JPH1135565A - チアゾール誘導体、それを含有する医薬および該化合物の製造中間体 - Google Patents
チアゾール誘導体、それを含有する医薬および該化合物の製造中間体Info
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- JPH1135565A JPH1135565A JP5287284A JP28728493A JPH1135565A JP H1135565 A JPH1135565 A JP H1135565A JP 5287284 A JP5287284 A JP 5287284A JP 28728493 A JP28728493 A JP 28728493A JP H1135565 A JPH1135565 A JP H1135565A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】本発明は一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ1 はオキソピロリジル基、含窒素不飽和複素
環などを表す。）で表わされるチアゾール誘導体、それ
を含有する医薬および該化合物の製造中間体に関する。 【効果】本発明の化合物は強い胃腸管運動亢進作用を有
し、かつ安全性も高いことから優れた消化管運動改善剤
として有用である。
環などを表す。）で表わされるチアゾール誘導体、それ
を含有する医薬および該化合物の製造中間体に関する。 【効果】本発明の化合物は強い胃腸管運動亢進作用を有
し、かつ安全性も高いことから優れた消化管運動改善剤
として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なチアゾール誘導
体、それを含有する医薬および該化合物の製造中間体に
関する。
体、それを含有する医薬および該化合物の製造中間体に
関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来、
消化管運動障害の治療を目的として数多くの消化管運動
改善剤の探索がなされているが（特開平1-313424号公
報、特開平3-163074号公報、特開平4-279581号公報）、
必ずしも十分な消化管運動改善作用をもたらすものはな
く、より強力な消化管運動改善作用を示し、かつ副作用
を軽減した薬剤の開発が望まれていた。一方、本発明の
化合物に関連したチアゾール誘導体としては、ヒスタミ
ンＨ2拮抗作用を有する化合物（特開昭57-91980号公
報）などが知られているが、本発明の化合物は全く記載
されていない。
消化管運動障害の治療を目的として数多くの消化管運動
改善剤の探索がなされているが（特開平1-313424号公
報、特開平3-163074号公報、特開平4-279581号公報）、
必ずしも十分な消化管運動改善作用をもたらすものはな
く、より強力な消化管運動改善作用を示し、かつ副作用
を軽減した薬剤の開発が望まれていた。一方、本発明の
化合物に関連したチアゾール誘導体としては、ヒスタミ
ンＨ2拮抗作用を有する化合物（特開昭57-91980号公
報）などが知られているが、本発明の化合物は全く記載
されていない。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み鋭意検討した結果、特定のチアゾール誘導体が
優れた消化管運動改善作用を示すことを見い出し、本発
明を完成した。すなわち、本発明は下記一般式（Ｉ）で
示される新規チアゾール誘導体、それを含有する消化管
運動改善剤および該化合物の製造中間体（II）に係るも
のである。
情に鑑み鋭意検討した結果、特定のチアゾール誘導体が
優れた消化管運動改善作用を示すことを見い出し、本発
明を完成した。すなわち、本発明は下記一般式（Ｉ）で
示される新規チアゾール誘導体、それを含有する消化管
運動改善剤および該化合物の製造中間体（II）に係るも
のである。
【０００４】
【化７】
【０００５】〔式中、Ｒ1 はオキソピロリジル基、ヒド
ロキシメチルピロリジル基、含窒素不飽和複素環、低級
アルキル置換含窒素不飽和複素環、式Ａ−ＮＨ−で表さ
れる基［式中、Ａは下式
ロキシメチルピロリジル基、含窒素不飽和複素環、低級
アルキル置換含窒素不飽和複素環、式Ａ−ＮＨ−で表さ
れる基［式中、Ａは下式
【０００６】
【化８】
【０００７】（式中、Ｂはイオウ原子、酸素原子、メチ
レン基又はＮＲ3 ；Ｄはイオウ原子又はイミノ基；Ｅは
水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ置換低級ア
ルキル基、シクロアルキル基、ベンジル基、フェニル基
又は低級アルキル置換フェニル基；Ｇはイオウ原子又は
ＮＲ2 ；ｎは１又は２の整数；Ｒ2 、Ｒ3 は同時に又は
異なって水素原子又は低級アルキル基で表される基を示
す。）］又は下式で表される基
レン基又はＮＲ3 ；Ｄはイオウ原子又はイミノ基；Ｅは
水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ置換低級ア
ルキル基、シクロアルキル基、ベンジル基、フェニル基
又は低級アルキル置換フェニル基；Ｇはイオウ原子又は
ＮＲ2 ；ｎは１又は２の整数；Ｒ2 、Ｒ3 は同時に又は
異なって水素原子又は低級アルキル基で表される基を示
す。）］又は下式で表される基
【０００８】
【化９】
【０００９】［式中、Ｒ4 は低級アルキル基（但し、メ
チル基を除く）、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン
化フェノキシ低級アルキル基、フェニル基、ベンジルオ
キシ基、ピリミジル基、アミノ基又は低級アルキル置換
アミノ基；Ｙは窒素原子又はメチン基を示す。］を表
す。〕
チル基を除く）、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン
化フェノキシ低級アルキル基、フェニル基、ベンジルオ
キシ基、ピリミジル基、アミノ基又は低級アルキル置換
アミノ基；Ｙは窒素原子又はメチン基を示す。］を表
す。〕
【００１０】本発明において、「低級」とは炭素数１〜
４の意味を表し、「低級アルキル基」とは、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、 sec−ブチル基、tert−ブチル基な
どが挙げられ、「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、具
体的にヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒド
ロキシプロピル基、ヒドロキシイソプロピル基、ヒドロ
キシブチル基、ヒドロキシイソブチル基、ヒドロキシ−
sec−ブチル基、ヒドロキシ−tert−ブチル基などが挙
げられ、「ハロゲン化フェノキシ低級アルキル基」と
は、前記「ヒドロキシ低級アルキル基」の水酸基の水素
原子がハロゲン化フェニル基で置換した基を意味する。
４の意味を表し、「低級アルキル基」とは、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、 sec−ブチル基、tert−ブチル基な
どが挙げられ、「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、具
体的にヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒド
ロキシプロピル基、ヒドロキシイソプロピル基、ヒドロ
キシブチル基、ヒドロキシイソブチル基、ヒドロキシ−
sec−ブチル基、ヒドロキシ−tert−ブチル基などが挙
げられ、「ハロゲン化フェノキシ低級アルキル基」と
は、前記「ヒドロキシ低級アルキル基」の水酸基の水素
原子がハロゲン化フェニル基で置換した基を意味する。
【００１１】「低級アルキル置換アミノ基」とはアミノ
基の水素原子１乃至２個が前記「低級アルキル基」で置
換した基を意味し、例えばメチルアミノ基、エチルアミ
ノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ジメチルア
ミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブ
チルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルプロピル
アミノ基又はこれらの異性体が挙げられる。「シクロア
ルキル基」とは、炭素数３乃至６のシクロアルキル基を
表し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シク
ロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
「オキソピロリジル基」としては、例えば２−オキソ−
１−ピロリジル基、３−オキソ−１−ピロリジル基が挙
げられ、「ヒドロキシメチルピロリジル基」としては、
例えば２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジル基、３−
ヒドロキシメチル−１−ピロリジル基が挙げられる。
基の水素原子１乃至２個が前記「低級アルキル基」で置
換した基を意味し、例えばメチルアミノ基、エチルアミ
ノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ジメチルア
ミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブ
チルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルプロピル
アミノ基又はこれらの異性体が挙げられる。「シクロア
ルキル基」とは、炭素数３乃至６のシクロアルキル基を
表し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シク
ロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
「オキソピロリジル基」としては、例えば２−オキソ−
１−ピロリジル基、３−オキソ−１−ピロリジル基が挙
げられ、「ヒドロキシメチルピロリジル基」としては、
例えば２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジル基、３−
ヒドロキシメチル−１−ピロリジル基が挙げられる。
【００１２】「含窒素不飽和複素環」とは、具体的に２
−ピリジル基、 1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル
基、イミダゾール−１−イル基、イミダゾール−２−イ
ル基、イミダゾール−４−イル基、イミダゾール−５−
イル基、 1,2,3−トリアゾール−１−イル基、 1,2,3−
トリアゾール−２−イル基、 1,2,3−トリアゾール−４
−イル基、 1,2,3−トリアゾール−５−イル基、 1,2,4
−トリアゾール−１−イル基、 1,2,4−トリアゾール−
２−イル基、 1,2,4−トリアゾール−３−イル基、 1,
2,4−トリアゾール−５−イル基、ピラゾール−１−イ
ル基、ピラゾール−３−イル基、ピラゾール−４−イル
基、ピラゾール−５−イル基、ベンズイミダゾール−１
−イル基、ベンズイミダゾール−２−イル基、チアゾリ
ル−２−イル基、チアゾリル−４−イル基、チアゾリル
−５−イル基などを表す。「低級アルキル置換含窒素不
飽和複素環」とは、前記「含窒素不飽和複素環」の任意
の水素原子が前記「低級アルキル基」で置換した基を意
味し、本発明にはモノ置換体又はジ置換体が含まれる。
「保護基」とは、通常アミノ基を保護する場合に用いる
置換基を意味し、具体的にはホルミル基、tert−ブトキ
シカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を挙げ
ることができる。
−ピリジル基、 1,2,3,6−テトラヒドロ−１−ピリジル
基、イミダゾール−１−イル基、イミダゾール−２−イ
ル基、イミダゾール−４−イル基、イミダゾール−５−
イル基、 1,2,3−トリアゾール−１−イル基、 1,2,3−
トリアゾール−２−イル基、 1,2,3−トリアゾール−４
−イル基、 1,2,3−トリアゾール−５−イル基、 1,2,4
−トリアゾール−１−イル基、 1,2,4−トリアゾール−
２−イル基、 1,2,4−トリアゾール−３−イル基、 1,
2,4−トリアゾール−５−イル基、ピラゾール−１−イ
ル基、ピラゾール−３−イル基、ピラゾール−４−イル
基、ピラゾール−５−イル基、ベンズイミダゾール−１
−イル基、ベンズイミダゾール−２−イル基、チアゾリ
