JPH11501043A - Ｎｏシンターゼの阻害剤として活性を有するアルギニン類縁体 - Google Patents

Ｎｏシンターゼの阻害剤として活性を有するアルギニン類縁体

Info

Publication number
JPH11501043A
JPH11501043A JP8526657A JP52665796A JPH11501043A JP H11501043 A JPH11501043 A JP H11501043A JP 8526657 A JP8526657 A JP 8526657A JP 52665796 A JP52665796 A JP 52665796A JP H11501043 A JPH11501043 A JP H11501043A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
formula
general formula
compound
hydrogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP8526657A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3496061B2 (ja
Inventor
ブロケ，コレツト
ド ラソーニエル，ピエール−エタンヌ シヤブリエ
Original Assignee
ソシエテ ド コンセイユ ド ルシエルシエ エ ダアツプリカーシヨン シヤンテイフイツク （エス．セー．エール．アー．エス）
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ソシエテ ド コンセイユ ド ルシエルシエ エ ダアツプリカーシヨン シヤンテイフイツク （エス．セー．エール．アー．エス） filed Critical ソシエテ ド コンセイユ ド ルシエルシエ エ ダアツプリカーシヨン シヤンテイフイツク （エス．セー．エール．アー．エス）
Publication of JPH11501043A publication Critical patent/JPH11501043A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3496061B2 publication Critical patent/JP3496061B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/30—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to nitro or nitroso groups
    • C07C279/32—N-nitroguanidines
    • C07C279/36—Substituted N-nitroguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 一般式(Ｉ)： で示されるL-アルギニンの誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する医薬組成物が開示される。かかる化合物は酸化窒素シンターゼ阻害剤として生物学的に作用する。前記の一般式において、Ａは水素原子、低級アルキル基又はニトロ基であり、Ｅは酸素原子又は共有結合であり、ｎは０又は１〜12の整数であり且つＲ1及びＲ2のそれぞれは分岐状又は線状のアルキル鎖である、あるいはＲ1及びＲ2はこれらが結合している窒素原子と一緒になって次の式(ａ)：

