトル：Ｍ＋＋１（３０７）。ｍｐ．２０６〜
８℃。
【００９４】Ｆ．Ｎ−ベンジル−１−カルバモイル−１
−アザ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
カルバゾールの製造 Ｎ−ベンジル−１−アザ−（３，４−ジヒドロ）−８−
メトキシカルバゾール−２−オン５００ｍｇをテトラヒ
ドロフラン中、室温で水素化リチウムアルミニウム８２
ｍｇで処理し、次に５０℃に加温した。Ｆｉｅｓｅｒ・
ａｎｄ・Ｆｉｅｓｅｒの操作法（「Ｔｈｅ・Ａｇｅｎｔ
ｓ・ｆｏｒ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有
機合成用試薬）」、Ｆｉｅｓｅｒ，Ｌ．ほか著、Ｊｏｈ
ｎ・Ｗｉｌｅｙ・ａｎｄ・Ｓｏｎｓ社、ニューヨーク、
１９６７年、５８３頁）に従って後処理を行い、セライ
トで濾過し、濃縮乾固した。粗製生成物４２０ｍｇ。こ
の生成物をさらに精製することなく、テトラヒドロフラ
ン中でトリメチルシリルイソシアネートで２時間処理
し、次に濃縮乾固した。エーテルを加え、無晶形固体を
濾過して分離した。３６０ｍｇ。 質量スペクトル：Ｍ＋＋１（３３６）。
【００９５】Ｇ．［Ｎ−ベンジル−１−カルバモイル−
１−アザ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
−８−イル］オキシ酢酸メチルエステルの製造 Ｎ−ベンジル−１−カルバモイル−１−アザ−８−メト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール３０
０ｍｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解して、−２０℃
に冷却した。同じ溶媒に１Ｍ−三臭化ホウ素溶液１０ｍ
Ｌを滴加した。これを室温で３時間撹拌し、１Ｎ−ＨＣ
ｌ氷に注入した。この物質を酢酸エチルで抽出し、水、
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、濃縮乾固して１９０ｍｇを得た。この物質をジメチ
ルホルムアミド５ｍＬに溶解し、僅かに過剰の炭酸セシ
ウムを添加した。１０分間３５℃に温めた後、ブロモ酢
酸メチルを加え、室温で一夜撹拌した。水を添加し、酢
酸エチルで抽出し、洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、濃縮乾固した。クロロホルム−酢酸エチル
３：１を使用するフラッシュ精製で生成物４５ｍｇを得
た。 質量スペクトル：Ｍ＋＋１（３９４）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７．３（ｍ，５Ｈ），
７．０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ） ６．４
（ｄ，１Ｈ） ５．２５（ｓ，２Ｈ） ５．２（ｂ，２
Ｈ） ４．８（ｓ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），２．
７５（ｂ，２Ｈ），２．１（ｂ，２Ｈ），１．２５
（２，２Ｈ）．
【００９６】Ｈ．［Ｎ−ベンジル−１−カルバモイル−
１−アザ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
−８−イル］オキシ酢酸の製造 ［Ｎ−ベンジル−１−カルバモイル−１−アザ−１，
２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−８−イル］オ
キシ酢酸メチルエステル１５ｍｇを７：１テトラヒドロ
フラン：メタノール１０ｍＬおよび１Ｎ−水酸化ナトリ
ウム０．５ｍＬを添加した。室温で一夜撹拌後、溶媒を
除去し、残渣を１Ｎ−ＨＣｌで酸性とし、固体を濾取す
る。これを水洗し、真空乾燥した。 質量スペクトル：Ｍ＋＋１（３８０）。
【００９７】実施例５ ４−メトキシ−６−メトキシカルボニル−１０−フェニ
ルメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，
２−ａ］インドールの製造
【化６１】 Ａ．３−フェニルメチル−７−メトキシインドールの製
造 ２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩１５ｇ（０．０
８６モル）および３−フェニルプロピオンアルデヒド１
２ｍＬ（０．０９モル）との混合物をトルエン３００ｍ
Ｌ中で水を共沸除去しながら１．５時間還流した。この
懸濁液を冷却し、真空蒸発し、残渣をジクロロメタン５
００ｍＬに溶解し、三塩化燐９ｍＬ（０．０９モル）と
ともに１８時間撹拌した。この溶液を氷水に注入し、重
炭酸ナトリウムで塩基性とした。有機層を飽和塩化ナト
リウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発
した。残渣をシリカゲル上でヘキサン／５％〜１５％勾
配エチルエーテルで溶離するクロマトグラフィーをし
て、生成物８．０ｇ、４０％を粘性油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．９５（ｓ，３Ｈ），
４．１０（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．９
０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．１０
（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，
４Ｈ），８．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【００９８】Ｂ．２−［３−フェニルメチル−７−メト
キシインドール−１−イル］−５−クロロペンタン酸メ
チルの製造 Ａの部で得た生成物２．７ｇ（１１ミリモル）をジメチ
ルスルホキシド７５ｍＬとテトラヒドロフラン数ｍＬと
の溶液中、水素化ナトリウム４８０ｍｇ（鉱油中６０
％、１２ミリモル）少量づつで処理し、１０分間撹拌
し、次に０．３ｇの１８−クラウン−６と３−ブロモ−
５−クロロペンタン酸メチル１．７ｇ（１３ミリモル）
とを添加した後、１６．５時間撹拌した。この溶液を酢
酸エチルと水とで希釈した。有機層を水洗し、飽和塩化
ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸
発した。残渣をシリカゲル上でヘキサン／１０〜２５％
エチルエーテル勾配で溶離するクロマトグラフィーをし
て、生成物１．７ｇ、４０％を油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３５（ｍ，１
Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），
２．２０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．６
０（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．００
（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｔ，
１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１
Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ）．
【００９９】Ｃ．４−メトキシ−６−メトキシカルボニ
ル−１０−フェニルメチル−６，７，８，９−テトラヒ
ドロピリド［１，２−ａ］インドールの製造 Ｂの部で得た生成物１．８ｇ（４．７ミリモル）とトリ
−ｎ−ブチル錫４ｍＬ（１５ミリモル）とをトルエン５
０ｍＬに溶解し、加熱還流し、これに２，２’−アゾビ
ス（２−メチルプロピオニトリル）８５ｍｇ（０．５ミ
リモル）の溶液を滴加した。添加後、この溶液を１時間
還流し、冷却し、真空蒸発し、酢酸エチルに取り、フッ
化カリウム水と振盪し、濾過した。有機層を飽和塩化ナ
トリウムで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発し
て４−メトキシ−６−メトキシカルボニル−１０−フェ
ニルメチル−６，７，８，９，９ａ，１０−ヘキサヒド
ロピリド［１，２−ａ］インドールおよび２−［３−フ
ェニルメチル−７−メトキシインドール−１−イル］ペ
ンタン酸メチルの混合物を得、これをジオキサン２５ｍ
Ｌに溶解し、ジクロロジシアノキノン４５０ｍｇ（２ミ
リモル）と共に３０分間撹拌した。この溶液を真空蒸発
し、ジクロロメタンに取り、フロリジルで濾過し、真空
蒸発した。この残渣をシリカゲル上でヘキサン／１０％
〜２０％勾配エチルエーテルで溶離するクロマトグラフ
ィーをして、標記化合物７５ｍｇ、５％を無晶形固体と
して得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７０（ｍ，１
Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），
２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），３．０
０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８０
（ｓ，３Ｈ），４．００（ｑ，２Ｈ），５．６５（ｍ，
１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１
Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），
７．２０（ｍ，４Ｈ）．
【０１００】実施例６ （４−カルボキサミド−９−フェニルメチル−４，５−
ジヒドロチオピラノ［３，４−ｂ］インドール−５−イ
ル）オキシ酢酸の製造
【化６２】 Ａ．３−（４−メトキシインドール−３−イル）乳酸メ
チルの製造 ４−メトキシインドール（２００ｍｇ、１．３６ミリモ
ル）および２，３−エポキシプロピオン酸メチルの四塩
化炭素４０ｍＬ溶液に−５℃から−１０℃で塩化錫
（０．１６ｍＬ、１．３９ミリモル）を滴加した。この
反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、撹拌を継続しな
がら室温まで徐々に温めた。反応混合物を酢酸エチルお
よび重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、食塩水で洗い、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発して黄色油状物２１
０ｍｇを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（２：１〜１：１、ヘキサン：酢酸エチル）に付し
て、生成物１５７ｍｇ、４４％を黄色泡状物として得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２０（ｔ，３Ｈ），
３．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ），
３．９５（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），４．４
９（ｄｄ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），６．５０
（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｍ，
２Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ）．
【０１０１】Ｂ．２−ブロモ−３−（４−メトキシイン
ドール−３−イル）プロピオン酸メチルと２−ブロモメ
チル−３−（４−メトキシインドール−３−イル）酢酸
メチルとの混合物の製造 Ａの部からの生成物（２９ｍｇ、０．１１ミリモル）お
よびトリフェニルホスフィン（５７．７ｍｇ、０．２２
ミリモル）を１，２−ジクロロエタン２ｍＬに溶解し、
この溶液に１，２−ジブロモテトラクロロエタン（７
１．６ｍｇ、０．２２ミリモル）の１，２−ジクロロエ
タン１ｍＬ溶液を−１０℃で加えた。この反応混合物を
室温まで温め、さらに１０〜１５分間撹拌した。次に真
空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２：
１、ヘキサン：エチルエーテル）に付して、２−ブロモ
−３−（４−メトキシインドール−３−イル）プロピオ
ン酸メチルおよび２−ブロモメチル−３−（４−メトキ
シインドール−３−イル）酢酸メチルの混合物３１ｍ
ｇ、８６％を黄色油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２０（ｔ，３Ｈ），
３．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ），
３．９５（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），４．４
９（ｄｄ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），６．５０
（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｍ，
２Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ）．
【０１０２】Ｃ．２−ブロモ−３−（１−フェニルメチ
ル−４−メトキシインドール−３−イル）プロピオン酸
メチルと２−ブロモメチル−３−（１−フェニルメチル
−４−メトキシインドール−３−イル）酢酸メチルとの
混合物の製造 Ｂの部からの生成物混合物をアセトニトリル５ｍＬに溶
解し、炭酸カリウム約１当量を添加した。これを一夜加
熱還流して、２−［４−メトキシインドール−３，３−
イル］スピロシクロプロパンカルボン酸メチルを形成さ
せる。この反応混合物にベンジルブロミド２当量を添加
し、この混合物を一夜還流した。この混合物を濾過し、
濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（９７：１、ヘキサン：エーテル）で精製して２−ブロ
モ−３−（１−フェニルメチル−４−メトキシインドー
ル−３−イル）プロピオン酸メチルと２−ブロモメチル
−３−（１−フェニルメチル−４−メトキシインドール
−３−イル）酢酸メチルとの約１：９混合物２９ｍｇ、
６６％を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２８（ｔ，３Ｈ），