ル−２−イル基、チアゾリル−４−イル基、チアゾリル
−５−イル基などを表す。「低級アルキル置換含窒素不
飽和複素環」とは、前記「含窒素不飽和複素環」の任意
の水素原子が前記「低級アルキル基」で置換した基を意
味し、本発明にはモノ置換体又はジ置換体が含まれる。
「保護基」とは、通常アミノ基を保護する場合に用いる
置換基を意味し、具体的にはホルミル基、tert−ブトキ
シカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を挙げ
ることができる。
【００１３】本発明において、一般式（Ｉ）及び一般式
（II）中のＲ4 で表される基が前記「低級アルキル置換
アミノ基」又はベンジルオキシ基を示すとき、式中のＹ
で表される基はメチン基であることが好ましい。また、
本発明化合物（Ｉ）及び該化合物の製造中間体（II）は
常法に従って操作するとき塩を形成することができる。
本発明化合物及び該化合物の製造中間体の塩としては、
例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩等の無機酸との酸付加塩、あるいは
酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイ
ン酸塩、フマール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩などの有機酸との酸付加塩が挙げられ
る。本発明には、本発明化合物（Ｉ）及び該化合物の製
造中間体（II）の塩及び各種の溶媒和物も含まれる。本
発明化合物（Ｉ）及び該化合物の製造中間体（II）は、
その基本骨格や基の特徴を考慮して種々の製法によって
合成することが可能であり、例えば次の通り製造でき
る。 製造法Ａ
（II）中のＲ4 で表される基が前記「低級アルキル置換
アミノ基」又はベンジルオキシ基を示すとき、式中のＹ
で表される基はメチン基であることが好ましい。また、
本発明化合物（Ｉ）及び該化合物の製造中間体（II）は
常法に従って操作するとき塩を形成することができる。
本発明化合物及び該化合物の製造中間体の塩としては、
例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩等の無機酸との酸付加塩、あるいは
酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイ
ン酸塩、フマール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩などの有機酸との酸付加塩が挙げられ
る。本発明には、本発明化合物（Ｉ）及び該化合物の製
造中間体（II）の塩及び各種の溶媒和物も含まれる。本
発明化合物（Ｉ）及び該化合物の製造中間体（II）は、
その基本骨格や基の特徴を考慮して種々の製法によって
合成することが可能であり、例えば次の通り製造でき
る。 製造法Ａ
【００１４】
【化１０】
【００１５】（式中、Ｗはハロゲン原子又は脱離基を示
し、Ｚは前記と同意義を示す。） 本反応式において「脱離基」とは、具体的にｐ−トルエ
ンスルホニル基、メチルスルホニル基を意味する。ま
た、チオール誘導体（IV）はＺで表される基が保護基で
あることが好ましい。即ち、式（III ）で表される化合
物と式（IV）で表されるチオール誘導体を縮合させるこ
とにより中間体（II）が製造される。縮合反応には、例
えばメタノール、エタノール等の有機溶媒又は有機溶媒
と水の混合溶媒など反応に関与しない溶媒が用いられ、
通常塩基の存在下で行われる。塩基としては水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどが好適である。反応時間
は、反応に関与する試剤の性状によって適宜選択される
が、通常10〜24時間で充分である。反応温度は特に限定
しないが、０℃〜70℃が好適である。
し、Ｚは前記と同意義を示す。） 本反応式において「脱離基」とは、具体的にｐ−トルエ
ンスルホニル基、メチルスルホニル基を意味する。ま
た、チオール誘導体（IV）はＺで表される基が保護基で
あることが好ましい。即ち、式（III ）で表される化合
物と式（IV）で表されるチオール誘導体を縮合させるこ
とにより中間体（II）が製造される。縮合反応には、例
えばメタノール、エタノール等の有機溶媒又は有機溶媒
と水の混合溶媒など反応に関与しない溶媒が用いられ、
通常塩基の存在下で行われる。塩基としては水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどが好適である。反応時間
は、反応に関与する試剤の性状によって適宜選択される
が、通常10〜24時間で充分である。反応温度は特に限定
しないが、０℃〜70℃が好適である。
【００１６】本縮合反応は、通常塩基の存在下で実施さ
れるため、縮合反応と同時にエステル基の加水分解反応
も進行する。このため本反応においては、一般式（II）
中のＲ1 で表される基が水酸基を示すアルコール体が得
られる。このアルコール体は、一般的に用いられるハロ
ゲン化剤と反応させることにより一般式（II）中のＲ1
で表される基がハロゲン原子を示す化合物に変換するこ
とができる。ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、五
塩化リン、四塩化炭素／トリフェニルホスフィンなどが
好適である。反応は、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ｎ−ヘキサン、ベンゼン等の有機溶媒
中で行われ、反応温度は０℃〜60℃、反応時間は１〜５
時間で充分である。さらに、一般式（II）中のＲ1 で表
される基がハロゲン原子を示す中間体はピロリジン、ピ
ペラジン、 1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、イミダゾ
ール、 1,2,3−トリアゾール、 1,2,4−トリアゾール、
ピラゾール、ベンズイミダゾール又はこれらの誘導体と
反応させることによりそれぞれ対応する中間体（II）に
変換することができる。反応は、例えばジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、エチルエーテル、イソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の有機溶媒中
で通常塩基の存在下に行われ、塩基としてはナトリウム
メチラート、ナトリウムエチラート、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水
素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウムなどが好適であ
り、特に、イミダゾール、 1,2,3−トリアゾール、 1,
2,4−トリアゾール、ピラゾール、ベンズイミダゾール
又はこれらの誘導体と反応させる場合は、エチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等の有
機溶媒中で、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラ
ート、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウムの存在下
で行うことが好ましい。反応温度は特に限定はないが通
常０℃〜 100℃に設定される。
れるため、縮合反応と同時にエステル基の加水分解反応
も進行する。このため本反応においては、一般式（II）
中のＲ1 で表される基が水酸基を示すアルコール体が得
られる。このアルコール体は、一般的に用いられるハロ
ゲン化剤と反応させることにより一般式（II）中のＲ1
で表される基がハロゲン原子を示す化合物に変換するこ
とができる。ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、五
塩化リン、四塩化炭素／トリフェニルホスフィンなどが
好適である。反応は、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ｎ−ヘキサン、ベンゼン等の有機溶媒
中で行われ、反応温度は０℃〜60℃、反応時間は１〜５
時間で充分である。さらに、一般式（II）中のＲ1 で表
される基がハロゲン原子を示す中間体はピロリジン、ピ
ペラジン、 1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、イミダゾ
ール、 1,2,3−トリアゾール、 1,2,4−トリアゾール、
ピラゾール、ベンズイミダゾール又はこれらの誘導体と
反応させることによりそれぞれ対応する中間体（II）に
変換することができる。反応は、例えばジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、エチルエーテル、イソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の有機溶媒中
で通常塩基の存在下に行われ、塩基としてはナトリウム
メチラート、ナトリウムエチラート、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水
素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウムなどが好適であ
り、特に、イミダゾール、 1,2,3−トリアゾール、 1,
2,4−トリアゾール、ピラゾール、ベンズイミダゾール
又はこれらの誘導体と反応させる場合は、エチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等の有
機溶媒中で、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラ
ート、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウムの存在下
で行うことが好ましい。反応温度は特に限定はないが通
常０℃〜 100℃に設定される。
【００１７】かくして得られた中間体（II）は公知の方
法に準じ、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、メタノール、エタノール、プロパノール、エ
チルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等の有機溶媒中で、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、トリフロロ酢酸、メタンスルホン酸等の酸の
存在下にホルミル基、tert−ブトキシカルボニル基又は
ベンジルオキシカルボニル基などのアミノ基の保護基を
脱保護した後、特開昭57-91980号公報記載の方法に準じ
て１−メチルアミノ−１−メチルチオ−２−ニトロエチ
レンと反応させて本発明の化合物（Ｉ）を合成すること
ができる。 製造法Ｂ
法に準じ、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、メタノール、エタノール、プロパノール、エ
チルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等の有機溶媒中で、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、トリフロロ酢酸、メタンスルホン酸等の酸の
存在下にホルミル基、tert−ブトキシカルボニル基又は
ベンジルオキシカルボニル基などのアミノ基の保護基を
脱保護した後、特開昭57-91980号公報記載の方法に準じ
て１−メチルアミノ−１−メチルチオ−２−ニトロエチ
レンと反応させて本発明の化合物（Ｉ）を合成すること
ができる。 製造法Ｂ
【００１８】
【化１１】
【００１９】（式中、Ｍは水素原子、ハロゲン原子又は
低級アルキルチオ基を示し、Ｑはハロゲン原子又はアミ
ノ基を示し、Ｒ1'は前記Ｒ1 基又は前記一般式Ａを示
す。） 先ず、一般式（Ｖ）で表される化合物と４−ヒドロキシ
メチルチアゾール誘導体（VI）を、例えばジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、エチルエーテル、イソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の有機溶媒
を用い、室温乃至加熱下、好ましくは50℃〜70℃で縮合
させて化合物（VII ）を製造する。この場合、一般式
（VI）中のＱで表される基がハロゲン原子を示す化合物
は一般式（Ｖ）中のＭで表される基が水素原子を示し、