Description

【発明の詳細な説明】 ＮＯシンターゼの阻害剤として活性を有するアルギニン類縁体 本発明は、L-アルギニンの誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する医薬 組成物に関する。 本発明の化合物はＮＯシンターゼ(synthase)すなわちＮＯ合成酵素の阻害剤と して生理活性を有する。生理病理学におけるＮＯシンターゼの重要な役割〔S．M oncada，R.M.J．Palmerらの論文；「Nitric coxide：Physiology，Pathophysiol ogy and Pharmacology」，Pharmacological Reviews，第43巻，第2号,第109-142 頁〕を考慮に入れると、かかる化合物は血圧降下剤、抗菌剤、免疫抑制剤、抗動 脈硬化剤、向血管性剤(agent vasotropique)、鎮痛剤抗偏頭痛剤、眼科薬又は抗 糖尿病剤として興味を引き得る。すなわち、かかる化合物を中枢及び末梢神経系 の病気、例えば脳梗塞；偏頭痛及び頭痛；癲癇；脳又は脊髄損傷；神経変性及び ／又は自己免疫の病気、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチント ン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症；感染性脳神経疾患(AIDS)；急性及び慢性の疼痛 ；モルヒネ、向精神薬及びアルコールに対する耐性及び依存症；潜在性抹消神経 障害(neuropathie ooculaire)；並びに鬱病の治療薬の有効成分として使用する ことが考えられ。また、本発明の化合物を他の病気、例えば炎症型又は非炎症型 の胃腸及び泌尿系の機能障害に関連した病気、Chronn病、放尿障害、食道胃の逆 流(reflux gastro oesophagien)、下痢、あるいは心臓血管系又は肺臓血管系に 関連した病気、例えば高血圧症、アテローム性動脈硬化症、肺動脈線維症、硬皮 症、喘息、肺動脈高血圧症、硬変症、糖尿病、炎症性又は感染性の病気、例えば 関節症、多発関節炎、敗血性ショック(choc septique)、脈管炎、あるいは勃起 、持続性勃起又は避妊の障害に使用することが考えられる。 本発明は、一般式Ｉ： 〔式中、Ａは水素原子、低級アルキル基又はニトロ基を表し、 Ｅは酸素原子又は共有結合を表し、 ｎは０又は１〜12の整数であり、且つ Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して分岐状又は線状のアルキル鎖を表すか、あるいは Ｒ1及びＲ2はこれらが結合している窒素原子と一緒になって次の式： (式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子又は窒素原子あるいはイミノ基、アルキルイミ ノ基又はメチレン基を表す)で示される飽和又は不飽和の５員環又は６員環を形 成する；但し、ｎが０であり、Ｅが共有結合を表し、Ａが水素原子を表し且つＲ1 及びＲ2がそれぞれ独立してアルキル基を表すか又は一緒になってピペリジン環 、モルホリン環又はイミダゾール環を形成するか、あるいはＡがニトロ基を表し 且つＲ1及びＲ2がピペリジン環を形成する場合の一般式Ｉで示される化合物を除 く〕で示されるL-アルギニンの誘導体に関する。 低級アルキルとは炭素原子１〜６個を含有するアルキル基を意味する。この低 級アルキル基は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチ ル基、イソブチル基又はt-ブチル基の中から選択される炭素原子１〜４個を含有 する直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるのが好ましい。 Ｒ1及びＲ2はこれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和又は不飽和の ５員環又は６員環を形成していてもよい。このようにして形成される環は、ピロ ール、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾール、 ピラゾリジン、ピリジン、ピペラジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、イ ソチアゾール又はモルホリンの中から選択し得る。 本発明はさらに詳しくは、前記の一般式Ｉで示される化合物であって、式中の ｎが１〜12の整数であり且つ好ましくはＥが酸素原子を表す場合には、Ａがニト ロ基又は水素原子を表し且つＲ1及びＲ2が一緒になってモルホリン環、ピペリジ ン環又はイミダゾール環を形成する場合の化合物に関する。本発明はさらに詳し くは、同様に前記の一般式Ｉで示される化合物であって、式中のｎが０であり、 Ｅが共有結合を表し、Ａがニトロ基を表し且つＲ1及 びＲ2が一緒になってモルホリン環を形成する場合の化合物に関する。 本発明は同様に本発明の誘導体の薬学的に許容し得る塩に関する。前記の塩は 有機酸又は無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、スルホン酸、ト ルエンスルホン酸、マレイン酸、カルボン酸又はリン酸から形成し得る。前記カ ルボン酸は例えばアセチルサリチル酸、サリチル酸、メフェナム酸、イブプロフ ェン、スリンダック又はインドメタシンの中から選択し得る。 前記の一般式Ｉで示される化合物であって、式中のｎが０であり、Ｅが共有結 合を表し、Ａが水素原子を表し且つＲ1及びＲ2が一緒になってピペリジン環又は モルホリン環を形成するか、あるいはＡがニトロ基を表し且つＲ1及びＲ2がピペ リジン環を形成する場合の化合物は、複数の文献にすでに記載されている。これ らの文献〔European Journal of Medicinal Chemistry、第23巻、第６号(1988年 )、Biochemistry，第23巻、第1号(1984年)、仏国特許出願第2320088号明細書及 び仏国特許出願第2240720号明細書〕において、これらの誘導体は抗血栓症剤と してのL-アルギニンの誘導体の製造に使用されている。前記の一般式Ｉで示され る化合物であって、式中のｎが０であり、Ｅが共有結合を表し、Ａが水素原子を 表し且つＲ1及びＲ2が一緒になってイミダゾール環を形成する場合の化合物は、 合成中間体として文献にすでに記載されている〔Origins of Life,14,351-357(1 984)〕。しかしながら、これらの化合物には薬理活性はなかった。前記の一般式 Ｉで示される別の誘導体であって、式中のｎが０であり、Ｅが共有結合を表し、 Ａが水素原子を表し且つＲ1及びＲ2がそれぞれ独立して低級アルキルを表す場合 の誘導体の活性がインシュリンの活性と比較されている〔Z．Naturforsch．Teil C.，vol．28，No.5-6，1973；Hope-Seyler's Z．Physiol．Chem.，vol.353，No .11，1972，pp 1661-1670〕。しかし、血栓症及び糖尿病の領域は本発明の対象 であるＮＯシンターゼの領域とは極めて異なる。 本発明は、前記の一般式Ｉで示される化合物の製造方法であって、次の一般式 (２)： (式中、Ａは低級アルキル基又はニトロ基を表し且つＲ3は保護基を表す)で示さ れる化合物と、次の一般式(３)： H-E-(CH2)n-NR1R2 （３） (式中、ｎ、Ｅ、Ｒ1及びＲ2は前記の意義を有する)で示される化合物とを結合剤 の存在下で０〜30℃の温度で反応させ、次いでこのようにして得られた次の一般 式(４)： で示される化合物から保護基Ｒ3を脱離させて、前記の一般式Ｉで示される化合 物であって式中のＡが低級アルキル基又はニトロ基を表す場合の化合物を製造す ることからなる、前記の一般式Ｉで示される化合物の製造方法に関する。