JPH11500441A - 薬学における無機エアロゲルの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、薬学的に活性な化合物および／または製剤に対する助剤および／または賦形剤としての無機エアロゲルの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 薬学における無機エアロゲルの使用 本発明は、薬学的に活性な化合物および／または製剤に対する助剤および／ま たは賦形剤としての無機エアロゲルの使用に関する。 エアロゲル、特に６０％を上回る多孔度および０．６g/cm³を下回る密度を有 するものは、非常に低い熱伝導性を有し、したがって、例えば、EP-A-0 171 722 に記載されているように、断熱材として使用されている。さらに、これらの屈折 率が固体に対して非常に低いことに基づく、セレンコフの検出器（Cerenkov det ectors）に対するエアロゲルの使用も公知である。さらに、エアロゲルの特定の 音響インピーダンスにより、例えば、超音波領域における整合インピーダンス手 段としての使用可能性も文献に記載されている。 広義の意味、すなわち、“分散媒としての空気を伴うゲル”の意味におけるエ アロゲルは、適当なゲルを乾燥させることによって製造される。この意味におけ る“エアロゲル（aerogel）“という用語は、狭義の意味におけるエアロゲル、 キセロゲルおよびクリオゲルを含む。乾燥ゲルは、ここでは、ゲルの液体が臨界 温度より高い温度で大部分除去され、臨界圧より高い圧力から出発する場合には 、狭義の意味におけるエアロゲルと称される。しかし、ゲルの液体が、例えば、 液体／蒸気境界相を形成して、亜臨界的に除去される場合には、得られるゲルは 、キセロゲルと称される。 エアロゲルという用語を本出願で使用する場合、我々は、広義の意味、すなわ ち、“分散媒としての空気を伴うゲル”という意味におけるエアロゲルを取り扱 う。 さらに、エアロゲルは基本的には、無機エアロゲルと有機エアロゲルとに細分 される。無機エアロゲルは、１９３１年代より知られている（S．S．Kistler，N ature 1931，127，741）。それ以来、エアロゲルは、ありとあらゆる種類の出発 物質から製造されてきた。ここでは、例えば、ＳｉＯ₂、Ａｌ₂Ｏ₃、ＴｉＯ₂、Ｚ ｒＯ₂、ＳｎＯ₂、Ｌｉ₂Ｏ、ＣｅＯ₂およびＶ₂Ｏ₅エアロゲルならびにこれらの混 合物を製造することが可能であった（H．D．Gesser，P．C．Goswami，Chem．Rev .1989，89，756 ff）。近年、ありとあらゆる種類の出発物質、例えば、メラミ ンホルムアルデヒドから製造される有機エアロゲルもまた知られている（R．W.P ekala，J．Mater，Sci．1989，24，3221）。 無機エアロゲルは、ここでは、ありとあらゆる種類の異なる方法で製造するこ とができる。 例えば、ＳｉＯ₂エアロゲルは、テトラエチルオルトシリケートのエタノール 中での酸加水分解および縮合によって製造することができる。この方法において は、超臨界乾燥によって構造を保持して乾燥させることができるゲルを与える。 この乾燥技術に基づく製法は、例えば、EP-A-0 396 076およびWO92/03378から知 られている。 別法は、ＳｉＯ₂ゲルを、乾燥前に塩素含有シリル化剤（silylating agent） と反応させる場合、ＳｉＯ₂ゲルを亜臨界乾燥するための方法によって提供され る。ここで、ＳｉＯ₂ゲルは、例えば、テトラアルコキシシランを適当な有機溶 剤中で水によって酸加水分解することによって得ることができる。溶剤を適当な 有機溶剤と置換した後、得られたゲルは、さらなる工程で、シリル化剤と反応さ せる。ここで得られたＳｉＯ₂ゲルは、次いで、有機溶剤から空気中で乾燥する ことができる。かくして、０．