かつＲ1'で表される基が前記Ｒ1 基を示す化合物と反応
させることが好適である。また一般式（VI）中のＱで表
される基がアミノ基を示す化合物は一般式（Ｖ）中のＭ
で表される基がハロゲン原子又は低級アルキルチオ基を
示し、かつＲ1'で表される基が前記一般式Ａを示す化合
物と反応させることが好適である。縮合反応は関与する
試剤の性状により、必要に応じて塩基の存在下で実施す
ることが好ましい。化合物（VII ）は47％臭化水素酸又
は濃塩酸等の強酸性水溶液中で、２−アミノエチルメル
カプタンと加熱下、好ましくは80℃〜 110℃で適当時間
加熱することにより一般式（II）中のＺで表される基が
水素原子を示す中間体（II-a）を合成することができ
る。中間体（II-a）は公知の方法に準じ、１−メチルア
ミノ−１−メチルチオ−２−ニトロエチレンと反応させ
て本発明の化合物（Ｉ）に変換することができる。
低級アルキルチオ基を示し、Ｑはハロゲン原子又はアミ
ノ基を示し、Ｒ1'は前記Ｒ1 基又は前記一般式Ａを示
す。） 先ず、一般式（Ｖ）で表される化合物と４−ヒドロキシ
メチルチアゾール誘導体（VI）を、例えばジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、エチルエーテル、イソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の有機溶媒
を用い、室温乃至加熱下、好ましくは50℃〜70℃で縮合
させて化合物（VII ）を製造する。この場合、一般式
（VI）中のＱで表される基がハロゲン原子を示す化合物
は一般式（Ｖ）中のＭで表される基が水素原子を示し、
かつＲ1'で表される基が前記Ｒ1 基を示す化合物と反応
させることが好適である。また一般式（VI）中のＱで表
される基がアミノ基を示す化合物は一般式（Ｖ）中のＭ
で表される基がハロゲン原子又は低級アルキルチオ基を
示し、かつＲ1'で表される基が前記一般式Ａを示す化合
物と反応させることが好適である。縮合反応は関与する
試剤の性状により、必要に応じて塩基の存在下で実施す
ることが好ましい。化合物（VII ）は47％臭化水素酸又
は濃塩酸等の強酸性水溶液中で、２−アミノエチルメル
カプタンと加熱下、好ましくは80℃〜 110℃で適当時間
加熱することにより一般式（II）中のＺで表される基が
水素原子を示す中間体（II-a）を合成することができ
る。中間体（II-a）は公知の方法に準じ、１−メチルア
ミノ−１−メチルチオ−２−ニトロエチレンと反応させ
て本発明の化合物（Ｉ）に変換することができる。
【００２０】製造法Ｃ さらに、本発明化合物（Ｉ）は次の方法によっても製造
することができる。即ち、チオ尿素誘導体、イソチオシ
アン酸エステル化合物又は上記製造法Ｂで用いた一般式
（Ｖ）で表される化合物を特開昭57-91980号公報に記載
された方法に準拠して製造することができるＮ−メチル
−Ｎ’−２−〔（２−アミノメチル−４−チアゾリル）
メチルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミ
ンと縮合させることにより本発明化合物（Ｉ）が製造さ
れる。チオ尿素誘導体としては、保護基もしくは低級ア
ルキル基で置換されたチオ尿素誘導体又はチオ尿素が用
いられ、特に一般式（Ｉ）中Ｒ1 で示される基がグアニ
ジノ基を示す本発明化合物を製造する場合に好適であ
る。イソチオシアン酸エステル化合物としてはイソチオ
シアン酸の低級アルキルエステル、低級アルコキシ置換
低級アルキルエステル、ベンジルエステル、フェニルエ
ステル、低級アルキル置換フェニルエステル又はシクロ
アルキルエステルが用いられ、特に一般式（Ｉ）中Ｒ1
で示される基が低級アルキル基、低級アルコキシ置換低
級アルキル基、ベンジル基、フェニル基、低級アルキル
置換フェニル基又はシクロアルキル基で置換されたチオ
尿素基を有する本発明化合物を製造する場合に好適であ
る。ここで得られたチオ尿素基を有する化合物をハロゲ
ン化低級アルキルと反応させることにより一般式（Ｉ）
中Ｒ1 で示される基がＳ−アルキルイソチオ尿素基を有
する本発明化合物に誘導することができる。さらに、こ
のＳ−アルキルイソチオ尿素誘導体を低級アルキルアミ
ン、低級アルコキシ置換低級アルキルアミン、ベンジル
アミン、フェニルアミン、低級アルキル置換フェニルア
ミン又はシクロアルキルアミンと反応させることによ
り、一般式（Ｉ）中Ｒ1 で示される基が低級アルキル
基、低級アルコキシ置換低級アルキル基、ベンジル基、
フェニル基、低級アルキル置換フェニル基又はシクロア
ルキル基で置換されたグアニジノ基を示す本発明化合物
を製造することができる。また、一般式（Ｖ）で表され
る化合物は式中Ｍで表される基がハロゲン原子又は低級
アルキルチオ基を示し、かつＲ1'で表される基が前記一
般式Ａを示す化合物を用いることが好ましく、さらに低
級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル基又は低級ア
ルキルスルフィニル基を示す化合物を用いることも可能
である。各反応は、例えばジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、クロロホルム、塩化メチレン、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、エチルエーテル、
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等の有機溶媒を用い、特にイソチオシアン酸エステル
化合物を反応させるときは、メタノール、エタノール、
ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン等
の有機溶媒を用い、一般式（Ｖ）で表される化合物を反
応させるときは、メタノール、エタノール等の有機溶媒
又は有機溶媒と水の混合溶媒など反応に関与しない溶媒
を用いることが好ましい。チオ尿素誘導体と反応させる
場合は、必要に応じて縮合剤が用いられ、縮合剤として
は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等が
挙げられる。各反応の反応時間及び反応温度は特に限定
されない。
することができる。即ち、チオ尿素誘導体、イソチオシ
アン酸エステル化合物又は上記製造法Ｂで用いた一般式
（Ｖ）で表される化合物を特開昭57-91980号公報に記載
された方法に準拠して製造することができるＮ−メチル
−Ｎ’−２−〔（２−アミノメチル−４−チアゾリル）
メチルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミ
ンと縮合させることにより本発明化合物（Ｉ）が製造さ
れる。チオ尿素誘導体としては、保護基もしくは低級ア
ルキル基で置換されたチオ尿素誘導体又はチオ尿素が用
いられ、特に一般式（Ｉ）中Ｒ1 で示される基がグアニ
ジノ基を示す本発明化合物を製造する場合に好適であ
る。イソチオシアン酸エステル化合物としてはイソチオ
シアン酸の低級アルキルエステル、低級アルコキシ置換
低級アルキルエステル、ベンジルエステル、フェニルエ
ステル、低級アルキル置換フェニルエステル又はシクロ
アルキルエステルが用いられ、特に一般式（Ｉ）中Ｒ1
で示される基が低級アルキル基、低級アルコキシ置換低
級アルキル基、ベンジル基、フェニル基、低級アルキル
置換フェニル基又はシクロアルキル基で置換されたチオ
尿素基を有する本発明化合物を製造する場合に好適であ
る。ここで得られたチオ尿素基を有する化合物をハロゲ
ン化低級アルキルと反応させることにより一般式（Ｉ）
中Ｒ1 で示される基がＳ−アルキルイソチオ尿素基を有
する本発明化合物に誘導することができる。さらに、こ
のＳ−アルキルイソチオ尿素誘導体を低級アルキルアミ
ン、低級アルコキシ置換低級アルキルアミン、ベンジル
アミン、フェニルアミン、低級アルキル置換フェニルア
ミン又はシクロアルキルアミンと反応させることによ
り、一般式（Ｉ）中Ｒ1 で示される基が低級アルキル
基、低級アルコキシ置換低級アルキル基、ベンジル基、
フェニル基、低級アルキル置換フェニル基又はシクロア
ルキル基で置換されたグアニジノ基を示す本発明化合物
を製造することができる。また、一般式（Ｖ）で表され
る化合物は式中Ｍで表される基がハロゲン原子又は低級
アルキルチオ基を示し、かつＲ1'で表される基が前記一
般式Ａを示す化合物を用いることが好ましく、さらに低
級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル基又は低級ア
ルキルスルフィニル基を示す化合物を用いることも可能
である。各反応は、例えばジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、クロロホルム、塩化メチレン、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、エチルエーテル、
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等の有機溶媒を用い、特にイソチオシアン酸エステル
化合物を反応させるときは、メタノール、エタノール、
ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン等
の有機溶媒を用い、一般式（Ｖ）で表される化合物を反
応させるときは、メタノール、エタノール等の有機溶媒
又は有機溶媒と水の混合溶媒など反応に関与しない溶媒
を用いることが好ましい。チオ尿素誘導体と反応させる
場合は、必要に応じて縮合剤が用いられ、縮合剤として
は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等が
挙げられる。各反応の反応時間及び反応温度は特に限定
されない。
【００２１】かくして得られた本発明化合物（Ｉ）は後
述のごとく優れた消化管運動の改善作用を有する。本発
明化合物（Ｉ）を製薬上許容される補助剤を配合して、
経口投与用あるいは非経口投与用製剤とすることができ
る。経口投与用の製剤としては、本発明化合物（Ｉ）を
適当な添加剤たとえば乳糖、マンニット、トウモロコシ
デンプン、結晶セルロース等の賦形剤、セルロース誘導
体、アラビアゴム、ゼラチン等の結合剤、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム等の崩壊剤、タルク、ステア
リン酸マグネシウム等の滑沢剤などを適宜使用すること
により錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤とすることがで
きる。また、これらの固形製剤をヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテ
ートフタレート、メタアクリレートコ−ポリマーなどの
被覆用基剤を用いて腸溶性製剤とすることができる。非
経口投与用の製剤としては、たとえば水、エタノール、
グリセリン、慣用な界面活性剤等を組み合わせることに
より注射用液剤に、また坐剤用基剤を用いて坐剤とする
ことができる。本発明化合物（Ｉ）の投与量は年齢、体
重、症状、治療効果、投与方法、投与期間により異なる
が、通常、経口投与の場合には 0.1〜2000mg／日、好ま
しくは１〜300 mg／日の投与範囲で１日１〜３回の範囲
で投与する。
述のごとく優れた消化管運動の改善作用を有する。本発
明化合物（Ｉ）を製薬上許容される補助剤を配合して、
経口投与用あるいは非経口投与用製剤とすることができ
る。経口投与用の製剤としては、本発明化合物（Ｉ）を
適当な添加剤たとえば乳糖、マンニット、トウモロコシ
デンプン、結晶セルロース等の賦形剤、セルロース誘導
体、アラビアゴム、ゼラチン等の結合剤、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム等の崩壊剤、タルク、ステア
リン酸マグネシウム等の滑沢剤などを適宜使用すること
により錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤とすることがで
きる。また、これらの固形製剤をヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテ
ートフタレート、メタアクリレートコ−ポリマーなどの
被覆用基剤を用いて腸溶性製剤とすることができる。非
経口投与用の製剤としては、たとえば水、エタノール、
グリセリン、慣用な界面活性剤等を組み合わせることに
より注射用液剤に、また坐剤用基剤を用いて坐剤とする
ことができる。本発明化合物（Ｉ）の投与量は年齢、体