前記の 一般式Ｉで示される化合物であって、式中のＡが水素原子を表す場合の化合物を 製造することを所望する場合には、ＡがNO2基を表す場合の前記の一般式Ｉで示 される対応する化合物を使用し、ニトロ基を脱離させる。この脱離は水添分解に より行い得る。 前記の出発化合物(３)及び式中のＡがニトロ基を表す場合の化合物(２)は公知 であり、市販されている。前記の出発化合物(２)であって、式中のＡが低級アル キル基を表す場合の化合物は、公知の方法〔Synth．Commun.,21(1),99(1991)〕 に従って製造し得る。前記の第１工程は０〜30℃、好ましくは０℃〜周囲温度の 範囲内の温度で行う。使用する溶媒は、式IIで示されるニトロアルギニンの誘導 体を溶解するものでなければならない。DMFを使用するのが好ましい。反応は結 合剤を使用することによって行う。ペプチド合成に慣用されている結合剤の中か ら選択される薬剤が適している。従って、N,N´-ジシクロヘキシルカルボジイミ ド(DCC)、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニ ウム ヘキサフルオロホスフェート (BOP)又はベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)を使用し得る。また添加剤も前記結合剤 と共に使用し得、例えばペプチド合成においてカルボジイミドが役割を果たすカ ップリングを促進することが知られている1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOB t)又は4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)を使用し得る。 前記の保護基Ｒ3は、ペプチド合成において慣用されている保護基、例えばベ ンジルオキシカルボニル(Z)基及びt-ブトキシカルボニル(Boc)基のうちのいずれ かであり得る。前記の一般式Ｉで示される化合物であって、式中のＡが水素原子 を表す場合の化合物の製造中は、保護基Ｒ3はニトロ基を脱離させる水添分解の 条件下で脱離し得る基であるのが好ましい。このようにして、保護基Ｒ3とニト ロ基の脱離が同時に行われる。 本発明はまた、有効成分として次の一般式Ｉ： 〔式中、Ａは水素原子、低級アルキル基又はニトロ基を表し、 Ｅは酸素原子又は共有結合を表し、 ｎは０又は１〜12の整数であり、且つ Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して分岐状又は線状のアルキル鎖を表すか、あるいは Ｒ1及びＲ2はこれらが結合している窒素原子と一緒になって次の式： (式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子又は窒素原子あるいはイミノ基、アルキルイミ ノ基又はメチレン基を表す)で示される飽和又は不飽和の５員環又は６員環を形 成する；但し、ｎが０であり、Ｅが共有結合を表し、Ａが水素原子を表し且つＲ1 及びＲ2がそれぞれ独立してアルキル基を表すか又は一緒になってイミダゾール 環、モルホリン環又はピペリジン環を形成するか、あるいはＡがニトロ基を表し 且つＲ1及びＲ2がピペリジン環を形成する場合の一般式Ｉで示される化合物を除 く〕で示される化合物の少なくとも１種又はこの 化合物の塩と、製薬学的に許容し得る希釈剤又は担体の少なくとも１種とを一緒 に含有する医薬組成物に関する。 また、本発明は、有効成分として次の一般式ＩA： 〔式中、Ａは水素原子、低級アルキル基又はニトロ基を表し、 Ｅは酸素原子又は共有結合を表し、 ｎは０又は１〜12の整数であり、且つ Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して分岐状又は線状のアルキル鎖を表すか、あるいは Ｒ1及びＲ2はこれらが結合している窒素原子と一緒になって次の式： (式中、Ｘは水素原子、硫黄原子又は窒素原子あるいはメチレン基、アルキルイ ミノ基又はイミノ基を表す)で示される飽和又は不飽和の５員環又は６員環を形 成する；但し、ｎが０であり、Ｅが共有結合を表し且つＡが水素原子を表しそし てＲ1及びＲ2がそれぞれ独立してアルキル基を表す場合の一般式ＩAで示される 化合物を除く〕で示される化合物の少なくとも１種又はこの化合物の塩と、製薬 学的に許容し得る希釈剤又は担体の少なくとも１種とを一緒に含有する医薬組成 物に関する。 本発明の医薬組成物は選択された投与方法、特に経口投与及び非経口投与に適 応する。従って、本発明の医薬組成物は例えばカプセル、錠剤、ゲル、飲み下し 可能な溶液、注射剤溶液の形態又は長期放出に適応した形態であり得る。本発明 の化合物は１日当たり0.1〜100mgの範囲の薬量で投与し得る。 最後に、本発明は、一般式ＩB： 〔式中、Ａは水素原子、低級アルキル基又はニトロ基を表し、 Ｅは酸素原子又は共有結合を表し、 ｎは０又は１〜12の整数であり、且つ Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して分岐状又は線状のアルキル鎖を表すか、あるいは Ｒ1及びＲ2はこれらが結合している窒素原子と一緒になって次の式： (式中、Ｘは水素原子、硫黄原子又は窒素原子あるいはメチレン基、アルキルイ ミノ基又はイミノ基を表す)で示される飽和又は不飽和の５員環又は６員環を形 成する〕で示されるL-アルギニンの誘導体の使用であって、中枢及び末梢神経系 の病気、胃腸系及び泌尿系の炎症型又は非炎症型の機能障害の病気、あるいは肺 臓血管又は心臓血管系に関連した病気の治療薬の製造のための使用に関する。 本発明を以下の実施例により例証する。実施例１ ：L-NG-ニトロアルギニン(L-NNA)のモルホリノエチルエステル 第１工程： L-N-Boc-NG-ニトロアルギニンとN-β-ヒドロキシエチルモルホリンとの等モル (10-2Ｍ)混合物を無水ジメチルホルムアミド(DMF)30mlに溶解し、次いでジメチ ルアミノピリジン(DMAP)３×10-3Ｍを加えた。得られた溶液を０℃に冷却し、ジ シクロヘキシルカルボジイミド(DCC)10-2Ｍを加えた。０℃で10分間攪拌し、次 いで攪拌を室温で24時間続けた。生成したジシクロヘキシル尿素の沈殿を濾過し 、次いで溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で１回洗浄し、次い で飽和NaCl水で１回洗浄した。溶媒を除去して粘稠生成物を得、これをシリカカ ラムを用いてクロマトグラフィー精製した(溶出液 CHCl3／MeOH 95：95、次いで 90：10)。化合物(４)を油状物の形態で得た。該油状物は結晶化した。 融点：128℃ CCM：rf：0.38（CHCl3／EtOH 85：15） IR(cm-1)ヌジョール γNH：3400〜3200；γエステル：1740；γBOC：1710 質量スペクトル：MH+＝4331 H-NMR，100MHz，CDCl3，TMS δppm： 7.8(2H，NH2); 5.5(d，1H，NHBoc); 4.3(m，3H，CH NHCO，CO2CH2); 3.8-2.2(m，7H，CH2 NH，CH2-O-CH2，NH); 2.5(m，6H，3CH2N); 1.7(m，4H，CH2CH2); 1.4(一重線，9H，tBu)第２工程 ：NH2官能基の脱保護 前記の工程で得られた化合物(４)を無水ジオキサンに溶解した。このジオキサ ン溶液に周囲温度で過剰量の４N HClを１滴づつ加えた。溶液の色が濁り、次い で白色沈殿が徐々に形成するまで15時間激しく攪拌した。ジオキサンをデカント した。無水エーテルで２回洗浄し、ロタリーエバポレーターで乾燥した。得られ た固体を水に溶解し、次いで凍結乾燥した。化合物Ｉを二塩酸塩の形で得た。 