４g/cm³を下回る密度および６０％を上回る多孔 度を有するエアロゲルを得ることができる。 この乾燥技術に基づく製法は、WO94/25149に詳細に記載されている。 上述したゲルは、さらに、ゲル網状構造の強度を増大させるために、例えば、 WO92/20623に開示されているように、テトラアルコキシシランで処理し、アルコ ール性水性溶液中で乾燥する前に熟成することができる。 さらに、ＳｉＯ₂ゲルはまた、水ガラスに基づいて製造することができる。こ の技術に基づく製法は、DE-A-43 42 548から公知である。 ドイツ国特許出願 19502453.2においては、さらに、塩素を含まないシリル化 剤の使用が記載されている。 特定的に使用される方法に応じて、超臨界乾燥によって得られるエアロゲルは 、親水性であるかまたは短時間は疎水性である。しかし、長期間ではこれらは親 水性である。 これは、超臨界乾燥の間の疎水性化工程（hydrophobization step）によって 回避することができる。このような方法は、EP-A-0 396 076から公知である。 亜臨界的に乾燥されたエアロゲルは、それらの製法（乾燥前のシリル化）の結 果として、永久的に疎水性である。 治療学的銅組成物におけるコロイド状シリカの使用は、例えば、US-A-4,123,5 11から公知である。 医学における有機エアロゲルの使用もまた同様に公知である(WO95/01165)。 本発明の目的は、エアロゲルに対する新たな用途を探求することであった。 驚くべきことに、無機エアロゲルは、薬学的に活性な化合物および／または製 剤に対する助剤および／または賦形剤として適当であることが見いだされた。 無機エアロゲルは、本出願においては、無機物質を基体として製造されるエア ロゲルを意味すると理解するべきである。 “無機物質を基体とするエアロゲル”という用語はまた、特には、例えば、シ リル化によって改質されたエアロゲルを含む。 ＳｉＯ₂、Ａｌ₂Ｏ₃、ＴｉＯ₂、ＺｒＯ₂またはこれらの混合物を主として含む エアロゲルが好ましい。それらの用途に応じ、これらは、親水性表面基および／ または疎水性表面基（例えば、Ｏ、ＯＲ、Ｒ）を有することができる。親水性表 面基および／または疎水性表面基を有するエアロゲルの製造は、ここでは、当業 者に公知のあらゆる方法によって行うことができる。親水性または疎水性ＳｉＯ₂ 含有エアロゲル、特に、ＳｉＯ₂エアロゲルが特に好ましい。 さらに、驚くべきことに、適当な親水性または疎水性のエアロゲルの選択によ って、それによりエアロゲルが負荷される適当な物質は、促進または遅延された 形でレリースすることができることも見いだされた。さらに、エアロゲルは、固 体または液体媒体中の固体、液体またはガス状の物質の分散に対する分散剤とし ても使用することができる。また、親水性および／または疎水性物質を負荷した 親水性または疎水性エアロゲルは、特に、親水性エアロゲルの助けを借りて、疎 水性（すなわち、親脂性）物質を液体および／または半固体親水性分散媒に導入 するために、および、疎水性エアロゲルの助けを借りて、親水性物質を液体、疎 水性分散媒に導入するために、親水性および／または疎水性液体、半固体または 固体媒体に問題なく配合することができる。疎水性エアロゲルは、例えば、親水 性 水性媒体上に浮遊させることができ、それによって、胃液に浮遊する薬学的賦形 剤システムが可能である。さらに、液体親水性または疎水性物質を固体のさらさ らした（freely flowable）粉末または顆粒に変換することもできる。かくして 、問題なく加工して、例えば、錠剤、カプセルまたは座剤を与えることが可能で ある。さらに、適当なエアロゲルでは、剥離効果のあるなしにかかわらず、ロー ション、クリームおよびゲルの製造も可能である。これら用途の意味内に入る物 質は、薬学、例えば、医薬品、芳香物質および香料において使用することのでき る物質である。 