重、症状、治療効果、投与方法、投与期間により異なる
が、通常、経口投与の場合には 0.1〜2000mg／日、好ま
しくは１〜300 mg／日の投与範囲で１日１〜３回の範囲
で投与する。
【００２２】
胃腸管運動亢進作用 Itohらの方法（Am.J.Dig.Dis. 22、 117〜124 、1977）
に準じて行った。ペントバルビタール麻酔下（30mg／k
g、i.v.）にて雄性イヌ（体重９〜10kg）の胃体部、胃
幽門前庭部、十二指腸および空腸にフォーストランスデ
ューサーを慢性的に縫着した。各トランスデューサーか
ら得られる収縮信号をアンプ（UG-5,7；日本光電社製）
を介して増幅し、レコーダーならびにコンピューター上
に記録した。被験薬剤は生理食塩水に溶解し、給餌（30
ｇ／Kg、Gaines，味の素ゼネラルフーズ社製）の２時間
後に静脈内投与した。幽門前庭部における収縮波と収縮
基線とによって得られる面積を解析プログラム（DSSFF
T，V.21，日本光電社製）により積分し、運動係数を算
出した。結果は下式により計算し、運動係数率（％）と
して表１に示した。
に準じて行った。ペントバルビタール麻酔下（30mg／k
g、i.v.）にて雄性イヌ（体重９〜10kg）の胃体部、胃
幽門前庭部、十二指腸および空腸にフォーストランスデ
ューサーを慢性的に縫着した。各トランスデューサーか
ら得られる収縮信号をアンプ（UG-5,7；日本光電社製）
を介して増幅し、レコーダーならびにコンピューター上
に記録した。被験薬剤は生理食塩水に溶解し、給餌（30
ｇ／Kg、Gaines，味の素ゼネラルフーズ社製）の２時間
後に静脈内投与した。幽門前庭部における収縮波と収縮
基線とによって得られる面積を解析プログラム（DSSFF
T，V.21，日本光電社製）により積分し、運動係数を算
出した。結果は下式により計算し、運動係数率（％）と
して表１に示した。
【００２３】
【数１】
【００２４】
【表１】
【００２５】毒性試験 ４〜５週令のＩＣＲ系マウスを１群６匹として用いた。
各実施例化合物を５％アラビアゴム液に懸濁した後、そ
れぞれ1000mg／kgを経口投与して１週間観察したところ
いずれの投与群においても死亡例は認められなかった。
各実施例化合物を５％アラビアゴム液に懸濁した後、そ
れぞれ1000mg／kgを経口投与して１週間観察したところ
いずれの投与群においても死亡例は認められなかった。
【００２６】
【実施例】以下、実施例及び参考例により本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。参考例は製造中間体（II）の製造例であ
る。尚、各実施例及び参考例の化学構造式及び得られた
物理化学値を表２〜10に示す。 参考例１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔２−〔１−〔４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル〕メチル〕−
４−チアゾリルメチルチオ〕エチルアミン 工程１ ベンゾイルオキシチオアセトアミドの製造 ベンゾイルオキシアセトニトリル 707ｇを1,4−ジオキ
サン：４Ｎ塩酸 1,4−ジオキサン溶液＝1000ml：3500ml
の混合溶液に溶解し、チオアセトアミド 616ｇを加えて
80℃で２時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留
物に氷を加えて一夜放置した後、エーテルを加えて抽出
し、得られたエーテル層を水で洗浄して無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をエーテ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：５の混合液で洗浄し標記化合物
592ｇを得た。収率74％。
に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。参考例は製造中間体（II）の製造例であ
る。尚、各実施例及び参考例の化学構造式及び得られた
物理化学値を表２〜10に示す。 参考例１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔２−〔１−〔４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル〕メチル〕−
４−チアゾリルメチルチオ〕エチルアミン 工程１ ベンゾイルオキシチオアセトアミドの製造 ベンゾイルオキシアセトニトリル 707ｇを1,4−ジオキ
サン：４Ｎ塩酸 1,4−ジオキサン溶液＝1000ml：3500ml
の混合溶液に溶解し、チオアセトアミド 616ｇを加えて
80℃で２時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留
物に氷を加えて一夜放置した後、エーテルを加えて抽出
し、得られたエーテル層を水で洗浄して無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をエーテ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：５の混合液で洗浄し標記化合物
592ｇを得た。収率74％。
【００２７】工程２ ２−ベンゾイルオキシメチル−４−クロロメチルチアゾ
ールの製造 上記で得たベンゾイルオキシチオアセトアミド 592ｇを
無水 1,4−ジオキサン4000mlに溶解し、 1,3−ジクロロ
アセトン 393ｇを加えて４時間還流した。反応液を減圧
濃縮し、残留物にエーテルを加えて溶解し水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、標記化合物 745ｇを得た。収率92％。
ールの製造 上記で得たベンゾイルオキシチオアセトアミド 592ｇを
無水 1,4−ジオキサン4000mlに溶解し、 1,3−ジクロロ
アセトン 393ｇを加えて４時間還流した。反応液を減圧
濃縮し、残留物にエーテルを加えて溶解し水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、標記化合物 745ｇを得た。収率92％。
【００２８】工程３ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−（２−ヒドロキシ
メチル−４−チアゾリル）メチルチオエチルアミンの製
造 上記で得た２−ベンゾイルオキシメチル−４−クロロメ
チルチアゾール 350ｇをメタノールに溶解し、Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルシステアミン 340ｇを加えた。氷
冷攪拌下、96％水酸化ナトリウム 136ｇを含む水 700ml
を徐々に加えて室温で17時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出し、酢酸エ
チル層を水で洗浄して無水硫酸マグネシウムにて乾燥し
た後、溶媒を減圧留去し標記化合物 391ｇを得た。収率
88％。
メチル−４−チアゾリル）メチルチオエチルアミンの製
造 上記で得た２−ベンゾイルオキシメチル−４−クロロメ
チルチアゾール 350ｇをメタノールに溶解し、Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルシステアミン 340ｇを加えた。氷
冷攪拌下、96％水酸化ナトリウム 136ｇを含む水 700ml
を徐々に加えて室温で17時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出し、酢酸エ
チル層を水で洗浄して無水硫酸マグネシウムにて乾燥し
た後、溶媒を減圧留去し標記化合物 391ｇを得た。収率
88％。
【００２９】工程４ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−（２−クロロメチ
ル−４−チアゾリル）メチルチオエチルアミンの製造 工程３で得たＮ−ベンジルオキシカルボニル−２−（２
−ヒドロキシメチル−４−チアゾリル）メチルチオエチ
ルアミン 317ｇを無水塩化メチレンに溶解し、トリエチ
ルアミン 158mlを加え、氷冷攪拌下、塩化チオニル75ml
を含む無水塩化メチレン30mlを滴下した。室温で 2.5時
間攪拌後、反応液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝１：２）で精製し、標記化合物 170ｇを得た。
収率55％。
ル−４−チアゾリル）メチルチオエチルアミンの製造 工程３で得たＮ−ベンジルオキシカルボニル−２−（２
−ヒドロキシメチル−４−チアゾリル）メチルチオエチ
ルアミン 317ｇを無水塩化メチレンに溶解し、トリエチ
ルアミン 158mlを加え、氷冷攪拌下、塩化チオニル75ml
を含む無水塩化メチレン30mlを滴下した。室温で 2.5時
間攪拌後、反応液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝１：２）で精製し、標記化合物 170ｇを得た。
収率55％。
【００３０】工程５ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔２−〔１−〔４
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル〕メチル〕−
４−チアゾリルメチルチオ〕エチルアミンの製造 工程４で得たＮ−ベンジルオキシカルボニル−２−
〔（２−クロロメチル−４−チアゾリル）メチルチオ〕
エチルアミン 1.0ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに溶
解し、ピペラジンエタノール 387mg及び炭酸カリウム 3
90mgを加え、室温で24時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、残留物に飽和食塩水を加えて塩化メチレンで抽出
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、標記化合物1.20ｇを得た。収率95％。
−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル〕メチル〕−
４−チアゾリルメチルチオ〕エチルアミンの製造 工程４で得たＮ−ベンジルオキシカルボニル−２−
〔（２−クロロメチル−４−チアゾリル）メチルチオ〕
エチルアミン 1.0ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに溶
解し、ピペラジンエタノール 387mg及び炭酸カリウム 3
90mgを加え、室温で24時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、残留物に飽和食塩水を加えて塩化メチレンで抽出
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、標記化合物1.20ｇを得た。収率95％。
【００３１】参考例２〜９ 適宜原料化合物を選択し、参考例１の方法に準拠して本
発明化合物（Ｉ）の中間体である参考例２〜９の化合物
を製造した。以下に、各参考例の化合物の名称を示す。 参考例２ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔２−〔１−（
1,2,3,6−テトラヒドロピリジル）メチル〕−４−チア
ゾリルメチルチオ〕エチルアミン 参考例３ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔２−〔１−（２
−オキソピロリジル）メチル〕−４−チアゾリルメチル
チオ〕エチルアミン 参考例４ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔２−〔１−（４
−フェニルピペラジニル）メチル〕−４−チアゾリルメ
チルチオ〕エチルアミン 参考例５ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔２−〔１−（４
−エチルピペラジニル）メチル〕−４−チアゾリルメチ
ルチオ〕エチルアミン 参考例６ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔〔２−〔１−
（４−ジメチルアミノ）ピペリジノメチル〕−４−チア
ゾリル〕メチルチオ〕エチルアミン 参考例７ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔〔２−〔１−
〔４−（２−ピリミジル）ピペラジニル〕メチル〕−４