融点：230℃ - 吸湿性白色粉末 CCML：rf：0.39（2-プロパノール／水／NH4OH ７：３：0.1） 質量スペクトル：MH+(塩基)＝333 [α]D 20＝＋3.81(H2O)1 H-NMR，100MHz，D2O，δppm： 4.5(m，2H，CO2CH2); 4.1(t，1H，CH(NH2)CO); 3.7(m，4H，CH2OCH2); 3.4-3.1(m，8H，CH2N); 1.9-1.5(固体 4H，CH2CH2)実施例２ ：L-NNAのピペリジノエチルエステル 第１工程： N-(β-ヒドロキシエチル)-モルホリンの代わりに N-(β-ヒドロキシエチル)- ピペリジンを使用して実施例１の第１工程に記載の方法に従って、一般式(４)で 示される対応する化合物を得た。 白色固体 - 融点：98℃ CCM：rf：0.22（CHCl3／EtOH 8：2）1 H-NMR，100MHz，CDCl3，TMS δppm： 7.6(2H，NH2); 5.5(t，1H，NHBoc); 4.3(t，3H，CH-NHCO及びCO2CH2); 3.4(固体，3H，CH2HN，NH); 2.7-2.3(固体，6H，3CH2N); 1.7-1.4(固体， 19H，tBu及び5CH2)第２工程 ： 実施例１の第２工程に記載の方法に従って化合物Ｉを二塩酸塩の形で得た。 融点：250℃ - 吸湿性白色固体 CCM：rf：0.36（2-プロパノール／水／NH4OH ７：３：0.1） MH＋＝331(ベース) [α]D 20＝＋5.78(H2O)1 H-NMR，100MHz，D2O，δppm： 4.5(m，2H，CO2CH2); 4.1(t，1H，CH(NH2)CO); 3.5-2.7(m，8H，4CH2N); 1.7-1.3(m，10H，5CH2)実施例３ ：L-NNAの3-(ジメチルアミノ)プロピルエステル 第１工程： N-(β-ヒドロキシエチル)-モルホリンの代わりに3-(ジメチルアミノ)-プロパ ノールを使用して、実施例１の第１工程に記載の方法に従って、一般式(４)で示 される対応する化合物を得た。化合物(４)をフラッシュクロマトグラフィー（CH Cl3／EtOH 8：2）により精製した。粘稠生成物を得た。 CCM：rf：0.17（CHCl3／MeOH 7：3）1 H-NMR，100MHz，CDCl3，TMS，δppm： 5.4(d，1H，NHBoc); 4.2(m，3H，COOCH2 及びCHNHBoc); 3.4(m,2H, NHCH2 ); 2.3(m，8H，CH2N及び(CH3)2N); 1.7(m，6H，3CH2 )第２工程 ： 実施例１の第２工程に記載の方法に従って、化合物Ｉを二塩酸塩の形で得 た。 融点：178℃ - 吸湿性白色粉末 CCM：rf：0.28（2-プロパノール／水／NH4OH ７：３：0.1） MH+(塩基)＝3781 H-NMR，100MHz，D2O，δppm： 4.15(m，3H，CH(NH2)CO，COOCH2 ); 3.1(m，4H，NHCH2及びCH2N); 2.2(s， 6H，(CH3)N); 1.7(m，6H，3CH2 )実施例４ ：L-NNAのモルホリノプロピルエステル 第１工程： N-(β-ヒドロキシエチル)-モルホリンの代わりに3-モルホリノプロパノールを 使用する以外は実施例１の第１工程に記載のように操作して、対応する化合物( ４)を得た。該化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。 融点：106℃ CCM：rf：0.34(CHCl3／EtOH 85：15)1 H-NMR，100MHz，CDCl3，TMS δppm： 7.8(2H，NH2); 5.4(d，1H，NHBoc); 4.3(m，3H，CHNHBoc，CO2-CH2 ); 3.8-3.3(m，7H，CH2 NH,CH2-O-CH2，NH); 2.4(m，6H，3CH2N); 1.9(m,6H， 3CH2); 1.4(一重線，9H，tBu)第２工程 ： 実施例１の第２工程に記載の方法に従って、化合物Ｉを二塩酸塩の形で得た。 融点：232℃ - 吸湿性白色粉末 CCM：rf：0.39（2-プロパノール／水／NH4OH ７：３：0.1） [α]D 20＝＋8.2(H2O) MH+＝347(塩基) 1 H-NMR，100MHz，D2O，δppm： 4.15(m，3H，CH(NH2)CO，CO2-CH2 ); 3.9-3.3(m，6H，CH2OCH2，CH2NH); 3.1-2.9(m，6H，3CH2N); 2-1.4(固体，6H，3CH2)実施例５ ：L-NNAのモルホリノヘキシルエステル 第１工程： N-(β-ヒドロキシエチル)-モルホリンの代わりに6-モルホリノヘキサノールを 使用する以外は、実施例１の第１工程に記載のように操作して、対応する化合物 (４)を得た。該化合物をフラッシュクロマトグラフィー（CHCl3／EtOH 90：10） により精製した。粘稠生成物を得た。 融点：99℃ CCM：rf：0.32(CHCl3／EtOH 85：15)1 H-NMR，100MHz，CDCl3，TMS，δppm： 7.7(2H，NH2); 5.4(d，1H，NHBoc); 4.25(m，3H，CHNHBoc，CO2-CH2 ); 3.6-3.3(m，7H，CH2NH,CH2OCH2，NH); 2.4(m，6H，3CH2N); 1.8-1.3(固 体,3H，tBu + 6CH2)第２工程 ： 実施例１の第２工程に記載の方法により化合物Ｉの二塩酸塩を得た。 融点：214℃ - 吸湿性化合物 CCM：rf：0.52（2-プロパノール／水／NH4OH ７：３：0.1） MH+＝389(塩基) [α]D 20＝＋6.67(H2O)1 H-NMR，100MHz，D2O，δppm： 4.1(m，3H，CH(NH2)CO，CO2CH2); 4-3.3(固体，6H，CH2OCH2，CH2NH); 2.1-1.9(m，6H，3CH2N); 1.8-1(m，12H，6CH2) 実施例６ ：L-NNAのイミダゾロエチルエステル 第１工程： N-(β-ヒドロキシエチル)-モルホリンの代わりに2-ヒドロキシエチル-3-イミ ダゾールを使用する以外は前記の操作方法(実施例１の第１工程)に従って、対応 する化合物(４)を得た。該化合物をシリカカラムで精製した(CHCl3／EtOH 9：1 、次いで88:12)。 融点：102℃ CCM：rf：0.19(CHCl3／EtOH／NH4OH 85：15：0.1)1 H-NMR，100MHz，CDCl3，TMS，δppm： 8(2H，NH2); 7.6(1H，NH); 7(d，2H,イミダゾール); 5.7(d，1H，NHBoc); 4.3-4.1(m，5H，CHNHBoc，CO2CH2 ，CH2-イミダゾール); 3.3(d，2H， CH2 NH); 1.4(m，13H，tBu，2CH2)第２工程 ： 前記の方法(実施例１の第２工程)に従って所望の化合物Ｉを二塩酸塩の形で得 た。 融点：228℃ - 吸湿性黄色固体 MH+＝314(塩基) CCM：rf：0.39（2-プロパノール／水／NH4OH ７：３：0.1）1 H-NMR，100MHz，D2O，δppm： 7.3(d，2H，イミダゾール); 4.4(m，4H，CO2CH2 及びCH2-イミダゾール); 4(t，1H，CH(NH2)CO); 3.1(t，2H，CH2NH); 1.5(m．4H．2CH2)実施例７ ：L-アルギニンのモルホリノエチルエステル 第１工程： 前記の方法(実施例１の第１工程)に従って操作して、L-N(Z)-NG-ニトロア ルギニン、すなわち基Ｒ3が保護基Ｚを表す化合物IIと、N-(β-ヒドロキシエチ ル)-モルホリンとを反応させて対応する化合物(４)を得た。該化合物をフラッシ ュクロマトグラフィー（CHCl3／EtOH 9：1、次いで89:11）により精製した。粘 稠生成物を得た。 