以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによっ て限定されるものではない。製造実施例 実施例 １ 永久疎水性エアロゲルの製造 １リットルのナトリウム水ガラス溶液（７重量％ＳｉＯ₂の含量で、Ｎａ₂Ｏ： ＳｉＯ₂の比１：３．３）を０．５リットルの酸性イオン交換樹脂（スルホン酸 基を有するスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー、^RDuolite C20の名称で市販 されている）とともに水溶液のｐＨが２．３になるまで撹拌した。次いで、イオ ン交換樹脂を濾去し、１モル濃度のＮａＯＨ溶液を使用して、水溶液をｐＨ５. ０に調整した。次いで、得られたゲルを８５℃で３時間熟成し、続いて３リット ルのアセトンを使用して水をアセトンと交換した。アセトン含有ゲルを、次いで 、トリメチルクロロシラン（湿潤ゲル１グラム当たり５重量％のトリメチルクロ ロシラン）でシリル化した。ゲルを空気中で（４０℃で３時間、５０℃で２時間 および１５０℃で１２時間）乾燥した。 かくして得られた透明なエアロゲルは、密度０．１５g/cm³を有し、ＢＥＴに 従う比表面積は４８０m²/gであり、永久的に疎水性であった。実施例 ２ 親水性エアロゲルの製造 チューブ炉を使用して、実施例１で製造した永久的に疎水性のエアロゲルをゆ るやかな空気流中６００℃で１時間熱分解した。得られた透明なエアロゲルは、 密度０．１８g/cm³、ＢＥＴに従う比表面積４５０m²/gを有し、そして親水性で あった。使用実施例 使用実施例において、親水性および疎水性エアロゲルは、製造実施例１および ２に従い得られたものを使用する。実施例 １ エアロゲルの湿潤性 実施例 ２ 強い機械的配合間のエアロゲルの水吸収 実施例 ３ Ｎａカルボキシフルオレッセンによるエアロゲルの負荷 ５gのエアロゲルを５０mlの１．５％強度エタノール性Ｎａカルボキシフルオ レッセン溶液で処理し、混合物を２時間撹拌する。濾過後、常圧下で室温で残渣 を乾燥させ、生成物を篩にかける。さらさらした（free-flowing）粉末が得られ る。 Ｎａカルボキシフルオレッセンの含量 エアロゲル、親水性 6.2% エアロゲル、疎水性 5.7% すなわち、添加した物質の量の少なくとも３８％が吸収される。実施例 ４ エアロゲルからのＮａカルボキシフルオレッセンのレリース レリース装置：Paddle（USP） 媒体：水、３７℃ レリース 実施例 ５ 薬学的に活性な化合物によるエアロゲルの負荷 活性化合物溶液中に賦形剤（エアロゲル、親水性／疎水性）を懸濁し、続いて 、乾燥（常圧または減圧）することによるか、あるいは、活性化合物溶液を乾燥 賦形剤に適用し、続いてアフタードライする（afterdrying）ことによる負荷。 さらさらした（free-flowing）粉末が得られる。 （Ａ）最初に１ｇのエアロゲルを導入し、２０mlの５％強度フロセミド溶液（ア セトン）を撹拌しながら添加し、常圧および室温下で溶剤を蒸発させる。 活性化合物負荷：５０％ （Ｂ）最初に１ｇのエアロゲルを導入し、２mlの５％強度フロセミド溶液（アセ トン）を撹拌しながら添加し、常圧および室温下で溶剤を蒸発させ、所望される 負荷となるまで繰り返す（例えば、４回）。 活性化合物負荷：３３．３％ （Ｃ）最初に１ｇのエアロゲルを導入し、ちょうどさらさらした（flowable）粉 末が生ずるまで、５％フロセミド溶液（アセトン）を添加し、アフタードライす る（常圧または減圧）。 活性化合物負荷：１３．０％ （Ｄ）最初に１ｇのエアロゲルを導入し、１５mlの１．３％強度フロセミド−ナ トリウム溶液（アセトン）を撹拌しながら添加し、常圧および室温で溶剤を蒸発 させる。 活性化合物負荷：１６．６％ （Ｅ）最初に１ｇのエアロゲルを導入し、１５mlの１．３％強度ペンブツロール ヘミスルフェート溶液（メタノール／エタノール１：１）を撹拌しながら添加し 、常圧および室温で溶剤を蒸発させる。 