−チアゾリル〕メチルチオ〕エチルアミン 参考例８ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔〔２−〔１−
〔４−（４−フルオロフェノキシ）プロピルピペラジニ
ル〕メチル〕−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチルア
ミン 参考例９ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔〔２−〔１−
（２−ヒドロキシメチルピロリジノ）メチル〕−４−チ
アゾリル〕メチルチオ〕エチルアミン
発明化合物（Ｉ）の中間体である参考例２〜９の化合物
を製造した。以下に、各参考例の化合物の名称を示す。 参考例２ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔２−〔１−（
1,2,3,6−テトラヒドロピリジル）メチル〕−４−チア
ゾリルメチルチオ〕エチルアミン 参考例３ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔２−〔１−（２
−オキソピロリジル）メチル〕−４−チアゾリルメチル
チオ〕エチルアミン 参考例４ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔２−〔１−（４
−フェニルピペラジニル）メチル〕−４−チアゾリルメ
チルチオ〕エチルアミン 参考例５ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔２−〔１−（４
−エチルピペラジニル）メチル〕−４−チアゾリルメチ
ルチオ〕エチルアミン 参考例６ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔〔２−〔１−
（４−ジメチルアミノ）ピペリジノメチル〕−４−チア
ゾリル〕メチルチオ〕エチルアミン 参考例７ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔〔２−〔１−
〔４−（２−ピリミジル）ピペラジニル〕メチル〕−４
−チアゾリル〕メチルチオ〕エチルアミン 参考例８ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔〔２−〔１−
〔４−（４−フルオロフェノキシ）プロピルピペラジニ
ル〕メチル〕−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチルア
ミン 参考例９ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔〔２−〔１−
（２−ヒドロキシメチルピロリジノ）メチル〕−４−チ
アゾリル〕メチルチオ〕エチルアミン
【００３２】参考例10 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔２−（１−イミ
ダゾリルメチル）−４−チアゾリルメチルチオ〕エチル
アミン イミダゾール 190mgをテトラヒドロフラン12mlに懸濁
し、60％水素化ナトリウム 111mgを加え、室温で20分間
攪拌した。さらに参考例１工程４で得たＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−２−（２−クロロメチル−４−チアゾ
リル）メチルチオエチルアミン 1.0ｇを溶解したテトラ
ヒドロフラン８mlを滴下し、室温で24時間攪拌した。反
応液を減圧濃縮し、残留物を水に注ぎ塩化メチレンで抽
出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減
圧留去し、標記化合物1.05ｇを得た。収率97％。
ダゾリルメチル）−４−チアゾリルメチルチオ〕エチル
アミン イミダゾール 190mgをテトラヒドロフラン12mlに懸濁
し、60％水素化ナトリウム 111mgを加え、室温で20分間
攪拌した。さらに参考例１工程４で得たＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−２−（２−クロロメチル−４−チアゾ
リル）メチルチオエチルアミン 1.0ｇを溶解したテトラ
ヒドロフラン８mlを滴下し、室温で24時間攪拌した。反
応液を減圧濃縮し、残留物を水に注ぎ塩化メチレンで抽
出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減
圧留去し、標記化合物1.05ｇを得た。収率97％。
【００３３】参考例11〜13 適宜原料化合物を選択し、参考例10の方法に準拠して本
発明化合物（Ｉ）の中間体である参考例11〜13の化合物
を製造した。以下に、各参考例の化合物の名称を示す。 参考例11 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔〔２−〔１−
（ 1,2,4−トリアゾリル）メチル〕−４−チアゾリル〕
メチルチオ〕エチルアミン 参考例12 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔〔２−（１−ピ
ラゾリルメチル）−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチ
ルアミン 参考例13 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔〔２−（１−ベ
ンズイミダゾリルメチル）−４−チアゾリル〕メチルチ
オ〕エチルアミン
発明化合物（Ｉ）の中間体である参考例11〜13の化合物
を製造した。以下に、各参考例の化合物の名称を示す。 参考例11 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔〔２−〔１−
（ 1,2,4−トリアゾリル）メチル〕−４−チアゾリル〕
メチルチオ〕エチルアミン 参考例12 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔〔２−（１−ピ
ラゾリルメチル）−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチ
ルアミン 参考例13 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔〔２−（１−ベ
ンズイミダゾリルメチル）−４−チアゾリル〕メチルチ
オ〕エチルアミン
【００３４】参考例14 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔２−（２−チア
ゾリルアミノメチル）−４−チアゾリル〕メチルチオ〕
エチルアミン 工程１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔２−〔１−（３
−ベンゾイルチオウレイド）メチル〕−４−チアゾリ
ル〕メチルチオ〕エチルアミンの製造 チオシアン酸アンモニウム 2.1ｇをアセトン30mlに溶解
し、ベンゾイルクロリド 3.5ｇを加えた。室温で30分間
攪拌した後、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−
〔（２−アミノメチル−４−チアゾリル）メチルチオ〕
エチルアミン 7.0ｇを溶解したアセトンを滴下し、さら
に30分間還流した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、飽和重曹水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を減圧留去し、標記化合物 7.8ｇを得
た。収率74％。
ゾリルアミノメチル）−４−チアゾリル〕メチルチオ〕
エチルアミン 工程１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔２−〔１−（３
−ベンゾイルチオウレイド）メチル〕−４−チアゾリ
ル〕メチルチオ〕エチルアミンの製造 チオシアン酸アンモニウム 2.1ｇをアセトン30mlに溶解
し、ベンゾイルクロリド 3.5ｇを加えた。室温で30分間
攪拌した後、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−
〔（２−アミノメチル−４−チアゾリル）メチルチオ〕
エチルアミン 7.0ｇを溶解したアセトンを滴下し、さら
に30分間還流した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、飽和重曹水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を減圧留去し、標記化合物 7.8ｇを得
た。収率74％。
【００３５】工程２ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔２−（１−チオ
ウレイドメチル）−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチ
ルアミンの製造 上記で得たＮ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔２−
〔１−（３−ベンゾイルチオウレイド）メチル〕−４−
チアゾリル〕メチルチオ〕エチルアミン 7.8ｇをエタノ
ール20mlに溶解し、15％水酸化ナトリウム液25mlを加
え、60℃で30分間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物
5.7ｇを得た。収率92％。
ウレイドメチル）−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチ
ルアミンの製造 上記で得たＮ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔２−
〔１−（３−ベンゾイルチオウレイド）メチル〕−４−
チアゾリル〕メチルチオ〕エチルアミン 7.8ｇをエタノ
ール20mlに溶解し、15％水酸化ナトリウム液25mlを加
え、60℃で30分間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物
5.7ｇを得た。収率92％。
【００３６】工程３ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔２−（２−チア
ゾリルアミノメチル）−４−チアゾリル〕メチルチオ〕
エチルアミンの製造 上記で得たＮ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔２−
（１−チオウレイドメチル）−４−チアゾリル〕メチル
チオ〕エチルアミン 5.7ｇを水50mlに懸濁し、ブロモア
セトアルデヒドジメチルアセタール 2.9ｇを加えて 100
℃で３時間攪拌した。放冷後、５％水酸化ナトリウム液
15mlを加え、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル）にて精製し、標記化合物 4.5ｇを得た。収率
75％。
ゾリルアミノメチル）−４−チアゾリル〕メチルチオ〕
エチルアミンの製造 上記で得たＮ−ベンジルオキシカルボニル−２−〔２−
（１−チオウレイドメチル）−４−チアゾリル〕メチル
チオ〕エチルアミン 5.7ｇを水50mlに懸濁し、ブロモア
セトアルデヒドジメチルアセタール 2.9ｇを加えて 100
℃で３時間攪拌した。放冷後、５％水酸化ナトリウム液
15mlを加え、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル）にて精製し、標記化合物 4.5ｇを得た。収率
75％。
【００３７】参考例15 ２−〔２−〔２−（２−イミダゾリニルアミノ）メチ
ル〕−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチルアミン 工程１ 〔２−〔２−（２−イミダゾリニルアミノ）メチル〕−
４−チアゾリル〕メタノール・ヨウ化水素酸塩の製造 ２−アミノメチル−４−ヒドロキシメチルチアゾール2.
16ｇをエタノール５mlに溶解し、２−メチルチオイミダ
ゾリン・ヨウ化水素酸塩3.66ｇを加え、 100℃で２時間
攪拌した。さらに減圧下 100℃で８時間攪拌し、放冷後
標記化合物 3.4ｇを得た。収率 100％。
ル〕−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチルアミン 工程１ 〔２−〔２−（２−イミダゾリニルアミノ）メチル〕−
４−チアゾリル〕メタノール・ヨウ化水素酸塩の製造 ２−アミノメチル−４−ヒドロキシメチルチアゾール2.