融点：65℃ CCM：Rf：0.28(CHCl3／EtOH 85：15)1 H-NMR，100MHz，CDCl3，TMS，δppm： 8.5(1H，NH); 7.3(2H，NH2); 7.2(s，5H,φ); 5.7(d，1H，NHZ); 5(s，2H,CH2φ); 4.2(m，3H，CHNHZ及びCO2CH2); 3.6(m，6H，CH2NH及び CH2OCH2); 3.4(1H，NH); 2.4(m，6H，3CH2N); 1.6(m，4H，2CH2)第２工程 ： 先の工程で得られた化合物(4)をエタノールに溶解し、水添分解した。水添分 解はPARR装置中で10％Pd/Cの存在下に、50psiの圧力、室温で行った。先駆物質 の消失をTLCで追跡し、反応は４時間で終了した。濾過後、溶媒を40℃で除去し た。粘稠残留物を最小限のエタノールで回収した。ジエチルエーテルに溶解した １N塩酸を加え、３時間攪拌した。徐々に沈殿が生成した。固体をデカントして 分離し、乾燥エーテルで２回洗浄した。該固体を減圧下で乾燥し、凍結乾燥した 。非常に吸湿性で、塩酸を含有する淡黄色生成物を得た。 融点：＞240℃（分解） MH+＝288(塩基)1 H-NMR，100MHz，D2O，δppm： 4.4(m，2H，CO2CH2); 4.1(t，1H，CH(NH2)CO); 3.7(m，4H，CH2OCH2); 3.4(m，4H，CH2N，NHCH2); 3.1(m，4H，N(CH2)2); 1.6(m，4H，2CH2)実施例８ ：L-アルギニンのピペリジノエチルエステル 第１工程： N-(β-ヒドロキシエチル)-モルホリンの代わりにN-(β-ヒドロキシエチル)-ピ ペリジンを使用する以外は実施例７の第１工程の操作方法に従って、一般式(４) で示される対応する化合物を製造し得る。該化合物はフラッシュクロマトグラフ ィーにより精製することができる。第２工程 ： 前記の方法(実施例７の第２工程)に従って化合物Ｉの塩酸塩を製造し得る。実施例９ ：L-アルギニンのN-イミダゾロエチルエステル 第１工程： N-(β-ヒドロキシエチル)-モルホリンの代わりにN-(β-ヒドロキシエチル)-ピ ペリジンを使用する以外は実施例７の第１工程の操作方法に従って、対応する一 般式(４)で示される化合物を製造し得る。該化合物はフラッシュクロマトグラフ ィーにより精製することができる。第２工程 ： 前記の方法(実施例７の第２工程)により化合物Ｉの塩酸塩を製造し得る。実施例10 ：L-NG-メチルアルギニン(L-NMA)のモルホリノエチルエステル 第１工程： 実施例１の第１工程の操作方法に従って、L-N(Z)-NG-メチルアルギニンとN-( β-ヒドロキシエチル)-モルホリンとを反応させることにより、一般式(4)で示さ れるの対応する化合物を製造し得る。該化合物はシリカカラムを用いてクロマト グラフィーにより精製することができる。第２工程 ： 実施例７の第２工程に記載の方法により、化合物Ｉの塩酸塩を製造し得る。実施例11 ：L-NNAのモルホリノアミド 第１工程：L-NBoc-NG-ニトロアルギニンのアミド 等モル量のL-NBoc-NG-ニトロアルギニン、モルホリン及び1-ヒドロキシ-ベン ゾトリアゾール(HOBT)を無水DMFに溶解した。0℃に冷却し、当量のDDCを加えた 。0℃で10分間保持した。反応を0℃で20分間、次いで室温で６時間続けた。通常 の処理を行った後、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液CHCl3／MeOH 95：5 ）により油状物を得た。該油状物は結晶化した。 CCM：rf：0.66（CHCl3／MeOH 8：2） IRヌジョール cm-1：γNH：3400-3300；γBoc：1700;γアミト゛：16301 H-NMR，100MHz，CDCl3，TMS，δppm： 5.8(1H，d，NHBoc); 3.7(m，1H，CHNBoc); 3.5(固体，4H，2CH2O); 3.4(m，2H，NHCH2); 2.8(m，4H，CH2-N-CH2); 1.7(m，4H，CH2CH2); 1.4(一重線，9H，tBu)第２工程 ：NH2基の脱保護 先の工程で得られた生成物(４)を無水ジクロロメタンに溶解し、20％トリフル オロ酢酸を加えた。周囲温度で攪拌し、ガスを放出させた。溶媒を除去し、残留 物を水で回収した。得られた溶液をイオン交換樹脂に通した。粘稠生成物を得た 。該生成物はアセトンを加えると結晶化した。 融点：246℃ MH+＝289 [α]D 20＝＋17.2(H2O) CCM：rf：0.18（CHCl3／MeOH 8：2） IR:ヌジョール:cm-1：γNH：3400-3300；γアミト゛：16301 H-NMR，100MHz，D2O，δppm： 3.8(m，1H，CH(NH2)CO); 3.5(m，8H，モルホリン); 3.1(m，2H，CH2NH); 1.4(m，4H，CH2CH2);実施例12 ：L-NG-ニトロアルギニンのモルホリノエチルエステルとイブプロフェ ンとの塩 イブプロフェン２×10-3Ｍを２当量の水酸化ナトリウムを含有する水15mlに溶 解した。次いで、この溶液をL-NNAのモルホリノエチルエステル２×10-3Ｍの水 溶液(７ml)に徐々に加えた。混合物は濁った。60℃で30分間攪拌しながら加熱し た。透明溶液を得、これを冷却した後に凍結乾燥して白色粉末を得た。 融点＞260℃ - 塩は水溶性である1 H-NMR，100MHz，D2O，δppm： 7(4H,φ); 4.6(m，3H，CHNCO及びCO2CH2 ); 3.7-3.4(m，6H，2CH2 N); 3-2.9(m，4H，N(CH2)2); 2.3(d，2H，CH2φ); 1.7-1.5(固体，5H，2CH2 及びCH); 1.2(d，3H，CH3); 0.7(d，6H，2CH3) 実施例１のエステルとサリチル酸との塩(実施例13)及び同エステルとスリンダ ックとの塩(実施例14)を同じ方法により製造した。これらの塩は全て吸湿性であ った。実施例15 ：L-NNAのモルホリノアミドとアセチルサリチル酸との塩 L-NNAのモルホリノアミドを水30mlに溶解した。アセチルサリチル酸を攪拌し ながら加え、混合物に徐々に溶解させた。次いで、得られた透明溶液を凍結乾燥 し、白色粉末を得た。 融点＞240℃ - 塩は水溶性である 実施例11の生成物と他のカルボン酸、例えばサリチル酸、スリンダック又はイ ブプロフェンとの塩を同様の方法により製造し得る。これらの塩は全て吸湿性で ある。 本発明の化合物の生理活性を以下の試験により例証する。 １．生体外(in vitro)生理活性の測定 1.1 内皮の構成ＮＯシンターゼ フェニルエフリン(phenylephrine)により予め収縮させた(precontactee)ラッ トから単離した大動脈にカルバコール(carbachol)で生じさせた依存性内皮弛緩 を拮抗する能力(Auguetら、1992年)から、前記の種々の生成物の構成内皮ＮＯシ ンターゼの阻害特性を評価した。材料及び方法 頚部脱臼により殺したスプラーク・ダウレー(Sprague Dawley)雄性ラット(290 〜350g)から胸部大動脈を取り出した。この大動脈を下記の組成(mM)： NaCl：118； KCl 4.7； MgSO4：1.17； KH2PO4 1.18； CaCl2 2.5； NaHCO3：25； グルコース：11 をもつグルコース添加クレブス・ヘンゼライト培地に入れた。この培地を37℃に 保ち且つカルボゲン(carbogen)(Ｏ295％ -CO2５％)気流を連続的に供給した。 過剰の結合組織及び脂肪を取り除いた後に、前記の大動脈血管を輪状(幅２mm) に切断し、20ml容の槽に２gの圧力下で懸濁させた。収縮の記録はデータ収集装 置(IOS Dei-Lierre)に連結した等尺性収縮捕集装置(capteurs isometriques)を 用いて行った。化合物及び処理 １時間静置した後に、前記動脈の緊張をフェニルエフリン(PEと略記する、10- 6 Ｍ)で増大させた。収縮が最大に達した際(10分)に、前記の槽にカルバコール(1 0-5Ｍ)を導入して内皮層の統合性(integrite)を調べた。