活性化合物負荷：１６．６％ （Ｆ）最初に１ｇのエアロゲルを導入し、２０mlの１％強度ＨＯＥ２７７＊溶液 （エタノール）を撹拌しながら添加し、常圧および室温で溶剤を蒸発させる。 活性化合物負荷：１６．６％ ＊ピリジン−２，４−ジカルボン酸Ｎ，Ｎ−（３−メトキシプロピル）アミド（ EP-A-0 409 119に記載） （Ｇ）最初に１ｇのエアロゲルを導入し、１３．５mlの０．７５％強度メチルプ レドニソロン溶液（エタノール）を撹拌しながら添加し、常圧および室温で溶剤 を蒸発させる。 活性化合物負荷：９．１％実施例 ６ エアロゲルからの薬学的に活性な化合物のレリース （Ａ）疎水性エアロゲルからのメチルプレドニソロンのレリース 負荷： 9.1%のメチルプレドニソロン レリース法： ブレード撹拌器法ＧＰ１０ 媒体： 塩酸０．１Ｎ （Ｂ）エアロゲルからのメチルプレドニソロンのレリース 負荷： 9.1%のメチルプレドニソロン レリース法： ブレード撹拌器法ＧＰ１０ 媒体： ホスフェート緩衝液、ｐＨ７．５ （Ｃ）エアロゲルからのＨｏｅ２７７のレリース 負荷： 16.6% Ｈｏｅ ２７７ レリース法： ブレード撹拌器法ＧＰ１０ 媒体： 塩酸０．１Ｎ （Ｄ）エアロゲルからのフロセミドのレリース 負荷： 50%のフロセミド レリース法： ブレード撹拌器法ＧＰ１０ 媒体： 水 実施例 ７ エアロゲル錠剤の製法 方法：成分を混合し、続いて、偏心錠剤プレスを使用して直接錠剤化し、質量１ ００mgと放射圧縮強度５０および１００Ｎを有する、丸くてバイプラナーな錠剤 （φ６mm）を与える。 錠剤は、親水性および疎水性エアロゲルの両者を使用して、問題なく製造する ことができる。実施例 ８ エアロゲルカプセルの製法 方法：手動充填 親水性および疎水性エアロゲルの両方とも、さらさらした（free-flowing）粉 末が得られ、これは問題なくカプセルに充填することができる。実施例 ９（ａ、ｂ、ｃおよびｄ） 親水性または疎水性エアロゲル座剤の製法 方法：溶融成形法 親水性および疎水性エアロゲルは、困難なく２つの座剤基剤に配合することが できる。実施例 １０（ａ、ｂ、ｃおよびｄ） 水含有エアロゲル座剤の製法 方法：溶融成形法 水相は、困難なく２つの座剤基剤に配合することができる。実施例 １１ エアロゲルローションの製法 配合： エアロゲル 4.41g プロピレングリコール 8.82g ポリソルベート６０ 4.41g ポリソルベート６５ 4.41g 液体パラフィン、高度に液体 13.24g ポリアクリル酸 0.22g 水酸化ナトリウム溶液１Ｎ 0.88g エデチン酸、４ナトリウム塩２水和物 0.09g メチル４−ヒドロキシベンゾエート 0.10g プロピル４−ヒドロキシベンゾエート 0.01g 水 63.41g 親水性および疎水性エアロゲルの両方とも、剥離効果を有する白色均質乳液を 生ずる。実施例 １２（ａおよびｂ） エアロゲル含有ゲルの製法 剥離効果を有する透明または幾分不透明なゲルが生ずる。実施例 １３ 親脂性物質による親水性または疎水性エアロゲルの負荷 スーダンレッドをイソプロパノールに溶解し、適当なエアロゲルと２時間撹拌 する。過剰の液体相を分離後、エアロゲルを室温および常圧で乾燥する。さらさ らした（free-flowing）スーダンレッド含有粉末が得られる。実施例 １４ 親水性媒体中での親脂性物質の分散 （Ａ）エアロゲル、スーダンレッドで親水性 １部 水 ９９部 均一な赤色懸濁液が得られる。粒子の凝集は観測されない。 （Ｂ）（比較実施例） スーダンレッド ０．１部 水 ９９部 強く振盪した後でさえ、水中のスーダンレッドの湿潤または分散は生じない。 生成物は強く凝集する。 （Ｃ）エアロゲル、スーダンレッドによる疎水性 １部 水 ９９部 水面上のスーダンレッド含有エアロゲルの均一な分散液が、凝集を生ずること なく得られる。実施例 １５ 親水性物質によるエアロゲルの負荷 激しくすり潰した後、均一でさらさらした(free-flowing)粉末が得られる。実施例 １６ 疎水性媒体中の親水性物質の分散 （Ａ）エアロゲル（水含有） １部 （親水性または疎水性） ゴマ油 ５０部 緩やかに撹拌して、均一な水含有懸濁液が得られる。水の分離は２４時間後で さえ観測することができない。 （Ｂ）水 ０．１部 ゴマ油 ５０部 激しく撹拌してさえ、水（親水性モデル物質）のゴマ油への均一な分散は不可 能である。短時間後、分散した水液滴が凝集する。常に、透明相の分離が存在す る。実施例 １７ 含ませた親水性相による親水性エアロゲル座剤の製法 配合：エアロゲル、親水性 １部 フルオレッセンＮａ溶液、１．５％強度 ２部 すり潰した後、さらさらした（free-flowing）粉末が得られ、これは３３％の 量比（〜２２％親水性相）まで、問題なく均一に溶融座剤基剤（Witepsol H12ま たはW 45）に配合することができる。親水性相は、座剤から散逸しない。５％ナ トリウムフルオレッセン溶液（１．５％強度）を有するWitepsol H 12座剤は、 しかし、不均一である。親水性相は、座剤から散逸する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年２月２１日 【補正内容】 請求の範囲 １． 薬学的に活性な化合物および／または製剤に対する助剤および／または賦 形剤としての表面改質無機エアロゲルの使用。 ２． 表面改質エアロゲルが疎水性表面基を有している、請求の範囲第１項に記 載の使用。 ３． 固体、半固体、および／または、液体経口製剤に対する薬学的助剤として の請求の範囲第１項または第２項に記載のエアロゲルの使用。 ４． 局所製剤に対する薬学的助剤としての請求の範囲第１項または第２項に記 載のエアロゲルの使用。 ５． 皮膚、腟、直腸および口粘膜投与のための製剤のための、請求の範囲第４ 項に記載のエアロゲルの使用。 ６． 薬剤のレリースを、促進、調節および／または遅延させるための薬学的賦 形剤としての請求の範囲第１項または第２項に記載のエアロゲルの使用。 ７． 胃液上に浮く薬学的形態のための請求の範囲第６項に記載のエアロゲルの 使用。 ８． 液体薬剤の加工のための請求の範囲第６項または第７項に記載のエアロゲ ルの使用。 ９． ６０％を上回る多孔度および０．６g/cm³を下回る密度を有するエアロゲ ル粒子を使用することを含む、請求の範囲第１項〜第８項の少なくとも１項に記 載のエアロゲルの使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クレムペル，ハラルト ドイツ連邦共和国デー−64342 ゼーハイ ム−ユーゲンハイム，ザントシュトラーセ 67

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 薬学的に活性な化合物および／または製剤に対する助剤および／または賦 形剤としての無機エアロゲルの使用。 ２． 固体、半固体、および／または、液体経口製剤に対する薬学的助剤として の請求の範囲第１項に記載のエアロゲルの使用。 ３． 局所製剤に対する薬学的助剤としての請求の範囲第１項に記載のエアロゲ ルの使用。 ４． 皮膚、腟、直腸および口粘膜投与のための製剤のための、請求の範囲第３ 項に記載のエアロゲルの使用。 ５． 薬剤のレリースを、促進、調節および／または遅延させるための薬学的賦 形剤としての請求の範囲第１項に記載のエアロゲルの使用。 ６． 胃液上に浮く薬学的形態のための請求の範囲第５項に記載のエアロゲルの 使用。 ７． 液体薬剤の加工のための請求の範囲第５項または第６項に記載のエアロゲ ルの使用。 ８． ６０％を上回る多孔度および０．６g/cm³を下回る密度を有するエアロゲ ル粒子を使用することを含む、請求の範囲第１項〜第７項の少なくとも１項に記 載のエアロゲルの使用。