３．８２（ｄ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．２
６（ｑ，２Ｈ），４．８１（ｔ，１Ｈ），５．２５
（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，
１Ｈ），７．０２−７．１８（ｍ，７Ｈ）．
【０１０３】Ｄ．２−アセチルチオメチル−３−（１−
フェニルメチル−４−メトキシインドール−３−イル）
酢酸メチルの製造 Ｃの部からの生成物混合物（２．８７ｇ、７．０ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン１５ｍＬおよびジメチルホル
ムアミド４０ｍＬに溶解し、これに１８−クラウン−６
（０．３１ｇ）およびチオ酢酸カリウム（１２．２ｇ、
０．１１モル）を添加し、次に５０℃で２時間撹拌し
た。この混合物を酢酸エチルおよび食塩水で希釈した。
有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣで
精製して、生成物１．８ｇ、６４．２％を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１９（ｔ，３Ｈ），
２．２８（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄｄ，２Ｈ），３．
９１（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｔ，１Ｈ），５．２２
（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，
１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｍ，３
Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ）．
【０１０４】Ｅ．２−メルカプトメチル−３−（１−フ
ェニルメチル−４−メトキシインドール−３−イル）酢
酸メチルの製造 Ｄの部からの生成物（０．８４ｇ、２．０ミリモル）を
エタノール（７０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４．
１ｇ、３０ミリモル）を添加した。この反応混合物を室
温で１．５時間撹拌した。この反応を塩酸溶液で停止さ
せ、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮して、生成物
０．７４ｇ、９８％を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２１（ｔ，３Ｈ），
１．５５（ｔ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．９
１（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），４．５０
（ｔ，１Ｈ），５．２２（ｓ，３Ｈ），６．４８（ｄ，
１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１
Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ）．
【０１０５】Ｆ．２−メトキシメチルメルカプトメチル
−３−（１−フェニルメチル−４−メトキシインドール
−３−イル）酢酸メチルの製造 Ｅの部からの生成物（０．７１ｇ、１．９２ミリモル）
をテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）に溶解し、これに１
８−クラウン−６（数ｍｇ）およびカリウムヘキサメチ
ルジシラジド（４．５４ｍＬ、０．５Ｍ−トルエン溶
液）を−７５℃で添加した。この溶液を−７５℃で３分
間撹拌し、次にヨードメチルエーテル（０．２８ｍＬ、
ミリモル）を添加して−７５℃で２０分間撹拌した。こ
の反応混合物を酢酸エチルと食塩水の混合物に注入し
た。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー
（３：１、ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、生成物
６５０ｍｇ、８２％を黄色油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２３（ｔ，３Ｈ），
３．１４（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．９
１（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），４．６５
（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｔ，１Ｈ），４．７５（ｄ，
１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，１
Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），
７．０７（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ）．
【０１０６】Ｇ．４−メトキシカルボニル−５−メトキ
シ−９−フェニルメチル−４，５−ジヒドロチオピラノ
［３，４−ｂ］インドールの製造 Ｆの部からの生成物（５１８ｍｇ、１．２５ミリモル）
をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、これに臭化亜
鉛１匙を速やかに添加した。この混合物を室温で４．５
時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルおよび重炭酸ナ
トリウム溶液に注入した。有機層を食塩水で洗い、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。この残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（３：１、ヘキサン：酢酸エチ
ル）で精製して、生成物２６９ｍｇ、５６．４％を黄色
油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２２（ｔ，３Ｈ），
３．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．５９（ｄ，１Ｈ），３．
７２（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．２１
（ｍ ３Ｈ），４．５３（ｔ，１Ｈ），５．１８（ｄ，
１Ｈ），５．２４（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１
Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），
７．０９（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｍ ４Ｈ）．
【０１０７】Ｈ．４−カルボキサミド−５−メトキシ−
９−フェニルメチル−４，５−ジヒドロチオピラノ
［３，４−ｂ］インドールの製造 Ｇの部からの生成物（１２０ｍｇ、０．３１ミリモル）
をベンゼン（１５ｍＬ）に溶解し、これに新たに調製し
たメチルクロロアルミニウムアミド（０．６７Ｍ、９．
３ｍＬ）を添加した。この混合物を５０℃で一夜撹拌し
た。これを冷却し、１Ｎ−塩酸に添加し、酢酸エチルお
よび食塩水で希釈した。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濃縮した。この残渣をカラムクロ
マトグラフィー（３：１、ヘキサン：酢酸エチル〜酢酸
エチル〜１％メタノール含有ジクロロメタン）で精製し
て、生成物４９．３ｍｇ、４５％を得た。 ＭＳ−ＦＩＡ：３５３．４（Ｍ＋１）。 元素分析：Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ2Ｓとして 計算値：Ｃ ６８．１６； Ｈ ５．７２； Ｎ ７．９５ 実験値：Ｃ ６８．３１； Ｈ ５．８３； Ｎ ８．０５
【０１０８】Ｉ．［４−カルボキサミド−９−フェニル
メチル−４，５−ジヒドロチオピラノ［３，４−ｂ］イ
ンドール−５−イル］オキシ酢酸エチルの製造 Ｈの部からの生成物（２１０ｍｇ、０．６０ミリモル）
をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素
（１０ｍＬ、１Ｍ−ジクロロメタン溶液）を添加した。
この混合物を０．５時間撹拌した。この混合物を氷水中
に注入し、１％メタノールのジクロロメタン溶液で抽出
し、食塩水で洗い、乾燥し、濃縮した。粗製の４−カル
ボキサミド−５−ヒドロキシ−９−フェニルメチル−
４，５−ジヒドロチオピラノ［３，４−ｂ］インドール
をＤＭＦ１３ｍＬに溶解し、得られた溶液を水素化ナト
リウム（５０ｍｇ、鉱油中６０％、１．２５ミリモル）
で５分間、次にブロモ酢酸エチル（０．０９ｍＬ、１．
２ミリモル）で１．５時間、処理した。この反応混合物
を酢酸エチルおよび食塩水で希釈した。有機層を洗浄
し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（１％〜２％メタノールのジクロロメタン溶液）で精
製して、生成物７９ｍｇ、３１％を黄色泡状物として得
た。 ＭＳ−ＦＩＡ：４２５．２（Ｍ＋１）。 元素分析：Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓとして 計算値：Ｃ ６５．０７； Ｈ ５．５７； Ｎ ６．４７ 実験値：Ｃ ６５．８８； Ｈ ５．５７； Ｎ ６．４７
【０１０９】Ｊ．（４−カルボキサミド−９−フェニル
メチル−４，５−ジヒドロチオピラノ［３，４−ｂ］イ
ンドール−５−イル）オキシ酢酸の製造 Ｉの部からの生成物（５３．７ｍｇ、０．１３ミリモ
ル）を混合溶媒（テトラヒドロフラン：メタノール：
水、３：１：１、５ｍＬ）に溶解し、これに水酸化リチ
ウム（〜２．５当量）を添加した。この溶液を一夜撹拌
し、ｐＨ約２まで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有
機層溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発して、
標記化合物３７ｍｇ、７４％を黄色固体として得た。Ｍ
Ｓ−ＦＩＡ：３９７．１（Ｍ＋１）。 元素分析：Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓとして 計算値：Ｃ ６３．６２； Ｈ ５．０８； Ｎ ７．０７ 実験値：Ｃ ６３．８３； Ｈ ５．３３； Ｎ ６．８７
【０１１０】実施例７ ３，４−ジヒドロ−４−カルボキサミド−５−メトキシ
−９−フェニルメチルピラノ［３，４−ｂ］インドール
【化６３】 Ａ．［４−メトキシインドール−３−イル］酢酸エチル
の製造 ４−メトキシインドール２．９４ｇ（２０ミリモル）を
テトラヒドロフラン１５０ｍＬに溶解し、これ溶液にｎ
−ブチルリチウム１３ｍＬ（１．６Ｍ−ヘキサン溶液、
２０ミリモル）を徐々に添加し、続いて０〜５℃で塩化
亜鉛２０ｍＬ（１．０Ｍ−エチルエーテル溶液、２０ミ
リモル）を徐々に添加した。冷浴を去り、溶液を２時間
撹拌し、次にブロモ酢酸エチル２．１ｍＬ（２５ミリモ
ル）で１９時間処理し、酢酸エチルで希釈し、水で洗
い、食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸
発した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフし、ヘキ
サン／１０％〜５０％勾配エチルエーテルで溶離して出
発物質（４０％）および次に生成物２．３ｇ、５０％を
油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１，２５（ｔ，３Ｈ），
３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．１
０（ｑ，２Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），６．９０
（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，
１Ｈ），８．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
【０１１１】Ｂ．［４−メトキシ−１−フェニルメチル
インドール−３−イル］酢酸エチルの製造 Ａの部からの生成物１．６ｇ（６．９ミリモル）をジメ
チルホルムアミド７５ｍＬとテトラヒドロフラン１０ｍ
Ｌとの溶液中で、水素化ナトリウム３００ｍｇ（鉱油中
６０％、７．５ミリモル）少量づつで処理し、次にベン
ジルブロミド１．０ｍＬ（８．４ミリモル）で４時間処
理し、次に酢酸エチルと水で希釈した。有機層を水洗
し、食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸
発した。この残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラ
フィーに付し、ヘキサン／１０％〜２０％勾配エチルエ
ーテルで溶離して、生成物１．０ｇ、４５％を油状物と
して得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．２５（ｔ，３Ｈ），
３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．１
０（ｑ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），６．５０
（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，
１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２
Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ）． ＭＳ ＥＳ＋ ３２
４．０（Ｍ＋１）．
【０１１２】Ｃ．２−［４−メトキシ−１−フェニルメ
チルインドール−３−イル］−３−フェニルメトキシプ
ロピオン酸エチルの製造 Ｂの部からの生成物（１．４ｇ、４．３ミリモル）のテ
トラヒドロフラン５０ｍＬ溶液にカリウムヘキサメチル
ジシラジド（９．５４ｍＬ、０．５Ｍ−トルエン溶液、
４．７７ミリモル）を窒素中で、−７５℃で徐々に添加
した。得られた反応混合物を数分間撹拌し、−７５℃で