次いで、前記標本(prep arations)を洗浄し、45分間静置した後に、PE(10-6Ｍ)を最大収縮時に前記の槽 に再導入した。最大弛緩に達した際にカルバコール10-5Ｍを注入した。供試化合 物を累積投与量方式で前記の槽に導入した。 得られた結果を下記の表１に要約する。 1.2 ニューロンの構成ＮＯシンターゼ 序論 ブレッド(Bredt)とスナイダー(Snyder)によって報告された方法(1990年)に従 って、ＮＯシンターゼの活性の測定を行った。材料及び方法 スプラーク・ダウレー ラット〔280g、チャールス・リバー(Charles River)産 〕の脳を迅速に取り出し、４℃で乾燥し、次いでトーマス・ポット(potter-de T homas)を使用して組織１g当たりHEPES緩衝液５mlに対応する容量の抽出緩衝液中 でホモジナイズした(往復10回)。次いで、ホモジネートを遠心分離した(21,000g で、４℃で15分間)。 上清を取り出し次いで該上清を、Dowex AG 50 WX-8樹脂(Na+型、BioRad社製) １mlを充填し、予め蒸留水と抽出緩衝液で洗浄したカラムに通した。試 料は前記のカラムを通した後に４℃で保存し、迅速に調剤した。 調剤はガラス製試験管中で行った。HEPES 100mM、pH 7.4のEDTA、CaCl22.5mM 、ジチオトレイトール２mM、還元NADPH２mM、カルモジュリン10μG/ml及びテト ラヒドロビオプテリン10μMを含有する培養緩衝液100μlを試験管に入れ、トリ チウム化した(トリチウムで標識した)アルギニン(比活性：56.4 Ci／ミリモル、 Amersham社製)100nMと非放射性アルギニン40nMとを含有する溶液25μlを加えた 。ホモジネート50μlを加えることによって反応を開始させた。最終容量は200μ lであった(損失した25μlは水又は供試化合物であった)。 周囲温度で30分間培養した後に、酵素反応を停止用緩衝液(HEPES 20mM、pH 5. 5；EDTA２mM)を加えることにより停止させた。試料をDowex AG 50 WX-8樹脂(Na+ 型)１mlを充填したカラムに通し、蒸留水２mlで溶出した。シンチレーション液1 0mlを加えた後に、放射能を液シンチレーション分光計を用いて定量した。ブラ ンクについて上記の実験方法と同じ実験方法に従って行った。ブランクでは試料 50μlを抽出緩衝液50μlに置き換えた。それぞれの放射能総量を測定した。 得られた結果を、タンパク質１mg当たりにつき１分間当たりに形成されたシト ルリンの量をピコモル(p moles)で表した。タンパク質濃度はブラッドフォード( Bradford)の方法(1976年)に従って行った(表２)。 1.3 誘導ＮＯシンターゼ マクロファージは前炎症(proinflammatory)刺激によって誘導ＮＯシンターゼ から一酸化窒素を生成した。LPS〔大腸菌(E．coli)〕とγ-INFで予め48時間刺激 したJ774Ａ1骨髄単核細胞のホモジネートから、マクロファージの誘導ＮＯシン ターゼを調製した。材料及び方法 １ - 細胞：前記ＮＯシンターゼの培養と誘導 J774Ａ1細胞(ATCC ref.TIB 67)を、SVF10％のDMEM中で５％Co2雰囲気下に37℃ で培養した。前記細胞は150cm3容フラスコ中で細胞数５×103個／cm3の割合で接 種した。培養はSVF10％のDMEM中でLPS(１μg/ml)とマウスのγ-INF(50U／ml)と の存在下で24時間行った。 ２ - 部分精製ＮＯシンターゼの調製 前記の細胞をPBSで洗浄し、次いで冷緩衝液Ａ(４℃)(緩衝液Ａ：HEPES 50mM、 １N NaOHでpH４に調整したジチオトレイトール0.5mM)４ml中に細胞掻き落とし器 (Cell Scraper)で掻き落とした。直ちにペプスタチンＡ１mg/ml、ロイペプチン １mg/ml、大豆由来のトリプシンの阻害剤１mg/ml、アンチパイン１mg/ml、PMSF( Pefobloc)10mg/mlを加えた。 遠心分離(1,000g、４℃、５分間)した後に、底にたまった濃厚物を採取し、緩 衝液１mlに戻し、次いで４℃で超音波処理し、得られたホモジネートを超遠心分 離した(100,000g、４℃、60分間)。上清に10％グリセリンを加えた後に−80℃で 凍結し、予め小分けした。得られた調製物を同じ日に試験したが、−80℃で10日 間保存した後にもその活性を保持した。小分け試料(aliquot)をブラッドフォー ドの微量法によるタンパク質投与用に保存した。 ３ - 酵素試験 この試験はＮＯシンターゼによりL-アルギニンをL-シトルリンに変化させるこ とからなる。 ａ．L-アルギニンのL-シトルリンへの変換 - 反応用緩衝液すなわち緩衝液Ｂ：HEPES 100mM、１N NaOHでpH7.4に調整した ジチオトレイトール0.5mM。この緩衝液を数日間４℃で保存した。ＮＯシンター ゼの補因子、すなわちテトラヒドロビオプテリン10μM、FAD10μM、NADPH ２mM 、CaCl2 2.5mM、BSA １mg/ml（酵素を可溶化させるため）を直ちに加えた。 - L-アルギニン溶液： L-アルギニンは最終的に40μMであった。反応を継続させるために、前記溶液 に(3H)-L-アルギニンを100nMの最終濃度で添加することによってアイソトープ溶 液を調製した。 - 酵素調剤： 酵素活性を示す予め行った試験に従って、前記溶液をそのままで又は1/10度で 使用した。 - 阻害剤： これは水性媒体中又はDMSO中の濃厚溶液から緩衝液Ｂ中で調製し、阻害剤 を含有していない対照と比較して試験した。適用可能な場合にはDMSO対照を加え た。 - 反応の停止： 緩衝液Ｃ：HEPES 20mM、EDTA ２nM、１N HClで調整したpH5.5、を２ml加える ことにより反応を停止させた。 - L-アルギニンとL-シトルリンの分離： 液体しか通さないようにガラス玉で塞いだ２ml注射器中で緩衝液Ｃで予め平衡 状態にしておいたDowex 50X-8（陽イオン交換樹脂）0.5mlを用いて行った。 Dowex 50X-8はL-アルギニンを保持した。採取した試料を一緒にし、残部を蒸 留水２mlでシトルリンから溶離した。 水性溶媒４mlにInsatagel Plus 16mlを加え、Packard capture 中でフラスコ のシンチレーションを算出した。 - 算出： に従ってそれぞれの値について算出を行った。 次いで、図Ｐ6Cに抑制曲線をプロットし、化合物のＩＣ50値を測定した。ＩＣ50 値は異なる酵素調剤を用いて行った２つの実験の平均値である。得られた結果 を表３に示す。 ２- 生体内(in vivo)生理活性の測定 カラゲニン浮腫 原理 カラゲニンすなわち藻類から抽出したムコ多糖の懸濁液を足底皮下に注射する と局部炎症反応を誘発する。抗炎症性化合物はその作用様式によって異なる方法 でこのカラゲニン浮腫を拮抗する(Winterら、1962年)。ＮＯシンターゼ阻害剤は この試験においてある種の効果を示している(Antunesら、1991年)。材料及び方法 18時間絶食させた体重140〜215gのスプラーク・ダウレー VAF雄性ラット〔チ ャールス・リバー産、St Aubin les Elbeuf〕８匹を使用した(ｎ＝８)。 - 後ろ足の一方の足底に生理学的血清中のカラゲニン１％懸濁液を動物 １匹当たり１mlを注射することによって浮腫を得た。 - カラゲニンを注射したから１時間30分後に及び３時間後に肢体容積測定法(p lethysmorgraphy)によって足の容積を測定した。供試動物それぞれについて、前 記のそれぞれの時間における足の炎症の割合を算出した(水による肢体容積測定 装置 - Ugo Basil)。結果 得られた結果を表４に示す。