RS50491B - Ciklopentanoindoli, smeše koje sadrže takva jedinjenja i metodi lečenja - Google Patents

Ciklopentanoindoli, smeše koje sadrže takva jedinjenja i metodi lečenja

Info

Publication number
RS50491B
RS50491B YUP-979/02A YUP97902A RS50491B RS 50491 B RS50491 B RS 50491B YU P97902 A YUP97902 A YU P97902A RS 50491 B RS50491 B RS 50491B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
halogen
independently selected
compound
Prior art date
Application number
YUP-979/02A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Labelle
Claudio Sturino
Bruno Roy
Carl Berthelette
Michael Boyd
Nicolas Lachance
John Scheigetz
Original Assignee
Merck Frosst Canada Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Frosst Canada Ltd. filed Critical Merck Frosst Canada Ltd.
Publication of YU97902A publication Critical patent/YU97902A/sh
Publication of RS50491B publication Critical patent/RS50491B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W52/00—Power management, e.g. Transmission Power Control [TPC] or power classes
    • H04W52/04—Transmission power control [TPC]
    • H04W52/38—TPC being performed in particular situations
    • H04W52/46—TPC being performed in particular situations in multi-hop networks, e.g. wireless relay networks
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W48/00—Access restriction; Network selection; Access point selection
    • H04W48/02—Access restriction performed under specific conditions
    • H04W48/04—Access restriction performed under specific conditions based on user or terminal location or mobility data, e.g. moving direction, speed
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W52/00—Power management, e.g. Transmission Power Control [TPC] or power classes
    • H04W52/04—Transmission power control [TPC]
    • H04W52/06—TPC algorithms
    • H04W52/14—Separate analysis of uplink or downlink
    • H04W52/146—Uplink power control
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W52/00—Power management, e.g. Transmission Power Control [TPC] or power classes
    • H04W52/04—Transmission power control [TPC]
    • H04W52/18—TPC being performed according to specific parameters
    • H04W52/24—TPC being performed according to specific parameters using SIR [Signal to Interference Ratio] or other wireless path parameters
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W52/00—Power management, e.g. Transmission Power Control [TPC] or power classes
    • H04W52/04—Transmission power control [TPC]
    • H04W52/18—TPC being performed according to specific parameters
    • H04W52/28—TPC being performed according to specific parameters using user profile, e.g. mobile speed, priority or network state, e.g. standby, idle or non-transmission
    • H04W52/288—TPC being performed according to specific parameters using user profile, e.g. mobile speed, priority or network state, e.g. standby, idle or non-transmission taking into account the usage mode, e.g. hands-free, data transmission or telephone
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W48/00—Access restriction; Network selection; Access point selection
    • H04W48/20—Selecting an access point
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W52/00—Power management, e.g. Transmission Power Control [TPC] or power classes
    • H04W52/04—Transmission power control [TPC]
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W52/00—Power management, e.g. Transmission Power Control [TPC] or power classes
    • H04W52/04—Transmission power control [TPC]
    • H04W52/18—TPC being performed according to specific parameters
    • H04W52/24—TPC being performed according to specific parameters using SIR [Signal to Interference Ratio] or other wireless path parameters
    • H04W52/245—TPC being performed according to specific parameters using SIR [Signal to Interference Ratio] or other wireless path parameters taking into account received signal strength
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04W—WIRELESS COMMUNICATION NETWORKS
    • H04W52/00—Power management, e.g. Transmission Power Control [TPC] or power classes
    • H04W52/04—Transmission power control [TPC]
    • H04W52/18—TPC being performed according to specific parameters
    • H04W52/24—TPC being performed according to specific parameters using SIR [Signal to Interference Ratio] or other wireless path parameters
    • H04W52/247—TPC being performed according to specific parameters using SIR [Signal to Interference Ratio] or other wireless path parameters where the output power of a terminal is based on a path parameter sent by another terminal

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Signal Processing (AREA)
  • Computer Networks & Wireless Communication (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Computer Security & Cryptography (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Materials For Photolithography (AREA)

Description

OSNOVA PRONALASKA
Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja i metode za lečenje oboljenja posredovanih prostaglandinima, i na njihove određene farmaceutske smeše. Preciznije, jedinjenja pronalaska se strukturno razlikuju od steroida, antihistaminika ili adrenergičkih agonista, i antagonisti su nazalnih i pulmonalnih kongestivnih efekata prostaglandina tipa D.
Dva revijska članka opisuju karakterisanje i terapijsku relevantnost prostanoidnih receptora kao i najčešće korišcene selektivne agoniste i antagoniste:Eicosanoids: From Biotechnology to Therapeutic Applications,Folco, Samuelsson, Maclouf and Velo eds, Plenum Press, New York, 1996, chap. 14, 137-154 iJournal of Lipid Mediators and Cell Signalling,1996, 14, 83-87. U radu koji su Tsuriet al.publikovali 1997. uJournal of Medicina! Chemistry,vol. 40, pp. 3504-3507 izneto je da se smatra da je "PGD2 važan medijator u različitim alergijskim oboljenjima kao što su alergijski rinitis, atopiČna astma, alergijski konjuktivitis i atopični dermatitis." Kasnije, u radu koji su publikovali Matsuokaet al.uScience(2000), 287: 2013-7, opisuju se PGD2 kao ključni medijatori u alergijskoj astmi. Pored toga, patenti kao što je US 4,808,608 odnose se na antagoniste prostaglandina korisne za lečenje alergijskih oboljenja, i eksplicitno, alergijske astme. Antagonisti PGD2 opisani su, na primer, u European Patent Application 837,052 i PCT Application W098/25919, kao i W099/62555.
US Patent 4,808,608 objavljuje derivate tetrahidrokarbazol-l-alkanske kiseline kao antagoniste prostaglandina.
European Patent Application 468,785 objavljuje jeđmjenje 4-[(4-hlorofenil)metil]-1,2,3 )4-tetrahidro-7-(2-hinolinilmetoksi)-ciklopent[b]mdol-3-sirćetnu kiselinu kao vrstu roda za koji se tvrdi daje inhibitor biosinteze leukotrijena.
US Patent 3,535,326 objavljuje antiflogistička jedinjenja sa formulom:
KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
Predmetni pronalazak daje nova jedinjenja koja su antagonisti receptora za prostaglandine; posebno, ona su antagonisti prostaglandinskih D2 receptora (DP receptora). Jedinjenja predmetnog pronalaska su korisna za lečenje različitih prostaglandinima posredovanih oboljenja i poremećaja; u skladu sa tim, predmetni pronalazak daje metod za lečenje oboljenja posredovanih prostaglandinima korišćenjem novih ovde opisanih jedinjenja, kao i farmaceutskih smeša koje ih sadrže.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I:
H'd4 r5
R2^YVrR6
RX
Ar'
I
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate i estre, gde se:
R<1>, R<2>i R<3>svaki nezavisno biraju iz grupe koja sadrži:
(1) vodonik, i
(2) R<c>,
R<4>i R<5>se svaki nezavisno biraju iz grupe koja sadrži:
(1) H,
(2) F,
(3) CN,
(4) Ci^alkil,
(5) OR<a>, i
(6) S(0)nCi^alkil,
gde je svaka od pomenutih alkil grupa po slobodnom izboru supstituisana sa halogenom,
ili
R<4>i R<5>na istom ugljenikovom atomu mogu predstavljati okso, ili
R<4>i R<5>na istom ugljenikovom atomu ili na susednim ugljenikovim atomima zajedno formiraju 3- ili 4-člani prsten koji sadrži 0 ili 1 heteroatom odabran između N, S, ili O po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili dve grupe odabrane između F, CF3i CH3,
R<6>je odabrano iz grupe koja sadrži:
(1) H,
(2) C].6alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednom do Šest
grupa nezavisno odabranih između OR<a>i halogena, i
(3) heterociklil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do Četiri halogena, ili R<5>i R<6>na susednim ugljenikovim atomima zajedno formiraju 3- ili 4-člani prsten koji sadrži 0 ili 1 heteroatom odabran između N, S, ili O po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili dve grupe odabrane između F, CF3i CH3;
X je odabrano iz grupe koja sadrži: C=0, SO2, i Ci_4alkil, gde je pomenuti alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do šest halogena;
Ar je aril ili heteroaril svaki po slobodnom izboru supstituisan sa jednom do četiri grupe nezavisno odabrane od R<c>;
Q je Ci.6alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednom do šest grupa nezavisno odabranih između:
(1) halogen,
(2) arii
(3) heteroaril,
(4) OH,
(5) OC^alkil,
(6) COOH,
(7) CONR<a>R<b>,
(8) C(0)NS02R<7>,
(9) tetrazolii,
gde su aril, heteroaril i alkil svaki po slobodnom izboru supstituisani sa jednom do šest grupa nezavisno odabranih između halogena, CF3, i
COOH; ili
Q i R<6>zajedno formiraju 3- ili 4-člani prsten koji po slobodnom izboru sadrži heteroatom odabran između N, S, i O i po slobodnom izboru je supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno odabrane između:
(1) halogen,
(2) okso,
(3) OR<1>,
(4) COOH,
(5) C(0)NHS02R<7>, i
(6) tetrazolii,
R7 je odabrano iz grupe koja sadrži:
(1) Ci-6alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do šest halogena,
(2) aril, i
(3) heteroaril,
gde su pomenuti aril i heteroaril po slobodnom izboru supstituisani sa halogenom, OCi-5alkilom, Ci-salkilom i gde je pomenuti alkil po
slobodnom izboru supstituisan sa jednim do šest halogena,
R<a>i R<b>se nezavisno biraju između vodonika i Ci_6alkila po slobodnom izboru supstituisanog sa jednim do šest halogena;
Re jc-
Cl) halogen,
(2) CN,
(3) Ci^alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednom do šest
grupa nezavisno odabranih između halogena, NR<a>R<b>, C(0)R", C(OR<*>)R<*>R<b>, i OR<a>,
(4) C2-6alkenil po slobodnom izboru supstituisan sa jednom do šest
grupa nezavisno odabranih između halogena i OR\
(5) heterociklil,
(6) aril,
(7) heteroaril,
(8) C(0)R\
(9) C(OR<*>)R<a>R<b>;
(10) C(0)OR",
(11) CONR<a>R<b>,
(12) OCONR<*>R<b>,
(13) S(0)nR<7>, (14) NR<a>C(0)OC].6alkil, gde je alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do šest halogena, i
(15) S(0)DNR<a>R<b>,
gde su heterociklil, aril, heteroaril po slobodnom izboru supstituisani sa
jednom do četiri grupe koje se nezavisno biraju između halogena; nje 0, 1 ili 2.
Pronalazak takođe obuhvata farmaceutske smeše koje sadrže jedinjenje formule 1, i metode za lečenje ili prevenciju oboljenja posredovanih prostaglandinima korišćenjem jedinjenja formule I.
Numerisanje središnjeg tricikličnog prstenastog sistema je kao što je niže pokazano:
Pronalazak je opisan uz korišćenje sledećih definicija osim ako je drugačije naznačeno.
Pojam "halogen" ili "halo" uključuje F, Cl, Br, i I.
Pojam "alkil" odnosi se na linearne, granate i ciklične i biciklične strukture i njihove kombinacije, koje sadrže navedeni broj atoma. Neograničavajući primeri alkil grupa uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, s- i t-butil, pentil, heksil, heptil, oktil, nonil, undecil, dodecil, tridecil, tetradecil, pentadecil, eikozil, 3,7-dietil-2,2-dimetil-4-propilnonil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopropilmetil, ciklopentiletil, metil supstituisani ciklopropil, etil supstituisani ciklobutil, adamantil, ciklododecilmetil, 2-etil-l-biciklo[4.4.0]decil i slično. Pojam C].6alkil obuhvata aciklične alkil grupe koje imaju navedeni broj ugljenikovih atoma kao i -C.valkil-C^ikloalkil gde je x 0 do 3 i z je 3 do 6 uz uslov da x + z = 3 do 6.
"Haloalkil" označava alkil grupu kako je gore opisano gde su jedan ili više vodonikovih atoma zamenjeni atomima halogena, do potpune supstitucije svih vodonikovih atoma halo grupama. Ci-ćhaloalkil, na primer, uključuje -CF3, -CF2CF3i slično.
"Alkoksi" označava alkoksi grupe pravolinijske, granate ili ciklične konfiguracije sa navedenim brojem ugljenikovih atoma. Ci.6alkoksi, na primer, uključuje metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, i slično.
"Haloalkoksi" označava alkoksi grupu kako je gore opisano u kojoj su jedan ili više vodonikovih atoma zamenjeni atomima halogena, do supstitucije svih vodonikovih atoma halo grupama Ci-ćhaloalkoksi, na primer, uključuje -OCF3, OCF2CF3i slično.
"Alkenil" označava linearne ili granate strukture i njihove kombinacije, sa navedenim brojem ugljenikovih atoma, koje imaju bar jednu dvogubu vezu između dva ugljenikova atoma, u kojima vodonik može biti zamenjen dodatnom dvogubom vezom između dva ugljenikova atoma. C2-6alkenil, na primer, uključuje etenil, propenil, 1 -metil-etenil, butenil i slično.
"Heterociklil" se odnosi na nearomatični prsten koji ima 1 do 4 heteroatoma, pomenuti prsten je izolovan ili fuzionisan sa drugim prstenom odabranim između 3-do 7-članog alicikličnog prstena koji sadrži 0 do 4 heteroatoma, aril i heteroaril, gde se pomenuti heteroatomi nezavisno biraju između O, N i S. Neograničavajući primeri heterociklila uključuju oksetanil, 1,3-ditiaciklopentan, dihidrobenzofuran, i slično.
"Aril" označava 6-14-člani karbociklični aromatični prstenasti sistem koji uključuje 1-3 benzenova prstena. Ako je prisutno dva ili više aromatičnih prstenova, onda su prstenovi fuzionisani, tako da susedni prstenovi dele zajedničku vezu. Primeri uključuju fenil i naftil.
Pojam "heteroaril" (Het) kako se ovde koristi, predstavlja 5-10-člani aromatični prstenasti sistem koji sadrži jedan prsten ili dva fuzionisana prstena, 1-4 heteroatoma, odabranih između O, S i N. Het uključuje, ali se ne ograničava na, furanil, diazinil, imidazolil, izooksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, oksazolil, pirazolil, piridil, pirolil, tetrazinil, tiazolil, tienil, triazinil, triazolil, /#-pirol-2,5-dionil, 2-piron, 4-piron, pirolopiridin, furopiridin i tienopiridin.
Za potrebe ove specifikacije, sledeće skraćenice imaju navedena značenja:
BOC = t-butiloksikarbonil
CBZ = karbobenzoksi
DCC = 1,3-dicikloheksilkarbodiimid
DD3AL= diizobutil aluminijum hidrid
DEEA = N,N-diizopropiletilamin
DMAP = 4-(dimetiIamino)piridin
DMF = dimetilformamid
EDCI = l-(3-dimetilarmnopropil)-3-etilkarbodiiniid hidroblorid EDTA = etilendiamintetrasirćetna kiselina, hidrat tetranatrijumove soli FAB = bombardovanje brzim atomima
FMOC = 9-fluorenilmetoksikarbonil
HMP A = heksametilfo sforamid
HATU = 0-(7-azabenzotriazol-l-il)N,N,N',N'-tetrametiluronijum
heksafluorofo sfat
HOBt = 1-hidroksibenzotriazol
HRMS = visoko-rezolutivna masena spektrometrija
ICBF = izobutil hloroformat
KHMDS= kalijum heksametildisilazan
LDA = litijum diizopropilamid
MCPBA= metahloroperbenzoeva kiselina
Ms = metansulfonil = mezil
MsO = metansulfonat = mezilat
NBS = N-bromosukcinimid
NMM = 4-metilmorfoIin
PCC = piridinijum hlorohromat
PDC = piridinijum dihromat
Ph - fenil
PPTS = piridinijum p-toltien sulfonat
pTSA = p-toluen sulfonska kiselina
r. t. = sobna temperatura
rac. = racemska
TfO = trifluorometansulfonat = triflat
TLC = tankoslojna hromatografija
Skraćenice alkil grupa
Me = metil
Et = etil
n-Pr = normal-propil
i-Pr = izopropil
c-Pr = ciklopropil
n-Bu = normal-butil
i-Bu = izobutil
c-Bu = ciklobutil
s-Bu = sekundarni butil
t-Bu = tercijarni butil
U jednom vidu formule 1 su jedinjenja u kojima je X O^alkil, naročito u kojima je X CH2-
U drugom vidu formule I su jedinjenja u kojima je Q Ci^alkil supstituisan sa COOH ili tetrazolilom.
U sledećem vidu formule I su jedinjenja u kojima je Q d-3alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednom do šest grupa odabranih iz grupe koja sadrži halogen, COOH, tetrazolii i CONR"R<b>gde se K" i R<b>nezavisno biraju između vodonika i Ci-6alkila po slobodnom izboru supstituisanog sa jednim do šest halogena (poželjno fluor). Detaljnije, Q je Ci.3alkil supstituisan sa COOH.
U sledećem vidu formule 1 su jedinjenja u kojima Q i Rć zajedno formiraju 3-ili 4-člani prsten koji sadrži 0 ili 1 heteroatom odabran između N, S i O, i po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili dve grupe odabrane između halogena, OH, COOH, okso, tetrazolii, C(0)NS02R<7>, OCi.6alkil gde je pomenuta alkil grupa po slobodnom izboru supstituisana sa jednim do šest halogena. Posebno, Q i R<6>zajedno formiraju 3- ili 4-člani prsten koji sadrži 0 ili 1 heteroatom odabran između N, S i O, i po slobodnom izboru je supstituisan sa COOH ili tetrazolilom.
U sledećem vidu formule I su jedinjenja u kojima je R<3>H, R<1>i R<2>se biraju iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, Ci.3alkil (po slobodnom izboru supstituisan sa jednom do šest grupa koje se nezavisno biraju između halogena, C(0)R<a>, i C(OR<a>)R<4>R<b>, arila, heteroarila, heterociklila, C(0)OCi.3alkila, S(0)„Ci.3alkila, S(0)„NR<*>R<b>, C(0)R\ C(OH)R<a>R<b>, i C(OCi.3alkil)R<a>R<b>, gde je svaki aril, heteroaril, heterociklil, i alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do šest halogenih atoma; n=0, 1 ili 2; R<a>i R<b>se nezavisno biraju između vodonika i Ci-6alkila po slobodnom izboru supstituisanog sa halogenom Halogen koji se koristi u ovom vidu je poželjno fluor.
U sledećem vidu formule 1 su jedinjenja u kojima se R<4>i R<5>svaki nezavisno biraju iz grupe koja sadrži H, C^alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do šest halogenih atoma, poželjno fluorom, i OR<a>gde je R<a>kako je definisano pod formulom I, poželjno vodonik; ili R<4>i R<5>na istom ugljenikovom atomu predstavljaju okso.
U sledećem vidu formule I su jedinjenja u kojima je Ar aril ili heteroaril svaki po slobodnom izboru supstituisan sa jednom do četiri grupe koje su nezavisno odabrane između halogena, CN, CMalkila, po slobodnom izboru supstituisanog sa jednim do šest halogenih atoma, poželjno fluorom, C(0)R<a>i C(OH)R<a>R<b>gde se R<a>i R<b>nezavisno biraju između vodonika i CMalkila po slobodnom izboru supstituisanog sa halogenom, poželjno fluorom.
U poželjnom vidu formule I su jedinjenja sa formulom Ia:
gde su AriR<1>-R<4>kako je definisano pod formulom I. U poželjnijem vidu, R<4>i R<5>su svaki vodonik, i R<1>predstavlja nevodonični supstituent na poziciji 7.
Optički izomeri - Dijastereomeri - Geometrijski izomeri - Tautomeri
Jedinjenja formule I sadrže jedan ili više asimetričnih centara i tako mogu da se nalaze kao racemati i racemske smeše, pojedinačni enantiomeri, dijastereomerne mešavine i pojedinačni dijastereomeri. Predmetni pronalazak se odnosi na sve takve izomerne forme jedinjenja formule 1.
Neka od ovde opisanih jedinjenja sadrže olefinske dvogube veze, i ako nije drugačije specifikovano, znači da uključuju i E i Z geometrijske izomere.
Neka od ovde opisanih jedinjenja mogu imati različite tačke prikačinjanja vodonika i označena su kao tautomeri. Takav primer mogu da budu keton i njegova enolna forma poznati kao keto-enolni tautomeri. Pojedinačni tautomeri kao i njihove mešavine obuhvaćeni su jedinjenjima formule I.
Jedinjenja sa formulom 1 mogu biti izdvojena u dijastereoizomernim parovima enantiomera, na primer, frakcionom kristalizacijom iz pogodnog rastvarača, na primer metanola ili etil acetata ili njihove mešavine. Tako dobijeni parovi enantiomera mogu da se razdvoje u pojedinačne stereoizomere konvencionalnim načinima, na primer korišćenjem optički aktivne kiseline kao razlažućeg sredstva.
Alternativno, svaki enantiomer jedinjenja sa opštom formulom 1 ili Ia može da se dobije stereospecifičnom sintezom korišćenjem optički čistih početnih materijala ili reagenasa poznate konfiguracije.
Soli
Pojam "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli koje su pripremljene od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih baza uključujući neorganske baze i organske baze. Soli izvedene od neorganskih baza uključuju aluminijumove, amonijumove, kalcijumove, bakra, feri, fero, litijumove, magnezijumove, soli mangana(lil) i mangana(II), kalijumove, natrijumove, cinkove i slično. Soli izvedene iz farmaceutski prihvatljivih organskih netoksičnih baza uključuju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina uključujući prirodne supstituisane amine, ciklične amine, i bazne jonoizmenjivače kao što su arginin, betain, kafein, holin, N,N'-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-đietil-aminoetanol, 2-đimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etil-morfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin poliaminske smole, prokain, purin, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin i slično
Kada je jedinjenje predmetnog pronalaska bazno, so može da se pripremi od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih kiselina, uključujući neorganske i organske kiseline. Takve kiseline uključuju sirćetnu, benzensulfonsku, benzoevu, kamforsulfonsku, limunsku, etansulfonsku, fumarnu, glukonsku, glutaminsku, bromovodoničnu, hlorovodoničnu, izetionsku, mlečnu, maleinsku, jabučnu, mandeličnu, metansulfonsku, mucinsku, azotnu, pamoinsku, pantotensku, fosfornu, ćilibarnu, sumpornu, vinsku, p-toluensulfonsku kiselinu i slično. Naročito su poželjne limunska, bromovodonična, hlorovodonična, maleinska, fosforna, sumporna i vinska kiselina.
Ako nije drugačije specifikovano, treba shvatiti da jedinjenja sa formulom I uključuju i farmaceutski prihvatljive soli.
Korist
Sposobnost jedinjenja formule I da interaguju sa receptorima za prostaglandine čine ih korisnim za prevenciju i otklanjanje neželjenih simptoma izazvanih prostaglandinima kod sisara, naročito kod ljudi. Ovo podražavanje ili antagonisanje dejstava prostaglandina ukazuje da su jedinjenja i njihove farmaceutske smeše korisni za lečenje, prevenciju, ili poboljšanje kod sisara i naročito kod ljudi: respiratornih stanja, alergijskih stanja, bola, inflamatornih stanja, poremećaja sekrecije mukusa, koštanih poremećaja, poremećaja sna, poremećaja plodnosti, poremećaja koagulacije krvi, problema sa vidom kao i imunih i autoimunih oboljenja. Pored toga, ovakva jedinjenja mogu da inhibiraju neoplastične transformacije ćelija i metastaziranje tumora i tako mogu da se koriste za lečenje kancera Jedinjenja sa formulom I takođe mogu da se koriste za lečenje i/ili prevenciju protiferativnih poremećaja posredovanih prostaglandinima kakvi se mogu sresti kod dijabetične retinopatije i tumorske angiogeneze. Jedinjenja sa formulom I takođe mogu da inhibiraju prostanoidima indukovanu kontrakciju glatkih mišića, antagonisanjem kontrahujućih prostanoida ili podražavanjem relaksirajućih prostanoida i tako mogu da se koriste za lečenje dismenoreje, prevremenog porođaja i poremećaja povezanih sa eozinofilima. Posebno, jedinjenja formule I su antagonisti prostaglandina D2.
Prema tome, drugi aspekt pronalaska daje metod za lečenje ili prevenciju oboljenja posredovanih prostaglandinima koji podrazumeva primenu kod sisarskog pacijenta kome je takvo lečenje potrebno jedinjenja sa formulom I u količini koja je efikasna za lečenje ili prevenciju pomenutog oboljenja posredovanog prostaglandinima. Oboljenja posredovana prostaglandinima uključuju, ali nisu ograničena na, alergijski rinitis, nazalnu kongestiju, rinoreju, perenijaini rinitis, nazalnu inflamaciju, astmu uključujući alergijsku astmu, hroničnu opstrukciju pluća i druge forme plućnih inflamacija; poremećaje sna i poremećaje ciklusa budnosti i sna; prostanoid-indukovane kontrakcije glatkih mišića, udružene sa dismenorejom i prevremenim porođajem; oboljenja povezana sa eozinofilima; trombozu; glaukom i poremećaje vida; okluzivna vaskulama oboljenja, srčanu insuficijenciju, oboljenja ili stanja koja zahtevaju lečenje antikoagulacije, kao što je lečenje posle povrede ili posle operacije, inflamaciju; gangrenu; Raynaud-ovo oboljenje, poremećaje sekrecije mukusa uključujući citoprotekciju, bol i migrenu; oboljenja koja zahtevaju kontrolu formiranja i resorpcije koštanog tkiva kao na primer osteoporoza; šok; termalnu regulaciju uključujući groznicu; i poremećaje imunosti ili stanja u kojima je imunoregulacija poželjna. Naročito, oboljenja koja će se lečiti su ona koja su posredovana prostaglandinom D2, kao što su nazalna kongestija, pulmonalna kongestija, i astma uključujući i alergijsku astmu.
Jedna pojavna forma pronalaska je metod za lečenje ili prevenciju oboljenja posredovanog prostaglandinima koji podrazumeva primenu kod sisarskog pacijenta kome je potrebno takvo lečenje jedinjenja sa formulom I u količini koja je efikasna za lečenje ili prevenciju prostaglandinima posredovanog oboljenja, gde su prostaglandinima posredovana oboljenja nazalna kongestija, rinitis uključujući alergijski i perenijalni rinitis, i astma uključujući alergijsku astmu.
Druga pojavna forma predmetnog pronalaska je metod za lečenje ili prevenciju oboljenja posredovanih prostaglandinom D2 koji podrazumeva primenu kod sisarskog pacijenta kome je takvo lečenje potrebno jedinjenja sa formulom I u količini koja je efikasna za lečenje ili prevenciju oboljenja posredovanog prostaglandinom D2 gde je pomenuto oboljenje posredovano prostaglandinom D2 nazalna kongestija ili astma.
Sledeća pojavna forma predmetnog pronalaska je metod za lečenje nazalne kongestije kod pacijenta kome je takvo lečenje potrebno koji podrazumeva primenu kod pomenutog pacijenta terapijski efikasne količine jedinjenja formule I
Još jedna pojavna forma predmetnog pronalaska je metod za lečenje astme, naročito alergijske astme, kod pacijenta kome je takvo lečenje potrebno koji podrazumeva primenu kod pomenutog pacijenta terapijski efikasne količine jedinjenja sa formulom I.
Opsezi doza
Veličina profilaktičke ili terapijske doze jedinjenja sa formulom I će, naravno, varirati u zavisnosti od prirode i ozbiljnosti stanja koje treba lečiti, kao i od specifičnog jedinjenja sa formulom 1 i načina primene. Isto tako, zavisiće i od različitih faktora koji uključuju starost, telesnu težinu, opšte stanje zdravlja, pol, način ishrane, vreme primene, stopu ekskrecije, kombinaciju sa drugim lekovima i individualni odovor pacijenta. Uglavnom, dnevna doza je od oko 0.001 mg do oko 100 mg po kg telesne težine sisara, poželjno 0.01 mg do oko 10 mg po kg. S druge strane, u nekim slučajevima može da bude neophodno korišćenje doza koje su izvan ovih granica.
Količina aktivnog sastojka koji može da se kombinuje sa nosećim materijalima da bi se proizveo pojedinačni dozni oblik variraće u zavisnosti od domaćina koji se leči i specifičnog načina primene. Na primer, formulacija namenjena za oralnu primenu kod ljudi, može da sadrži od 0.05 mg do 5 g aktivnog sredstva spojenog sa odgovarajućom i pogodnom količinom nosećeg materijala koja može varirati od oko 5 do oko 99.95 procenata ukupne smeše. Jedinične dozne forme će obično sadržati između oko 0.1 mg do oko 0.4 g aktivnog sastojka, tipično 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, ili 400 mg.
Farmaceutske smeše
Sledeći aspekt predmetnog pronalaska daje farmaceutske smeše koje uključuju jedinjenje sa formulom I i farmaceutski prihvatljivi nosač Pojam "smeša" kao farmaceutska smeša, obuhvata proizvod koji podrazumeva aktivni sastojak (sastojke), i inertni sastojak (sastojke) (farmaceutski prihvatljive ekscipijente) koji sačinjavaju nosač, kao i bilo koji proizvod koji nastaje, direktno ili indirektno, kombinacijom, kompleksovanjem ili agregacijom bilo koja dva ili više sastojaka, ili disocijacijom jednog ili više sastojaka, ili drugim tipovima reakcija ili interakcija jednog ili više sastojaka. Prema tome, farmaceutske smeše predmetnog pronalaska obuhvataju svaku smešu koja nastaje mešanjem jedinjenja sa Formulom I, dodatnog aktivnog sastojka (sastojaka), i farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
Za lečenje oboljenja posredovanih prostanoidima jedinjenja formule 1 mogu da se primene oralno, inhalacionim sprejom, površinski, parenteralno ili rektalno u jediničnim doznim formulacijama koje sadrže konvencionalne netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse i prenosnike. Pojam parenteralno kako se ovde koristi uključuje subkutane injekcije, intravenske, intramuskularne, intrasternalne injekcione ili infuzione tehnike. Pored lečenja toplokrvnih životinja kao što su miševi, pacovi, konji, goveda, ovce, psi, mačke, itd. jedinjenje pronalaska je efikasno u lečenju ljudi.
Farmaceutske smeše koje sadrže aktivni sastojak mogu biti u obliku koji je pogodan za oralnu upotrebu, na primer u vidu tableta, troheja, pastila, vodenih ili uljanih suspenzija, disperzibilnih praškova ili granula, emulzija, čvrstih ili mekih kapsula, ili sirupa ili eliksira. Sastavi namenjeni za oralnu primenu mogu biti pripremljeni prema bilo kojem metodu poznatom u struci izrade farmaceutskih smeša i takve smeše mogu sadržati jedno ili više sredstava odabranih iz grupe koja sadrži sredstva za zaslađivanje, poboljšanje ukusa, sredstva za bojenje i prezervanse, sa ciljem da se dobiju farmaceutski elegantni i ukusni preparati. Tablete sadrže aktivni sastojak u mešavini sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima koji su pogodni za izradu tableta. Ovi ekscipijenti mogu biti, na primer, inertni diluenti, kao kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat.; granulišuća i dezintegrišuća sredstva, na primer kukuruzni škrob, ili alginska kiselina; povezujuća sredstva, na primer škrob, želatin ili akacijina smola, i lubrikanti, na primer magnezijum stearat, stearinska kiselina, ili talk. Tabele mogu da budu neobložene ili se mogu obložiti poznatim tehnikama da bi se odložila dezintegracija i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i tako obezbedilo produženo delovanje tokom dužeg perioda. Na primer, može da se upotrebi materijal koji utiče na vremensko odlaganje kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat Mogu biti takođe oblagane tehnikama koje su opisane u U. S. Patent 4,256,108; 4,166,452; i 4,265,874 da se dobiju osmotske terapijske tablete za kontrolisano oslobađanje.
Formulacije za oralnu primenu mogu takođe postojati kao čvrste želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak pomešan sa inertnim čvrstim diluentom, na primer kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili kao meke želatinske kapsule u kojima su su aktivni sastojci pomešani sa solventima rastvorljivim u vodi kao što su propilen glikol, PEG i etanoi, ili uljanim medijumom, na primer ulje kikirikija, tečni parafin ili maslinovo ulje.
Vodene suspenzije sadrže aktivni materijal u mešavini sa ekscipijentima pogodnim za izradu vodenih suspenzija. Takvi ekscipijenti su suspendujuća sredstva, na primer natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropil metilceluloza, natrijum alginat, polivinilpirolidon, tragantova smola i akacijina smola; dispergujuća ili vlažeća sredstva mogu biti prirodni fosfatidi, na primer lecitin, ili produkti kondenzacije alkilen oksida sa masnim kiselinama, na primer polioksietilen stearat, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa dugolančanim alifatičnim alkoholima, na primer heptadekaetilenoksicetanol, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa parcijalnim estrima izvedenim iz masnih kiselina i heksitola kao što je polioksietilen sorbitol monooleat, ili proizvodi kondenzacije etilen oksida sa parcijalnim estrima izvedenim iz masnih kiselina i anhidrida heksitola, na primer polietilen sorbitan monooleat. Vodene suspenzije mogu takođe da sadrže jedan ili više prezervansa, na primer etil, ili n-propil, p-hidroksibenzoat, jedno ili više sredstava za bojenje, jedno ili više sredstava za poboljšanje ukusa i jedan ili više zaslađivača, kao što su saharoza, saharin ili aspartam.
Uljaste suspenzije mogu da se formulišu suspendovanjem aktivnog sastojka u biljnom ulju, na primer u ulju kikirikija, maslinovom ulju, susamovom ulju ili kokosovom ulju ili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Uljaste suspenzije mogu sadržati sredstvo za zgušnjavanje, na primer pčelinji vosak, čvrsti parafin ili cetil alkohol. Sredstva za zaslađivanje koja su navedena gore, i sredstva za poboljšanje ukusa mogu se dodati da bi se dobio ukusan oralni preparat. Ove smeše mogu biti prezervisane dodavanjem antioksidanta kao stoje askorbinska kiselina.
Disperzibilni praškovi i granule pogodni za pripremanje vodene suspenzije dodavanjem vode daju aktivni sastojak u mešavini sa sredstvom za dispergovanje ili vlaženje, a primeri suspendujućih sredstava su kao što je gore navedeno Mogu biti prisutni i dodatni ekscipijenti, na primer zaslađivači, sredstva za poboljšanje ukusa i sredstva za bojenje.
Farmaceutske smeše pronalaska mogu takođe biti u formi emulzije ulja u vodi. Uljana faza može da bude biljno ulje, na primer maslinovo ulje ili kikirikijevo ulje, ili mineralno ulje, na primer tečni parafin, ili mešavine ovoga Pogodna emulgujuća sredstva mogu biti prirodni fosfatidi, na primer soja, lecitin, i estri ili parcijalni estri izvedeni iz masnih kiselina i anhidrida heksitola, na primer sorbitan monooleat, i proizvodi kondenzacije pomenutih parcijalnih estara sa etilen oksidom, na primer polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije takođe mogu da sadrže sredstva za zaslađivanje i poboljšanje ukusa.
Sirupi i eliksiri mogu da se formulišu sa sredstvima za zaslađivanje, na primer gličerolom, propilen glikolom, sorbitolom ili saharozom. Takve formulacije mogu takođe da sadrže sredstva za ublažavanje bola, prezervanse i sredstva za bojenje i poboljšanje ukusa. Farmaceutske smeše mogu biti u formi sterilne injektabilne vodene ili uljaste suspenzije. Ova suspenzija može da se formuliše prema onome kako je poznato u praksi korišćenjem pogodnih dispergujućih ili vlažećih sredstava i suspendujućih sredstava koja su već pomenuta gore. Sterilni injektabilni preparat može takođe biti sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom diluentu ili solventu, na primer kao rastvor u 1,3-butan diolu. Među prihvatljivim prenosnicima i solventima koji mogu da se upotrebe su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Isto tako, mogu da se upotrebe kosolventi kao što su etanol, propilen glikol ili polietilen glikoli. Pored toga, uobičajeno je da se kao solvent ili suspendujući medijum upotrebljavaju sterilna, fiksirana ulja. Za ovu svrhu može da se upotrebi svako blago fiksirano ulje uključujući sintetske mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao što je oleinska kiselina, nalaze primenu u pripremanju injektabilnih preparata.
Jedinjenja sa formulom I mogu da se primene i u formi supozitorija za rektalnu primenu leka. Ove smeše mogu da se pripreme mešanjem leka sa pogodnim neiritirajućim ekscipijentom koji je čvrst na sobnoj temperaturi a tečan na rektalnoj temperaturi tako da se topi u rektumu i osobađa lek. Takvi materijali su kakao buter i polietilen glikoli.
Za površinsku primenu upotrebljavaju se kremovi, masti, gelovi, rastvori ili suspenzije, itd., koji sadrže jedinjenje sa formulom I. (Za potrebe ove prijave, površinska aplikacija uključuje sredstva za ispiranje usta i grla.) Površinske formulacije mogu obično da uključuju farmaceutski nosač, kosolvent, emulgator, pojačivač prodiranja, sistem prezervansa, i emolijent.
Kombinacije sa drugim lekovima
Za lečenje i prevenciju oboljenja posredovanih prostaglandinima, jedinjenje sa formulom I može da se primenjuje istovremeno sa drugim terapijskim sredstvima. Tako je u sledećem aspektu predmetnog pronalaska data farmaceutska smeša za lečenje oboljenja posredovanih prostaglandinima koja uključuje terapijski efikasnu količinu jedinjenja sa formulom I i jedno ili više drugih terapijskih sredstava. Terapijska sredstva pogodna za kombinacionu terapiju sa jedmjenjima formule 1 uključuju: (1) antagonist prostaglandina D2 kao što je S-5751; (2) kortikosteroid kao što je triamcinolon acetonid, (3) P-agonist kao salmeterol, formoterol, terbutalin, metaproterenol, albuterol i slično, (4) modifikator leukotrijena, uključujući antagonist leukotrijena ili inhibitor lipooksigenaze, kao montelukast, zafirlukast, pranlukast, ili zileuton; (5) antihistaminik kao bromofeniramin, hlorfeniramin, dekshlorfeniramin, triprolidin, klemastin, difenhidramin, difenilpiralin, tripelenamin, hidroksizin, metdilazin, prometazin, trimeprazin, azatadin, ciproheptadin, antazolin, feniramin, pirilamin, astemizoL norastemizol, terfenadin, loratadin, cetirizin, levocetirizin, feksofenadin, dezkarboetoksiloratadin, i slično; (6) dekongestante uključujući fenilefrin, fenilpropanolamin, pseudofedrin, oksimetazolin, epinefrin, nafazolin, ksilometazolin, propilheksedrin, ili levo-dezoksiefedrin; (7) antitusike uključujući kodein, hidrokodon, karamifen, karbetapentan ili dekstrametorfan, (8) drugi prostaglandinski ligand uključujući agonist prostaglandina F kao što su latanoprost; mizoprostol, enprostiL rioprostil, ornoprostol ili rozaprostol; (9) diuretik; (10) nesteroidna antiinflamatorna sredstva (NSAJD) kao što su derivati propanske kiseline (alminoprofen, benoksaprofen, bukloksinska kiselina, karprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproksen, oksaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, tiaprofenska kiselina i tioksaprofen), derivati sirćetne kiseline (indometacin, acemetacin, alklofenak, klidanak, diklofenak, fenklofenak, fenklozinska kiselina, fentiazak, furofenak, ibufenak, izoksepak, okspinak, sulindak, tiopinak, tolmetin, zidometacin, i zomepirak), derivati fenaminske kiseline (flufenaminska kiselina, meklofenaminska kiselina, mefenaminska kiselina, nifluminska kiselina i tolfenaminska kiselina), derivati bifenilkarbonske kiseline (diflunizal i flufenizal), oksikami (izoksikam, piroksikam, sudoksikam i tenoksikan), salicilati (acetilsalicilna kiselina, sulfasalazin) i pirazoloni (apazon, bezpiperilon, feprazon, mofebutazon, oksifenbutazon, fenilbutazon, (11) inhibitore cikooksigenaze-2 (COX-2) kao što su celekoksib i rofekoksib, etorikoksib i valdekoksib; (12) inhibitore fosfodiesteraze tipa IV (PDE-IV) na pr. Ariflo, roflumilast, (13) antagoniste hemokinskih receptora, naročito CCR-1, CCR-2 i CCR-3; (14) sredstva za snižavanje holesterola kao što su innibitori HMG-CoA reduktaze (lovastatin, simvastatin i pravastatin. fluvastatin, atorvastatin i drugi statini), skvestranti (holestiramin i kolestipol), nikotinska kiselina, derivati fenofibrinske kiseline (gemfibrozil, klofibrat, fenofibrat i benzafibrat), i probukol;
(15) antidijabetična sredstva kao insulin, derivati sulfoniluree, biguanidi (metformin), inhibitori a-glukozidaze (akarboza) i glitazoni (troglitazon, pioglitazon, englitazon, roziglitazon i slično), (16) preparati inetrferona beta (interferon beta-la, interferon beta-lb); (17) antiholinergička sredstva kao što su muskarinski antagonisti (ipratropijum bromid i tiotropijum bromid) kao i selektivni muskarinski M3 antagonisti, (18) steroide kao beklometazon, metilprednizolon, betametazon, prednizon, deksametazon i hidrokortizon, (19) triptane koji se uobičajeno koriste za lečenje migrene kao sumitriptan i rizatriptan; (20) alendronat i druga sredstva za lečenje osteoporoze, (21) druga jedinjenja kao što je 5-aminosalicilna kiselina i njeni prolekovi, antimetaboliti kao azatioprin i 6-merkaptopurin, citotoksična hemoterapijska sredstva za lečenje kancera, antagonisti bradikinina (BK2), antagonisti TP receptora kao seratrodast, antagonisti neurokinina (NK1/NK2), antagonisti VLA-4 kao oni koji su opisani u US 5,510,332, VVO97/03094, WO97/02289, WO 96/40781, VV096/22966, VVO96/20216, VVO96/01644, VVO96/06108, W095/15973 i WO96/31206. Pored toga, pronalazak obuhvata metod za lečenje oboljenja posredovanih prostaglandinom D2 koji uključuje: primenu kod pacijenta kome je takvo lečenje potrebno netoksične terapijski efikasne količine jedinjenja sa formulom I, po slobodnom izboru primenjenog sa jednim ili više sastojaka kao što su oni koji su navedeni neposredno gore. Količine aktivnih sastojaka mogu biti one koje se uobičajeno koriste za svaki aktivni sastojak kada se primenjuje sam, ili u nekim slučajevima kombinacija aktivnih sastojaka može da sadrži nižu dozu jednog ili više aktivnih sastojaka.
METODI SINTEZE
Jedinjenje sa Formulom I predmetnog pronalaska može da se pripremi prema putevima sinteze prikazanim na Šemama 1 do 6 j praćenjem ovde opisanih metoda.
lntermedijarna jedinjenja sa Formulom IV mogu da se pripreme po metodu prikazanom na Šemi 1 od pogodno supstituisanog fenil hidrazina (II). Reakcija II sa odgovarajućim ciklopentanonom ITI pod uslovima Fisher-ovih indola ili sličnim daje rv
Jedinjenja sa Formulom IV mogu alternativno da se pripreme metodom koji je prikazan na Šemi 2 od pogodno supstituisanog anilina (V). Reakcija V sa jodom daje VI. Kondenzacija sa odgovarajućim ciklopentanonom HI praćena ciklizacijom pod Heck-ovim uslovima ili sličnim uslovima kataize metalom vodi do indola IV.
Jedinjenja sa formulom m mogu da se pripreme po metodu prikazanom na Šemi 3 od pogodno supstituisanog silil enol etra (VTI) ili pogodno supstituisanog enamina (Vili). Adicija odgovarajućeg elektrofila kao što je QY (gde Y predstavlja halogen ili odlazeću grupu) u prisustvu baze kao što je alkil litijum ili Lewis-ove kiseline kao što je srebro trifiuoroacetat sa silil enol etrom VTJ daje ciklopentanon HI.
• Jedinjenje sa formulom m može alternativno da se pripremi adicijom QY na pogodno supstituisani enamin VD3 pod Stork-ovim enaminskim ili sličnim uslovima.
Intermedijarna jedinjenja sa Formulom X mogu da se pripreme po metodu prikazanom na Šemi 4 od pogodno supstituisanog indola (IX). Bromovanje IX može da se obavi sa bromom u polarnom i baznom solventu kao što je piridin, praćeno monoredukcijom dibromnog intermedijara pod uslovima kisele sredine u prisustvu redukujućih metala da se dobije indol X.
Jedinjenje sa Formulom I može da se pripremi po metodu koji je predstavljen na Šemi 5 od pogodno supstituisanog indola (IV). Alkilacija IV sa odgovarajućim elektrofilom kao što je ArXY (gde Y predstavlja halogen ili odlazeću grupu) u prisustvu baze i u odgovarajućem solventu kao što je DMF daje I.
Jedinjenje sa Formulom I može alternativno da se pripremi po metodu koji je prikazan na Šemi 6 od pogodno supstituisanog bromoindola (XI) od jedinjenja sa formulom X sledeći kuplujuću reakciju opisanu na Šemi 5. Paladijumom katalisana kuplujuća ili slične reakcije bromoindola XI mogu alternativno prvo reagovati sa pogodnim metalzirajućim sredstvom, kao što je n-BuLi, praćeno zadržavanjem sa elektrofilom kao stoje R<3>Y da se dobije jedinjenje I
REPREZENTATIVNA JEDINJENJA
Reprezentativna jedinjenja formule I prikazana su u sledećim Tabelama; supstituenti su kao što je naznačeno, i H znači da se ne pojavljuje vrednost za određenu varijablu. Svaki upis uključuje racemske ili dijastereomerne mešavine, i individualne enantiomere i/ili dijastereomere. Metodi za razlaganje enantiomera i separaciju dijastereomera su dobro poznati stručnjacima; selektivne ilustracije takvih metoda su opisanei u primerima koji slede dole.
PROBE ZA ODREĐIVANJE BIOLOŠKE AKTIVNOSTI
Jedinjenja sa formulom 1 mogu da se testiraju sledećim probama za određivanje njihove prostanoidne antagonističke ili agonističke aktivnostiin vitroiin vivokao i njihove selektivnosti. Prikazane su aktivnosti prostagiandinskih receptora DP, EPi, EP2, EP3, EP4, FP, IP i TP.
Stabilna ekspresija prostanoidnih receptora u 293( ebna) ćelijskoj liniji bubre<g>a
humanog embriona( human embrvonic kidnev .HEK)
Prostanoid-receptorne cDNK koje odgovaraju čitavoj dužini kodirajućih sekvenci subklonirane su u pogodna mesta u sisarskim ekspresionim vektorima i transfektovane u FEEK 293(ebna) ćelije. HEK 293(ebna) ćelije koje eksprimiraju individualne cDNK rasle su pod selekcijom. Posle 2-3 nedelje rasta, korišćenjem metoda kloniranja prstenom izolovane su individualne kolonije koje su potom razvijene u klonske ćelijske linije.
Probe vezivanja za prostanoidne receptore
HEK 293(ebna) ćelije se održavaju u kulturi, sakupljaju se i membrane se pripremaju diferencijalnim centrifugiranjem posle Uze ćelija u prisustvu inhibitora proteaza, da bi se koristile u probama vezivanja za prostanoidne receptore. Probe vezivanja za prostanoidne receptore se izvode u 10 mM MES/KOH (pH 6.0) (EP, FP i TP) ili 10 mM HEPES/KOH (pH 7.4) (DP i IP), koji sadrže 1 mM EDTA, 10 mM divalentni katjon i odgovarajući radioligand. Reakcija se inicira dodavanjem proteina membrane. Ligandi se dodaju u dimetilsulfoksidu što se održava konstantno na 1 %
(v/v)usvim inkubacijama. Nespecifično vezivanje se određuje u prisustvu 1 u,M odgovarajućeg neradioaktivnog prostanoida. Inkubacije se odvijaju 60 min na sobnoj temperaturi ih" na 30°C i završavaju se brzom filtracijom. Specifično vezivanje se izračunava oduzimanjem nespecifičnog vezivanja od ukupnog. Rezidualno specifično vezivanje pri svakoj koncentraciji Uganda se izračunava i izražava u funkciji koncentracije liganda sa ciljem konstruisanja sigmoidne krive odgovora na koncentraciju za determinisanje afiniteta liganda.
Probe asonista i anta<g>onista prostanoidnih receptora
Probe za sekundarne mesendžere u celim ćelijama kojima se meri stimulacija (EP?, EP4, DP i IP u HEK 293(ebna) ćelijama) ili inhibicija (EP3u humanim ćelijama eritroleukemije (HEL)) unutarćelijske akumulacije cAMP ili mobilizacije unutarćelijskog kalcijuma (EPi, FP i TP u HEK 293(ebna) ćelijama stabilno transfektovanim apoekvorinom) izvode se da bi se odredilo da li su receptorski ligandi agonisti ili antagonisti. Za probe cAMP, ćelije se sakupljaju i resuspenduju u HBSS koji sadrži 25 mM HEPES, pH 7.4. Inkubacije sadrže 100 uM RO-20174 (inhibitor fosfodiesteraze tipa IV, proizvodi Biomol) i, samo u slučaju EP3inhibicione probe, 15 u.M forskolin za stimulisanje proizvodnje cAMP. Uzorci se inkubiraju na 37°C 10 min, reakcija se okončava i mere se nivoi cAMP. Za probe mobilizacije kalcijuma, ćelije se napune kofaktorima redukovanim glutationom i celenterazinom, sakupe i resuspenduju u Ham-ovom F12 medijumu. Mobilizacija kalcijuma se meri praćenjem luminiscencije izazvane vezivanjem kalcijuma za fotoprotein ekvorin unutar ćelije. Ligandi se dodaju u dimetilsulfoksidu što se održava konstantno na 1% (v/v) u svim inkubacijama. Za agoniste, odgovori sekundarnog mesendžera se iskazuju kao funkcija koncentracije liganda i izračunavaju se EC50i maksimalni odgovor u poređenju sa prostanoidnim standardom. Za antagoniste, sposobnost liganda da inhibira agonistički odgovor određuje se Schild-ovom analizom i izračunavaju se Kbi faktor nagiba.
Prevencija nazalne kongestiie kod aler<g>ičnih ovaca indukovane PGD2 ili alergenom
Priprema životinja: Koriste se zdrave odrasle ovce (teške 18-50 kg). Odabiraju se na osnovu prorodno pozitivne kožne reakcije na intradermalnu injekciju ekstrakta
Ascaris suum.
Merenja nazalne kongestije: Eksperiment se vrši na svesnim životinjama. Postave se da leže na kolicima, sa imobilisanim glavama. Rezistencija nazalnog vazdušnog puta( nasal airway resistance,NAR) meri se korišćenjem modifikovane tehnike rinometrije sa maskom. Nazalni putevi se anesteziraju površinski (2% lidokain) da bi se insertovao nazotrahealni tubus. Najviši kraj tubusa je povezan sa pneumotahografom i signali protoka i pritiska se beleže na osciloskopu koji je povezan sa kompjuterom za "on-line" izračunavanje NAR. Nazalna provokacija se obavlja primenom aerosolizovanog rastvora (10 izbacivanja/nozdrvi). Promene u NAR kongestiji se beleže pre i 60-120 minuta posle provokacije.
Prevencija nazalne opstrukcije indukovane PGD2 i aler<g>enom kod dueorepog
makakija
Priprema životinja: Koriste se zdravi odrasli mužjaci (4-10 kg) dugorepih makakija. Životinje se odabiraju na osnovu prorodno pozitivne kožne reakcije na intradermalnu injekciju ekstraktaAscaris suum.Pre svakog eksperimenta, majmun odabran za studiju gladuje preko noći a voda mu se dajead libitum.Sledećeg jutra, životinje se sediraju ketaminom (10-15 mg/kg, i. m.) pre nego što se iznesu iz svog kaveza. Postave se na zagrejanu ploču (36°C) i injektiraju bolusnom dozom (5-12 mg/kg, i.v.) propofola. Životinje se intubiraju endotrahealnim tubusom sa manžetnom (4-6 mm un. d.) i anestezija se održava kontinuiranom intravenskom infuzijom propofola (25-30 mg/kg/h). Tokom eksperimenta se prate vitalni znaci (puls, krvni pritisak, stopa respiracije, telesna temperatura).
Merenje nazalne kongestije: Merenje respiratorne rezistencije kod životinja obavlja se preko pneumotahografa koji je povezan sa endotrahealnim tubusom kako bi se osiguralo da bude normalna. Ecovision akustični rinometar se koristi za procenu nazalne kongestije. Ova tehnika daje neinvazivni 2D ehogram unutrašnjosti nosa. Nazalni volumen i područje minimalnog poprečnog preseka duž nosne duplje se kompjuterski izračunavaju unutar 10 sekundi laptop-kompjuterom sa naručenim softverom (Hood Laboratories, Mass, U. S. A. ). Nazalni izazov se daje direktno u nosnu duplju životinje (59 ul zapremine). Promene u nazalnoj kongestiji se beleže pre i tokom 60-120 min posle provokacije. Ako dođe do nazalne kongestije, to će se prevesti u redukciju nazalnog volumena.
Pulmonalna mehanika kod treniranih veveričastih majmuna
Testna procedura podrazumeva smeštanje treniranih veveričastih majmuna u stolice, u komorama za izlaganje aerosolu. U svrhu kontrole, pulmonalno-mehanička merenja respiratornih parametara se beleže tokom perioda od oko 30 min. da se uspostave normalne kontrolne vređnosti za svakog majmuna za taj dan. Za oralnu primenu, jedinjenja se rastvore ili suspenduju u 1 % rastvoru metocela (metilceluloza, 65HG, 400cps) i daju se u zapremini od 1 ml/kg telesne težine. Za primenu jedinjenja kao aerosola, koristi se DeVilbiss ultrazvučni nebulizator. Periodi pretretmana variraju od 5 minuta do 4 sata pre nego što se majmuni provociraju aerosomim dozama PGD2ili Ascaris suumantigena.; razblaženje 1:25.
Posle izazova podaci za svaki minut se kompjuterski izračunavaju kao procenat promene u odnosu na kontrolne vređnosti za svaki respiratorni parametar, uključujući rezistenciju vazdušnog puta (Rl) i dinamičke popustljivosti (Cdyn) Rezultati za svako testno jedinjenje dobijani tokom najmanje 60 min. posle izazova upoređuju se sa ranije dobijenim istorijskim bazalnim kontrolnim vrednostima za tog majmuna. Pored toga, zasebno se izračunavaju srednje vređnosti svih vređnosti tokom 60 min. posle izazova, za svakog majmuna (istorijske bazalne vređnosti i testne vređnosti) i koriste se za izračunavanje ukupnog procenta inhibicije odgovora na medijator ili antigenAscaris- a.testnim jedinjenjem. Za statističku analizu, koristi se parni t-test. (Reference: McFarlane, C. S.et al., Prostaglandins,28, 173-182 (1984) i McFarlane, C. S.et al., Agents actions,22, 63-68 (1987).)
Prevencija indukovania bronhokonstrikcije kod alergičnih ovaca
Pripremanje životinja: Koriste se odrasle ovce srednje težine 35 kg (18-50 kg). Sve životinje zadovoljavaju dva kriterijuma: a) imaju prirodnu kožnu reakciju na ekstraktAscaris suumu razblaženju 1:1000 ih 1:10000 (Greer Diagnostics, Lenois, NC); i b) ranije su odgovarale na inhalacioni izazov saAscaris suumakutnom bronhokonstrikcijom i kasnom bronhijalnom opstrukcijom (W. M. Abraham,et al., Am. Rev. Resp. Dis.,128, 839-44 (1983).)
Merenje mehanike disajnih puteva: Nesedirane ovce se postave da leže na kolicima, sa imobilisanim glavama. Posle površinske anestezije nazalnih puteva 2 % rastvorom lidokaina, balon kateter se uvede kroz jednu nozdrvu u donji ezofagus. Životinje se zatim intubiraju endotrahealnim tubusom sa manžetnom kroz drugu nozdrvu, korišćenjem fleksibilnog fiberoptičkog bronhoskopa kao vodiča. Pleuralni pritisak se procenjuje ezofagealnim balon kateterom (ispunjeniml ml vazduha), koji je postavljen tako da insptrijum proizvodi deflekciju negativnog pritiska sa jasno primetnim kardiogenim oscilacijama. Lateralni pritisak u traheji se meri kateterom sa bočnim otvorom (unutrašnja dimenzija 2.5 mm) koji je uveden kroz i pozicioniran distalno u odnosu na vrh nazotrahealnog tubusa. Transpulmonalni pritisak, razlika između trahealnog pritiska i pleuralnog pritiska, meri se diferencijalnim transduktorom pritiska (DP45, Valiđvne Corp,, Northridge, CA). Za merenje pulmonalne rezistencije (Rl), najviši kraj nazotrahealnog tubusa je povezan za pneumotahograf (Fleisch, Dyna Science, Blue Bell, PA). Signali protoka i transpulmonalnog pritiska se beleže na osciloskopu (model DR-12; Electronics for Medicine, White Plains, NY) koji je povezan sa PDP-11 digitalnim kompjuterom (Digital Equipment Corp. Mavnard, MA) za "on-line" izračunavanje Rliz transpulmonalnog pritiska, respiratorni volumen dobijen integracijom i protokom. Za determinaciju Rlkoristi se analiza 10-15 udisaja. Torakalni gasni volumen (Vlg) se meri u telesnom pletizmografu, da se dobije specifična pulmonalna rezistencija (SRl<=>Rl• Vtg).
Pronalazak će sada biti ilustrovan sledećim neograničavajućim Primerima u kojima važi, ako nije drugačije naglašeno: 1 Svi krajnji proizvodi sa formulom I su analizirani NMR-om, TLC-om i elementarnom analizom ili masenom spektroskopijom.
2. Intermedijari su analizirani NMR-om i TLC-om.
3. Većina jedinjenja je prečišćena fleš hromatografijom na silika gelu, rekristalizacijom i/ili svišovanjem (suspendovanje u solventu praćeno
filtriranjem čvrste supstance).
4. Tok reakcija je praćen tankoslojnom hroamtografijom (TLC) i reakciona vremena su data samo za ilustraciju. 5. Enantiomerni višak je meren na normalnoj faznoj HPLC sa hiralnom kolonom: ChiralPak AD; 250 x 4.6 mm.
Sledeći intermedijari su pripremljeni prema postupcima iz literature ili nabavljeni od sledećih prodavača:
1 Etil 2-(2-oksociklopentil)acetat, Acros / Fisher Scientific.
2. 4-fluoro-2-jodoanilin: Beugelmans, K; Chbani, M.Buli Soc. Chim. Fr.1995,132,306-313. 3. Etil 2-(l-metil-2-oksociklopentil)acetat: Hudlickv, T., Short, R.P., Revol, J.-M... Ranu, B. C.J. Org. Chem.1983, 48,4453-4461.
4. 4-metilsulfonilanilin hidrohlorid: Acros / Fisher Scientific.
(+/_)-2-{5-ACETIL-4-[(4-HLOROFE^
TPJJ^ROCIKLOPENTA[2,3-B]INDOL-3-iL}SIRĆETNAKISE^
Korak 1: 2-jodo-4-(metilsulfonil)fenilamin
U energično mešan rastvor 100 g 4-(metilsulfonil)fenilamina rastvorenog u 5.5 1 EtOH na 50<D>C doda se mešavina 49.3 g joda i 110 g srebro sulfata u 1 1 EtOH. Ovo se ponovi posle 1 h mešanja. Posle još jednog sata, doda se mešavina 49.3 g joda i 43.8 g srebro sulfata u 1 1 EtOH i smeša se meša preko noći. Vruć rastvor se filtrira kroz Celite i solvent se ukloni. Rezidua se trituriše sa 1 1 EtOH na 50°C, 45 min. i ohladi na 0°C. Proizvod se filtrira i sakupi da se dobije 140 g jedinjenja iz naslova, u vidu čvrste supstance braon boje.
'H NMR (aceton-d6) 8 7.95 (lFLd), 7.54 (IH, dd), 6.79 (IH, d), 6.19 (2H, br s), 3.08 (3H, s), MS (+APCI) m/z 298.2 (M+H)<+>
Korak 2: (+/-)-etil 2-[7-(meu^sulfonil)-l,2,3-trihidrociklopenta[2,3-b]indol-3-il]-acetat
U rastvor 150 g 2-jodo-4-(metilsulfonil)fenilamina i 4.8 g PTSA u 30 ml DMF, oslobođen gasa i držan u atmosferi N2, doda se sukcesivno 135 g tetraetoksisilana i 129 g etil 2-(2-oksociklopentil)acetata. Finalna mešavina se zagreje na 130-140°C i meša 6 h. Tada se doda 30 ml DMF i rastvor se oslobodi gasa pre nego što se sukcesivno dodaju Hunig-ova baza i 3. 4 g Pd(OAc)2. Rastvor se zagreje na 120°C 2 h, zatim ohladi na sobnu temperaturu. Reakcija se prekida dodavanjem 300 ml 1 N HC1 i 200 ml izopropil acetata i mešavina se filtrira kroz Celite. Faze se razdvoje i kiselinska faza se ekstrahuje dva puta sa 200 ml izopropil acetata. Organski slojevi se kombinuju, isperu slanom vodom, suše preko anhidrovanog Na2S04, filtriraju kroz Celite i koncentruju. Sirovi materijal se dalje prečišćava fleš hromatografijom uz eluciju sa 50% EtOAc u heksanima da se dobije 63 g jedinjenja iz naslova u vidu žute čvrste supstance.
<l>H NMR (aceton-de) 6 10.23 (IH, br s), 7.98 (IH, s), 7.58 (2H, m), 4.14 (2H, q), 3.63 (IH, s), 3.04 (3H, s), 2.90-2.65 (5H, m), 2.19 (IH, m), 1.22 (3H, t). MS (+APCI) m/z 322.2 (M+H)<+.>
Korak 3: (+/-)-2-[7-(metilsulfonil)-l,2,3-trihidrociklopenta[2,3-b]indol-3-il3sirćetna kiselina
U rastvor 10.4 g estra iz Koraka 2 u 80 ml THF na sobnoj temperaturi, doda se 40 ml MeOH, pa 40 ml 2N NaOH. Posle 1.5 h reakciona smesa se sipa u separacioni levak sa EtOAc/lN HC1. Faze se razdvoje i kiselinska faza se dva puta ekstrahuje sa EtOAc. Organski slojevi se kombinuju, isperu slanom vodom, suše preko anhidrovanog Na2S04i evaporišu do suvoće. Sirova čvrsta supstanca se svišuje u EtOAc/heksani da se dobije 9.1 g kiseline iz naslova u vidu čvrste supstance bledo braon boje.
<]>H NMR (aceton-d6) 5 10.86 (IH, br s), 10.25 (IH, br s), 7.98 (IH, s), 7.58 (2H, m), 3.62 (IH, m), 3.04 (3H, s), 2.89-2.68 (5H, m), 2.21 (IH, m). MS (+APCI) m/z 294.0
(M-H)+.
Korak 4: (+/-)-2-[5-bromo-7-(metilsulforil)-l,2,3-triWdrociklopenta[2,3-b]indol-3-il]sirćetna kiselina
Piridinijum tribromid (154 g) se doda rastvoru 2-[7-(metilsulfonil)-1,2,3-trihidrociklopenta[2,3-b]indol-3-il]sirćetne kiseline (50.8 g) u piridinu na -25 do - 30°Č, rastvor se zagreje na 0°C 15 min. i zatim na r. t. 30 min. Doda se 1250 ml 1:1 THF/etar i 2500 ml 1:1 slana voda/6N HC1, faze se razdvoje, vodeni sloj se ispere sa 1:1 THF/etar i kombinovani organski slojevi se suše sa Na2S04. Organska faza se ohladi na 10°C, doda se sirćetna kiselina (50.5 ml), praćeno sporim dodavanjem cinka (70.2 g) (uz održavanje temperature ispod 15°C). Reakciona smesa se meša 1 h na r. t.. Doda se 3000 ml IN HCI i 1250 ml EtOAc, faze se razdvoje i vodeni sloj se ispere sa 2000 ml EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše sa Na2S04i solvent se ukloni. Dobijeni braonkasti prah se svišuje sa 1000 ml 20% EtOAc/heksani. Izoluje se 52 g (81 %) jedinjenja iz naslova.
<l>H NMR (aceton-dć) 5 10.38 (IH, br s), 8.00 (IH, d), 7.76 (IH, d), 3.66 (IH, m), 3.13 (3H, s), 3.00-2.75 (4H, m), 2.62 (IH, dd), 2.26 (IH, m). MS (-APCI) m/z 372.2, 370.2
(M-H)'.
Korak 5: (+/-)-metil 2-[5-bromo-7-(metilsulforil)-l,2,3-trihidrociklopenta[2>3-b] indol-3-il] acetat
Kiselina iz Koraka 4 se esterifikuje u THF sa etarskim rastvorom CH2N2. Posle uklanjanja solvenata, estar iz naslova se đobija kvantitativno u vidu bledobraon čvrste supstance.
<l>H NMR (aceton-dć) 6 10.41 (IH, br s), 8.00 (IH, d), 7.76 (IH, d), 3.68 (4H, m), 3.13 (3H, s), 3.00-2.75 (4H, m), 2.62 (IH, dd), 2.23 (IH, m).
Korak 6: (+/-)-metil 2-{5-bromo-4-[(4-hlorofenil)metil]-7-(metilsulfonil)-l,2,3-trihidrociklopenta[2,3-b]indol-3-il}acetat
U rastvor 3.70 g indola iz Koraka 5 u 30 ml DMF na -78°C doda se 790 mg suspenzije NaH (60% u ulju). Dobijena suspenzija se meša 10 min na 0°, ponovo ohladi na -78°C i tretira sa 2.36 g 4-hlorobenzil bromida. Posle 5 min, temperatura se podigne do 0°C i meša se 20 min. Tada se reakciona mešavina kvenčuje dodavanjem 1 ml AcOH i smesa se sipa u separacioni levak sa IN HCl/EtOAc. Slojevi se razdvoje i organski sloj se ispere slanom vodom, suši preko anhidrovanog Na2S04i koncentruje. Sirovi materijal se dalje prečišćava fleš hromatografijom uz eluciju sa 10% EtOAc u toluenu i svišuje u EtOAc/heksani da se dobije 4.33 g jedinjenja iz naslova u vidu bele čvrste supstance.
'H NMR (aceton-dć) 6 8.03 (IH, d), 7.74 (IH, d), 7.34 (2H, d), 6.95 (2H, d), 5.97 (IH, d), 5.86 (IH, d), 3.66 (IH, m), 3.57 (3H, s), 3.14 (3H, s), 2.99 (IH, m), 2.95-2.75 (2H, m), 2.67 (IH, dd), 2.45 (IH, dd), 2.28 (IH, m).
Korak 7: (+/-)-metil 2-{5-acem-4-[(4-hloroferjil)metil]-7-(metilsulfonil)-l,2,3-trihidrociklopenta[2,3-b]indol-3-il}acetat
U rastvor 3.0 g bromoindola iz Koraka 6 u 15 ml DMF doda se 3.97 ml 1-etoksivinil tributiltina. Dobijena smesa se oslobodi gasa propuštanjem N2kroz rastvor tokom nekoliko minuta U zasebni flakon se stavi 538 mg Pd2(dba)3, 720 mg Ph3As zajedno sa 9.0 ml DMF i ova smesa se sonifikuje 1 min. Katalizatorska mešavina se onda uvede u reakcioni flakon i zagreva do 90°C 30 min Pošto se ostavi da se reakcija ohladi do sobne temperature, u reakcioni flakon se doda 4 ml IN rastvora HC1 i meša se dok TLC analiza ne pokaže da se viniletarski dodatak utrošio. Reakciona smesa se razblaži vodom, ekstrahuje izopropil acetatom, suši preko anhidrovanog Na2SCMi koncentruje. Dobijem' materijal se dalje prečišćava fleš hromatografijom uz eluiranje sa 20% acetonom u toluenu da se dobije 2.7 g ketona iz naslova u vidu bele čvrste supstance.
'H NMR (CDC13) 5 8.19 (IH, s), 7.74 (IH, s), 7.16 (2H, d), 6.55 (2H, d), 5.35 (IH, d), 5.29 (IH, d), 3.71 (IH, m), 3.65 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.05-2.80 (3H, m), 2.66 (IH, dd), 2.50 (IH, dd), 2.32 (IH, m), 2.12 (3H, s).
Korak 8: (+/-)-2-{5-acetil-4-[( 4-hlorofenil)metil]-7-(metilsulfonil)-l,2,3-trihidrociklopenta [2,3-b]indol-3-il}sirćetna kiselina
Jedinjenje iz naslova se priprema od 2.08 g estra iz Koraka 7 prema postupku koji je opisan u Koraku 3, dobija se 1.99 g čvrste braon supstance.
'H NMR (aceton-ds) 5 10.76 (IH, br s), 8.19 (IH, d), 7.87 (IH, d), 7.27 (2H, d), 6.73 (2H, d), 5.48 (2H, s), 3.79 (IH, m), 3.12 (3H, s), 3.05 (IH, m), 3.00-2.70 (3H, m), 2.55 (IH, dd), 2.38 (IH, m), 2.19 (3H, s).<13>CNMR (aceton-d6) 6 204.4, 177.3, 158.0, 142.5, 141.3, 137.5, 136.6, 133.6, 133.3, 132.3, 131.6, 126.6, 125.5, 124.5, 54.8, 48.9, .43.2, 40.5, 40.3, 33.1, 27.5. MS (+APCI) m/z 460.5, 458.3 (M+H)<+>.
PRIMER 2
(+)_2-{ 5-ACETrE-4-[(4-HLOROFENTL^^
TRIHrDROCrKLOPENTA[2,3-B]INDOL-3-FL} SLRĆETNA KISELINA
[(+)- izomer jedinjenja iz Primera 1]
150 do 200 mg (+/-)-2-{5-acetil-4-[(4-hlorofenil)metil]-7-(metilsulfonil)-l,2,3-trihidrociklopenta[2,3-b]indol-3-il}sirćetne kiseline (Primer 1, Korak 8) rastvorene u 10 ml vrućeg EtOH razloži se korišćenjem normalno-fazne preparativne
hiralne HPLC [ChiralPak AD kolona: 50 x 5 cm, 20 u; mobilna faza: heksan/2-propanol/sirćetna kiselina (70:30:0.4), protok: 70-75 ml/min; pritisak: 280-300 PSI; U. V.:265 nm]. Vreme retencije dva enantiomera je 38 min i 58 min. Jedinjenje iz naslova se dobija kao manje polarni enantiomer sa 98% ee.
ee = 98 %; vreme retencije = 12.1 min [ChiralPak AD kolona: 250 x 4.6 mm, heksan/2-propanol/sirćetna kiselina (75:25:0.1)].
Anal. izrač. za C23H22C1N05S: C, 60.06; H, 4.82; N, 3.05; S, 6.97. Nađeno: C, 60.24; H, 4.55; N, 3.03; S, 7.20.
PRIMER 3
(-)-2-{5-ACETIL-4-[( HLOROFENTL)METrE]-7-(METrLSULFONIL)-l,2,3-TRJEQT3ROCIKLOPENTA[2,3-B]IKDOL-3-IL} SLRĆETNA KISELINA [(-)- izomer jedinjenja iz Primera 1]
150 do 200 mg (+/-)-2-{5-acetil-4-[(4-hlorofenil)metil]-7-(metilsulfonil)-l)2.3-trihidrociklopenta[2,3-b]indol-3-il}sirćetne kiseline (Primer 1, Korak 8) rastvorene u 10 ml vrućeg EtOH razloži se korišćenjem normalno-fazne preparativne hiralne HPLC [ChiralPak AD kolona: 50 x 5 cm, 20 u., mobilna faza: heksan/2-propanol/sirćetna kiselina (70:30:0.4); protok: 70-75 ml/min; pritisak: 280-300 PSI; U. V.:265 nm], Vreme retencije dva enantiomera je 38 min i 58 min. Jedinjenje iz naslova se dobija kao polarniji enantiomer sa 96.7 % ee. Ovaj enantiomer se rekristališe sa 80 % 2-propanol/heksani da se poveća ee.
ee = 96.7 %; vreme retencije = 15.3 min [ChiralPak AD kolona: 250 x 4.6 mm, heksan/2-propanol/sirćetna kiselina (75.25:0.1)]; [a]D<21>= -10.9° (c 0.45, MeOH). An. izrač. za C23H22C1N05S: C, 60.06; H, 4.82; N, 3.05; S, 6.97. Nađeno: C, 59.96; H, 4.81; N, 3.01; S, 7.22. M. p. 219.5°C
PRIMER 3A
Alternativni metod za pripremanje jedinjenja iz Primera 3
A. Razlaganje (+)-2-[5-bromo-7-(metilsulfonil)-l,2,3-trihidrociklopenta[2,3-b]indol-3-il]sirćetne kiseline
Suspenzija 300 mg (+/-)-2-[5-bromo-7-(metilsulfonil)-l,2,3-trihidrociklo-penta[2,3-b]indol-3-il]sirćetne kiseline (Primer 1, Korak 4) i 138 mg (R)-(+)-l-(naftil)etilamina u 15 ml 2-propanola i 5 ml acetona rastvori se zagrevanjem na refluksu. Solventi se zatim uklone na sniženom pritisku i reziđua se rekristališe u 1:1 mešavini 2-propanol/aceton (7 ml). Posle filtracije, dobijena bela čvrsta so se suspenduje u 5 ml metanola i tretira sa 3N HC1 dok pH ne postane 1. Precipitat se filtrira i suši na vazduhu dajući 78 mg enantiomera iz naslova. Vreme retencije dva enantiomera je 6.5 min i 8.2 min [ChiralPak AD kolona, heksan/2-propanol/sirćetna kiselina (75:25:0.2)]. Jedinjenje iz naslova se dobija kao polarniji enantiomer sa 90% ee. Ovaj postupak se ponavlja da se dobije gornje jedinjenje sa 99% ee.
ee = 99%; vreme retencije = 8.2 min [ChiralPak AD kolona, 250 x 4.6 mm, heksan/2-propanol/sirćetna kiselina (75:25:0.2)]. [a]D<2t>= +11.0° (c 0.5, MeOH).
B. Sledi se postupak opisan u Primeru 1, Koraci 5-8, uz korišćenje gomjeg (+) enantiomera umesto racemata da se dobije jedinjenje iz Primera 3.
(+).2-{4-[(4-HLOROFE>frL)METIL]-5-(KDTJROKSETrL)-7-(MEm l,2,3-TRIHorROCIXLOPENTA[2,3-B]INDOL-3-IL} SIRĆETNA KISELINA
(DIJASTEREOMER A)
Korak 1. Redukcija ketona
U suvi flakon stavi se 350 mg (-)-2-{5-acetil-4-[(4-hlorofenil)rnetil]-7-(metilsulfonil)-l,2,3-trihidrociklopenta[2,3-b]indol-3-il} sirćetne kiseline (Primer 3; ee = 99%) zajedno sa 30 ml MeOH. U ovaj mešani rastvor doda se NaBfLtu porcijama (ca. 50 mg/porciji), u intervalima od 10-15 min dok se TLC analizom ne primeti da je keton potrošen. Tada se reakciona smesa sipa u separacioni levak koji sadrži 100 ml zasićenog vodenog rastvora NH4CI /10 ml IN HC1 i 100 ml EtOAc. Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc, kombinovani organski slojevi se suše preko anhidrovanog Na2S04i koncentruju. Dobijeni materijal se prečisti hiralnom HPLC, kako sledi:
Korak 2: Hiralno prečišćavanje
150-200 mg prethodne mešavine alkohola rastvorene u 10 ml vrućeg EtOH razlaže se u normalno-faznoj preparativnoj hiralnoj HPLC [ChiralPak AD kolona: 50 x 5 cm, 20 u.; mobilna faza: heksan/2-propanol/sirćetna kiselina (80:20:0.4); protok: 70-75 ml/min; pritisak: 280-300 PSI; U. V.: 245 nm] . Vreme retencije dva dijastereoizomera je 33 min i 51 min. Jedinjenje iz naslova se dobija kao manje polarni dijastereoizomer sa > 99% de.
ee = 99%; de > 99%; vreme retencije = 6.0 min [ChiralPak AD kolona: 250 x 4.6 mm, heksan/2-propanol/sirćetna kiselina (75:25:0.2)]; [a]D<21>= +7.6° (c 1.0, MeOH).
'H NMR (aceton-d6) 5 7.95 (IH, d), 7.83 (IH, d), 7.32 (2H, d), 6.90 (2H, d), 5.92 (IH, d), 5.65 (IH, d), 5.19 (IH, q), 3.60 (IH, m), 3.07 (3H, s), 2.99 (IH, m), 2.83 (2H, m), 2.65 (IH, dd), 2.39 (IH, m), 2.31 (IH, m), 1.45 (3H, d).<13>CNMR (aceton-dć) 5 173.3, 152.0, 141.1, 139.4, 133.3, 133.2, 132.6, 129.7, 127.8, 126.4, 121.7, 118.8, 117.3, 64.6, 50.3, 45.0, 39.1, 36.5, 36.2, 24.6, 23.5. MS (-APCI) m/z 462.8, 460.5 (M-H)'.
An. izrač. za C23H24CINO5S: C, 59.80; H, 5.24; N, 3.03; S, 6.94. Nađeno: C, 59.47; H, 5.22; N, 2.96; S, 7.14. M. p. 212.4°C
PRIMER 5
2-{4-[(4-HLOROFENTL)METIL]-5-(HroROK^ l,2,3-TRIHIDROCIK1.0PENTA[2,3-B]rNDOL-3-rL} SIRĆETNA KISELINA
(DIJASTEREOMER B)
Materijal iz Primera 4, Korak 1 (150-200 mg, ee = 99%) rastvoren u 10 ml vrućeg EtOH razlaže se u normalno-faznoj preparativnoj hiralnoj HPLC [ChiralPak AD kolona: 50 x 5 cm; 20 u,; mobilna faza: heksan/2-propanol/sirćetna kiselina (80:20:0.4); protok: 70-75 ml/min; pritisak: 280-300 PSI; U. V.: 245 nm] . Vreme retencije dva dijastereoizomera je 33 i 51 min. Jedinjenje iz naslova se dobija kao polarniji dijastereoizomer sa> 95% de.
ee = 99%, de > 95%; vreme retencije 7.9 min [ChiralPak AD kolona: 250 x 4.6 mm, heksan/2-propanol/sirćetna kiselina (75:25:0.2)].
<!>H NMR (aceton-de) 6 7.95 (IH, d), 7.83 (IH, d), 7.32 (2H, d), 6.90 (2H, d), 6.00 (IH,
d), 5.57 (IH, d), 5.20 (IH, q), 3.59 (IH, m), 3.07 (3H, s), 3.01 (IH, m), 2.82 (2H, m), 2.65 (IH, d), 2.45-2.25 (2H, m), 1.45 (3H, d). MS (-APCI) m/z 462.6, 460.5 (M-H)".
(+/-)-2-{4-[(2,4-DIHLOROF^^ l,2,3-TRIJm)ROCIXLOPENTA[2,3-B]rNDOL-3-LL} SIRĆETNA KISELINA
Praćenjem postupka kuplovanja opisanog u Primeru 1, Korak 6, uz korišćenje 104 mg metil 2'[5-bromo-7-(metilsulfonil)-l,2,3-trihidrociklopenta[2>3-b]indol-3-iljacetata (Primer 1, Korak 5) i 50 ul 2,4-dihlorobenziI hlorida, dobija se 50 mg metil estra jedinjenja iz naslova u vidu bele čvrste supstance (> 95% čistote).
<!>H NMR (aceton-d6) 5 8.05 (IH, d), 7.73 (IH, d), 7.58 (IH, d), 7.24 (IH, dd), 6.28 (IH, d), 5.91 (Hi d), 5.85 (IH, d), 3.73 (IH, m), 3.55 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.01 (IH, m), 2.95-2.75 (2H, m), 2.68 (IH, dd), 2.49 (IH, dd), 2.30 (IH, m).
Jedinjenje iz naslova se priprema od 50 mg gornjeg metil estra prema postupku opisanom u Primeru 1, Korak 3, da se dobije 34 mg bele čvrste supstance
(>95% čistote)
<!>H NMR (aceton-d6) 8 10.73 (IH, br s), 8.05 (IH, d), 7.73 (IH, d), 7.57 (IH, d), 7.23 (IH, dd), 6.28 (IH, d), 5.91 (2H, s), 3.71 (IH, m), 3.15 (3H, s), 3.02 (IH, m), 2.95-2.75 (2H, m), 2.68 (IH, dd), 2.47 (IH, dd), 2.34 (IH, m). MS (-APCI) m/z 532.3, 530,1, 527.9 (M-H)'.
(+/_)_2-{4-[(4-HLOROFENTL)MEm^
TRJjnDROCKLOPENTA[2,3-B]rNDOL-3-IL} SIRĆETNA KISELINA
Korišćenjem metoda opisanog u Primeru 1, Korak 7, 112 mg metil 2-{5-bromo-4-[(4-hlorofenil)meul]-7-(meu'lsulfonil)-l,2,3-ljihidrociklopenta[2,3-b]indol-3-il}acetata (Primer 1, Korak 6) i 128 ul vinil tributiltina dobija se 94 mg metil estra jedinjenja iz naslova u vidu žute čvrste supstance. Ovaj materijal se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Jedinjenje iz naslova se priprema od 17 mg gornjeg metil estra prema postupku opisanom u Primeru 1, Korak 3, dobija se 16.5 mg bezbojnog ulja (>95% čistote).
'H NMR (aceton-de) 5 10.68 (IH, brs), 7.98 (IH, s), 7.55 (IH, s), 7.35 (2H, d), 7.12 (IH, dd), 6.99 (2H, d), 5.74 (IH, d), 5.63 (IH, d), 5.66 (IH, d), 5.31 (IH, d), 3.64 (IH, m), 3.12 (3H, s), 3.10-2.75 (3H, m), 2.65 (IH, m), 2.50-2.25 (2H, m). MS (+APCI) m/z 463 .0, 461.0 (M+NIL,)*.
(+/_)_2-{4-[(4-HLOROFENTL)ME^^ 1.2,3-TRimDROCna.OPENTA[2,3-B]rNDOL-3-IL} SIRĆETNA KISELINA
U u balon sa okruglim dnom koji sadrži 27.6 mg metil 2-{4-[(4-hlorofenil)metil]-7-(metilsulfonil)-5-vinil-l,2,3-trihidrociklopenta[2,3-B]indol-3-il} acetata (pripremljenog u Primeru 7) i 2 ml THF ohlađenog na 0°C doda se nekoliko mg Pd(OAc)2i 4 ml etarskog rastvora CH2N2i ostavi se da se meša na ovoj temperaturi. Dodatne porcije Pd(OAc)2i CH2N2se dodaju u reakcionu smesu dok 'H NMR analiza alikvota reakcione smese ne otkrije odsustvo vinilnih vodonika. Reakciona smesa se filtrira kroz jastuče od silika gela i koncentruje da se dobije metil estar jedinjenja iz naslova.
'H NMR (aceton-ds) 5 8.00 (IH, s), 7.34 (3H, m), 6.92 (2H, d), 6.04 (IH, d), 5 93 (IH, d), 3.54 (4H, m), 3.05 (3H, s), 2.96 (IH, m), 2.81 (2H, m), 2.65 (IH, dd), 2.43 (IH, dd), 2.25 (IH, m), 2.06 (IH, m), 0.95-0.70 (4H, m). MS (+APCI) m/z 495.8, 493.8 (M+Na)<+>.
Jedinjenje iz naslova se priprema od 42 mg gornjeg metil estra prema postupku opisanom u Primeru 1, Korak 3, dobija se 34 mg bezbojnog ulja.
<*>H NMR (aceton-de) 5 10.67 ( IH, br s), 7.91 (IH, s), 7.33 (3H, m), 6.92 (2H, d), 6.06 (IH, d), 5.94 (IH, d), 3.58 (4H, m), 3.05 (3H, s), 2.99 (IH, m), 2.83 (2H, m), 2.64 (IH, dd), 2.50-2.25 (2H, m), 2.09 (IH, m), 1.00-0.70 (4H, m). MS (+APCI) m/z 477.2, 474.9 (M+NPLj)".
(+/-)-2-{4-[(4-HLOROFENTL)METIL]-7-(>lEm 1,2,3-TRJJTJTJROCIKLOPENTA[2,3-B]INDOL-3-IL} SIRĆETNA KISELINA
Korišćenjem metoda opisanog u Primeru 1, Korak 7, 500 mg metil 2-{5-bromo-4-[(4-hlorofenil)metil]-7-(metilsulfonil)-l,2,3-trihidrociklopenta[2,3-b]indol-3-il}acetata (Primer 1, Korak 6) i 600 ul2-tiofenil tributiltina daje 480 mg metil estra jedinjenja iz naslova u vidu bledožutog ulja. Ovaj materijal se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
<l>H NMR (CDCI3) 5 8.09 (IH, s), 7.52 (IH, s), 7.28 (IH, d), 7.07 (2H, d), 6.91 (IH, m), 6.71 (IH, m), 6.35 (2H, d), 5.03 (IH, d), 4.96 (IH, d), 3.61 (3H, s), 3.49 (IH, m), 3.07 (3H, s), 3.05-2.70 (3H, m), 2.51 ( IH, dd), 2.39 (IH, dd), 2.25 (IH, m).
Jedinjenje iz naslova se priprema od 480 mg gornjeg metil estra prema postupku opisanom u Primeru 1, Korak 3, dobija se 450 mg bele penaste supstance.
<5>H NMR natrijumove soli (dmso-d6) 5 8.00 (IH, d), 7.59 (IH, dd), 7.31 (IH, d), 7.18 (2H, d), 7.04 (IH, dd), 6.94 (IH, m), 6.37 (2H, d), 5.26 (IH, d), 5.04 (IH, d), 3.42 (IH, m), 3.20 (3H, s), 2.88 (IH, m), 2.78 (IH, m), 2.62 (IH, m), 2.25-2.05 (2H, m), 1.92 (IH, dd). MS (-APCI) m/z 500.3, 498.2 (M-H)'.
PRTMER 10
(+/-)-2-{7-[(DJMEmAMmo
TPJHIDROCJJG^OPENTA[2,3-B]INDOL-3-IL} SIRĆETNA KISELINA
Korak 1: [(4-aminofenn)sulfoiiu]dimeulamm
U rastvor 40.2 g sulfanilamida u 1.5 1 MeOH koji je ohlađen na 0°C dodaju se istovremeno 220 ml dimetilsulfata i 464 ml NaOH 5N, preko dve ubrizgavajuće pumpe, tokom perioda od 3 h. Pošto se utroši polazni materijal, organski rastvarač se ukloni pod vakuumom, doda se vodeni rastvor NH4CI i proizvod se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere vodom, slanom vodom i suši preko anhidrovanog Na2S04. Organska faza se koncentruje do suvoće i sirova čvrsta supstanca se rekristališe iz 90% EtOAc u heksanima da se dobije 26.2 g jedinjenja iz naslova u vidu bele čvrste supstance.
<!>H NMR (CDCI3) 8 7.53 (2H, d), 6.69 (2H, d), 4.12 (2H, br s), 2.64 (6H, s).
Korak 2: [(4-amino-3-jodofenn)sulfonn]dimetilamin
Korišćenjem metoda opisanog u Primeru 1, Korak 1, počinjući sa 6.1 g [(4-armnoferin)sulfonil]dimetilamina, dobija se 4.2 g jedinjenja iz naslova u vidu braon čvrste supstance.
'H NMR (CDCI3) 8 8.01 (IH, d), 7.51 (IH, dd), 6.75 (IH, d), 4.58 (2H, br s), 2.66 (6H, s).
Korak 3. (+/-)-etil 2-{7-[(dimetilamino)sulfonil]-l,2,3-trihidrociklopenta[2,3-b]indol-3-il}acetat
Jedinjenje iz naslova se priprema od 3.46 g [(4-amino-3-jodofenn)sulfonil]dimetilamina i 1.91 g etil 2-(2-oksociklopentil)acetata prema postupku koji je opisan u Primeru 1, Korak 2, da se dobije 1.11 g bele čvrste supstance.
<J>H NMR (aceton-de) 8 10.23 (IH, br s), 7.84 (IH, d), 7.58 (IH, d), 7.44 (IH, dd), 4.15 (2H, q), 3.63 (IH, m), 2.95-2.65 (5H, m), 2.61 (6H, s), 2.21 (IH, m), 1.22 (3H, t). MS (-APCI) m/z 349.2 (M-H)'.
Korak 4: (+/-)-2-{7-[(dimetilamino)suIfonil]-4-[(4-hlorofenil)metil]-l,2,3-trihidrociklopenta[2,3-b]indol-3-il}sirćetna kiselina
Korišćenjem metoda opisanog u Primeru 1, Korak 6, 497 mg jedinjenja iz Koraka 3 i 354 mg 4-hlorobenzil bromida daju etil estar jedinjenja iz naslova, koji se hidrolizuje prema Primeru 1, korak 3, da se dobije 500 mg jedinjenja iz naslova u vidu bele čvrste supstance.
<*>H NMR (aceton-ds) S 10.78 (IH, br s), 7.90 (IH, s), 7.46 (2H, m), 7.33 (2H, d), 7.12 (2H, d), 5.59 (IH, d), 5.49 (IH, d), 3.64 (IH, m), 2.97 (IH, m), 2.90-2.70 (3H, m), 2.61 (6H, s), 2.45 (IH, dd), 2.30 (IH, m). MS (-APCI) m/z 445.4 (M-H)".
(+/-)-2-{5-BROMO-4-[(4-HLOROFENTL)-METIL]-7-FLUORO-l,2,3-TRIHIDROCrJ^OPENTA[2,3-B]iNDOL-3-IL}SIRĆETNA KISELINA Korak 1: (+/-) 2-(7-fluoro-l,2,3-trihidrociklopenta[2,3-b]indol-3-il)sirćetna kiselina
Etil astar jedinjenja iz naslova priprema se od 10.00 g 4-fluoro-2-jodofenilamina i 6.57 g etil 2-(2-oksociklopentil)acetata prema Primeru 1, korak 2, da se dobije 5.36 g žute čvrste supstance.
'H NMR (aceton-dć) 5 9.76 (IH, br s), 7.34 (IH, dd), 7.03 (IH, d), 6.78 (IH, td), 4.14 (2H, q), 3.57 (IH, m), 2.85-2.55 (5H, m), 2.15 (IH, m), 1.22 (3H, t).
Jedinjenje iz naslova se priprema od 1.24 g gornjeg etil estra prema Primeru 1, Korak 3, da se dobije 1.08 g sirovog nestabilnog vosku sličnog ulja braon boje koje se kao takvo koristi u sledećem koraku (>90% čistote).
'H NMR (aceton-dć) 5 10.90 (IH, br s), 9.77 (IH, br s), 7.34 (IH, dd), 7.04 (IH, dd), 6.79 (IH, td), 3.56 (IH, m), 2.90-2.50 (5H, m), 2.16 (IH, m). MS (-APCI) m/z 232.2
(M-H)'.
Korak 3: (+/-)-2-(5-bromo-7-fluoro-l,2,3-trihidrociklopenta[2,3-b]indol-3-il)sirćetna kiselina
Korišćenjem metoda opisanog u Primeru 1, Korak 4, počinjući sa 2.2 g kiseline iz Koraka 2 (>90% čistote), dobije se 2.13 g jedinjenja iz naslova u vidu sirove i nestabilne braon čvrste supstance. Ovaj materijal se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
'H NMR (aceton-d6) 6 10.77 (IH, br s), 9.84 (IH, br s), 7.09 (2H, m), 3.60 (IH, m), 2.95-2.65 (4H, m), 2.56 (IH, dd), 2.19 (IH, m).
Korak 4: (V-)-2-{5-bromo-4-[(4-Uorofenil)metil]-7-fluoro-l,2,3-trihidrociklopenta[2,3-b]indol-3-il}sirćetna kiselina
EsterifAkacija 2.13 g prethodne kiseline sa diazometanom, praćena alkilacijom sa 1.7 g 4-hlorobenzil bromida prema metodima opisanim u Primeru 1, Koraci 5 & 6, daje metil estar jedinjenja iz naslova, koji se hidrolizuje korišćenjem Primera 1, Korak 3. Dobija se 2.35 g jedinjenja iz naslova u vidu braon čvrste supstance.
<!>H NMR (aceton-de) 8 10.70 (IH, br s), 7.31 (2H, d), 7.18 (IH, d), 7.06 (IH, d), 6.92 (2H, d), 5.90 (IH, d), 5.74 (IH, d), 3.61 (IH, m), 3.00-2.70 (3H, m), 2.65 (IH, dd), 2.39 (IH, dd), 2.26 (IH, m). MS (-APCI) m/z 436.3, 434.5 (M-H)'.
PRIMER 12
(+)-2-{ 5-BROMO-4-[(4-HLOROFENIL)-METIL]-7-FLUORO-1,2,3-TRJEflDROCIKLOPENTA[2,3-B]INDOL-3-LL}S^ KISELINA [(+)-izomer jedinjenja iz Primera 11 ]
U rastvor 2.35 g (+/-)-2-{5-bromo-4-[(4-hlorofenil)metil]-7-fluoro-l,2,3-trihidrociklopenta[2,3-b]indol-3-il}sirćetne kiseline (Primer 11, Korak 4) u 130 ml EtOH na 80°C, doda se 780 ul (S)-(-)-l-(naftil) etilamina. Rastvor se ohladi na sobnu temperaturu i meša preko noći. 1.7 g dobijene soli se rekristališe ponovo sa 200 ml EtOH. Posle filtriranja, dobijena bela čvrsta so neutrališe se sa IN HC1 i proizvod se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sioj se ispere slanom vodom, suši preko anhidrovanog Na2S04i koncentruje. Materijal se filtrira preko jastučeta Si02uz spiranje sa EtOAc da se dobije 500 mg enantiomera iz naslova u vidu bele čvrste supstance. Vreme retencije oba enantiomera je respektivno 7.5 min i 9.4 min [ChiralPak AD kolona, heksan/2-propanoi/sirćetna kiselina (95:5:0.1)]. Polarniji enantiomer je sa 98% ee.
ee = 98%; vreme reetncije 9.4 min [ChiralPak AD kolona: 250 x 4.6 mm, heksan/2-propanol/sirćetna kiselina (75:25:0.1)]; [a]D<21>= +39.2°( c1.0, MeOH)
PRIMER 13
(_)_2-{ 5-BROMO-4-[(4-HLOROFENTL)-METIL]-7-FLUORO-1,2,3-TRmTOROCIKXOPENTA[2,3-B]rNDOL-3-rL}SmĆETNA KISELINA [(-)-izomer jedinjenja iz Primera 11]
U rastvor 1.58 g (+/-)-2-{5-bromo-4-[(4-hlorofenil)metil]-7-fluoro-l,2,3-trihidrociklopenta[2,3-b]indol-3-il}sirćetne kiseline (izdvojene iz supernatanata razlaganja iz Primera 12) u 180 ml EtOH na 80°C, doda se 530 ul (R)-(+)-1 -(naftil) etilamina. Rastvor se ohladi do sobne temperature i meša preko noći. 1.07 g dobijene soli se ponovo rekristališe sa 120 ml EtOH. Posle filtriranja, dobijena čvrsta bela so se neutrališe sa IN HC1 i proizvod se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere slanom vodom, suši preko anhidrovanog Na2S04i koncentruje. Materijal se filtrira preko jastučeta Si02uz ispiranje sa EtOAc da se dobije 640 mg enantiomera iznaslova u vidu bele čvrste supstance. Vreme retencije dva enantiomera je 7.5 min i 9.4 min [ChiralPak AD kolona, heksan/2-propanol/sirćetna kiselina (95:5:0.1)]. Manje polarni enantiomer se dobija sa >99% ee.
ee > 99%; vreme retencije = 7.4 min [ChiralPak AD kolona. 250 x 4.6 mm, heksan/2-propanol/sirćetna kiselina (75:25:0.1)].
(+/-)-2-{ 5-BROMO-4-[(4-HLOROFENIL)-NffiTIL]-3-METIL-1,2,3-TPJHTDROCIKLOPENTA[2,3-BjINDOL-3-EL} SIRĆETNA KISELINA Korak 1: (+/-)-etil 2-(5-bromo-3-metU-l,2,3-trimdrociklopenta[2,3-b]indol-3-il)-acetat
Suspenzija 3.52 g 2-bromofenilhidrazina i 2.90 g etil 2-(l-metil-2-oksociklopentil)acetata u 40 ml AcOH se zagreje na 100°C, 1 sat. Posle toga, doda se 20 ml toluena i solventi se uklone pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se prečišćava fleš hromatografijom da se dobije 1.40 g jedinjenja iz naslova u vidu žutog ulja.
'H NMR (aceton-de) 5 9.85 (IH, br s), 7.38 (IH, d), 7.23 (IH, d), 6.93 (IH, t), 4.05 (2H, m), 2.80-2.60 (5H, m), 2.36 (IH, m), 1.40 (3H, s), 1.11 (3H, t). MS (-APCI) m/z 336.3 (M-H)".
Korak 2: (+/-) 2-{5-bromo-4-[(4-hlorofenil)metil]-3-metil-l,2,3-
trihidrociklopenta [2,3-b]indol-3-il}sirćetna kiselina
Korišćenjem metoda opisanog u Primeru 1, Korak 6, 390 mg prethodnog estra iz Koraka 1 i 222 mg 4- hlorobenzii hlorida daju 120 mg etil estra jedinjenja iz naslova u vidu beličaste čvrste supstance.
'H NMR (aceton-dg) 6 7.44 (IH, d), 7.30 (2H, d), 7.22 (IH, d), 6.92 (IH, t), 6.90 (2H, d), 6.05 (IH, d), 5.85 (IH, d), 3.90 (2H, q), 2.80 (3H, m), 2.65 (2H, d), 2.36 (IH, m), 1.35 (3H, s), 1.00 (3H, t). MS (-APCI) m/z 458.3 (M-H)'.
Jedinjenje iz naslova se priprema od 105 mg gornjeg etil estra jedinjenja iz naslova prema Primeru 1, Korak 3, i dobija se 90 mg bele čvrste supstance.
'H NMR (aceton-d6) 5 10.50 (IH, br s), 7.43 (IH, d), 7.30 (2H, d), 7.22 (IH, d), 6.94 (IH, t), 6.90 (2H, d), 6.05 (IH, d), 5.80 (IH, d), 2.80 (3H, m), 2.65 (2H, d), 2.36 (IH, m), 1.35 (3H, s). MS (-APCI) m/z 432.2 (M-H)".

Claims (13)

1. Jedinjenje sa formulom I: i njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati i estri,naznačenitime, što se: R<1>, R<2>i R<3>svaki nezavisno biraju iz grupe koja sadrži: (1) vodonik, i (2)KR<4>i R<5>se svaki nezavisno biraju iz grupe koja sadrži: (1) H, (2) F, (3) CN, (4) Ci.6alkil, (5) OR<\>i (6) S(0)„C,.6alkil, gde je svaka od pomenutih alkil grupa po slobodnom izboru supstituisana sa halogenom, ili R<4>i R<5>na istom ugljenikovom atomu mogu predstavljati okso, ili R<4>i R<5>na istom ugljenikovom atomu ili na susednim ugljenikovim atonrima zajedno formiraju 3- ili 4-člani prsten koji sadrži 0 ili 1 heteroatom odabran između N, S, ili O, po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili dve grupe odabrane između F, CF3iCH3; R je odabrano iz grupe koja sadrži: (1) H, (2) Ci-ćalkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednom do šest grupa nezavisno odabranih između OR<*>i halogena, i (3) heterociklil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do četiri .halogena; ili R<5>i R<6>na susednim ugljenikovim atomima zajedno formiraju 3- ili 4-člani prsten koji sadrži 0 ili 1 heteroatom odabran između N, S, ili O, po slobodnom izboru supstituisan sa jednom ili dve grupe odabrane između F, CF3i CH3; X je odabrano iz grupe koja sadrži: C=0, SO2, i Ci^alkiL gde je pomenuti alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do šest halogena, Ar je aril ili heteroaril svaki po slobodnom izboru supstituisan sa jednom do četiri grupe nezavisno odabrane od R<c>, Q je Cj^alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednom do šest grupa nezavisno odabranih između: (1) halogen, (2) aril (3) heteroaril, (4) OH, (5) OCi^alkiL (6) COOH, (7) CONR'R", (8) C(0)NS02R<7>, (9) tetrazolii, gde su aril, heteroaril i alkil svaki po slobodnom izboru supstituisani sa jednom do šest grupa nezavisno odabranih između halogena, CF3, i COOH; ili Q i R<6>zajedno formiraju 3- ili 4-člani prsten koji po slobodnom izboru sadrži heteroatom odabran između N, S, i O i po slobodnom izboru je supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisna odabrane između: (1) halogen, (2) okso, (3) OR", (4) COOH, (5) C(0)NHS02R<7>, i (6) tetrazolii, R<7>je odabrano iz grupe koja sadrži: (1) Ci-6alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do šest halogena, (2) aril, i (3) heteroaril, gde su pomenuti aril i heteroaril po slobodnom izboru supstituisani sa halogenom, OCi.jalkilom, Ci-salkilom i gde je pomenuti alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do šest halogena; R<*>i R<b>se nezavisno biraju između vodonika i Ci^alkila po slobodnom izboru supstituisanog sa jednim do šest halogena; R<c>je: (1) halogen, (2) CN, (3) Ci^alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednom do šest grupa nezavisno odabranih između halogena, NR<*>R<b>, C(0)R\ C(OR<*>)R<*>R<b>, i OR", (4) C2^alkenil po slobodnom izboru supstituisan sa jednom do šest grupa nezavisno odabranih između halogena i OR", (5) heterociklil, (6) aril (7) heteroaril, (8) C(0)R<a>, (9) C(OR<a>)R<a>R<b>, (10) C(0)OR", (11) CONR<*>R<b>, (12) OCONR<a>R<b>, (13) S(0)„R7, (14) NR*C(0)OCi^alkiL gde je alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do Šest halogena, i (15) S(0)nNR<*>R<b>, gde su heterociklil, aril, heteroaril po slobodnom izboru supstituisani sa jednom do četiri grupe koje se nezavisno biraju između halogena; njeO, 1 ili 2.
2. Jedinjenje izZahteva 1, naznačeno time, stoje X CH2.
3. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što je Q C].3alkil supstituisan sa COOH.
4. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što Q i R<ć>zajedno formiraju 3- ili 4-člani prsten koji sadrži 0 ili 1 heteroatom odabran između N, S i O, i po slobodnom izboru je supstituisan sa jednom ili dve grupe koje se biraju između halogena, OH, COOH, okso, tetrazolii, C(0)NS02R<7>, OCi^aM, gde je pomenuta alkil grupa po slobodnom izboru supstituisana sa jednim do šest halogena.
5. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što je R H, R i Rsuodabrani iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, Ci-3alkil (po slobodnom izboru supstituisan sa jednom do šest grupa koje su nezavisno odabrane između halogena, C(0)R', i C(OR<s>)R<*>R<b>), aril heteroaril, heterociklil, C(0)OCi.3alkil, S(0)nCi-3alkil, S(0)nNR<*>R<b>, C(0)R<a>, C(OH)RaR<b>, i C(OCi.3alkil)R'R<b>, gde je svaki aril, hetroaril, heterociklil, i alkil nezavisno supstituisan sa jednim do šest halogenih atoma; n=0, 1 ili 2; R<*>i R<b>su nezavisno odabrani između vodonika i Ci^alkila po slobodnom izboru supstituisanog halogenom,
6. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što su R<4>i R<5>svaki nezavisno odabrani iz grupe koja sadrži H, Ci^alkil po slobodnom izboru supstituisan sa jednim do šest halogenih atoma i OR<*>gde je R<s>kako je definisano u Zahtevu 1; iliR<4>iR<5>na istom ugljenikovom atomu predstavljaju okso.
7. Jedinjenje iz Zahteva 7, naznačeno time, što je Ar aril ili heteroaril svaki po slobodnom izboru supstituisan sa jednom do četiri grupe koje su nezavisno odabrane između halogena, CN, C^alkila po slobodnom izboru supstituisanog sa jednim do šest halogenih atoma, C(0)R" i C(OH)R<*>R<b>gde su R<a>i R<b>nezavisno odabrani između vodonika i Ci^alkila po slobodnom izboru supstituisanog halogenom.
8. Jedinjenje iz Zahteva 1 koje ima formulu Ia: naznačeno time,što su Ar i R<1->R<4>kako je definisano u Zahtevu 1.
9. Jedninjenje iz Zahteva 8,naznačeno time,što su R<4>i R<5>svaki vodonik, i R<1>predstavlja nevodonični supstituent na poziciji 7.
10. Farmaceutski sastav,naznačen time,što uključuje jedinjenje formule I kako je definisano u bilo kojem od Zahteva 1 do 9, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili estar i farmaceutski prihvatljivi nosač.
11. Jedinjenje formule L kako je definisano u bilo kojem od Zahteva 1 do 9 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili estar,naznačeni time,što se koriste u medicinskoj terapiji.
12. Jedninjenje formule I, kako je definisano u bilo kojem od Zahteva ldo 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat ili estar,naznačeni time,što se koriste za lečenje nazalne kongestije, alergijske astme ili alergijskog rinitisa.
13. Korišćenje jedinjenja formule I, deflnisanog u bilo kojem od Zahteva 1 do 9, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili estra,naznačeno time,što se koristi u izradi leka za lečenje nazalne kongestije, alergijske astme ili alergijskog rinitisa.
YUP-979/02A 2000-07-25 2001-07-23 Ciklopentanoindoli, smeše koje sadrže takva jedinjenja i metodi lečenja RS50491B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22068300P 2000-07-25 2000-07-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU97902A YU97902A (sh) 2006-05-25
RS50491B true RS50491B (sr) 2010-03-02

Family

ID=22824535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-979/02A RS50491B (sr) 2000-07-25 2001-07-23 Ciklopentanoindoli, smeše koje sadrže takva jedinjenja i metodi lečenja

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6410583B1 (sr)
EP (1) EP1305286B1 (sr)
JP (1) JP4119745B2 (sr)
KR (1) KR100746814B1 (sr)
CN (1) CN1214007C (sr)
AT (1) ATE284388T1 (sr)
AU (2) AU2001277430B2 (sr)
BG (1) BG66084B1 (sr)
BR (1) BR0112756A (sr)
CA (1) CA2416867C (sr)
CZ (1) CZ2003236A3 (sr)
DE (1) DE60107687T2 (sr)
DK (1) DK1305286T3 (sr)
DZ (1) DZ3402A1 (sr)
EA (1) EA006765B1 (sr)
EC (1) ECSP034428A (sr)
EE (1) EE05287B1 (sr)
ES (1) ES2231526T3 (sr)
GE (1) GEP20053595B (sr)
HR (1) HRP20021039B1 (sr)
HU (1) HUP0301745A3 (sr)
IL (2) IL153406A0 (sr)
IS (1) IS2170B (sr)
MX (1) MXPA03000710A (sr)
NO (1) NO325011B1 (sr)
NZ (1) NZ523106A (sr)
PL (1) PL207342B1 (sr)
PT (1) PT1305286E (sr)
RS (1) RS50491B (sr)
SK (1) SK287507B6 (sr)
UA (1) UA73787C2 (sr)
WO (1) WO2002008186A2 (sr)
ZA (1) ZA200300554B (sr)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6979456B1 (en) 1998-04-01 2005-12-27 Jagotec Ag Anticancer compositions
US7097849B2 (en) 1998-08-19 2006-08-29 Jagotec Ag Injectable aqueous dispersions of propofol
US7273883B2 (en) * 2000-09-14 2007-09-25 Allergan, Inc. Prostaglandin EP4 antagonist
US7217725B2 (en) * 2000-09-14 2007-05-15 Allergan, Inc. Prostaglandin D2 antagonist
AR031197A1 (es) 2000-11-03 2003-09-10 Wyeth Corp Procedimiento para la preparacion de derivados de 1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bh-ciclopenta(b) diazepino(6,7,1-hi)indol
AR031195A1 (es) 2000-11-03 2003-09-10 Wyeth Corp Procedimiento para la preparacion de derivados de 1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bh-ciclopenta (b) (1,4) diazepino (6,7,1) diazepino (6,7,1-hi) indol
US6759405B2 (en) 2000-11-03 2004-07-06 Wyeth Cycloocta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoles and derivatives
US6777407B2 (en) 2000-11-03 2004-08-17 Wyeth Cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoles and derivatives
AU2002239463A1 (en) * 2000-11-03 2002-06-03 Wyeth Cyclopenta(b)(1,4) diazepino(6,7,1-hi)indoles as 5ht2c antagonists
AR031199A1 (es) 2000-11-03 2003-09-10 Wyeth Corp Ciclohepta/b//1,4/diacepino/6,7,1-hi/indoles y derivados
US6784172B2 (en) 2000-11-03 2004-08-31 Wyeth Processes for preparation of cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoles and derivatives
AR038136A1 (es) * 2002-01-24 2004-12-29 Merck Frosst Canada Inc Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento
TW200307682A (en) 2002-04-25 2003-12-16 Wyeth Corp 1,2,3,4,7,8-Hexahydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
TWI312781B (en) 2002-04-25 2009-08-01 [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
TW200307540A (en) 2002-04-25 2003-12-16 Wyeth Corp [1, 4]Diazocino[7, 8, 1-hi] indole derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
TW200400963A (en) 2002-05-21 2004-01-16 Wyeth Corp R-enantiomers of pyranoindole derivatives and the use thereof for the treatment of hepatitis C virus infection or disease
TW200400818A (en) 2002-05-21 2004-01-16 Wyeth Corp Method for the use of pyranoindole derivatives to treat infection with hepatitis C virus
AR041089A1 (es) * 2003-05-15 2005-05-04 Merck & Co Inc Procedimiento y composiciones farmaceutiicas para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas
WO2004103970A1 (en) * 2003-05-20 2004-12-02 Merck Frosst Canada Ltd. Fluoro-methanesulfonyl-substituted cycloalkanoindoles and their use as prostaglandin d2 antagonists
CN1805959A (zh) * 2003-06-12 2006-07-19 麦克弗罗斯特加拿大有限公司 作为dp拮抗剂的环烷吡咯并吡啶
CA2534240A1 (en) * 2003-08-07 2005-02-17 Merck Sharp & Dohme Limited Treatment for alzheimer's disease and related conditions
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
TWI258478B (en) 2003-10-31 2006-07-21 Arena Pharm Inc Tetrazole derivatives and methods of treatment of metabolic-related disorders thereof
US7019022B2 (en) * 2003-12-15 2006-03-28 Merck Frosst Canada & Co. Substituted tetrahydrocarbazole and cyclopentanoindole derivatives
JP5020819B2 (ja) 2004-07-16 2012-09-05 プロテオシス・アーゲー 細胞保護剤としての、ｐａｒｐ及びｓｉｒ調節活性を有するムスカリンアンタゴニスト
HN2005000795A (es) * 2004-10-15 2010-08-19 Aventis Pharma Inc Pirimidinas como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
GT200500317A (es) 2004-11-05 2006-10-27 Proceso para preparar compuestos de quinolina y productos obtenidos de los mismos
PE20060949A1 (es) 2004-12-23 2006-10-11 Arena Pharm Inc Derivados fusionados de pirazol como agonistas del receptor de niacina
AU2006236939A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Niacin receptor agonists, compositions containing such compounds and methods of treatment
US7902177B2 (en) 2005-05-02 2011-03-08 Wandzel Richard A Treatment of congestion using steroids and adrenergics
AR054849A1 (es) 2005-07-26 2007-07-18 Wyeth Corp Diazepinoquinolinas, sintesis de las mismas, e intermediarios para obtenerlas
EP2114154B1 (en) * 2007-02-08 2013-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treating atherosclerosis, dyslipidemias and related conditions
KR101728374B1 (ko) 2008-07-23 2017-04-19 아레나 파마슈티칼스, 인크. 자가면역성 및 염증성의 장애의 치료에 유용한 치환된 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 유도체
PL2342205T3 (pl) 2008-08-27 2016-12-30 Podstawione tricykliczne pochodne kwasowe jako antagoniści receptora S1P1 użyteczni w leczeniu zaburzeń autoimmunologicznych i zapalnych
WO2010030360A1 (en) 2008-09-11 2010-03-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-5-OL DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF GPR81 RECEPTOR DISORDERS
WO2010034110A1 (en) * 2008-09-25 2010-04-01 Merck Frosst Canada Ltd. Beta-carboline sulphonylurea derivatives as ep4 receptor antagonists
EP2379080A1 (en) 2009-01-13 2011-10-26 ProteoSys AG Pirenzepine as otoprotective agent
CN102741244A (zh) 2009-10-26 2012-10-17 拜耳作物科学公司 4-[[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)氨基]呋喃-2(5h)-酮的新固体形式
CN103221391B (zh) 2010-01-27 2018-07-06 艾尼纳制药公司 (R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸及其盐的制备方法
ES2558087T3 (es) 2010-03-03 2016-02-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Procesos para la preparación de moduladores del receptor S1P1 y formas cristalinas de los mismos
WO2014066568A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Winthrop-University Hospital Non-invasive biomarker to identify subjects at risk of preterm delivery
CA3002540C (en) 2015-01-06 2023-11-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Use of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid for treating conditions related to the s1p1 receptor
ES2991300T3 (es) * 2015-02-13 2024-12-03 Inserm Institut Nat De La Sante Et De Larecherche Medicale Antagonistas de PTGDR-1 y/o PTGDR-2 para prevenir y/o tratar lupus eritematoso sistémico
WO2016209809A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(compound1) for use in sipi receptor-associated disorders
AU2018222747A1 (en) 2017-02-16 2019-09-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
US11534424B2 (en) 2017-02-16 2022-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
EP3682250A4 (en) 2017-09-13 2021-03-03 Progenity, Inc. PRECLAMPSY BIOMARKERS AND RELATED SYSTEMS AND PROCEDURES
US11279656B2 (en) * 2017-10-27 2022-03-22 Applied Materials, Inc. Nanopowders, nanoceramic materials and methods of making and use thereof
ES2987794T3 (es) 2018-06-06 2024-11-18 Arena Pharm Inc Procedimientos de tratamiento de afecciones relacionadas con el receptor S1P1
US11555015B2 (en) 2018-09-06 2023-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
EP4070113A4 (en) 2019-12-04 2023-12-20 Biora Therapeutics, Inc. ASSESSMENT OF PREECLAMPSIA USING FREE AND DISSOCIATE PLACENTAL GROWTH FACTOR TESTS
CN115260173B (zh) * 2021-04-30 2024-08-30 厦门宝太生物科技股份有限公司 环戊烷并吲哚类支链酸衍生物及其制备方法和应用
CN116854622A (zh) * 2023-07-10 2023-10-10 青岛科技大学 一种多取代的2,4-二氢环戊二烯并[b]吲哚类化合物的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3535326A (en) * 1967-03-06 1970-10-20 Sumitomo Chemical Co Certain tetrahydro carboline derivatives
BE787444A (fr) 1971-08-13 1973-02-12 Hoffmann La Roche Composes polycycliques
US4009181A (en) 1973-01-22 1977-02-22 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclopenta[b]indole-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US4057559A (en) 1973-10-01 1977-11-08 American Home Products Corporation Carbazole acetic acid derivatives
US4808608A (en) 1986-01-23 1989-02-28 Merck & Co., Inc. Tetrahydrocarbazole 1-alkanoic acids, pharmaceutical compositions and use
ES2038653T3 (es) 1986-01-23 1993-08-01 Merck Frosst Canada Inc. Acidos 1-alcanoicos tetrahidrocarbazol.
US5221678A (en) 1990-07-26 1993-06-22 Merck Frosst Canada, Inc. (quinolin-2-ylmethoxy)tetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
GB9101375D0 (en) 1991-01-22 1991-03-06 Erba Carlo Spa N-imidazolyl derivatives of substituted tetrahydrocarbazole and cyclohepht(b)indole
BR9608498B1 (pt) * 1995-06-21 2008-11-18 derivados de amino bicÍclico e antagonista pgd2 contendo os mesmos.
CA2274591C (en) * 1996-12-13 2005-06-14 Shionogi & Co., Ltd. Benzothiophenecarboxamide derivatives and pgd2 antagonists comprising them
WO1999062555A1 (en) * 1998-06-03 1999-12-09 Shionogi & Co., Ltd. Remedies for itching containing pgd2 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030024810A (ko) 2003-03-26
SK287507B6 (sk) 2010-12-07
NO325011B1 (no) 2008-01-14
DE60107687D1 (de) 2005-01-13
JP2004504380A (ja) 2004-02-12
PL363168A1 (pl) 2004-11-15
IL153406A (en) 2008-03-20
CA2416867C (en) 2008-03-25
KR100746814B1 (ko) 2007-08-06
DZ3402A1 (fr) 2002-01-31
EP1305286A2 (en) 2003-05-02
ES2231526T3 (es) 2005-05-16
HRP20021039A2 (en) 2004-10-31
IS2170B (is) 2006-11-15
CA2416867A1 (en) 2002-01-31
NO20030374L (no) 2003-01-24
DK1305286T3 (da) 2005-03-14
BG107438A (bg) 2003-09-30
WO2002008186A2 (en) 2002-01-31
IL153406A0 (en) 2003-07-06
HUP0301745A3 (en) 2010-03-29
IS6655A (is) 2002-12-12
EP1305286B1 (en) 2004-12-08
US6410583B1 (en) 2002-06-25
DE60107687T2 (de) 2005-12-01
BR0112756A (pt) 2003-06-24
NO20030374D0 (no) 2003-01-24
PT1305286E (pt) 2005-04-29
CN1443165A (zh) 2003-09-17
EA006765B1 (ru) 2006-04-28
UA73787C2 (en) 2005-09-15
MXPA03000710A (es) 2003-06-04
HK1058934A1 (en) 2004-06-11
SK932003A3 (en) 2003-06-03
CN1214007C (zh) 2005-08-10
GEP20053595B (en) 2005-08-10
ECSP034428A (es) 2003-03-10
ZA200300554B (en) 2004-04-23
EE05287B1 (et) 2010-04-15
HRP20021039B1 (hr) 2011-03-31
AU2001277430B2 (en) 2006-05-25
AU7743001A (en) 2002-02-05
PL207342B1 (pl) 2010-12-31
NZ523106A (en) 2005-01-28
EA200300171A1 (ru) 2003-06-26
EE200300033A (et) 2004-10-15
CZ2003236A3 (cs) 2003-05-14
HUP0301745A2 (hu) 2003-09-29
YU97902A (sh) 2006-05-25
BG66084B1 (bg) 2011-03-31
JP4119745B2 (ja) 2008-07-16
ATE284388T1 (de) 2004-12-15
WO2002008186A3 (en) 2002-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50491B (sr) Ciklopentanoindoli, smeše koje sadrže takva jedinjenja i metodi lečenja
US7618979B2 (en) Pyridopyrrolizine and pyridoindolizine derivatives
AU2001277430A1 (en) Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment
KR100859230B1 (ko) 불소 치환된 사이클로알카노인돌 및 프로스타글란딘 ｄ２수용체 길항제로서 이의 용도
DE60215000T2 (de) Dihydropyrroloil[1,2-a]indol- und Tetrahydropyridol[1,2-a]indol-Derivate als Prostaglandin-D2-Rezeptor-Antagonisten
US8637671B2 (en) Indole derivatives as CRTH2 receptor antagonists
US20070027171A1 (en) Cycloalkanepyrrolopyridines as dp receptor antagonists