クロロメチルベンジルエーテル（１．７ｇ、８．６ミリ
モル）で処理した。反応混合物を−７５℃で０．５時間
撹拌し、食塩水および酢酸エチルの混合物に注入した。
有機層を食塩水で洗い、乾燥し、真空濃縮した。この残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３：１、ヘ
キサン：酢酸エチル）で精製して、生成物１．３４ｇ、
７０．３％を黄色油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２２（ｔ，３Ｈ），
３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ），４．
２１（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．７５
（ｄｄ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．４０
（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），７．０２−７．
３４（ｍ，７Ｈ）．
【０１１３】Ｄ．２−［４−メトキシ−１−フェニルメ
チルインドール−３−イル］−３−ヒドロキシプロピオ
ン酸エチルの製造 Ｃの部からの生成物（０．３３ｇ）の酢酸エチル（５０
ｍＬ）溶液を撹拌しながらこれに５％Ｐｄ／Ｃ（０．１
７ｇ）および１Ｎ−塩酸１ｍＬを添加した。この反応混
合物を約１気圧の水素下に室温で一夜撹拌した。反応混
合物を濾過し、重炭酸ナトリウム溶液で中和し、食塩水
で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
真空濃縮して、生成物０．２３ｇ、８９％を黄色油状物
として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２１（ｔ，３Ｈ），
３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ），４．
２０（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｄｄ，１Ｈ），５．２１
（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，
１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｍ，３
Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ）．
【０１１４】Ｅ．２−［４−メトキシ−１−フェニルメ
チルインドール−３−イル］−３−メトキシプロピオン
酸エチルの製造 Ｄの部からの生成物（０．２６ｇ、０．７４ミリモル）
のテトラヒドロフラン１８ｍＬ溶液を−７５℃で撹拌し
ながら、これにカリウムヘキサメチルジシラジド（１．
６３ｍＬ、０．５Ｍ−トルエン溶液、０．８１５ミリモ
ル）を徐々に添加した。この反応混合物に−７５℃でヨ
ードメチルメチルエーテル（０．１３ｍＬ、１．４８ミ
リモル）を添加し、同温で２分間撹拌した。−７５℃で
１５分後に、この混合物を食塩水および酢酸エチルで希
釈した。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、真空濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（４：１〜３：１、ヘキサン：酢酸エチル）で精製
して、生成物０．２３ｇ、７９．３％を黄色油状物とし
て得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２１（ｔ，３Ｈ），
３．３５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），９．９
５（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），４．６５
（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄｄ，１Ｈ），５．２１
（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，
１Ｈ），７．０４（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｍ，３
Ｈ）．
【０１１５】Ｆ．３，４−ジヒドロ−４−エトキシカル
ボニル−５−メトキシ−９−フェニルメチルピラノ
［３，４−ｂ］インドールの製造 三フッ化ホウ素エーテレート（０．０７１ｍＬ、０．５
５ミリモル）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液にＥの部
からの生成物（１４８ｍｇ、０．３７ミリモル）のジク
ロロメタン（４ｍＬ）溶液を０〜５℃で徐々に添加し
た。この反応混合物を室温まで温め、０．５時間撹拌し
て反応を完結させた。この反応混合物を酢酸エチルおよ
び食塩水で希釈した。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上
でクロマトグラフ（１：１、ヘキサン：エチルエーテ
ル）して、生成物４９．３ｍｇ、３６．２％を白色固体
として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２１（ｔ，３Ｈ），
３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），４．
１５（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，３Ｈ），４．６０
（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ），５．０４（ｄ，
１Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１
Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｍ，３Ｈ），
７．２２（ｍ，３Ｈ）．
【０１１６】Ｇ．３，４−ジヒドロ−４−カルボキサミ
ド ル−５−メトキシ−９−フェニルメチルピラノ
［３，４−ｂ］インドールの製造 Ｆの部からの生成物（４９０ｍｇ、１．３４ミリモル）
のベンゼン（６０〜８０ｍＬ）溶液に新たに調製したメ
チルクロロアルミニウムアミド（０．６７Ｍ−溶液、６
０ｍＬ、４０ミリモル）を添加した。この反応混合物を
５０℃で２４時間撹拌し、冷却し、１Ｎ−塩酸を添加し
て分解し、酢酸エチルおよび食塩水で希釈した。有機層
を食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し
た。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーを
して精製し、ジクロロメタン／１％〜２％勾配メタノー
ルで溶離して、生成物３３５ｍｇ、７４．６％を得た。 ＭＳ−ＦＩＡ：３３７．２（Ｍ＋１）。 元素分析：Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ3として 計算値：Ｃ， ７１．４１； Ｈ， ５．９９； Ｎ， ８．３３ 実験値：Ｃ， ７１．５１； Ｈ， ６．１９； Ｎ， ８．２６
【０１１７】実施例８ ２−［（２，９−ビス−ベンジル−４−カルバモイル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン−
５−イル）オキシ］酢酸の製造 Ａ．４−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシインドー
ルの製造 イミダゾール（１５．３ｇ、２２５ミリモル）を４−ヒ
ドロキシインドール（２０ｇ、１５０ミリモル）の無水
塩化メチレン３００ｍＬ溶液を常温で加えた。得られた
混合物をｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２５ｇ、
１６５ミリモル）で処理した。常温で一夜撹拌後、反応
混合物を水３００ｍＬに注入した。両層を分離し、水層
をメチレン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を集
めて硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して
黒色油状物とした。粗製の残渣をＰｒｅｐ５００（シリ
カゲル、０％〜５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し
て、標記化合物を淡紫色のワックス状固体として定量的
収率で得た。 ＭＳ（イオンスプレー、ＮＨ4ＯＡｃ）ｍ／ｅ［Ｍ＋
１］＋２４８、［Ｍ−１］−２４６。 元素分析：Ｃ14Ｈ21ＮＯＳｉとして 計算値：Ｃ ６７．９６； Ｈ ８．５５； Ｎ ５．６６ 実験値：Ｃ ６９．１０； Ｈ ８．７９； Ｎ ５．７０
【０１１８】Ｂ．［４−（ｔ−Ｈ−ブチルジメチルシリ
ル）オキシインドール］−３−酢酸エチルの製造 インドール（７８）（２４７ｍｇ、１．００ミリモル）
の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気
下に−１０℃に冷却し、これにｎ−ブチルリチウム
（０．６２５ｍＬ、１．００ミリモル）の１．６Ｍ−ヘ
キサン溶液を注射筒から３０秒間にわたって滴加した。
得られた溶液を１５分間撹拌し、１Ｍ−塩化亜鉛のエー
テル溶液（１．０ｍＬ、１．０ミリモル）を一度に加え
た。常温まで温まる間、この溶液を２時間撹拌した。こ
の溶液にヨード酢酸エチル（０．１１８ｍＬ、１．００
ミリモル）を一度に添加した。反応混合物は暗色になっ
たが、透明のままであった。この混合物を常温で３時間
撹拌し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル（３０×３５
ｍｍカラム）上で直接に精製した。塩化メチレンで溶離
し、適切な画分を濃縮して標記生成物１９２ｍｇ（５
７．８％）を白色固体として得た。 ＭＳ（イオンスプレー、ＮＨ4ＯＡｃ）ｍ／ｅ［Ｍ＋
１］＋３３４、［Ｍ−１］−３３２。 元素分析：Ｃ18Ｈ27ＮＯ3Ｓｉとして 計算値：Ｃ ６４．８６； Ｈ ８．１１； Ｎ ４．２０ 実験値：Ｃ ６５．１１； Ｈ ８．０２； Ｎ ４．２４
【０１１９】Ｃ．［２，９−ビス−ベンジル−５−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）オキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベータ−カルボリン］−４−酢酸エチルの
製造 エステル（７９）（５．０８ｇ、１５．２ミリモル）の
乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を−７８℃
に冷却し、これに０．５Ｍ−カリウムビス（トリメチル
シリル）アミドのトルエン（３２ｍＬ、１６ミリモル）
溶液を滴加した。得られた溶液を１０分間撹拌し、次に
ヨウ化ベンジル（３．３２ｇ、１５．２ミリモル）を一
度に添加した。冷浴を除去し、混合物を迅速に０℃ま
で、次に徐々に常温まで温めた。常温で７５分間撹拌
後、この混合物を真空濃縮した。残渣をエーテルに取
り、１０％クエン酸水、水、および飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で順次に洗浄した。このエーテル溶液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル
（７０×１３０ｍｍカラム）上で精製し、塩化メチレン
／ヘキサン１：１の５００ｍＬ、次に塩化メチレン５０
０ｍＬで溶離した。適切な画分を集めて真空濃縮して
［１−ベンジル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オ
キシインドール］−３−酢酸エチル５．９０ｇ（９１
％）を褐色油状物として得た。ベンジルアミン（２．１
４ｇ、２０．０ミリモル）およびパラホルムアルデヒド
（１．８０ｇ、１２０ミリモル）を混合し、無水メタノ
ール（１０ｍＬ）中で２時間加熱還流した。この混合物
を真空濃縮し、３０分間真空乾燥して粗製のベンジルビ
ス（メトキシメチル）アミンを水のような白色油状物と
して得た。この物質を精製せずに直ちに使用した。［１
−ベンジル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ
インドール］−３−酢酸エチル（１９０ｍｇ、０．４５
ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に
カリウムビストリメチルシリルアミド（０．９８ｍＬ、
０．４９ミリモル）の０．５Ｍ−トルエン溶液を注射筒
から滴加した。混合物を１０分間撹拌後、トリメチルシ
リルクロリド（０．０５７ｍＬ、０．４５ミリモル）を
一度に添加した。この混合物を常温まで温め、次に真空
濃縮した。残渣を真空下に３０分間乾燥してトリメチル
シリルケテンアセタール（８１）を得た。得られたケテ
ンアセタール（８１）を直ちに塩化メチレン（３０ｍ
Ｌ）に溶解し、これに新たに製造したベンジル・ビス
（メトキシメチル）アミン（１７５ｍｇ、０．９０ミリ
モル）を添加した。この混合物を−７８℃に冷却し、１
Ｍ−塩化亜鉛のエーテル（０．９ｍＬ、０．９ミリモ
ル）溶液で処理した。この混合物を常温まで温め、さら
に４５分間撹拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄し、次にシリカゲルプラグを通過させ、酢
酸エチル／ヘキサン１：４で溶離した。所望の画分を集
めて真空濃縮し、次にＳＣＸカートリッジ（１ｇ、Ｖａ
ｒｉａｎ社）上でメタノールおよびアンモニアを用いて
精製した。所望の画分を集め、濃縮し、シリカゲルから
塩化メチレンで溶離して精製して、標記三環インドール
３４ｍｇ（１４％）を得た。 ＭＳ（イオンスプレー、ＮＨ4ＯＡｃ）ｍ／ｅ［Ｍ＋
１］＋５５５。 元素分析：Ｃ34Ｈ42Ｎ2Ｏ3Ｓｉとして 計算値：Ｃ ７３．６４； Ｈ ７．５８； Ｎ ５．０５ 実験値：Ｃ ７３．４２； Ｈ ７．６１； Ｎ ５．１５
【０１２０】Ｄ．２−［（２，９−ビス−ベンジル−４
−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベー
タ−カルボリン−５−イル）オキシ］酢酸エチルの製造 Ｃの部の化合物５６５ｍｇ（１．０２ミリモル）を１：
１メタノール／テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、
この溶液を窒素雰囲気下１Ｎ−水酸化リチウム５ｍＬ
（５ミリモル）で処理した。この混合物を短時間温め、
常温で２時間撹拌し、次に約５ｍＬまで真空濃縮した。
この溶液のｐＨを１Ｎ−塩酸で約５〜６に調整した。得
られた沈殿を集め、乾燥してヒドロキシ酸４３０ｍｇ
（１０２％）を得た。この生成物をヒドロキシベンゾト
リアゾール（１６０ｍｇ、１．１９ミリモル）および１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（９４０ｍｇ、２．３０ミリモル）とと
もに１：１テトラヒドロフラン／塩化メチレン３０ｍＬ
中に懸濁した。この混合物を１０分間激しく撹拌し、ア
ンモニアガスで飽和し、１時間激しく撹拌し、次に真空
濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液の間に分配した。酢酸エチル溶液を無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣を酢
酸エチルを用いてシリカゲルのプラグ中を通過させた。
溶離液を蒸発してカルボキサミド１７５ｍｇ（４３％）
を得た。この化合物を乾燥テトラヒドロフラン３ｍＬに
溶解し、−７０℃に冷却し、および０．５Ｍ−カリウム
ビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン（０．８５
ｍＬ、０．４２５ミリモル）溶液で処理した。この溶液
を１０分間撹拌し、次にブロモ酢酸エチルを一度に添加
した。反応物を６時間撹拌する間に常温まで温めた。こ
の混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲル上で精製し、
酢酸エチルで溶離して、標記化合物８６ｍｇ（４１％）
を得た。 ＭＳ（イオンスプレー、ＮＨ4ＯＡｃ）ｍ／ｅ［Ｍ＋
１］＋４９８。 元素分析：Ｃ30Ｈ31Ｎ3Ｏ4として 計算値：Ｃ ７２．４３； Ｈ ６．２４； Ｎ ８．４５ 実験値：Ｃ ７２．５４； Ｈ ６．３６； Ｎ ８．６４
【０１２１】Ｅ．２−［（２，９−ビス−ベンジル−４
−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベー
タ−カルボール−５−イル）オキシ］酢酸の製造 Ｄの部からの化合物（７８ｍｇ、０．１６ミリモル）を
１：１テトラヒドロフラン／メタノール２ｍＬにとか
し、この溶液を１Ｍ−水酸化リチウム（０．６３ｍＬ、
０．６３ミリモル）とともに３時間撹拌した。この混合
物を真空濃縮して白色固体を得た。この固体を水２ｍＬ
に懸濁し、１Ｎ−塩酸でｐＨ約５〜６に調整してやや異
なる白色固体を得た。新らしい固体を濾取し、真空乾燥
して、標記化合物６８ｍｇ（９３％）を得た。 ＭＳ（イオンスプレー、ＮＨ4ＯＡｃ）ｍ／ｅ［Ｍ＋
１］＋４７０。 元素分析：Ｃ28Ｈ27Ｎ3Ｏ4・０．８Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ ６９．４９； Ｈ ５．９６； Ｎ ８．６８ 実験値：Ｃ ６９．５０； Ｈ ５．６４； Ｎ ８．５４
【０１２２】Ｆ．２−［９−ベンジル−４−カルバモイ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリ
ン−５−イル）オキシ］酢酸・塩酸塩の製造 Ｅの部からの化合物（６８ｍｇ、０．１４ミリモル）の
懸濁液を１Ｎ−ＨＣｌ３〜４滴で処理して溶解させた。
この溶液に１０％パラジウム炭（７０ｍｇ）を添加し
た。フラスコに窒素および水素を通気し、次に水素雰囲
気下に１８時間撹拌した。この混合物を濾過し、次にこ
の固体をメタノールでよく洗浄した。濾液を真空濃縮し
て酸とメチルエステルの混合物を得た。この混合物をメ
タノール約２ｍＬ中、１Ｎ−ＬｉＯＨ水（０．３ｍＬ）
で２時間にわたって処理した。この混合物を真空濃縮
し、１Ｎ−ＨＣｌで残渣をｐＨ＝５まで酸性化すると沈
殿が析出した。この沈殿を濾取した。濾液を真空濃縮し
て残渣を得た。固体を集め、残渣を逆相クロマトグラフ
ィーによって精製して、標記化合物をＨＣｌ塩として３
１ｍｇ（６８％）得た。 ＭＳ（イオンスプレー）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３８０。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−1：３３９３（ｂｒ），３１００
−２５００（ＣＯ０Ｈ），１７３５，１６７１，１６３
８，１６１５，１４４５，１２６３，１１３３，７３
１，７２２．
【０１２３】三環化合物の治療的使用 本明細書に記載する化合物は、主にヒトのｓＰＬＡ2の
直接的な阻害によって有益な治療的効果を達成すると信
じられており、アラキドン酸カスケードの中のアラキド
ン酸の拮抗剤として、または、たとえば５−リポキシゲ
ナーゼ、シクロオキシゲナーゼ、その他のようなアラキ
ドン酸カスケードの中のアラキドン酸以降の活性剤の拮
抗剤として、作用するのではないと信じられる。
【０１２４】本発明の方法は、ｓＰＬＡ2に媒介される
脂肪酸の放出を阻害するものであって、ｓＰＬＡ2と治
療的に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその
塩とを接触させることを包含する。
【０１２５】本発明化合物は菌血症性ショック、成人呼
吸困難症候群、膵炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性
鼻炎、およびリューマチ性関節炎の病理学的影響を緩和
するために哺乳類（たとえば、ヒト）を処置するための
方法に使用してもよく、その方法は哺乳類に式（Ｉ）で
示される化合物の治療的有効量を投与することを包含す
る。この「治療的有効」量はｓＰＬＡ2に媒介される脂
肪酸の放出を阻害することによって、アラキドン酸カス
ケードおよびその有害な生成物を阻害または予防するた
めに充分な量である。このｓＰＬＡ2を阻害するために
必要な本発明化合物の治療的な量は体液の標本を採取し
てそのｓＰＬＡ2含有量を通常の方法によって検定すれ
ば容易に決定できる。
【０１２６】この文書を通じて、処置されるべきヒトま
たは哺乳類を「哺乳類」と記載するが、その最適な対象
はヒトであることを理解すべきものである。しかしなが
ら、非ヒト動物中枢神経系への副作用の研究は開始され
たばかりで、処置例の実用化は初期段階にあることに留
意すべきである。このように非ヒト動物での本化合物の
使用は意図されている。他の動物に対する用量範囲は必
然的にヒトに投与する用量とは全く異なるものであっ
て、ここに記載した用量範囲は計算し直すべきであるこ
とは理解されるべきである。例えば、小さな犬ではヒト
への典型的投与量のたった１０分の１であり、もっと少
量を使用することが必要かも知れない。ある種の非ヒト
動物に対する有効量の決定は下記のヒトの場合と同様に
実施され、動物医はこのような決定法を熟知している。
【０１２７】本発明の医薬的製剤 前に指摘した通り、この発明の化合物はｓＰＬＡ2が媒
介する、たとえばアラキドン酸のような脂肪酸の放出を
阻害するために有用である。用語「阻害する」は、本発
明の化合物による、ｓＰＬＡ2が開始する脂肪酸放出
の、予防的または治療的に有意義な低下、を意味する。
「製薬的に許容される」は担体、希釈剤、または添加剤
がその製剤の他成分に適合するが、被投与体に有害であ
ってはならないことを意味する。
【０１２８】一般に本発明の化合物は最も望ましくは重
大な副作用を起さずに有効な結果を起こすことになる用
量で投与されるか、および単一の単位用量として投与で
きるか、または所望ならばその用量を一日に数回の好都
合なサブユニットに分割して投与してもよい。
【０１２９】この発明によって投与される化合物の治療
的または予防的効果を得るための特定的用量は、勿論、
例えば投与経路、患者の年齢、体重および応答、処置す
べき病状、および患者の症状の重症度を含む、その症例
を巡る特定的な環境によって決定されることになる。典
型的な日用量はこの発明の活性化合物約０．０１ｍｇ／
ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ体重である非毒性レベルを包
含するものとなる。
【０１３０】 この医薬的製剤は単位用量剤型が好まし
い。この単位用量剤型はカプセルまたは錠剤自体である
か、またはこれらのいずれかの適当な数であることもで
きる。組成物中にある活性成分の単位用量は目的とする
特定の処置に従って、約０．１から約１０００ミリグラ
ムまたはそれ以上に変更または調整できる。患者の年齢
および病状に従って用量に通常の変更を行うことが必要
になるかも知れないことは認識されるべきである。この
用量はまた投与経路に依存するものである。「慢性」の
病状は進行が遅く、有害な病状が長期に継続するものを
意味する。それ自体として診断された時に処置し、また
この疾患の経過を通して継続する。「急性」の病状は短
期間の悪化とそれに続く一定期間の回復である。急性の
症例では、発症時に化合物を投与し、症状が消失した時
に中止する。
【０１３１】膵炎、外傷誘導ショック、気管支喘息、ア
レルギー性鼻炎およびリュウマチ性関節炎は急性または
慢性の症例として起きる。そこで、これらの病状の処置
では急性および慢性の型が考慮される。一方、菌血症性
ショックおよび成人呼吸困難症候群は診断されたらば処
置すべき急性病状である。本化合物は、経口、エアロゾ
ル、直腸、経皮、皮下、血管内、筋肉内、および鼻内を
含む種々の経路で投与される。
【０１３２】本発明の医薬的製剤は本発明化合物の治療
的有効量をその製薬的に許容される担体または希釈剤と
結合（たとえば、混合）することによって製造される。
本医薬的製剤はよく知られ、容易に入手できる成分を使
用して公知の操作法によって製造される。
【０１３３】本発明の組成物を製造するには、活性成分
を通常は担体と混合するか、または担体で希釈するか、
または担体に封入して混合するものである。この担体は
カプセル、分包包装、紙またはその他の容器の形であっ
てもよい。担体が希釈剤の役目を果たす時にはこれは基
剤として機能する固体、半固体または液体物質であって
もよく、また、例えば活性化合物を重量比１０％までを
含有する錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ、エリキシール
剤、懸濁剤、乳濁剤、液剤、シラップ剤、エアロゾル剤
（固体としてまたは液体媒体内で）または軟膏剤の剤型
であってもよい。本発明化合物は好ましくは投与前に製
剤化するのが好ましい。
【０１３４】医薬的製剤のためには当技術分野で公知の
適当な担体を使用できる。このような製剤では、担体は
固体、液体、または固体と液体との混合物であってもよ
い。固体型製剤には、粉剤、錠剤、およびカプセル剤を
含む。固体の担体は矯味剤、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、
結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化剤としても作用す
る適当な物質１種またはそれ以上の物質であってもよ
い。
【０１３５】経口投与用の錠剤は、たとえば炭酸カルシ
ウム、炭酸ナトリウム、乳糖、燐酸カルシウム、などの
適当な添加剤を、たとえばトウモロコシ澱粉、澱粉、ま
たはアルギン酸のような崩壊剤、および／または、例え
ばゼラチンまたはアラビアゴム、などの結合剤、およ
び、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
またはタルクのような滑沢剤とともに含有していてもよ
い。
【０１３６】粉剤では担体は粉砕した固体であって、粉
砕された活性成分と混合されているものである。錠剤で
は活性成分を必要な結合特性を持つ担体と適当な比率で
混合して、所望の形とサイズに圧縮する。粉剤および錠
剤は本発明の新規化合物である活性成分を好ましくは約
１から約９９重量％含有する。適当な固体担体は炭酸マ
グネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ
糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、
トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、低温溶融性ワックス、およびカカ
オ脂である。
【０１３７】無菌液体型製剤には懸濁剤、乳濁剤、シロ
ップ剤およびエリキシール剤を包含する。活性成分は、
たとえば無菌水、無菌有機溶媒または双方の混合物のよ
うな製薬的に許容される担体に溶解または懸濁できる。
活性成分は、例えばプロピレングリコール水などの適当
な有機溶媒に溶解できることが多い。他の組成物は粉砕
した活性成分を澱粉またはナトリウムカルボキシメチル
セルロース水溶液または適当な油に分散して製造するこ
とができる。
【０１３８】以下の医薬的製剤例１から８までは、単な
る例示であって、如何なる意味でも本発明の範囲を限定
する意図で記載されたものでもない。ここに「活性成
分」は式（ＩＩＩ）またはその製薬的に許容される塩、
溶媒和物またはプロドラッグで示される化合物を示す。
【０１３９】 製剤例
１ 次の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造する： 量（ｍｇ／カプセル） ２−［４−オキソ−５−カルボキサミド− ９−（４−メチルベンジル）−９Ｈ−ピリド ［３，４−ｂ］インドリル］酢酸 ２５０ 乾燥澱粉 ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合計 ４６０ｍｇ
【０１４０】製剤例２ 次の成分を用いて錠剤を製造する： 量（ｍｇ／錠剤） ２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−［４− （４−トリフルオロメチル）ベンジル］−９Ｈ− ピリド［３，４−ｂ］インドリル］酢酸 ２５０ 微結晶澱粉 ４００ 二酸化ケイ素 １０ ステアリン酸 ５ 合計 ６６５ｍｇ 各成分を混合して打錠して各６６５ｍｇ重の錠剤を成形
する。
【０１４１】製剤例３ 次の成分を含有するエアロゾル液剤を製造する： 重量 ２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（３− ベンゾイルベンジル）−９Ｈ−ピリド−［３，４−ｂ］ インドリル］酢酸 ０．２５ エタノール ２５．７５ プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７４．００ 合計 １００．００ 活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラン
ト２２の一部に加え、−３０℃に冷却して充填装置に移
す。必要量をステンレス鋼容器に充填し、残量のプロペ
ラントで希釈する。バルブユニットを容器に装着する。
【０１４２】製剤例４ 活性成分各６０ｍｇを含む錠剤を次の通りに製造する： ２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（２，４， ６−トリフルオロベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４− ｂ］インドリル］酢酸 ６０ｍｇ 澱粉 ４５ｍｇ 微結晶セルロース ３５ｍｇ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ｍｇ ナトリウムカルボキシメチル澱粉 ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク １ｍｇ 合計 １５０ｍｇ 活性成分、澱粉およびセルロースを米国局方４５メッシ
ュの篩を通し、完全に混合する。ポリビニルピロリドン
を含む水溶液を得られた粉末と混合し、次にこの混合物
を米国局方１４メッシュの篩を通す。こうして製造した
顆粒を５０℃で乾燥し、米国局方１８メッシュの篩を通
す。予め米国局方６０メッシュで篩過したナトリウムカ
ルボキシメチル澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクを顆粒に加え、混合した後、錠剤機で打錠して各
１５０ｍｇ重の錠剤を得る。
【０１４３】製剤例５ 活性成分各８０ｍｇを含有するカプセル剤を次の通りに
製造する： ２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（２− フルオロベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］− インドリル］酢酸 テトラヒドロカルバゾール− ４−カルボキサミド ８０ｍｇ 澱粉 ５９ｍｇ 微結晶セルロース ５９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 合計 ２００ｍｇ 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混合し、米国局方４５メッシュの篩を通し、硬
ゼラチンカプセルに２００ｍｇ重を充填する。
【０１４４】製剤例６ 活性成分各２２５ｍｇを含有する坐剤を次の通りに製造
する： ２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−ペンタ− フルオロベンジル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］− インドリル］酢酸 ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ 合計 ２２２５ｍｇ 活性成分を米国局方６０メッシュの篩を通し、予め必要
最小限の熱で溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸
濁する。次に、この混合物を公称２ｇ容の坐剤金型に注
入して、放冷する。
【０１４５】製剤例７ 用量５ｍＬ当り活性成分各５０ｍｇを含有する懸濁剤を
次の通りに製造する： ２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（３，４， ５−トリメトキシベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４− ｂ］インドリル］酢酸 ５０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍＬ 安息香酸溶液 ０．１０ｍＬ 矯味剤 適量 着色剤 適量 精製水を加えて全容 ５ｍＬ 活性成分を米国局方４５メッシュの篩を通し、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し
て流動性ペーストとする。安息香酸溶液、矯味剤および
着色剤を一部の水で希釈し、撹拌しながら添加する。次
に充分量の水を添加して必要な容積とする。
【０１４６】製剤例８ 血管注射用製剤を次の通りに製造する： ２−［４−オキソ−５−カルボキサミド−９−（３，５− ジフルオロベンジル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］− インドリル］酢酸 １００ｍｇ 等張食塩水 １０００ｍＬ 一般に前記成分の溶液を分速１ｍＬで対象に血管内投与
する。
【０１４７】
【作用】検定実験 実験例１ 次の色素産生検定操作法を用いて組換えヒト分泌ホスホ
リパーゼＡ2の阻害剤を確認し、評価した。本明細書に
記載する検定法は９６ウェルのミクロタイタープレート
を使用する高容検定に適合させたものである。この検定
法は文献、Ｌａｕｒｅ・Ｊ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ、Ｌｏｒ
ｉ・Ｌ．Ｈｕｇｅｓ、ａｎｄＥｄｗａｒｄ・Ａ．Ｄｅｎ
ｎｉｓ著、「Ａｎａｌｙｓｉｓ・ｏｆ・Ｈｕｍａｎ・Ｓ
ｙｎｏｖｉａｌ・Ｆｌｕｉｄ・Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａ
ｓｅ・Ａ2・ｏｎ・Ｓｈｏｒｔ・Ｃｈａｉｎ・Ｐｈｏｓ
ｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ−Ｍｉｘｅｄ・Ｍｉｃ
ｅｌｌｅｓ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ・ｏｆ・ａ・Ｓｐ
ｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ・Ａｓｓａｙ・Ｓｕ
ｉｔａｂｌｅ・ｆｏｒ・ａ・Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒｐｌ
ａｔｅ・Ｒｅａｄｅｒ（短鎖ホスファチジルコリンの混
合ミセルに関するヒト関節液ホスホリパーゼＡ2の分
析：ミクロタイタープレートリーダーに適する光学的検
定法の開発）」、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ・Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ、２０４巻：１９０〜１９７頁、１９９２
年（この記載を参考のために本明細書に引用する）に一
般的な記載がある。
【０１４８】試薬： 反応緩衝液− ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ １．４７ｇ／Ｌ ＫＣｌ ７．４５５ｇ／Ｌ ウシ血清アルブミン（脂肪酸不含） １ｇ／Ｌ（シグマ
Ａ−７０３０、米国、ＭＯ、セントルイス、Ｓｉｇｍａ
・Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製品） トリスＨＣｌ ３．９４ｇ／Ｌ ｐＨ７．５（ＮａＯＨで調整） 酵素緩衝液− ０．０５ ＮａＯＡｃ・３Ｈ2Ｏ、ｐＨ４．５ ０．２ ＮａＣｌ 酢酸でｐＨ４．５に調整 ＤＴＮＢ− ５，５’−ジチオビス−２−ニトロ安息香
酸 ラセミ体のジヘプタノイルチオ−ＰＣ １，２−ビス（ヘプタノイルチオ）−１，２−ジデオキ
シ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリンのラセミ体 トリトンＸ−１００ＴＭ ６．２４９ｍｇ／ｍＬとして
調製し、反応緩衝液で１０μＭとする トリトンＸ−１００ＴＭは６１１０１イリノイ州ロック
フォード、メリディアンロード、３７４７Ｎ、Ｐｉｅｒ
ｃｅ・Ｃｈｅｍｉｃａｌ社のポリオキシエチレン非イオ
ン性界面活性剤である
【０１４９】反応混合物− ジヘプタノイルチオＰＣラセミ体のクロロホルム溶液の
一定容を１００ｍｇ／ｍＬの一定用量を取って乾燥し、
１０ミリモルになるようトリトンＸ−１００ＴＭ非イオ
ン性界面活性剤水溶液に溶解する。この溶液に反応緩衝
液を加え、次にＤＴＮＢを加えて反応混合物とする。こ
うして製造した反応混合物はｐＨ７．５の緩衝水溶液中
に１ｍＭ−ジヘプタノイルチオ−ＰＣ基質、０．２９ｍ
Ｍ−トリトンＸ−１００ＴＭ非イオン性界面活性剤、お
よび０．１２ｍＭ−ＤＴＭＢを含有する。
【０１５０】検定操作： １．全ウェルに反応混合物０．２ｍＬを加える。 ２．適当なウェルに被験化合物（または溶媒対照）１０
μＬを加え、２０秒間混合する。 ３．適当なウェルにｓＰＬＡ2５０ナノグラム（１０マ
イクロリットル）を加える。 ４．プレートを４０℃で３０分間インキュベーションす
る。 ５．各ウェルの吸光度を自動プレートリーダーを用いて
４０５ナノメートルで測定する。
【０１５１】化合物は全て三重に検査をした。典型的に
は化合物は５μｇ／ｍＬ最終濃度で試験した。各化合物
は４０５ナノメートルで測定した時に非阻害対照反応物
と比較して４０％またはそれ以上の阻害を示す時に活性
であると解釈した。４０５ナノメートルでの無発色は阻
害の証明とした。最初に活性が判明した化合物は活性を
確認するために再検定し、充分な活性があればＩＣ50値
を決定した。
【０１５２】典型的にはＩＣ50値（下記の表Ｉ参照）は
反応物中、被験化合物の最終濃度を４５μｇ／ｍＬから
０．３５μｇ／ｍＬの範囲とする順次２倍希釈法によっ
て、判定した。さらに強力な阻害剤はさらに大きな希釈
を必要とした。全ての場合に阻害剤を含有する酵素の反
応が起こす４０５ナノメートルで測定した阻害％を、非
阻害の対照反応物のものと比較して判定した。各試料は
三重に測定し、測定値を平均し、プロットしてＩＣ５０
を算出した。ＩＣ50は対数濃度に対する阻害値を１０％
〜９０％の範囲でプロットして判定した。実験例１で試
験した本発明化合物（実施例１〜１９）は１００μＭま
たはそれ以下の濃度で有効であることが判明した。
【０１５３】実験例２ 方法 ：雄性ハートレー株モルモット（５００〜７００
ｇ）を頚部脱臼で屠殺し、その心臓と肺臓とを無傷のま
ま摘出し、通気（９５％Ｏ2：５％ＣＯ2）クレブス緩衝
液に入れた。下肺葉の外縁と並行に切出した無傷の実質
組織セグメント（８×４×２５ｍｍ）から背側肋膜細片
（４×１×２５ｍｍ）を切出した。組織試料１個を代表
する、肺葉１個から得た隣接する胸膜細片２個を両端で
結び、金属支持棒に独立に取付けた。棒の１本をＧｒａ
ｓｓ社製ＦＴＯ３Ｃ型力−偏位変換器（米国、ＭＡ、キ
ンシーのＧｒａｓｓ・Ｍｅｄｉｃａｌ・Ｉｎｓｔｒｕｍ
ｅｎｔｓ社製）に取付けた。等長張力の変化をモニター
に表示して、感熱記録計（Ｍｏｄｕｌａｒ・Ｉｎｓｔｒ
ｕｍｅｎｔｓ社、マルバーン、ＰＳの製品）で記録し
た。３７℃に維持したジャケット付組織浴１０ｍＬに全
部の組織を入れた。組織浴を連続的に通気したが、これ
には次の組成（ミリモル）：ＮａＣｌ、１１８．２；Ｋ
Ｃｌ、４．６；ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ、２．５；ＭｇＳＯ
4・７Ｈ2Ｏ、１．２；ＮａＨＣＯ3、２４．８；ＫＨ2Ｐ
Ｏ4、１．０；およびデキストロース、１０．０、を有
する修正クレブス液を入れておいた。肺の反対側の肺葉
から得た複数の細片を用いて対での実験を行った。張力
／応答曲線から得た予備データから休止張力８００ｍｇ
が最適であることが証明された。浴液を定期的に交換し
ながら各組織を４５分間平衡させた。
【０１５４】濃度−応答累積曲線：最初に組織の満足な
応答を得る性能を検査するために、各組織をＫＣｌ（４
０ｍＭ）で３回実験を行った。ＫＣｌに対する最大応答
を記録した後、次の実験をする前に組織を洗浄してベー
スラインに戻した。濃度−応答累積曲線は、組織浴中の
組織を前回の濃度と接触したままで作動剤濃度（ｓＰＬ
Ａ2）を半ｌｏｇ10で増加することによって、複数の細
片から得られた（前記参考文献１）。前回の濃度で起き
た収縮が平坦になった後に作動剤濃度を上昇させた。各
組織から１本の濃度−応答曲線を得た。別の動物から得
た組織の間の変動を減少させるため、収縮応答を最終Ｋ
Ｃｌ実験で得た最大応答に対する百分率で表した。ｓＰ
ＬＡ2の収縮効果についての種々の薬剤の効果を研究す
る時は、ｓＰＬＡ2濃度−応答曲線実験を開始する３０
分前に組織に化合物と各基剤とを添加した。
【０１５５】統計学分析：種々の実験から得たデータを
集め、最大ＫＣｌ応答に対する百分率（平均±標準誤
差）として表現した。薬剤が誘導する濃度応答曲線の右
側へのシフトを評価するために、Ｗａｕｄ（１９７６
年）、等式２６、１６３頁（参考文献２）に記載された
ものと類似の統計学的非線形モデル法を使用して各曲線
を同時に分析した。このモデルはパラメータ４個：各曲
線に対するものと同じと想定される最大組織応答、対照
曲線に対するＥＤ50、曲線の勾配、およびｐＡ2、同等
な応答に達するために作動剤を２倍増加させるのに必要
な拮抗剤濃度、を含む。シルド傾斜を１として、Ｗａｕ
ｄ（１９７６年）、等式２７、１６４頁（参考文献２）
に記載されたものと類似の統計学的非線形モデル化法を
使用した。１に等しいシルド傾斜は、このモデルが競合
的拮抗であるとの仮説を満足し、それ故、ｐＡ2は見掛
けの阻害剤の解離定数ＫＢと解釈できることを示す。
【０１５６】薬剤が誘導する最大応答の抑制を評価する
ために、ｓＰＬＡ2応答（１０μｇ／ｍＬ）を薬剤の不
在下または存在下に判定して、各組織のペアについて抑
制百分率を算出した。阻害活性の代表的な実例を下記の
表２に示す。 参考文献１ − Ｖａｎ，Ｊ．Ｍ．：「Ｃｕｍｕｌａｔ
ｉｖｅ・ｄｏｓｅ・ｒｅｓｐｏｎｓｅ・ｃｕｒｖｅｓ・
ＩＩ：Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ・ｆｏｒ・ｍａｋｉｎｇ・ｏ
ｆ・ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ・ｃｕｒｖｅｓ・ｉｎ
・ｉｓｏｌａｔｅｄ・ｏｒｇａｎｓ・ａｎｄ・ｔｈｅ・
ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ・ｏｆ・ｄｒｕｇ・ｐａｒａｍｅ
ｔｅｒｓ（濃度−応答累積曲線ＩＩ：摘出器官での用量
−応答曲線作成技術および薬剤パラメータの評価）」、
Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅ
ｒ．、１４３巻：２９９〜３３０頁、１９６３年。 参考文献２ − Ｂｉａｎｃｈｉ・Ｎａｒａｈａｓｈｉ
編、「Ａｄｖａｎｃｅｓ・ｉｎ・Ｇｅｎｅｒａｌ・ａｎ
ｄ・Ｃｅｌｌｕｌａｒ・Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（一
般および細胞薬理学の進歩）」中、１巻：１４５〜１７
８頁、１９７６年、Ｗａｕｄ，Ｄ．：「Ａｎａｌｙｓｉ
ｓ・ｏｆ・ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ・ｒｅｌａｔｉ
ｏｎｓｈｉｐｓ（用量−作用関係の分析法）」。本発明
の化合物（実施例１〜１９）を実験例２で試験して、２
０μＭまたはそれ以下の濃度で有効であることが判明し
た。
【０１５７】実験例３ ｓＰＬＡ2のトランスジェニッ
クマウス検定法 材料および方法 この実験に使用するマウスは６〜８月齢の成熟した、Ｚ
ｎＳＯ4−刺激、半接合２６０８ａ系統トランスジェニ
ックマウス（Ｆｏｘほか、１９９６年）であった。この
系統からのトランスジェニックマウスはヒトｓＰＬＡ2
を肝臓その他の組織に発現するが、ＺｎＳＯ4で最大に
刺激した時にはその循環系中のヒトｓＰＬＡ2濃度は典
型的には約１７３±１０ｎｇ／ｍＬに達する（Ｆｏｘほ
か、１９９６年）。このマウスを定湿および定温下に食
餌および水を自由摂取させて、飼育した。動物室の照明
は１２時間明／暗周期に設定し、実験は全て毎日早朝光
時間の同じ時刻に行った。
【０１５８】血管内試験には、各化合物または基剤の
０．１５ｍＬ容量を尾静脈から静脈内単回投与した。基
剤は１〜５％ジメチルスルホキシド、１〜５％エタノー
ルおよび１０〜３０％ポリエチレングリコール３００含
有水からなり、これらの成分の濃度は各化合物の溶解度
に従って調整した。各マウスは薬剤または基剤の投与前
および投与後３０分間、２時間および４時間に眼窩後部
から採血した。各用量に対してマウス３匹から６匹を使
用した。血清中のＰＬＡ2触媒活性を３ｍＭ−デオキシ
コール酸ナトリウムおよび１ｍＭ−１−パルミトイル−
２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンを
使用する修正ホスファチジルコリン／デオキシコリン混
合ミセル検定法（Ｆｏｘほか著、１９９６年；Ｓｃｈａ
ｄｌｉｃｈほか著、１９８７年）で検定した。
【０１５９】経口試験には、各化合物を１〜５％エタノ
ール／１０〜３０％ポリエチレングリコール３００水に
溶解するか、または５％デキストロース水に懸濁して経
口胃管注入によって投与した。血清を眼窩後部血から調
整して前記の通りにＰＬＡ2触媒活性を検定した。 文献 Ｆｏｘ，Ｎ．、Ｍ．Ｓｏｎｇ、Ｊ．Ｓｃｈｒｅｍｅｎｔ
ｉ、Ｊ．Ｄ．Ｓｈａｒｐ、Ｄ．Ｌ．Ｗｈｉｔｅ、Ｄ．
Ｗ．Ｓｎｙｄｅｒ、Ｌ．Ｗ．Ｈａｒｔｌｅｙ、Ｄ．Ｇ．
Ｃａｒｌｓｏｎ、Ｎ．Ｊ．Ｂａｃｈ、Ｒ．Ｄ．Ｄｉｌｌ
ａｒｄ、Ｓ．Ｅ．Ｄｒａｈｅｉｍ、Ｊ．Ｌ．Ｂｏｂｂｉ
ｔｔ、Ｌ．ＦｉｓｈｅｒおよびＥ．Ｄ．Ｍｉｈｅｌｉｃ
ｈ著、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３０８巻：
１９５頁（１９９６年）。Ｓｃｈｄｌｉｃｈ，Ｈ．
Ｒ．、Ｍ．ＢｕｃｈｌｅｒおよびＨ．Ｇ．Ｂｅｇｅｒ
著、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．、２５巻：５０５頁（１９８７年）。本発明化合物
を実験例３で試験し、有効であることが判明した。
【０１６０】以上、本発明をいくつかの特定的態様によ
って例示したが、これらの特定的な実例がここに付記す
る請求項に記載した本発明の範囲を限定することとなる
ことは意図していない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 ６０９ Ａ６１Ｋ 31/40 ６０９ 31/435 ６０４ 31/435 ６０４ ６０５ ６０５ Ｃ０７Ｄ 491/052 Ｃ０７Ｄ 491/052 495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ (72)発明者 ジョリー・アン・バスティアン アメリカ合衆国46107インディアナ州ビー チ・グローブ、モーニング・サン・レイン 1028番 (72)発明者 ダグラス・ウェイド・ベイト アメリカ合衆国46041インディアナ州フラ ンクフォート、サウス・カウンティ・ロー ド・600・ウエスト3468番 (72)発明者 マイケル・ディーン・キニック アメリカ合衆国46217インディアナ州サウ ス・インディアナポリス、サウスクリー ク・ドライブ343番 (72)発明者 マイケル・ジョン・マルティネリ アメリカ合衆国46077インディアナ州ザイ オンズビル、マルサン・ドライブ1935番 (72)発明者 エドワード・デイビッド・ミヘリッチ アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、スプリング・ミル・レイン10998番 (72)発明者 ジョン・マイケル・モリン・ジュニア アメリカ合衆国46112インディアナ州ブラ ウンズバーグ、ローズローン・アベニュー ９番 (72)発明者 ダニエル・ジョン・サル アメリカ合衆国46142インディアナ州グリ ーンウッド、リージャー・レイン376番 (72)発明者 ジェイソン・スコット・ソーヤー アメリカ合衆国46220インディアナ州イン ディアナポリス、ノース・ウィンスロッ プ・アベニュー5718番 (72)発明者 エドワード・シー・アール・スミス アメリカ合衆国46038インディアナ州フィ ッシャーズ、パークウェイ・ドライブ9969 番 (72)発明者 テュリオ・スアレス アメリカ合衆国46143インディアナ州グリ ーンウッド、オールド・ステイト・ロード 37、1750番 (72)発明者 チウピン・ワン アメリカ合衆国46038インディアナ州フィ ッシャーズ、ハリソン・パークウェイ8430 番 (72)発明者 トーマス・マイケル・ウィルソン アメリカ合衆国46224インディアナ州スピ ードウェイ、グリーンローン1193番

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ａはフェニルまたは、窒素が５位、６位、７位、または
    ８位に存在するピリジルである；ＢまたはＤの中のいず
    れか１個は窒素であり、他方は炭素である；Ｚはシクロ
    ヘキセニル、フェニル、窒素が１位、２位または３位に
    あるピリジルであるか、または１位、２位または３位に
    硫黄または酸素から構成される群から選択されたヘテロ
    原子１個を有し、および１位、２位、３位または４位に
    窒素を有するヘテロ６員環基である；‥‥は二重結合ま
    たは一重結合である；Ｒ20は基（ａ）、（ｂ）および
    （ｃ）から選択され、ここに（ａ）は−（Ｃ5〜Ｃ20）
    アルキル、（Ｃ5〜Ｃ20）アルケニル、（Ｃ5〜Ｃ20）ア
    ルキニル、炭素環基、またはヘテロ環基であり、または
    （ｂ）は独立に選択された非妨害性置換基１個またはそ
    れ以上で置換された基（ａ）の一員であり、または
    （ｃ）は−（Ｌ）−Ｒ80基であり、ここに、−（Ｌ）−
    は炭素、水素、酸素、窒素および硫黄から選択される原
    子を１個から１２個含む二価結合基であり、ここに、−
    （Ｌ）−にある原子の組合せは（ｉ）炭素と水素のみ、
    （ｉｉ）硫黄１個のみ、（ｉｉｉ）酸素１個のみ、（ｉ
    ｖ）１個または２個の窒素および水素のみ、（ｖ）炭
    素、水素、および１個の硫黄のみ、および（ｖｉ）およ
    び炭素、水素、および酸素のみから構成される群から選
    択され、ここに、Ｒ80は（ａ）または（ｂ）から選択さ
    れた基である；Ｒ21は非妨害性置換基である；Ｒ1 ’は
    −ＮＨＮＨ2、−ＮＨ2、または−ＣＯＮＨ2である；Ｒ2
    ’は−ＯＨおよび−Ｏ（ＣＨ2）tＲ5 ’から構成される
    群から選択され、ここにＲ5 ’はＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、
    −ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−ＮＨＳＯ2Ｒ15また
    は−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ15であってこのＲ15が−（Ｃ1〜Ｃ
    6）アルキルまたは−ＣＦ3であるもの；フェニル；また
    は−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで置換
    されたフェニル；および−（Ｌａ）−（酸性基）であっ
    て、この−（Ｌａ）−が１から７までの酸リンカー長を
    有する酸リンカーであるもの；であり、およびｔは１〜
    ５である；Ｒ3 ’は非妨害性の置換基、炭素環残基、非
    妨害性の置換基で置換された炭素環残基、ヘテロ環残
    基、および非妨害性置換基で置換されたヘテロ環残基か
    ら選択される。但し、ＡまたはＺのどちらか１個はヘテ
    ロ環であるものとし、およびＤが窒素である時は、Ｚの
    ヘテロ原子は１位、２位または３位の硫黄または酸素、
    および１位、２位、３位または４位の窒素から構成され
    る群から選択されるものとする。］で示される化合物ま
    たはその製薬的に許容されるラセミ体、溶媒和物、互変
    異性体、光学異性体、プロドラッグ誘導体、または塩。
  2. 【請求項２】 式（ＩＩ）： 【化２】 ［式中、 Ｒ1は−ＮＨＮＨ2、または−ＮＨ2である；Ｒ2は−ＯＨ
    および−Ｏ（ＣＨ2）mＲ5から構成される群から選択さ
    れ、ここにＲ5はＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4−
    アルキル）；−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ6Ｒ7）、ここにＲ6およ
    びＲ7は各々独立に−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アル
    キルである；−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ3（Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
    ル）、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＮＨ2；−ＮＨＳＯ2Ｒ
    15；−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ15、ここにＲ15は−（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキルまたは−ＣＦ3である、フェニルまたは−
    ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで置換され
    たフェニルであり、ここに、ｍは１〜３である；Ｒ3は
    Ｈ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキル、フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニ
    ル；−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、または−ＣＦ3で
    置換されたフェニル；−ＣＨ2ＯＳｉ（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル、フリル、チオフェニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキ
    シアルキル；または−（ＣＨ2）nＲ8、ここにＲ8はＨ、
    −ＣＯＮＨ2、−ＮＲ9Ｒ10、−ＣＮまたはフェニルであ
    る。ここにＲ9およびＲ10は独立に−（Ｃ1〜Ｃ4）アル
    キルまたは−フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、ｎ
    は１から８までである；Ｒ4はＨ、−（Ｃ5〜Ｃ14）アル
    キル、−（Ｃ3〜Ｃ14）シクロアルキル、ピリジル、フ
    ェニル；またはフェニルであって、−（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−（Ｃ1〜Ｃ4）アル
    コキシ、−ＣＮ、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチオ、フェニ
    ル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェ
    ニル、フェニル、フェノキシ、またはナフチルで置換さ
    れたものである；Ａはフェニルまたは、その窒素が５
    位、６位、７位または８位にあるピリジルである；Ｚは
    シクロヘキセニル、フェニル、窒素が１位、２位または
    ３位にあるピリジルであるか、または１位、２位または
    ３位の硫黄または酸素から構成される群から選択された
    ヘテロ原子１個を有し、および１位、２位、３位または
    ４位に窒素を有するヘテロ６員環であるか、またはその
    ヘテロ環上の炭素１個が、所望ならば＝Ｏで置換されて
    いるものである。但し、ＡまたはＺのどちらか１個はヘ
    テロ環であるものとする。］で示される化合物またはそ
    の製薬的に許容されるラセミ体、溶媒和物、互変異性
    体、光学異性体、プロドラッグ誘導体、または塩。
  3. 【請求項３】 （Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−４−カル
    バモイル−１−オキソ−３−チア−１，２，３，４−テ
    トラヒドロカルバゾール−５−イル）オキシ酢酸；
    （Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−４−カルバモイル−１−
    オキソ−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロカル
    バゾール−５−イル）オキシ酢酸；［Ｎ−ベンジル−１
    −カルバモイル−１−アザ−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロカルバゾール−８−イル）オキシ酢酸；４−メトキ
    シ−６−メトキシカルボニル−１０−フェニルメチル−
    ６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］イ
    ンドール；（４−カルボキサミド−９−フェニルメチル
    −４，５−ジヒドロチオピラノ［３，４−ｂ］インドー
    ル−５−イル）オキシ酢酸；３，４−ジヒドロ−４−カ
    ルボキサミドール−５−メトキシ−９−フェニルメチル
    ピラノ［３，４−ｂ］インドール；および２−［（２，
    ９−ビスベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４
    −テトラヒドロ−ベータ−カルボリン−５−イル）オキ
    シ］酢酸から構成される群から選択された請求項２の化
    合物またはその製薬的に許容されるラセミ体、溶媒和
    物、互変異性体、光学異性体、プロドラッグ誘導体、ま
    たは塩。
  4. 【請求項４】 請求項１の式Ｉで示される化合物をその
    製薬的に許容される担体または希釈剤とともに含む医薬
    的製剤。
  5. 【請求項５】 請求項２の式ＩＩで示される化合物をそ
    の製薬的に許容される担体または希釈剤とともに含む医
    薬的製剤。
  6. 【請求項６】 請求項１の式Ｉで示される化合物をその
    製薬的に許容される担体または希釈剤とともに含む、ｓ
    ＰＬＡ2の阻害に関連する病状を処置するために適合さ
    れた医薬的製剤。
  7. 【請求項７】 請求項２の式ＩＩで示される化合物をそ
    の製薬的に許容される担体または希釈剤とともに含む、
    ｓＰＬＡ2の阻害に関連する病状を処置するために適合
    された医薬的製剤。
  8. 【請求項８】 処置を必要とする哺乳類に式（Ｉ）： 【化３】 ［式中、Ａはフェニルまたは、窒素が５位、６位、７
    位、または８位に存在するピリジルである；ＢまたはＤ
    の中のいずれか１個は窒素であり、他方は炭素である；
    Ｚはシクロヘキセニル、フェニル、窒素が１位、２位ま
    たは３位にあるピリジルであるか、または１位、２位ま
    たは３位に硫黄または酸素から構成される群から選択さ
    れたヘテロ原子１個を有し、および１位、２位、３位ま
    たは４位に窒素を有するヘテロ６員環基である；‥‥は
    二重結合または一重結合である；Ｒ20は基（ａ）、
    （ｂ）および（ｃ）から選択され、ここに（ａ）は−
    （Ｃ5〜Ｃ20）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ20）アルケニル、
    （Ｃ5〜Ｃ20）アルキニル、炭素環基、またはヘテロ環
    基であり、または（ｂ）は独立に選択された非妨害性置
    換基１個またはそれ以上で置換された基（ａ）の一員で
    あり、または（ｃ）は−（Ｌ）−Ｒ80基であり、ここ
    に、−（Ｌ）−は炭素、水素、酸素、窒素および硫黄か
    ら選択された原子を１個から１２個含む二価結合基であ
    り、ここに、−（Ｌ）−にある原子の組合せは（ｉ）炭
    素と水素のみ、（ｉｉ）硫黄１個のみ、（ｉｉｉ）酸素
    １個のみ、（ｉｖ）１個または２個の窒素および水素の
    み、（ｖ）炭素、水素、および１個の硫黄のみ、および
    （ｖｉ）および炭素、水素、および酸素のみから構成さ
    れる群から選択され、およびここに、Ｒ80は（ａ）また
    は（ｂ）から選択された基であり、Ｒ21は非妨害性置換
    基である；Ｒ1 ’は−ＮＨＮＨ2、−ＮＨ2、または−Ｃ
    ＯＮＨ2である；Ｒ2 ’は−ＯＨおよび−Ｏ（ＣＨ2）tＲ
    5 ’から構成される群から選択され、ここにＲ5 ’はＨ、
    −ＣＮ、−ＮＨ2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＲ9Ｒ10；−
    ＮＨＳＯ2Ｒ15または−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ15であってこの
    Ｒ15が−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは−ＣＦ3であるも
    の；フェニル；または−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2（Ｃ1〜
    Ｃ4）アルキルで置換されたフェニル；および−（Ｌ
    ａ）−（酸性基）であって、この−（Ｌａ）−が１から
    ７までの酸リンカー長を有する酸リンカーであるもの；
    であり、およびｔは１〜５である；Ｒ3 ’は非妨害性の
    置換基、炭素環残基、非妨害性の置換基で置換された炭
    素環残基、ヘテロ環残基、および非妨害性置換基で置換
    されたヘテロ環残基から選択される。但し、ＡまたはＺ
    のどちらか１個はヘテロ環であるものとする。およびＤ
    が窒素である時は、Ｚのヘテロ原子は１位、２位または
    ３位の硫黄または酸素、および１位、２位、３位または
    ４位の窒素から構成される群から選択されるものとす
    る。］で示される化合物またはその製薬的に許容される
    ラセミ体、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、プロド
    ラッグ誘導体、または塩の医薬的有効量を投与すること
    を包含する、その哺乳類のｓＰＬＡ2を選択的に阻害す
    る方法。
  9. 【請求項９】 この処置を必要とする哺乳類に式（Ｉ
    Ｉ）： 【化４】 ［式中、Ｒ1は−ＮＨＮＨ2、または−ＮＨ2である；Ｒ2
    は−ＯＨおよび−Ｏ（ＣＨ2）mＲ5から構成される群か
    ら選択され、ここにＲ5はＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1
    〜Ｃ4−アルキル）；−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ6Ｒ7）、ここに
    Ｒ6およびＲ7は各々独立に−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ1〜
    Ｃ4）アルキルである；−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ3（Ｃ1〜Ｃ4
    −アルキル）、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＮＨ2；−Ｎ
    ＨＳＯ2Ｒ15；−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ15、ここにＲ15は−
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは−ＣＦ3である、フェニル
    または−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで
    置換されたフェニルである。ここに、ｍは１〜３であ
    る；Ｒ3はＨ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ、−
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル、−（Ｃ1〜Ｃ4）アル
    キルフェニル；−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、または
    −ＣＦ3で置換されたフェニル；−ＣＨ2ＯＳｉ（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル、フリル、チオフェニル、−（Ｃ1〜
    Ｃ6）ヒドロキシアルキル；または−（ＣＨ2）nＲ8、こ
    こにＲ8はＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＲ9Ｒ10、−ＣＮまた
    はフェニルである。ここにＲ9およびＲ10は独立に−
    （Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは−フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）ア
    ルキルである。ｎは１から８までである；Ｒ4はＨ、−
    （Ｃ5〜Ｃ14）アルキル、−（Ｃ3〜Ｃ14）シクロアルキ
    ル、ピリジル、フェニル、またはフェニルであって−
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−
    （Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、−ＣＮ、−（Ｃ1〜Ｃ4）アル
    キルチオ、フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1〜
    Ｃ4）アルキルフェニル、フェニル、フェノキシまたは
    ナフチルで置換されたものである；Ａはフェニルまた
    は、その窒素が５位、６位、７位または８位にあるピリ
    ジルである；Ｚはシクロヘキセニル、フェニル、窒素が
    １位、２位または３位にあるピリジルであるか、または
    １位、２位または３位の硫黄または酸素から構成される
    群から選択されたヘテロ原子１個を有し、および１位、
    ２位、３位または４位の窒素を有するヘテロ６員環であ
    るか、またはそのヘテロ環上の炭素１個が、所望ならば
    ＝Ｏで置換されているものである。但し、ＡまたはＺの
    どちらか１個はヘテロ環であるものとする。］で示され
    る請求項２の化合物、またはその製薬的に許容されるラ
    セミ体、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、プロドラ
    ッグ誘導体または塩、の医薬的有効量を投与することを
    包含する、その哺乳類のｓＰＬＡ2を選択的に阻害する
    方法。
  10. 【請求項１０】 哺乳類がヒトである請求項８の方法。
  11. 【請求項１１】 哺乳類がヒトである請求項９の方法。
  12. 【請求項１２】 この処置が必要な哺乳類にｓＰＬＡ2
    が媒介する脂肪酸放出を阻害するために充分な量で請求
    項１の式Ｉで示される化合物を投与してアラキドン酸カ
    スケードおよびその有害な生成物を阻害または予防する
    ことを包含するｓＰＬＡ2関連疾患の病理学的影響を緩
    和する方法。
  13. 【請求項１３】 この処置が必要な哺乳類にｓＰＬＡ2
    が媒介する脂肪酸放出を阻害するために充分な量で請求
    項２の式ＩＩで示される化合物を投与してアラキドン酸
    カスケードおよびその有害な生成物を阻害または予防す
    ることを包含するｓＰＬＡ2関連疾患の病理学的影響を
    緩和する方法。
  14. 【請求項１４】 この処置を必要とする哺乳類に式Ｉで
    示される化合物の治療的有効量を投与してｓＰＬＡ2関
    連疾患の病理学的影響を緩和するための薬剤を製造する
    ための請求項１の式Ｉで示される化合物の使用。
  15. 【請求項１５】 その化合物が（Ｒ，Ｓ）−（９−ベン
    ジル−４−カルバモイル−１−オキソ−３−チア−１，
    ２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル）オ
    キシ酢酸；（Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−４−カルバモ
    イル−１−オキソ−３−チア−１，２，３，４−テトラ
    ヒドロカルバゾール−５−イル）オキシ酢酸；［Ｎ−ベ
    ンジル−１−カルバモイル−１−アザ−１，２，３，４
    −テトラヒドロカルバゾール−８−イル］オキシ酢酸；
    ４−メトキシ−６−メトキシカルボニル−１０−フェニ
    ルメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，
    ２−ａ］インドール；（４−カルボキサミド−９−フェ
    ニルメチル−４，５−ジヒドロチオピラノ［３，４−
    ｂ］インドール−５−イル）オキシ酢酸；３，４−ジヒ
    ドロ−４−カルボキサミドル−５−メトキシ−９−フェ
    ニルメチルピラノ［３，４−ｂ］インドール；２−
    ［（２，９−ビスベンジル−４−カルバモイル−１，
    ２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン−５−
    イル）オキシ］酢酸またはその製薬的に許容されるラセ
    ミ体、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、プロドラッ
    グ誘導体または塩から構成される群から選択される請求
    項８の方法。
  16. 【請求項１６】 その化合物が（Ｒ，Ｓ）−（９−ベン
    ジル−４−カルバモイル−１−オキソ−３−チア−１，
    ２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル）オ
    キシ酢酸；（Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−４−カルバモ
    イル−１−オキソ−３−チア−１，２，３，４−テトラ
    ヒドロカルバゾール−５−イル）オキシ酢酸；［Ｎ−ベ
    ンジル−１−カルバモイル−１−アザ−１，２，３，４
    −テトラヒドロカルバゾール−８−イル］オキシ酢酸；
    ４−メトキシ−６−メトキシカルボニル−１０−フェニ
    ルメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，
    ２−ａ］インドール；（４−カルボキサミド−９−フェ
    ニルメチル−４，５−ジヒドロチオピラノ［３，４−
    ｂ］インドール−５−イル）オキシ酢酸；３，４−ジヒ
    ドロ−４−カルボキサミド−５−メトキシ−９−フェニ
    ルメチルピラノ［３，４−ｂ］インドール；２−
    ［（２，９−ビスベンジル−４−カルバモイル−１，
    ２，３，４−テトラヒドロ−ベータ−カルボリン−５−
    イル）オキシ］酢酸またはその製薬的に許容されるラセ
    ミ体、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、プロドラッ
    グ誘導体または塩から構成される群から選択される請求
    項９の方法。
  17. 【請求項１７】 ｓＰＬＡ2を請求項１の式Ｉで示され
    る化合物と接触させることを包含するｓＰＬＡ2を阻害
    する方法。
  18. 【請求項１８】 ｓＰＬＡ2を請求項２の式ＩＩで示さ
    れる化合物と接触させることを包含するｓＰＬＡ2を阻
    害する方法。
  19. 【請求項１９】 菌血症、菌血症性ショック、リューマ
    チ性関節炎、骨関節炎、発作、アポトーシス、喘息、慢
    性気管支炎、急性気管支炎、膵嚢胞性繊維症、炎症性胃
    腸疾患、または膵炎を処置する方法であって、この処置
    を必要とする対象に式Ｉ： 【化５】 ［式中、Ａはフェニルまたは、窒素が５位、６位、７
    位、または８位に存在するピリジルである；ＢまたはＤ
    の中のいずれか１個は窒素であり、他方は炭素である；
    Ｚはシクロヘキセニル、フェニル、窒素が１位、２位ま
    たは３位にあるピリジルであるか、または１位、２位ま
    たは３位に硫黄または酸素から構成される群から選択さ
    れたヘテロ原子１個、および１位、２位、３位または４
    位に窒素を有するヘテロ６員環基である；‥‥は二重結
    合または一重結合である；Ｒ20は基（ａ）、（ｂ）およ
    び（ｃ）から選択され、ここに（ａ）は−（Ｃ5〜
    Ｃ20）アルキル、（Ｃ5〜Ｃ20）アルケニル、（Ｃ5〜Ｃ
    20）アルキニル、炭素環基、またはヘテロ環基であり、
    または（ｂ）は独立に選択された非妨害性置換基１個ま
    たはそれ以上で置換された基（ａ）の一員であり、また
    は（ｃ）は−（Ｌ）−Ｒ80基であり、ここに、−（Ｌ）
    −は炭素、水素、酸素、窒素および硫黄から選択された
    原子の１個から１２個を含む二価結合基であり、ここ
    に、−（Ｌ）−にある原子の組合せは（ｉ）炭素と水素
    のみ、（ｉｉ）硫黄１個のみ、（ｉｉｉ）酸素１個の
    み、（ｉｖ）１個または２個の窒素および水素のみ、
    （ｖ）炭素、水素、および１個の硫黄のみ、および（ｖ
    ｉ）および炭素、水素、および酸素のみ、から構成され
    る群から選択され、およびここにＲ80は（ａ）または
    （ｂ）から選択された基である；Ｒ21は非妨害性置換基
    である；Ｒ1 ’は−ＮＨＮＨ2、−ＮＨ2、または−ＣＯ
    ＮＨ2である；Ｒ2 ’は−ＯＨおよび−Ｏ（ＣＨ2）tＲ5
    ’から構成される群から選択され、ここにＲ5 ’はＨ、
    −ＣＮ、−ＮＨ2、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−
    ＮＨＳＯ2Ｒ15；−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ15、ここにＲ15が−
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは−ＣＦ3である；フェニル
    または−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで
    置換されたフェニル；および−（Ｌａ）−（酸性基）で
    あって、この−（Ｌａ）−は１から７までの酸リンカー
    長を有する酸リンカーである；であり、およびｔは１〜
    ５である；Ｒ3 ’は非妨害性の置換基、炭素環残基、非
    妨害性の置換基で置換された炭素環残基、ヘテロ環残
    基、および非妨害性置換基で置換されたヘテロ環残基か
    ら選択される。但し、ＡまたはＺのどちらか１個はヘテ
    ロ環であるものとする。およびＤが窒素である時は、Ｚ
    のヘテロ原子は１位、２位または３位の硫黄または酸
    素、および１位、２位、３位または４位の窒素から構成
    される群から選択されるものとする。］で示される化合
    物またはその製薬的に許容されるラセミ体、溶媒和物、
    互変異性体、光学異性体、プロドラッグ誘導体、または
    塩の治療的有効量を投与することを包含する方法。
  20. 【請求項２０】 菌血症、菌血症性ショック、リューマ
    チ性関節炎、骨関節炎、発作、アポトーシス、喘息、慢
    性気管支炎、急性気管支炎、膵嚢胞性繊維症、炎症性胃
    腸疾患または膵炎を処置する方法であって、この処置を
    必要とする対象に式： 【化６】 ［式中、 Ｒ1は−ＮＨＮＨ2、または−ＮＨ2である；Ｒ2は−ＯＨ
    および−Ｏ（ＣＨ2）mＲ5から構成される群から選択さ
    れ、ここに、 Ｒ5はＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）
    であるか；−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ6Ｒ7）であって、このＲ6
    およびＲ7が各々独立に−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）
    アルキルであるもの；−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ3（Ｃ1〜Ｃ4−
    アルキル）、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＮＨ2である
    か；−ＮＨＳＯ2Ｒ15または−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ15であっ
    てこのＲ15が−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは−ＣＦ3で
    あるもの；フェニルであって、または−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ
    Ｏ2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで置換されたフェニルであ
    り、ここにｍは１〜３である；Ｒ3はＨ、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ
    4）アルキル、ハロ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニ
    ル、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルフェニル；フェニルであっ
    て−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、または−ＣＦ3で置
    換されたもの；−ＣＨ2ＯＳｉ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
    フリル、チオフェニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアル
    キル；または−（ＣＨ2）nＲ8であってこのＲ8がＨ、−
    ＣＯＮＨ2、−ＮＲ9Ｒ10、−ＣＮ、またはフェニルであ
    る。このＲ9およびＲ10は独立に−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
    ルまたは−フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであるもので
    あり、ｎは１から８である；Ｒ4はＨ、−（Ｃ5〜Ｃ14）
    アルキル、−（Ｃ3〜Ｃ14）シクロアルキル、ピリジ
    ル、フェニル；またはフェニルであって、−（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−（Ｃ1〜
    Ｃ4）アルコキシ、−ＣＮ、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルチ
    オ、フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ4）ア
    ルキルフェニル、フェニル、フェノキシ、またはナフチ
    ルで置換されたものである；Ａはフェニルまたは、その
    窒素が５位、６位、７位または８位にあるピリジルであ
    る；Ｚはシクロヘキセニル、フェニル、その窒素が１
    位、２位、または３位にあるピリジル、または１位、２
    位、または３位の硫黄または酸素および１位、２位、３
    位、または４位の窒素から構成される群から選択された
    ヘテロ原子を有するヘテロ６員環であるか、またはその
    ヘテロ環上の炭素１個は、所望ならば＝Ｏで置換されて
    いるものである。但し、ＡまたはＺのどちらか１個はヘ
    テロ環であるものとする。］で示される化合物またはそ
    の製薬的に許容されるラセミ体、溶媒和物、互変異性
    体、光学異性体、プロドラッグ誘導体または塩の治療的
    有効量を投与することを包含する方法。
  21. 【請求項２１】 治療的有効量の式Ｉで示される化合物
    をこの処置を必要とする哺乳類に投与することを包含す
    る、菌血症、菌血症性ショック、成人呼吸困難症候群、
    膵炎、外傷誘発性ショック、気管支喘息、アレルギー性
    鼻炎、リューマチ性関節炎、膵嚢胞性繊維症、発作、急
    性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気
    管支炎、骨関節炎、痛風、脊椎関節症、硬直性脊椎炎、
    ライター症候群、乾癬性関節症、胃腸病原性脊椎炎、若
    年性関節症または若年性強直性脊椎炎、反応性関節症、
    感染性関節炎または感染後関節炎、淋菌性関節炎、結核
    性関節炎、ウイルス性関節炎、糸状菌関節炎、梅毒性関
    節炎、ライム病、「血管性症候群」に関連する関節症、
    多発性結節性関節炎、過敏性血管炎、ルーゲーリック肉
    芽腫症、リューマチ性多発性筋痛、ジョイントセル関節
    炎、カルシウム結晶沈着関節症、偽性痛風、非関節性リ
    ューマチ症、滑液嚢炎、滑液性腱鞘炎、外上顆炎（テニ
    ス肘）、手根管圧迫症候群、反復使用性損傷（タイピン
    グ）、種々な型の関節症、神経障害性関節病（チャルコ
    および関節）、出血性関節症、ヘノッホ−シェーンライ
    ン紫斑病、肥厚性骨関節症、多中心性網組織球症、ある
    種の疾患に関連する関節炎、サーコイローシス、血色素
    症、鎌状赤血球病およびその他の異常血色素症、リポ蛋
    白過剰血症、ガンマグロブリン欠乏血症、副甲状腺機能
    亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、ベハット病、全
    身性紅斑性狼瘡、または置換多発性軟骨症、および関連
    する疾患の病理学的影響を緩和する請求項８の方法。
  22. 【請求項２２】 治療的有効量の式ＩＩで示される化合
    物をこの処置を必要とする哺乳類に投与することを包含
    する、菌血症、菌血症性ショック、成人呼吸困難症候
    群、膵炎、外傷誘発性ショック、気管支喘息、アレルギ
    ー性鼻炎、リューマチ性関節炎、膵嚢胞性繊維症、発
    作、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢
    性、骨関節炎、痛風、脊椎関節症、硬直性脊椎炎、ライ
    ター症候群、乾癬性関節症、胃腸病原性脊椎炎、若年性
    関節症または若年性強直性脊椎炎、反応性関節症、感染
    性関節炎または感染後関節炎、淋菌性関節炎、結核性関
    節炎、ウイルス性関節炎、糸状菌関節炎、梅毒性関節
    炎、ライム病、「血管性症候群」に関連する関節症、多
    発性結節性関節炎、過敏性血管炎、ルーゲーリック肉芽
    腫症、リューマチ性多発性筋痛、ジョイントセル関節
    炎、カルシウム結晶沈着関節症、偽性痛風、非関節性リ
    ューマチ症、滑液嚢炎、滑液性腱鞘炎、外上顆炎（テニ
    ス肘）、手根管圧迫症候群、反復使用性損傷（タイピン
    グ）、種々な型の関節症、神経障害性関節病（チャルコ
    および関節）、出血性関節症、ヘノッホ−シェーンライ
    ン紫斑病、肥厚性骨関節症、多中心性網組織球症、ある
    種の疾患に関連する関節炎、サーコイローシス、血色素
    症、鎌状赤血球病およびその他の異常血色素症、リポ蛋
    白過剰血症、ガンマグロブリン欠乏血症、副甲状腺機能
    亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、ベハット病、全
    身性紅斑性狼瘡、または置換多発性軟骨症、および関連
    する疾患の病理学的影響を緩和する請求項９の方法。
  23. 【請求項２３】 医薬を製造するための請求項１の式Ｉ
    で示される化合物の使用であって、その医薬は菌血症、
    菌血症性ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷誘
    発性ショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、リュー
    マチ性関節炎、膵嚢胞性繊維症、発作、急性気管支炎、
    慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、骨関
    節炎、痛風、脊椎関節症、硬直性脊椎炎、ライター症候
    群、乾癬性関節症、胃腸病原性脊椎炎、若年性関節症ま
    たは若年性強直性脊椎炎、反応性関節症、感染性関節炎
    または感染後関節炎、淋菌性関節炎、結核性関節炎、ウ
    イルス性関節炎、糸状菌関節炎、梅毒性関節炎、ライム
    病、「血管性症候群」に関連する関節症、多発性結節性
    関節炎、過敏性血管炎、ルーゲーリック肉芽腫症、リュ
    ーマチ性多発性筋痛、ジョイントセル関節炎、カルシウ
    ム結晶沈着関節症、偽性痛風、非関節性リューマチ症、
    滑液嚢炎、滑液性腱鞘炎、外上顆炎（テニス肘）、手根
    管圧迫症候群、反復使用性損傷（タイピング）、種々な
    型の関節症、神経障害性関節病（チャルコおよび関
    節）、出血性関節症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑
    病、肥厚性骨関節症、多中心性網組織球症、ある種の疾
    患に関連する関節炎、サーコイローシス、血色素症、鎌
    状赤血球病およびその他の異常血色素症、リポ蛋白過剰
    血症、ガンマグロブリン欠乏血症、副甲状腺機能亢進
    症、先端巨大症、家族性地中海熱、ベハット病、全身性
    紅斑性狼瘡、または置換多発性軟骨症、および関連する
    疾患、を処置するために、必要とする哺乳類に式Ｉで示
    される化合物の治療的有効量を投与するための医薬であ
    る。
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