（NS＝効果なし、*＝効果あり、**＝非常に効果 あり、***＝高い効果あり）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/215 ＡＢＬ Ａ６１Ｋ 31/215 ＡＢＬ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＺ ＡＤＺ 31/415 ＡＣＶ 31/415 ＡＣＶ 31/445 ＡＥＤ 31/445 ＡＥＤ 31/535 ＡＣＪ 31/535 ＡＣＪ Ｃ０７Ｄ 233/60 １０３ Ｃ０７Ｄ 233/60 １０３ 295/08 295/08 Ｚ 295/18 295/18 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 シヤブリエ ド ラソーニエル，ピエール −エタンヌ フランス国 エフ−75016 パリ，リユ ミシエル−アンジユ，75ビ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ： 〔式中、Ａは水素原子、低級アルキル基又はニトロ基を表し、 Ｅは酸素原子又は共有結合を表し、 ｎは０又は１〜12の整数であり、且つ Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して分岐状又は線状のアルキル鎖を表すか、あるいは Ｒ1及びＲ2はこれらが結合している窒素原子と一緒になって次の式： (式中、Ｘは水素原子、硫黄原子又は窒素原子あるいはイミノ基、アルキルイミ ノ基又はメチレン基を表す)で示される飽和又は不飽和の５員環又は６員環を形 成する；但し、ｎが０であり、Ｅが共有結合を表し、Ａが水素原子を表し且つＲ1 及びＲ2がそれぞれ独立してアルキル基を表すか又は一緒になってピペリジン環 、モルホリン環又はイミダゾール環を形成するか、あるいはＡがニトロ基を表し 且つＲ1及びＲ2がピペリジン環を形成する場合の一般式Ｉで示される化合物を除 く〕で示されるL-アルギニンの誘導体；及びその製薬学的に許容し得る塩。 ２．ｎが１〜12の整数である請求項１記載の誘導体。 ３．Ｅが酸素原子を表し、Ａがニトロ基又は水素原子を表し且つＲ1及びＲ2が 一緒になってモルホリン環、ピペリジン環又はイミダゾール環を形成する場合の 請求項２記載の誘導体。 ４．ｎが０であり、Ｅが共有結合を表し、Ａがニトロ基を表し且つＲ1及びＲ2 が一緒になってモルホリン環を形成する場合の請求項１記載の誘導体。 ５．請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、次の一般式 (２)： (式中、Ａは低級アルキル基又はニトロ基を表し且つＲ3は保護基を表す)で示さ れる化合物と、次の一般式(３)： H-E-(CH2)n-NR1R2 （３） (式中、ｎ、Ｅ、Ｒ1及びＲ2は前記の意義を有する)で示される化合物とを結合剤 の存在下で０〜30℃で反応させ、次いでこのようにして得られた次の一般式(４) ： で示される化合物から保護基Ｒ3を脱離させて、前記の一般式Ｉで示される化合 物であって式中のＡがニトロ基又は低級アルキル基を表す場合の化合物を製造し 、また前記の一般式Ｉで示される化合物であって式中のＡが水素原子を表す場合 の化合物を所望する場合には、ＡがNO2基を表す場合の一般式Ｉで示される対応 する化合物のニトロ基を脱離させることによって脱保護することからなる、請求 項１〜４のいずれかに記載の化合物の製造方法。 ６．使用する結合剤がN,N´-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ベンゾ トリアゾール-1-イル-オキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフル オロホスフェート(BOP)又はベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリスピロリジ ノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)である請求項５記載の方 法。 ７．1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)又は4-ジメチルアミノピリジン(D MAP)を結合剤に対する添加剤として使用する請求項５又は６のいずれかに記載の 方法。 ８．保護基Ｒ3がベンジルオキシカルボニル(Z)基及びt-ブトキシカルボニル(B oc)基である請求項５〜７のいずれかに記載の方法。 ９．基Ｒ3とニトロ基とを同時に脱離させてＡが水素原子を表す場合の化 合物Ｉを製造する請求項５〜８のいずれかに記載の方法。 10．有効成分として少なくとも請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を薬学 的に許容し得る希釈剤又は担体の少なくとも１種とを含有する医薬組成物。 11．有効成分として一般式ＩA： 〔式中、Ａは水素原子、低級アルキル基又はニトロ基を表し、 Ｅは酸素原子又は共有結合を表し、 ｎは０又は１〜12の整数であり、且つ Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して分岐状又は線状のアルキル鎖を表すか、あるいは Ｒ1及びＲ2はこれらが結合している窒素原子と一緒になって次の式： (式中、Ｘは水素原子、硫黄原子又は窒素原子あるいはイミノ基、アルキルイミ ノ基又はメチレン基を表す)で示される飽和又は不飽和の５員環又は６員環を形 成する；但し、ｎが０であり、Ｅが共有結合を表し且つＡが水素原子を表し、Ｒ1 及びＲ2がそれぞれ独立してアルキル基を表す場合の一般式Ｉで示される化合物 を除く〕で示される化合物の少なくとも１種又はこの化合物の塩と、製薬学的に 許容し得る希釈剤又は担体の少なくとも１種とを一緒に含有する医薬組成物。 12．一般式ＩB： 〔式中、Ａは水素原子、低級アルキル基又はニトロ基を表し、 Ｅは酸素原子又は共有結合を表し、 ｎは０又は１〜12の整数であり、且つ Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して分岐状又は線状のアルキル鎖を表すか、あるいは Ｒ1及びＲ2はこれらが結合している窒素原子と一緒になって次の式： (式中、Ｘは水素原子、硫黄原子又は窒素原子あるいはメチレン基、アルキルイ ミノ基又はイミノ基を表す)で示される飽和又は不飽和の５員環又は６員環を形 成する〕で示されるL-アルギニンの誘導体又は該誘導体の塩の使用であって、中 枢及び末梢神経系の病気の治療薬を製造するための使用。 13．泌尿系及び胃腸系の炎症型又は非炎症型の機能障害の病気の治療薬を製造 するための、請求項12記載の一般式ＩBで示されるL-アルギニン誘導体の使用。 14．肺臓血管又は心臓血管系に関連した病気の治療薬を製造するための、請求 項12記載の一般式ＩBで示されるL-アルギニン誘導体の使用。
JP52665796A 1995-03-04 1996-03-04 Ｎｏシンターゼの阻害剤として活性を有するアルギニン類縁体 Expired - Fee Related JP3496061B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9504350.1A GB9504350D0 (en) 1995-03-04 1995-03-04 Arginine derivatives
GB9504350.1 1995-03-04
PCT/FR1996/000337 WO1996027593A1 (fr) 1995-03-04 1996-03-04 Analogues de l'arginine ayant une activite en tant qu'inhibiteurs de la no synthase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH11501043A true JPH11501043A (ja) 1999-01-26
JP3496061B2 JP3496061B2 (ja) 2004-02-09