16ｇをエタノール５mlに溶解し、２−メチルチオイミダ
ゾリン・ヨウ化水素酸塩3.66ｇを加え、 100℃で２時間
攪拌した。さらに減圧下 100℃で８時間攪拌し、放冷後
標記化合物 3.4ｇを得た。収率 100％。
【００３８】工程２ ２−〔２−〔２−（２−イミダゾリニルアミノ）メチ
ル〕−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチルアミンの製
造 上記で得た〔２−〔２−（２−イミダゾリニルアミノ）
メチル〕−４−チアゾリル〕メタノール・ヨウ化水素酸
塩 340mgを47％臭化水素酸２mlに溶解し、２−アミノエ
チルメルカプタン・塩酸塩 136mgを加え、 100℃で10時
間攪拌した。溶媒を留去し、残留物を水10mlに溶解し、
炭酸カリウムを加えて塩基性とした後、水を留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Chroma
torex -NH ）にて精製し、標記化合物 170mgを得た。収
率63％。
ル〕−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチルアミンの製
造 上記で得た〔２−〔２−（２−イミダゾリニルアミノ）
メチル〕−４−チアゾリル〕メタノール・ヨウ化水素酸
塩 340mgを47％臭化水素酸２mlに溶解し、２−アミノエ
チルメルカプタン・塩酸塩 136mgを加え、 100℃で10時
間攪拌した。溶媒を留去し、残留物を水10mlに溶解し、
炭酸カリウムを加えて塩基性とした後、水を留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Chroma
torex -NH ）にて精製し、標記化合物 170mgを得た。収
率63％。
【００３９】
【表２】
【００４０】
【表３】
【００４１】
【表４】
【００４２】実施例１ Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔２−〔１−〔４−（２−ヒド
ロキシエチル）ピペラジニル〕メチル〕−４−チアゾイ
ル〕メチルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジ
アミン 参考例１で得たＮ−ベンジルオキシカルボニル−２−
〔２−〔１−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジ
ニル〕メチル〕−４−チアゾイルメチルチオ〕エチルア
ミン 5.7ｇを４Ｎ塩酸 1,4−ジオキサン溶液 100mlに懸
濁し、 100℃で８時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧
濃縮し、残留物をエーテルで洗浄してジメチルホルムア
ミド60mlに懸濁し、水酸化ナトリウム1.52ｇを溶解した
水５mlを加えた。さらに１−メチルアミノ−１−メチル
チオ−２−ニトロエチレン 1.8ｇを加えて70℃で８時間
攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残留物をアルミ
ナカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノー
ル＝30：１）にて精製し、標記化合物 1.2ｇを得た。
ロキシエチル）ピペラジニル〕メチル〕−４−チアゾイ
ル〕メチルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジ
アミン 参考例１で得たＮ−ベンジルオキシカルボニル−２−
〔２−〔１−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジ
ニル〕メチル〕−４−チアゾイルメチルチオ〕エチルア
ミン 5.7ｇを４Ｎ塩酸 1,4−ジオキサン溶液 100mlに懸
濁し、 100℃で８時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧
濃縮し、残留物をエーテルで洗浄してジメチルホルムア
ミド60mlに懸濁し、水酸化ナトリウム1.52ｇを溶解した
水５mlを加えた。さらに１−メチルアミノ−１−メチル
チオ−２−ニトロエチレン 1.8ｇを加えて70℃で８時間
攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残留物をアルミ
ナカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノー
ル＝30：１）にて精製し、標記化合物 1.2ｇを得た。
【００４３】実施例２〜14 適宜原料化合物を選択し、実施例１の方法に準拠して実
施例２〜14の化合物を製造した。以下に、各実施例の化
合物の名称を示す（塩は省略）。 実施例２ Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔１−（４−ジメチル
アミノ）ピペリジルメチル）−４−チアゾリル〕メチル
チオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミン 実施例３ Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔２−〔１−（４−フェニルピ
ペラジニル）メチル〕−４−チアゾリル〕メチルチオ〕
エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミン 実施例４ Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔２−〔１−（４−エチルピペ
ラジニル）メチル〕−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エ
チル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミン 実施例５ Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔１−〔４−（２−ピ
リミジル）ピペラジニル〕メチル〕−４−チアゾリル〕
メチルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミ
ン 実施例６ Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔１−〔４−（４−フ
ルオロフェノキシ）プロピルピペラジニル〕メチル〕−
４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチル ２−ニトロ−
1,1−エテンジアミン 実施例７ Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔２−〔１−（ 1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジルメチル）−４−チアゾリル〕メチルチ
オ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミン 実施例８ Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔１−（２−オキソピ
ロリジル）メチル〕−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エ
チル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミン 実施例９ Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔１−（２−ヒドロキ
シメチルピロリジル）メチル〕−４−チアゾリル〕メチ
ルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミン 実施例10 Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔１−（４−ベンジル
オキシピペリジノ）メチル〕−４−チアゾリル〕メチル
チオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミン 実施例11 Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔１−（ 1,2,4−トリ
アゾリル）メチル〕−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エ
チル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミン 実施例12 Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−（１−ピラゾリルメチ
ル）−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチル ２−ニト
ロ− 1,1−エテンジアミン 実施例13 Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−（１−ベンズイミダゾ
リルメチル）−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチル
２−ニトロ− 1,1−エテンジアミン 実施例14 Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔２−（１−イミダゾリルメチ
ル）−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチル ２−ニト
ロ− 1,1−エテンジアミン
施例２〜14の化合物を製造した。以下に、各実施例の化
合物の名称を示す（塩は省略）。 実施例２ Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔１−（４−ジメチル
アミノ）ピペリジルメチル）−４−チアゾリル〕メチル
チオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミン 実施例３ Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔２−〔１−（４−フェニルピ
ペラジニル）メチル〕−４−チアゾリル〕メチルチオ〕
エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミン 実施例４ Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔２−〔１−（４−エチルピペ
ラジニル）メチル〕−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エ
チル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミン 実施例５ Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔１−〔４−（２−ピ
リミジル）ピペラジニル〕メチル〕−４−チアゾリル〕
メチルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミ
ン 実施例６ Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔１−〔４−（４−フ
ルオロフェノキシ）プロピルピペラジニル〕メチル〕−
４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチル ２−ニトロ−
1,1−エテンジアミン 実施例７ Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔２−〔１−（ 1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジルメチル）−４−チアゾリル〕メチルチ
オ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミン 実施例８ Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔１−（２−オキソピ
ロリジル）メチル〕−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エ
チル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミン 実施例９ Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔１−（２−ヒドロキ
シメチルピロリジル）メチル〕−４−チアゾリル〕メチ
ルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミン 実施例10 Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔１−（４−ベンジル
オキシピペリジノ）メチル〕−４−チアゾリル〕メチル
チオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミン 実施例11 Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔１−（ 1,2,4−トリ
アゾリル）メチル〕−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エ
チル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミン 実施例12 Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−（１−ピラゾリルメチ
ル）−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチル ２−ニト
ロ− 1,1−エテンジアミン 実施例13 Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−（１−ベンズイミダゾ
リルメチル）−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチル
２−ニトロ− 1,1−エテンジアミン 実施例14 Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔２−（１−イミダゾリルメチ
ル）−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチル ２−ニト
ロ− 1,1−エテンジアミン
【００４４】実施例15 Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−（４（５）−メチル−
５（４）−イミダゾリルメチル）−４−チアゾリル〕メ
チルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミン 工程１ ２−（４（５）−メチル−５（４）−イミダゾリルメチ
ル）−４−チアゾールカルボン酸エチルの製造 ４（５）−シアノメチル−５（４）−メチルイミダゾー
ル5.21ｇをジメチルホルムアミド10mlに溶解し、チオア
セトアミド6.46ｇ及び４Ｎ塩酸 1,4−ジオキサン溶液50
mlを加え、80℃で２時間攪拌した。放冷後、反応液を減
圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン50mlにて洗浄
後、エタノール 100mlに溶解してブロモピルビン酸エチ
ル 13.65ｇを加え、１時間還流した。放冷後、エタノー
ルを減圧留去し、残留物に飽和重曹水 200mlを加え、ク
ロロホルムで抽出した。得られたクロロホルム層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝10：１）にて精製し、標記化合物 8.3
ｇを得た。収率77％。
５（４）−イミダゾリルメチル）−４−チアゾリル〕メ
チルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミン 工程１ ２−（４（５）−メチル−５（４）−イミダゾリルメチ
ル）−４−チアゾールカルボン酸エチルの製造 ４（５）−シアノメチル−５（４）−メチルイミダゾー
ル5.21ｇをジメチルホルムアミド10mlに溶解し、チオア
セトアミド6.46ｇ及び４Ｎ塩酸 1,4−ジオキサン溶液50
mlを加え、80℃で２時間攪拌した。放冷後、反応液を減
圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン50mlにて洗浄
後、エタノール 100mlに溶解してブロモピルビン酸エチ
ル 13.65ｇを加え、１時間還流した。放冷後、エタノー
ルを減圧留去し、残留物に飽和重曹水 200mlを加え、ク
ロロホルムで抽出した。得られたクロロホルム層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝10：１）にて精製し、標記化合物 8.3
ｇを得た。収率77％。
【００４５】工程２ ２−（４（５）−メチル−５（４）−イミダゾリルメチ
ル）−４−チアゾールメタノールの製造 氷冷下、上記で得た２−（４（５）−メチル−５（４）
−イミダゾリルメチル）−４−チアゾールカルボン酸エ
チル６ｇを水素化リチウムアルミニウム 0.9ｇの無水テ
トラヒドロフラン懸濁液50mlに徐々に加えた。１時間攪
拌した後、水 0.9ml、15％水酸化ナトリウム液 0.9ml、
水 2.7mlを順に加えて、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、
残留物をアルミナカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝10：１）にて精製し、標記化合物
2.1ｇを得た。収率42％。
ル）−４−チアゾールメタノールの製造 氷冷下、上記で得た２−（４（５）−メチル−５（４）
−イミダゾリルメチル）−４−チアゾールカルボン酸エ
チル６ｇを水素化リチウムアルミニウム 0.9ｇの無水テ
トラヒドロフラン懸濁液50mlに徐々に加えた。１時間攪
拌した後、水 0.9ml、15％水酸化ナトリウム液 0.9ml、
水 2.7mlを順に加えて、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、
残留物をアルミナカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝10：１）にて精製し、標記化合物
2.1ｇを得た。収率42％。
【００４６】工程３ ２−〔〔２−（４（５）−メチル−５（４）−イミダゾ
リルメチル）−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチルア
ミンの製造 上記で得た２−（４（５）−メチル−５（４）−イミダ
ゾリルメチル）−４−チアゾールメタノール1.52ｇを47
％臭化水素酸20mlに溶解し、２−アミノエタンチオール
塩酸塩 823mgを加え、 100℃で18時間攪拌した。放冷
後、炭酸カリウムを加えて中和し、減圧濃縮した。残留
物をアルミナカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝７：１）にて精製し、標記化合物1.07
ｇを得た。収率55％。
リルメチル）−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチルア
ミンの製造 上記で得た２−（４（５）−メチル−５（４）−イミダ
ゾリルメチル）−４−チアゾールメタノール1.52ｇを47
％臭化水素酸20mlに溶解し、２−アミノエタンチオール
塩酸塩 823mgを加え、 100℃で18時間攪拌した。放冷
後、炭酸カリウムを加えて中和し、減圧濃縮した。残留
物をアルミナカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝７：１）にて精製し、標記化合物1.07
ｇを得た。収率55％。
【００４７】工程４ Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−（４（５）−メチル−
５（４）−イミダゾリルメチル）−４−チアゾリル〕メ
チルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミン
の製造 上記で得た２−〔〔２−（４（５）−メチル−５（４）
−イミダゾリルメチル）−４−チアゾリル〕メチルチ
オ〕エチルアミン0.94ｇをメタノール50mlに溶解し、１
−メチルアミノ−１−メチルチオ−２−ニトロエチレン
0.62ｇを加え、12時間還流した。反応液を減圧濃縮し、
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝５：１）にて精製し、標
記化合物 0.5ｇを得た。収率39％。
５（４）−イミダゾリルメチル）−４−チアゾリル〕メ
チルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミン
の製造 上記で得た２−〔〔２−（４（５）−メチル−５（４）
−イミダゾリルメチル）−４−チアゾリル〕メチルチ
オ〕エチルアミン0.94ｇをメタノール50mlに溶解し、１
−メチルアミノ−１−メチルチオ−２−ニトロエチレン
0.62ｇを加え、12時間還流した。反応液を減圧濃縮し、
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝５：１）にて精製し、標
記化合物 0.5ｇを得た。収率39％。
【００４８】実施例16 Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−（ピリジルメチル）−
４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチル ２−ニトロ−
1,1−エテンジアミン 塩酸塩 実施例15の方法に準拠して操作し、標記化合物を製造し
た。
４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチル ２−ニトロ−
1,1−エテンジアミン 塩酸塩 実施例15の方法に準拠して操作し、標記化合物を製造し
た。
【００４９】実施例17 Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔（２−グアニジノメチル）−
４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチル ２−ニトロ−
1,1−エテンジアミン 塩酸塩 工程１ Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔２−（ 1,3−ジ−ｔ
−ブトキシカルボニル）グアニジノメチル〕−４−チア
ゾリル〕メチルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテ
ンジアミンの製造 Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔（２−アミノメチル−４−チ
アゾリル）メチルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エ
テンジアミン3.57ｇをジメチルホルムアミド50mlに溶解
し、 1,3−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルチオウレア 2.9
ｇ及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩2.01ｇを加えて、攪拌下トリエ
チルアミン2.12ｇを滴下し、室温で１時間攪拌した。反
応液を水200ml中に注ぎ酢酸エチルで抽出し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝５：１）にて精製し、標記化合
物 3.8ｇを得た。収率６６％。
４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチル ２−ニトロ−
1,1−エテンジアミン 塩酸塩 工程１ Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔２−（ 1,3−ジ−ｔ
−ブトキシカルボニル）グアニジノメチル〕−４−チア
ゾリル〕メチルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテ
ンジアミンの製造 Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔（２−アミノメチル−４−チ
アゾリル）メチルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エ
テンジアミン3.57ｇをジメチルホルムアミド50mlに溶解
し、 1,3−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルチオウレア 2.9
ｇ及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩2.01ｇを加えて、攪拌下トリエ
チルアミン2.12ｇを滴下し、室温で１時間攪拌した。反
応液を水200ml中に注ぎ酢酸エチルで抽出し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝５：１）にて精製し、標記化合
物 3.8ｇを得た。収率６６％。
【００５０】工程２ Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔（２−グアニジノメチル）−
４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチル ２−ニトロ−
1,1−エテンジアミン 塩酸塩の製造 上記で得たＮ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔２−（
1,3−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノメチ
ル〕−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチル ２−ニト
ロ− 1,1−エテンジアミン 3.8ｇをクロロホルム30mlに
溶解し、攪拌下４Ｎ塩酸 1,4−ジオキサン溶液を滴下
し、さらに室温で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取
して標記化合物1.93ｇを得た。収率73％。
４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチル ２−ニトロ−
1,1−エテンジアミン 塩酸塩の製造 上記で得たＮ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔２−（
1,3−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノメチ
ル〕−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチル ２−ニト
ロ− 1,1−エテンジアミン 3.8ｇをクロロホルム30mlに
溶解し、攪拌下４Ｎ塩酸 1,4−ジオキサン溶液を滴下
し、さらに室温で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取
して標記化合物1.93ｇを得た。収率73％。
【００５１】実施例18 Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔３−（１−メチルチ
オウレイレン）メチル〕−４−チアゾリル〕メチルチ
オ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミンＮ−メ
チル−Ｎ’−２−〔（２−アミノメチル−４−チアゾリ
ル）メチルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジ
アミン 4.2ｇをメタノール20mlに溶解し、イソチオシア
ン酸メチル 1.2ｇを加え、室温で 4.5時間攪拌した。溶
媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝20：１）で精製し、標
記化合物 3.6ｇを得た。収率69％。
オウレイレン）メチル〕−４−チアゾリル〕メチルチ
オ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミンＮ−メ
チル−Ｎ’−２−〔（２−アミノメチル−４−チアゾリ
ル）メチルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジ
アミン 4.2ｇをメタノール20mlに溶解し、イソチオシア
ン酸メチル 1.2ｇを加え、室温で 4.5時間攪拌した。溶
媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝20：１）で精製し、標
記化合物 3.6ｇを得た。収率69％。
【００５２】実施例19 Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔３−（ 1,2−ジメチ
ル−２−チオプソイドウレイレニル）メチル〕−４−チ
アゾリル〕メチルチオ〕エチル ２−ニトロ−1,1−エ
テンジアミン 実施例18で得たＮ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔３−
（１−メチルチオウレイレン）メチル〕−４−チアゾリ
ル〕メチルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジ
アミン 3.6ｇをメタノール50mlに溶解し、ヨウ化メチル
1.48ｇを加えて一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残
留物に飽和重曹水 100mlを加え、クロロホルムで抽出し
た。得られたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：
１）にて精製し、標記化合物2.86ｇを得た。
ル−２−チオプソイドウレイレニル）メチル〕−４−チ
アゾリル〕メチルチオ〕エチル ２−ニトロ−1,1−エ
テンジアミン 実施例18で得たＮ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔３−
（１−メチルチオウレイレン）メチル〕−４−チアゾリ
ル〕メチルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジ
アミン 3.6ｇをメタノール50mlに溶解し、ヨウ化メチル
1.48ｇを加えて一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残
留物に飽和重曹水 100mlを加え、クロロホルムで抽出し
た。得られたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：
１）にて精製し、標記化合物2.86ｇを得た。
【００５３】実施例20 Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−（Ｎ”−メチル−
Ｎ''' −メチルグアニジノメチル）−４−チアゾリル〕
メチルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミ
ン 臭化水素酸塩 実施例19で得たＮ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔３−
（ 1,2−ジメチル−２−チオプソイドウレイレニル）メ
チル〕−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチル２−ニト
ロ− 1,1−エテンジアミン4.23ｇをエタノール45mlに懸
濁し、30％メチルアミン・メタノール溶液２ｇを加え、
70℃で 3.5時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物をアル
ミナカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝９：１）にて精製し、標記化合物 2.6ｇを得た。
収率64％。
Ｎ''' −メチルグアニジノメチル）−４−チアゾリル〕
メチルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミ
ン 臭化水素酸塩 実施例19で得たＮ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔３−
（ 1,2−ジメチル−２−チオプソイドウレイレニル）メ
チル〕−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチル２−ニト
ロ− 1,1−エテンジアミン4.23ｇをエタノール45mlに懸
濁し、30％メチルアミン・メタノール溶液２ｇを加え、
70℃で 3.5時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物をアル
ミナカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝９：１）にて精製し、標記化合物 2.6ｇを得た。
収率64％。
【００５４】実施例21 Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔２−（２−チアゾリ
ニルアミノ）メチル〕−４−チアゾリル〕メチルチオ〕
エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミンシュウ酸塩 Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔（２−アミノメチル−４−チ
アゾリル）メチルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エ
テンジアミン7.45ｇをエタノール 100mlに溶解し、２−
（メチルチオ）−２−チアゾリン3.33ｇを加えて４日間
還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
５：１）にて精製した。得られた油状物 3.7ｇをメタノ
ール30mlに溶解し、シュウ酸 0.9ｇを加えた。溶媒を減
圧濃縮し、析出した粗結晶をメタノールから再結晶して
標記化合物３ｇを得た。収率26％。
ニルアミノ）メチル〕−４−チアゾリル〕メチルチオ〕
エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミンシュウ酸塩 Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔（２−アミノメチル−４−チ
アゾリル）メチルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エ
テンジアミン7.45ｇをエタノール 100mlに溶解し、２−
（メチルチオ）−２−チアゾリン3.33ｇを加えて４日間
還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
５：１）にて精製した。得られた油状物 3.7ｇをメタノ
ール30mlに溶解し、シュウ酸 0.9ｇを加えた。溶媒を減
圧濃縮し、析出した粗結晶をメタノールから再結晶して
標記化合物３ｇを得た。収率26％。
【００５５】実施例22 Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔２−（１−メチル−
２−イミダゾリニルアミノ）メチル〕−４−チアゾリ
ル〕メリルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジ
アミン マレイン酸塩 実施例21の方法に準拠して操作し、標記化合物を製造し
た。
２−イミダゾリニルアミノ）メチル〕−４−チアゾリ
ル〕メリルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジ
アミン マレイン酸塩 実施例21の方法に準拠して操作し、標記化合物を製造し
た。
【００５６】実施例23 Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔２−（２−イミダゾ
リニルアミノ）メチル〕−４−チアゾリル〕メチルチ
オ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミン塩酸塩 参考例15で得た２−〔２−〔２−（２−イミダゾリニル
アミノ）メチル〕−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチ
ルアミン 271mgをメタノール１mlに溶解し、１−メチル
アミノ−１−メチルチオ−２−ニトロエチレン 148mgを
加え、２日間還流した。反応液を水中に注ぎ、クロロホ
ルムで洗浄後、水層を減圧濃縮した。得られた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ブタノー
ル：酢酸：水＝２：１：２）及びシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（Chromatorex -NH）にて精製し、標記
化合物 248mgを得た。収率67％。 得られた標記化合物をメタノール１mlに溶解し、飽和塩
酸エーテル溶液２mlを加え、析出した結晶をろ取して塩
酸塩とした。
リニルアミノ）メチル〕−４−チアゾリル〕メチルチ
オ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジアミン塩酸塩 参考例15で得た２−〔２−〔２−（２−イミダゾリニル
アミノ）メチル〕−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチ
ルアミン 271mgをメタノール１mlに溶解し、１−メチル
アミノ−１−メチルチオ−２−ニトロエチレン 148mgを
加え、２日間還流した。反応液を水中に注ぎ、クロロホ
ルムで洗浄後、水層を減圧濃縮した。得られた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ブタノー
ル：酢酸：水＝２：１：２）及びシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（Chromatorex -NH）にて精製し、標記
化合物 248mgを得た。収率67％。 得られた標記化合物をメタノール１mlに溶解し、飽和塩
酸エーテル溶液２mlを加え、析出した結晶をろ取して塩
酸塩とした。
【００５７】実施例24 Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔２−（２−チアゾリルアミノ
メチル）−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチル ２−
ニトロ− 1,1−エテンジアミン 参考例14で得たＮ−ベンジルオキシカルボニル−２−
〔２−（２−チアゾリルアミノメチル）−４−チアゾリ
ル〕メチルチオ〕エチルアミン 2.4ｇをエタノール30ml
に溶解し、１−メチルアミノ−１−メチルチオ−２−ニ
トロエチレン1.76ｇを加えて60℃で48時間攪拌した。反
応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（塩化メチレン：メタノール＝15：１）にて
精製し、標記化合物 950mgを得た。収率30％。
メチル）−４−チアゾリル〕メチルチオ〕エチル ２−
ニトロ− 1,1−エテンジアミン 参考例14で得たＮ−ベンジルオキシカルボニル−２−
〔２−（２−チアゾリルアミノメチル）−４−チアゾリ
ル〕メチルチオ〕エチルアミン 2.4ｇをエタノール30ml
に溶解し、１−メチルアミノ−１−メチルチオ−２−ニ
トロエチレン1.76ｇを加えて60℃で48時間攪拌した。反
応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（塩化メチレン：メタノール＝15：１）にて
精製し、標記化合物 950mgを得た。収率30％。
【００５８】実施例25 Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔２−（ 5,6−ジヒド
ロ−４Ｈ− 1,3−チアジル）アミノメチル〕−４−チア
ゾリル〕メチルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテ
ンジアミン Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔（２−アミノメチル−４−チ
アゾリル）メチルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エ
テンジアミン4.55ｇをジメチルホルムアミド10mlに溶解
し、1,1'−チオカルボニルイミダゾール2.67ｇを溶解し
た塩化メチレン50mlを加え、30分間攪拌した。さらに、
ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩3.28ｇ及びジイソプ
ロピルエチルアミン1.94ｇを加えて、室温で２時間攪拌
した。反応液に飽和重曹水 100mlを加えて塩化メチレン
で抽出し、得られた塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残留物をアルミナカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝10：１）にて精製し、標記化合
物3.53ｇを得た。収率58％。
ロ−４Ｈ− 1,3−チアジル）アミノメチル〕−４−チア
ゾリル〕メチルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテ
ンジアミン Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔（２−アミノメチル−４−チ
アゾリル）メチルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エ
テンジアミン4.55ｇをジメチルホルムアミド10mlに溶解
し、1,1'−チオカルボニルイミダゾール2.67ｇを溶解し
た塩化メチレン50mlを加え、30分間攪拌した。さらに、
ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩3.28ｇ及びジイソプ
ロピルエチルアミン1.94ｇを加えて、室温で２時間攪拌
した。反応液に飽和重曹水 100mlを加えて塩化メチレン
で抽出し、得られた塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残留物をアルミナカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝10：１）にて精製し、標記化合
物3.53ｇを得た。収率58％。
【００５８】実施例26〜28 適宜原料化合物を選択し、実施例21の方法に準拠して実
施例26〜28の化合物を製造した。以下に、各実施例の化
合物の名称を示す。 実施例26 Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔２−（ 5,6−ジヒド
ロ−４Ｈ− 1,3−オキサジニル）アミノメチル〕−４−
チアゾリル〕メチルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−
エテンジアミン 実施例27 Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔２−（ 3,4−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピロリル）アミノメチル〕−４−チアゾリ
ル〕メチルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジ
アミン 実施例28 Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔２−（ 3,4,5,6−テ
トラヒドロピリジニル）アミノメチル〕−４−チアゾリ
ル〕メチルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジ
アミン
施例26〜28の化合物を製造した。以下に、各実施例の化
合物の名称を示す。 実施例26 Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔２−（ 5,6−ジヒド
ロ−４Ｈ− 1,3−オキサジニル）アミノメチル〕−４−
チアゾリル〕メチルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−
エテンジアミン 実施例27 Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔２−（ 3,4−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピロリル）アミノメチル〕−４−チアゾリ
ル〕メチルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジ
アミン 実施例28 Ｎ−メチル−Ｎ’−２−〔〔２−〔２−（ 3,4,5,6−テ
トラヒドロピリジニル）アミノメチル〕−４−チアゾリ
ル〕メチルチオ〕エチル ２−ニトロ− 1,1−エテンジ
アミン
【００５９】
【表５】
【００６０】
【表６】
【００６１】
【表７】
【００６２】
【表８】
【００６３】
【表９】
【００６４】
【表１０】
【００６５】製剤例１ 実施例２の化合物 20ｇ 乳糖 315ｇ トウモロコシデンプン 125ｇ 結晶セルロース 25ｇ 上記成分を均一に混合し、 7.5％ヒドロキシプロピルセ
ルロース水溶液 200mlを加え、抽出し造粒機により、直
径 0.5mmスクリーンを用いて顆粒とし、直ちにマルメラ
イザーにより丸めた後、乾燥して顆粒剤とした。
ルロース水溶液 200mlを加え、抽出し造粒機により、直
径 0.5mmスクリーンを用いて顆粒とし、直ちにマルメラ
イザーにより丸めた後、乾燥して顆粒剤とした。
【００６６】製剤例２ 実施例15の化合物 20ｇ 乳糖 100ｇ トウモロコシデンプン 36ｇ 結晶セルロース 30ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム 10ｇ ステアリン酸マグネシウム ４ｇ 上記組成の成分を均一に混合し、単発打錠機にて直径
7.5mmの杵で１錠 200mgの錠剤とした。
7.5mmの杵で１錠 200mgの錠剤とした。
【００６７】 製剤例３ 実施例17の化合物 100mg 酢酸ナトリウム ２mg 酢酸（ pH5.8に調整用） 適量 蒸留水 適量 計10ml／バイアル 上記処方で常法により注射剤とした。
【００６８】
【発明の効果】本発明の化合物は胃腸管運動を顕著に亢
進することにより胃腸管運動障害を改善し、しかも高い
安全性を示すことから各種消化管運動障害の予防・治療
等の医薬分野において有用である。
進することにより胃腸管運動障害を改善し、しかも高い
安全性を示すことから各種消化管運動障害の予防・治療
等の医薬分野において有用である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 Ａ６１Ｋ 31/505 31/54 31/54 Ｃ０７Ｄ 417/06 Ｃ０７Ｄ 417/06 (72)発明者 上木 茂 埼玉県大里郡江南町大字押切字沼上2512− １ ゼリア新薬工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 松永 勇吾 埼玉県大里郡江南町大字押切字沼上2512− １ ゼリア新薬工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 田中 芳明 埼玉県大里郡江南町大字押切字沼上2512− １ ゼリア新薬工業株式会社中央研究所内
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ1 はオキソピロリジル基、ヒドロキシメチル
ピロリジル基、含窒素不飽和複素環、低級アルキル置換
含窒素不飽和複素環、式Ａ−ＮＨ−で表される基［式
中、Ａは下式 【化２】 （式中、Ｂはイオウ原子、酸素原子、メチレン基又はＮ
Ｒ3 ；Ｄはイオウ原子又はイミノ基；Ｅは水素原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ置換低級アルキル基、シ
クロアルキル基、ベンジル基、フェニル基又は低級アル
キル置換フェニル基；Ｇはイオウ原子又はＮＲ2 ；ｎは
１又は２の整数；Ｒ2 、Ｒ3 は同時に又は異なって水素
原子又は低級アルキル基で表される基を示す。）］又は
下式で表される基 【化３】 ［式中、Ｒ4 は低級アルキル基（但し、メチル基を除
く）、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン化フェノキ
シ低級アルキル基、フェニル基、ベンジルオキシ基、ピ
リミジル基、アミノ基又は低級アルキル置換アミノ基；
Ｙは窒素原子又はメチン基を示す。］を表す。〕で表さ
れるチアゾール誘導体又はその塩。 - 【請求項２】 請求項１記載のチアゾール誘導体又はそ
の塩を有効成分とする消化管運動改善剤。 - 【請求項３】 一般式（II） 【化４】 〔式中、Ｚは水素原子又は保護基を表し、Ｒ1 はオキソ
ピロリジル基、ヒドロキシメチルピロリジル基、含窒素
不飽和複素環、低級アルキル置換含窒素不飽和複素環、
式Ａ−ＮＨ−で表される基［式中、Ａは下式 【化５】 （式中、Ｂはイオウ原子、酸素原子、メチレン基又はＮ
Ｒ3 ；Ｄはイオウ原子又はイミノ基；Ｅは水素原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ置換低級アルキル基、シ
クロアルキル基、ベンジル基、フェニル基又は低級アル
キル置換フェニル基；Ｇはイオウ原子又はＮＲ2 ；ｎは
１又は２の整数；Ｒ2 、Ｒ3 は同時に又は異なって水素
原子又は低級アルキル基で表される基を示す。）］又は
下式で表される基 【化６】 ［式中、Ｒ4 は低級アルキル基（但し、メチル基を除
く）、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン化フェノキ
シ低級アルキル基、フェニル基、ベンジルオキシ基、ピ
リミジル基、アミノ基又は低級アルキル置換アミノ基；
Ｙは窒素原子又はメチン基を示す。］を表す。〕で表さ
れるチアゾール誘導体又はその塩。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5287284A JPH1135565A (ja) | 1993-10-25 | 1993-10-25 | チアゾール誘導体、それを含有する医薬および該化合物の製造中間体 |
| AU79495/94A AU7949594A (en) | 1993-10-25 | 1994-10-20 | Thiazole derivative and drug containing the same |
| PCT/JP1994/001768 WO1995011889A1 (en) | 1993-10-25 | 1994-10-20 | Thiazole derivative and drug containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5287284A JPH1135565A (ja) | 1993-10-25 | 1993-10-25 | チアゾール誘導体、それを含有する医薬および該化合物の製造中間体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1135565A true JPH1135565A (ja) | 1999-02-09 |
Family
ID=17715407
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5287284A Pending JPH1135565A (ja) | 1993-10-25 | 1993-10-25 | チアゾール誘導体、それを含有する医薬および該化合物の製造中間体 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1135565A (ja) |
| AU (1) | AU7949594A (ja) |
| WO (1) | WO1995011889A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0870765T3 (da) * | 1995-05-18 | 2004-02-23 | Zeria Pharm Co Ltd | Aminothiazolderivat, lægemiddel indeholdende samme og mellemprodukt til fremstilling af forbindelsen |
| DE69718498T2 (de) * | 1996-10-24 | 2003-10-09 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituierte benzoylthiazolderivate und sie enthaltende medikamente |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL60944A (en) * | 1979-09-04 | 1987-11-30 | Bristol Myers Co | 3,4-disubstituted-1,2,5-thiadiazole-1-oxides and 1,1 dioxides,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
-
1993
- 1993-10-25 JP JP5287284A patent/JPH1135565A/ja active Pending
-
1994
- 1994-10-20 WO PCT/JP1994/001768 patent/WO1995011889A1/ja not_active Ceased
- 1994-10-20 AU AU79495/94A patent/AU7949594A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1995011889A1 (en) | 1995-05-04 |
| AU7949594A (en) | 1995-05-22 |
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|---|---|---|---|
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