Family

ID=10770627

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP52665796A Expired - Fee Related JP3496061B2 (ja) 1995-03-04 1996-03-04 Ｎｏシンターゼの阻害剤として活性を有するアルギニン類縁体

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5972940A (ja)
EP (1) EP0813529B1 (ja)
JP (1) JP3496061B2 (ja)
KR (1) KR19980702738A (ja)
CN (1) CN1071328C (ja)
AT (1) ATE223907T1 (ja)
AU (1) AU700871B2 (ja)
BG (1) BG62520B1 (ja)
CA (1) CA2215476C (ja)
CZ (1) CZ290747B6 (ja)
DE (1) DE69623602T2 (ja)
ES (1) ES2182964T3 (ja)
GB (1) GB9504350D0 (ja)
HU (1) HUP9801200A3 (ja)
NZ (1) NZ303235A (ja)
PL (1) PL188916B1 (ja)
RU (1) RU2168493C2 (ja)
SK (1) SK282664B6 (ja)
WO (1) WO1996027593A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9504350D0 (en) * 1995-03-04 1995-04-26 Sod Conseils Rech Applic Arginine derivatives
FR2808525A1 (fr) * 2000-05-05 2001-11-09 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'aminoacides et leur application a titre de medicaments
CA2407830A1 (fr) * 2000-05-05 2001-11-15 Serge Auvin Derives d'aminoacides et leur preparation a titre de medicaments
FR2824825B1 (fr) * 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2005303610B2 (en) * 2004-11-12 2011-07-21 Ucl Business Plc Guanidine derivatives as inhibitors of DDAH
HU0800031D0 (en) * 2008-01-16 2008-03-28 Biotech Hungary Kutato Es Fejl Method for stabilization of s-nitrosoglutathione and composition prepared by the same

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3978045A (en) * 1973-08-13 1976-08-31 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. N2 -dansyl-L-arginine derivatives, and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
NL165652C (nl) * 1973-08-13 1981-05-15 Mitsubishi Chem Ind Werkwijze ter bereiding van een preparaat met anti- trombosewerking en/of diagnosticum voor trombine in bloed op basis van l-argininederivaten, het gevormde preparaat, het gevormde diagnosticum en werkwijze ter bereiding van l-argininederivaten.
US4133880A (en) * 1974-11-08 1979-01-09 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. N2 -Substituted-L-arginine derivatives and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
CA1106851A (en) * 1975-08-08 1981-08-11 Shosuke Okamoto N.sup.2-substituted-l-arginine derivatives and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
US4585757A (en) 1984-07-27 1986-04-29 Texas Tech University Health Sciences Center Hypotensive active peptides
US4687840A (en) 1986-02-11 1987-08-18 Texas Tech University Health Sciences Center Hypotensive active peptides
DE4011505C2 (de) * 1990-04-10 1995-01-12 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Nitratoalkancarbonsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5028627A (en) * 1989-09-13 1991-07-02 Cornell Research Foundation, Inc. Method of using arginine derivatives to inhibit systemic hypotension associated with nitric oxide production or endothelial derived relaxing factor
GB8929076D0 (en) * 1989-12-22 1990-02-28 Scras Treatment of shock by blocking agents of edrf effect or formation
GB9200114D0 (en) * 1992-01-04 1992-02-26 Scras Dual inhibitors of no synthase and cyclooxygenase
US5281627A (en) * 1992-05-28 1994-01-25 Cornell Research Foundation, Inc. Substituted arginines and substituted homoarginines and use thereof
GB9504350D0 (en) * 1995-03-04 1995-04-26 Sod Conseils Rech Applic Arginine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69623602D1 (de) 2002-10-17
AU4947996A (en) 1996-09-23
AU700871B2 (en) 1999-01-14
HK1013777A1 (en) 1999-09-10
GB9504350D0 (en) 1995-04-26
JP3496061B2 (ja) 2004-02-09
ATE223907T1 (de) 2002-09-15
CZ268797A3 (cs) 1998-07-15
BG62520B1 (bg) 2000-01-31
HUP9801200A2 (hu) 1998-09-28
EP0813529B1 (fr) 2002-09-11
CA2215476A1 (fr) 1996-09-12
PL188916B1 (pl) 2005-05-31
NZ303235A (en) 1999-08-30
CA2215476C (fr) 2006-08-15
CN1071328C (zh) 2001-09-19
ES2182964T3 (es) 2003-03-16
RU2168493C2 (ru) 2001-06-10
US5972940A (en) 1999-10-26
PL322069A1 (en) 1998-01-05
CZ290747B6 (cs) 2002-10-16
SK112197A3 (en) 1998-01-14
HUP9801200A3 (en) 1998-12-28
CN1179774A (zh) 1998-04-22
SK282664B6 (sk) 2002-11-06
KR19980702738A (ko) 1998-08-05
BG101942A (bg) 1999-01-29
EP0813529A1 (fr) 1997-12-29
WO1996027593A1 (fr) 1996-09-12
DE69623602T2 (de) 2003-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2656699B2 (ja) 置換ベンジルアミノキヌクリジン
JPH06239822A (ja) 新規なｎ−ベンゾイルアミノ酸誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物およびこれらの化合物を製造する方法
EA029097B1 (ru) Совместные кристаллы и соли ингибиторов ccr3
JPH11501043A (ja) Ｎｏシンターゼの阻害剤として活性を有するアルギニン類縁体
EP0739892A2 (de) Chromon-Derivate
JPWO1994001392A1 (ja) （−）−リトドリン
HU203766B (en) Process for producing estramustine-esters and pharmaceutical compositions containing them as active components
JPS6230762A (ja) 新規５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド誘導体
US4405607A (en) Novel pentapeptides, processes for their production, pharmaceutical compositions comprising said pentapeptides and their use
JP7050336B2 (ja) 重水素化化合物及びその医薬的用途
JPS62169730A (ja) トリプトフアンを含有するオリゴペプチドを用いる神経障害の治療方法
US20020111484A1 (en) Novel cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
US5190924A (en) Peptide amides and amide dimers useful as muscle relaxants
CN112442011B (zh) 一种前药化合物及其在治疗癌症方面的应用
DE69512313T2 (de) Pseudopeptidderivate der Neurokinine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
CN115894339A (zh) 2-氟联苯-4-乙酸衍生物及其制备方法与应用
CN112442010B (zh) 一类前药化合物及其在治疗癌症方面的应用
EP0166439B1 (en) 4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one derivatives
SU791241A3 (ru) Способ получени производных 4,5,6,7-тетрагидроимидазо 4,5-с пиридина
CA1087193A (en) 2- (dimethylamino)(3-pyridyl)methyl -cyclohexanol and related compounds
EP0069894B1 (de) Optisch aktives Dipeptide, seine pharmazeutisch verträglichen Salze, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
JP3541230B2 (ja) ホスホノメチルジペプチド類
US4904670A (en) Pyridine derivatives having anxiety state or sleep thereapeutic properties
JP2002511451A (ja) アザシクロアルカン誘導体、その製造及び治療上の使用
HU195214B (en) Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071128

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081128

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091128

Year of fee payment: 6

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091128

Year of fee payment: 6

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091128

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101128

Year of fee payment: 7

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees