JPH11501049A

JPH11501049A - イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体

Info

Publication number: JPH11501049A
Application number: JP8529971A
Authority: JP
Inventors: ジョンベスウィック，ポール; バクスターキャンベル，イアン; ナイラー，アラン
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1995-04-04
Filing date: 1996-04-02
Publication date: 1999-01-26
Also published as: MX9707379A; CN1186492A; CA2216809A1; SK133297A3; IS4570A; HUP9801602A2; AU5276696A; NO974595L; HUP9801602A3; BG101934A; WO1996031509A1; EP0819127A1; KR19980703559A; NO974595D0; CZ313397A3; NZ304886A; PL322623A1; EA199700209A1; TR199701105T1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体を提供し、式中、Ｒ⁰はハロゲンを表し、Ｒ¹およびＲ²はＨ、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、１または２以上のフッ素原子により置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、ＳＣ_1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキルから独立して選択され、そしてＲ³はＣ_1-4アルキルを表す。式（Ｉ）の化合物はＣＯＸ−２の有効で選択的なインヒビターであり、種々の症状および疾患の疼痛、発熱、炎症の治療において使用される。

Description

【発明の詳細な説明】イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体本発明は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物および医薬におけるそれらの使用に関する。酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）は２つのイソ型、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２で存在することが最近発見された。ＣＯＸ−１は本来同定された構成的酵素に相当するが、ＣＯＸ−２はマイトジェン、エンドトキシン、ホルモン、サイトカインおよび成長因子を包含する多数の因子で容易に誘導可能である。一般に、ＣＯＸの作用により発生したプロスタグランジンは、生理学的役割および病理学的役割の双方を有する。一般に、ＣＯＸ−１は胃腸の完全性および腎臓血流の維持のような重要な生理学的機能において重要な役割を演ずると考えられる。対照的に、誘導可能な形態のＣＯＸ−２は、この酵素の急速な誘導が炎症因子、ホルモン、成長因子およびサイトカインのような因子に応答して起こる、プロスタグランジンの病理学的作用において重要な役割を演ずると考えられる。したがって、ＣＯＸ−２の選択的インヒビターは、ＣＯＸ−１の阻害に関連する潜在的副作用を伴わないで、抗炎症、解熱および痛覚消失の特性を有する。我々は今般ＣＯＸ−２の有効かつ選択的インヒビターである化合物の新規なグループを発見した。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体を提供する。（式中、Ｒ⁰はハロゲンを表し、Ｒ¹およびＲ²はＨ、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、１または２以上のフッ素原子により置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、ＳＣ_1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキルから独立して選択され、そしてＲ³はＣ_1-4アルキルを表す）薬学上許容される誘導体とは、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩、溶媒和物またはエステル、またはこのようなエステルの塩または溶媒和物、または受容体に投与したとき、式（Ｉ）の化合物またはその活性の代謝物または残基を提供（直接的または間接的に）できる他の化合物を意味する。製剤学的使用のために、前述の塩は生理学上許容される塩であるが、他の塩を、例えば、式（Ｉ）の化合物およびその生理学上許容される塩の製造において使用できることが理解されるであろう。式（Ｉ）の化合物の適当な薬学上許容される塩は、無機酸または有機酸、好ましくは無機酸と形成した付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩または硫酸塩を包含する。用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表すために使用される。用語「アルキル」は、基または基の一部分として、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基を意味する。置換基Ｒ¹およびＲ²は、以後定義するように、式（Ｉ）のピリジン環の５、６、７または８位に存在することができる：好ましくは、Ｒ¹は８位に存在し、そしてＲ²は７位に存在するか、またはＲ¹ がＨ以外であるとき、Ｒ²は５、６または７位に存在する。より好ましくは、Ｒ¹ は８位に存在し、そしてＲ²は７位に存在するか、またはＲ¹がＣ_1-4アルキル（例えば、メチル）であるとき、Ｒ²は５または７位に存在する。好ましくは、Ｒ⁰はフッ素を表す。好ましくは、Ｒ¹はＨ、塩素、臭素、Ｃ_1-4アルキル（例えば、メチル）、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル（例えば、ＣＨ₂ＦまたはＣＦ₃）、Ｃ_1-4 ヒドロキシアルキル（例えば、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃）、ＳＣ₁ _-4 アルキル（例えば、ＳＣＨ₃）、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃）を表す。より好ましくは、Ｒ¹はＨ、塩素、臭素またはメチル、ＣＨ₂Ｆ、ＣＦ₃、ＳＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ₃を表す。より好ましくは、Ｒ¹はＣ（Ｏ）ＣＨ₃を表す。好ましくは、Ｒ²はＨ、塩素、臭素、Ｃ_1-4アルキル（例えば、メチル）を表す。より好ましくは、Ｒ²はＨ、臭素またはメチルを表す。好ましくは、Ｒ³はメチルを表す。本発明の範囲内において、各基が下記の意味を有する式（Ｉ）の化合物の一のグループ（グループＡ）が提供される：Ｒ⁰はフッ素を表し、Ｒ¹はＨ、塩素、臭素、Ｃ_1-4アルキル（例えば、メチル）、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチル（例えば、ＣＨ₂ＦまたはＣＦ₃）、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル（例えば、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃）、ＳＣ_1-4アルキル（例えば、ＳＣＨ₃）、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃）を表し、Ｒ² はＨ、塩素、臭素、またはＣ_1-4アルキル（例えば、メチル）を表し、そしてＲ³ はメチルを表す。グループＡの範囲内において、各基が下記の意味を有する化合物のサブグループが提供される：Ｒ⁰はフッ素を表し、Ｒ¹はＨ、塩素、臭素、メチル、ＣＨ₂Ｆ、ＣＦ₃、ＳＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ₃を表し、Ｒ²はＨ、臭素またはメチルを表し、そしてＲ³はメチルを表す。本発明の範囲内において、各基が下記の意味を有する式（Ｉ）の化合物の他のグループ（グループＢ）が提供される：Ｒ⁰はフッ素を表し、Ｒ¹は８位に存在し、そしてＨ、塩素、臭素、Ｃ_1-4アルキル（例えば、メチル）、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチル（例えば、ＣＨ₂ＦまたはＣＦ₃）、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル（例えば、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃）、ＳＣ_1-4アルキル（例えば、ＳＣＨ₃）、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃）を表し、Ｒ²は７位に存在するか、またはＲ¹がＨ以外であるとき、５、６または７位に存在し、そしてＨ、塩素、臭素、またはＣ_1-4アルキル（例えば、メチル）を表し、そしてＲ³はメチルを表す。グループＢの範囲内において、各基が下記の意味を有する化合物サブグループが提供される：Ｒ⁰はフッ素を表し、Ｒ¹は８位に存在し、そしてＨ、塩素、臭素、メチル、ＣＨ₂Ｆ、ＣＦ₃、ＳＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ₃を表し、Ｒ²は７位に存在するか、またはＲ¹がメチルであるとき、５または７位に存在し、そしてＨ、臭素またはメチルを表し、そしてＲ³はメチルを表す。本発明の範囲内において、各基が下記の意味を有する式（Ｉ）の化合物の更なるグループ（グループＣ）が提供される：Ｒ⁰はフッ素を表し、Ｒ¹は８位に存在し、そしてＨ、塩素、臭素、Ｃ_1-4アルキル（例えば、メチル）、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチル（例えば、ＣＨ₂ＦまたはＣＦ₃）、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル（例えば、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃）、ＳＣ_1-4アルキル（例えば、ＳＣＨ₃）、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃）を表し、Ｒ²はＨを表し、そしてＲ³はメチルを表す。グループＣの範囲内において、各基が下記の意味を有する化合物のサブグループが提供される：Ｒ⁰はフッ素を表し、Ｒ¹は８位に存在し、そしてＨ、塩素、臭素、メチル、ＣＨ₂Ｆ、ＣＦ₃、ＳＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ₃を表し、Ｒ²はＨを表し、そしてＲ³はメチルを表す。化合物の上記グループ（および好ましいグループ）の範囲内において、化合物の特に好ましいグループはＲ¹がＣ（Ｏ）ＣＨ₃を表すグループである。本発明は式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体のすべての幾何異性体、互変異性体および光学的形態、およびそれらの混合物（例えば、ラセミ体混合物）を包含するすべての異性体を含むことを理解すべきである。本発明の好ましい化合物は、下記の通りである：３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）− イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）− ８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）− ８−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル）−７−メチル −イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；８−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル− フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）− ８−メタンスルファニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；８−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル− フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；８−フルオロメチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）− ７，８−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）− イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボアルデヒド；５−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル− フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；６−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル− フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル） −イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−メタノール；（±）１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル− フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−エタン−１−オール；およびそれらの薬学上許容される誘導体。本発明の特に好ましい化合物は、下記の通りである：８−アセチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル −フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、およびその薬学上許容される誘導体。本発明の化合物はＣＯＸ−２の有効かつ選択的なインヒビターである。この活性はＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を選択的に阻害する能力により示される。本発明の化合物は、ＣＯＸ−２阻害活性を有することにかんがみて、ヒト医薬および獣医薬において、特に種々の症状および疾患の疼痛、発熱および炎症の治療における使用において重要性を有する。このような症状および疾患はこの分野においてよく知られており、下記のものを包含する：リウマチ熱；インフルエンザまたは他のウイルス感染に関連する症状、例えば、感冒；背下部および頸部の疼痛；頭痛；歯痛；捻挫および挫傷；筋炎；神経痛；滑膜炎；関節炎、例えば、慢性関節リウマチ；変性関節疾患、例えば、骨関節炎；痛風および強直性脊椎炎；腱炎；滑液嚢炎；皮膚に関係する症状、例えば、乾癬、湿疹、熱傷および皮膚炎；損傷、例えば、運動性損傷および外科的および歯科的処置から生ずるもの。本発明の化合物は、また、ＣＯＸ−２の選択的阻害により媒介される他の症状の治療のために有効であることがある。例えば、本発明の化合物は細胞および新生物の悪性変換および転移性腫瘍の増殖を阻害し、それゆえある種の癌性疾患、例えば、結腸癌の治療において有効であろう。本発明の化合物は、また、ニューロンのフリーラジカル（それゆえ酸化的ストレス）の発生を阻害することによってニューロンの損傷を予防し、したがって、発作；てんかん；およびてんかん性発作（大発作、小発作、ミオクローヌスてんかんおよび部分的発作）の治療において使用できるであろう。本発明の化合物は、また、プロスタノイド誘導平滑筋収縮を阻害し、それゆえ月経困難症および早期分娩の治療において使用できるであろう。本発明の化合物は炎症プロセスを阻害し、したがって、ぜん息、アレルギー性鼻炎および呼吸窮迫症候群；胃腸の症状、例えば、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎；および血管性疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、無形成貧血、ホジキン病、強皮症、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、結膜炎および心筋虚血のような疾患の治療において使用できるであろう。本発明の化合物は、また、眼の疾患、例えば、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織への急性損傷の治療において有効である。本発明の組成物は、また、認知的疾患、例えば、痴呆、特に変性痴呆（老人性痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病を包含する）、および血管性痴呆（多梗塞性痴呆を包含する）、ならびに頭蓋内空間を占有する病変、外傷、感染および関係する症状（ＨＩＶ感染を包含する）、代謝、毒素、酸素欠乏およびビタミン欠乏に関連する痴呆；加齢に関連する軽症の認知障害、特に年令に関連する記憶障害の治療において有効である。本発明の他の面によれば、ヒト医薬または獣医薬において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘導体が提供される。本発明の他の面によれば、ＣＯＸ−２の選択的阻害により媒介される症状の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体が提供される。本発明の他の面によれば、ＣＯＸ−２の選択的阻害により媒介される症状に罹ったヒトまたは動物の被検体に有効量の式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体を投与することを含んでなる、前記被検体を治療する方法が提供される。本発明の他の面によれば、炎症性疾患の治療のための治療剤の製造するための式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体の使用が提供される。本発明の他の面によれば、炎症性疾患に罹ったヒトまたは動物の被検体に有効量の式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体を投与することを含んでなる、前記被検体を治療する方法が提供される。治療に対する言及は、特記しない限り、確立された症状の治療および予防的治療の双方を包含することを理解すべきである。本発明の化合物は１または２以上の他の治療剤と組み合わせて好都合に使用できることが理解されるであろう。付加的治療に適当な薬剤の例は疼痛軽減剤、例えば、グリシンアンタゴニスト、ナトリウムチャンネルインヒビター（例えば、ラモトリジン）、サブスタンスＰアンタゴニスト（例えば、ＮＫ₁アンタゴニスト）、アセトアミノフェンまたはフェナセチン；マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター；酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）インヒビター（例えば、ｉＮＯＳまたはｎＮＯＳインヒビター）；または腫瘍壊死因子αの解放または作用のインヒビター；抗体治療（例えば、モノクローナル抗体の治療）；カフェインを包含する刺激因子；Ｈ₂−アンタゴニスト、例えば、ラニチジン；制酸剤、例えば、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム；抗鼓腸剤、例えば、シメチコン；充血除去剤、例えば、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレヴォーデスオキシエフェドリン；鎮咳剤、例えば、コデイン、ヒドロコドン、カルミフェン、カルベタペンタン、またはデキシトラメトルファン；利尿剤；または鎮静または非鎮静抗ヒスタミン剤を包含する。本発明は式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘導体と１または２以上の他の治療剤との組合わせの使用を包含することを理解すべきである。式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体は医薬組成物の形態で好都合に投与される。したがって、本発明の他の面において、ヒト医薬または獣医薬において使用するための式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体を含んでなる医薬組成物が提供される。このような組成物は、慣用方法において、１または２以上の生理学上許容される担体または賦形剤と混合して使用するために提供される。式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体は任意の適当な方法において処方することができる。例えば、それらは局所的投与または吸入により投与のために、または、より好ましくは、経口的、経皮的または非経口的投与のために処方することができる。医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体をコントロールして放出するような形態であることができる。経口投与のために、医薬組成物は、例えば、許容される賦形剤を使用する慣用手段により調製された錠剤（舌下錠剤を包含する）、カプセル剤、粉剤、溶液、シロップ剤または懸濁液の形態を取ることができる。経皮投与のために、医薬組成物は経皮パッチ、例えば、経皮イオン導入パッチの形態で投与することができる。非経口投与のために、医薬組成物は注射または連続的注入（例えば、静脈内、脈管内または皮下）として投与することができる。組成物は油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形態を取ることができ、そして懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような処方剤を含有することができる。注射による投与のために、これらは好ましくは保存剤を添加した単位投与量または多投与量の形態を取ることができる。また、非経口投与のために、活性成分は適当なビヒクルで再構成される粉剤の形態であることができる。本発明の化合物は、また、デポー製剤として処方することができる。このような長く作用する処方物は、移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与できる。したがって、例えば、本発明の化合物は適当なポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容される油の中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂、または難溶性誘導体、例えば、難溶性塩、を使用して処方することができる。前述したように、本発明の化合物は、また、他の治療剤と組み合わせて使用できる。こうして本発明は、それ以上の面として、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘導体をそれ以上の治療剤と一緒にを含んでなる組合わせを提供する。前述の組合わせは医薬処方物の形態で使用するために好都合に投与することができ、したがって、薬学上許容される担体または賦形剤と一緒に前述の組合わせを含んでなる医薬処方物は本発明のそれ以上の面を構成する。このような組合わせの個々の成分は、別々にまたは組合わされた医薬処方物で順次にまたは同時に投与することができる。式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘導体を同一の疾患状態に対して活性な第２治療剤と組み合わせて使用するとき、各化合物の投与量は化合物を単独で使用するときの投与量と異なることがある。適当な投与量を当業者は容易に理解するであろう。人間の治療のための式（Ｉ）の化合物の提案される１日量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ，例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇであり、これは好都合には１〜４回の投与量で投与される。使用する正確な投与量は、患者の年令および症状、および投与ルートに依存するであろう。したがって、例えば、０．２５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの１日量は全身の投与に適当であろう。式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘導体は、類似構造の化合物の製造についてこの分野において知られている方法により製造することができる。式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘導体の適当な製造方法を下に記載する。下記の式において、特記しない限り、Ｒ⁰〜Ｒ³は上記式（Ｉ）において定義した通りであり、そしてＬｇは離脱基、例えば、スルホネート（例、メタンスルホネート）またはハロゲン（例、臭素）を表す。第一の方法（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物またはその保護された誘導体を、式（ＩＩＩ）の化合物またはその保護された誘導体と反応させることによって製造することができる。この反応は好都合には溶媒、例えば、極性溶媒（例えば、アセトニトリルまたはイソプロパノール）中で、高温、例えば、還流温度において、必要に応じて塩基、例えば、アルカリ金属の重炭酸塩または炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）の存在において実施される。式（ＩＩ）におけるＬｇに関して適当な離脱原子または基は、有機化学に関する多数の標準的テキスト、例えば、'Advanced Organic Chemistry ' 、Jerry Ma rch 著、第４版（Wiley 、１992 ）の第１０ページ、表１０に記載されている。上記反応において特定の基の選択はＲ⁰〜Ｒ³の意味（それゆえ、所望の式（Ｉ）の化合物）および使用する反応条件に依存することを当業者は理解するであろう。他の方法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物またはその保護された誘導体を酸化剤と反応させることによって製造することができる。この酸化は好都合にはモノペル硫酸塩化合物、例えば、ペルオキシモノ硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ^TMとして知られている）を使用して実施され、そしてこの反応は溶媒、例えば、水性アルコール（例えば、水性メタノール）中で、−７８℃と周囲温度との間の温度において実施される。他の方法（Ｃ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、前駆体として式（Ｉ）の他の化合物を利用して、相互変換により製造することができる。例えば、Ｒ¹またはＲ²が塩素、臭素またはヨウ素を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹またはＲ²がＨを表す式（Ｉ）の対応する化合物から、適当なハロゲン化剤（すなわち、塩素化剤、臭素化剤またはヨウ素化剤）で処理することによって製造できる。適当なハロゲン化剤は、対応するＮ−ハロスクシンイミドを包含する。好都合には、この反応は溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロホルム）の存在において周囲温度において実施される。Ｒ¹またはＲ²が１または２以上のフッ素原子で置換されたＣ_1-4アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹またはＲ²が対応するＣ_1-4ヒドロキシアルキルを表す式（Ｉ）の化合物から、適当なフッ素源で処理することによって製造できる。適当なフッ素源は、例えば、ジエチルアミントリフルオライドを包含する。好都合には、この反応は溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）の存在において低温、例えば、−７８℃において実施される。Ｒ¹またはＲ²がＣ（Ｏ）Ｈを表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹またはＲ²がＣＨ₂ ＯＨを表す式（Ｉ）の対応する化合物から酸化により製造できる。適当な酸化剤は、例えば、酸化マンガン（ＩＶ）を包含する。好都合には、この酸化は溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロホルム）の存在において高温（還流）において実施される。Ｒ¹またはＲ²がＣ_1-4ヒドロキシアルキルを表し、かつヒドロキシ基がピリジン環に結合した炭素原子に接続されている式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹またはＲ²が対応するアルデヒドまたはケトンを表す式（Ｉ）の化合物の還元により製造できる。適当な還元剤は、水素化物の還元剤、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムを包含する。好都合には、この還元は溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）の存在において低温、例えば、−７８℃において実施される。当業者は理解するように、上記方法において、分子中の１または２以上の感受性基を保護して望ましくない副反応を防止することが必要であるか、または望ましいことがある。したがって、式（Ｉ）の化合物を製造する他の方法（Ｄ）は、式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体を脱保護することを含む。式（Ｉ）の化合物の製造において使用される保護基は慣用される方法で使用できる。参照、例えば、' Protective Groups in Organic Synthesis '、Theodora W.Green著、第２版(John Wiley and Sons、1991)に記載されている保護基、これには、また、このような基を除去する方法が記載されている。式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から慣用手段により製造することができる。Ｌｇがハロゲンを表す式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から、低温において溶媒、例えば、塩素化炭化水素中でハロゲン化剤で処理することによって製造できる。例えば、Ｌｇが臭素を表す場合、この反応は臭素化剤、例えば、臭素を使用して強酸（例えば、酢酸中の臭化水素酸）の存在において好都合に実施される。Ｌｇがスルホネートを表す式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から、まず対応するα−ヒドロキシケトンに酸素し、次いでスルホン化剤で処理することによって製造できる。適当な酸化剤は、例えば、Ｐｂ（ＯＡｃ）₄、ジメチルジオキシランおよびF A Davis 、 J．Org．Chem.、1984、49(17)、3284に記載されている酸化剤を包含する。適当なスルホン化剤は、スルホニルハライド（例えば、メタンスルホニルクロライド）を包含する。スルホン化は塩基、例えば、アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在において、溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素中で好都合に実施される。式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）化合物から、アルカリスルフィン酸塩、例えば、スルフィン酸ナトリウムで処理することによって製造できる。好都合には、この反応は極性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド中で高温において実施される。式（ＩＩＩ）の化合物は、既知の化合物であるか、または文献の方法、例えば、下記の文献に記載されている方法により製造できる：j.A.Turner，J.Org.Chem .,1983，48,3401;M Malinowski，Bull.Soc.Chim.Belg.,1988 ，97,51; W.O.Siegl ，、J．Het．Chem.,1981,18,1613-18;または F．Trecourt et al.，J．Chem．So c． Perkin Trans.1 1990，9 ,2409-2415。式（ＶＩ）の化合物は、既知の化合物であるか、または文献の方法、例えば、下記の文献に記載されている方法により製造できる：N Seko et al,，Chem．Pha rm．Bull.，1991，39,(3) ,651-7,またはI Lalazori et al.，J．Med．Chem．19 71,14，1138-40。式（ＩＶ）の化合物またはその保護された誘導体は、慣用化学的手法、例えば、式（Ｉ）の化合物の製造について本明細書に記載するものに類似する化学的手法を使用して製造することができる。前述のある種の中間体は新規化合物であり、そして本発明におけるすべての新規な中間体は本発明の他の面を形成する。式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は主要な中間体であり、そして本発明の特定の面を表す。好都合には、本発明の化合物は、遊離塩基の形態で仕上げた後、単離される。本発明の化合物の薬学上許容される付加塩は慣用手段を使用して製造することができる。本発明の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）は、前述の方法の工程の１つの仕上げ手順の間に形成することができる。下記の実施例により、本発明を例示する。これらの実施例は本発明を限定しない。すべての温度は℃である。フラッシュクロマトグラフィーは、メルク（Ｍｅｒｃｋ）９３８５シリカを使用して実施された。薄層クロマトグラフィー（Ｔｌｃ）はシリカプレート上で実施された。ＮＭＲはブルッカー（Ｂｒｕｃｋｅｒ）３００Ｍｈｚ分光光度計により溶媒としてＣＤＣｌ₃を使用して実施された。化学シフトは内部化学シフト参照物質としてテトラメチルシランに関してδｐｐｍで与えられている。下記の略号を使用する：Ｅｔ＝エチル、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項およびｍ＝多重項。中間体１２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）− エタノン乾燥ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中の２−（４−フルオロ−フェニル） −１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン¹（３ｇ）およびメタンスルホン酸ナトリウム（１．５８ｇ）の混合物を、窒素雰囲気下に１０５〜１１０°に１８時間加熱した。冷却した反応混合物を水（５００ｍｌ）中に注ぎ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出液をシリカ上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離すると、標題化合物が白色固体状物として得られた（２．１ｇ）。融点１１５−１１６°¹ 参考文献：I Lalazori et al., J.Med.Chem.1971, 14,1138-40。中間体２２−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル− フェニル）−エタノンジクロロメタン（３０ｍｌ）および氷酢酸（１５ｍｌ）中の２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノン（１．６ｇ）の溶液を０°に冷却し、４８％臭化水素酸（３滴）で処理した。酢酸（２ｍｌ）中の臭素（８７５ｍｌ）の溶液を添加し、撹拌を４時間続けた。この混合物をジクロロメタン（３５ｍｌ）で希釈し、この溶液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮すると、標題化合物が黄色固体状物として得られた（２．０ｇ）。融点１２４−１２６° 中間体３３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン（５ｇ）、ヨウ化銅（１）（５ｇ）および液体アンモニア（５０ｍｌ）の混合物をオートクレーブ中で８０° （内部温度）に２８時間加熱した。冷却した反応混合物をメタノール／クロロホルム（１／１〜２５０ｍｌ）とともに撹拌し、濾過した。濾液をシリカ上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で溶離すると、標題化合物が白色固体状物として得られた（１．４ｇ）。融点７１−７２° ＭＨ⁺＝１６３ＴｌｃＳＯ₂、Ｒｆ０．５０（酢酸エチル／ヘキサン（１／１））検出ＵＶ／ＫＭｎＯ₄ 中間体４２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メタンスルファニル−フェニル） −エタノン２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（１０．０ｇ）、メタンチオール酸ナトリウム（３．０ｇ）およびジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下に約１００°に８時間加熱した。冷却した塩化メチレンを水（２５０ｍｌ）に添加し、１０分間撹拌し、濾過した。得られる固体状物をイソプロパノール（１００ｍｌ）から２回結晶化させると、標題化合物が白色固体状物として得られた（５．０ｇ）。融点１４３−１４４° 中間体５２−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メタンスルファニル −フェニル）−エタノン４８％のＨＢｒ（１５滴）を含有するジクロロメタン（７５ｍｌ）および酢酸（３０ｍｌ）中の２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メタンスルファニル−フェニル）−エタノン（４．８ｇ）の０°の溶液を、酢酸（６ｍｌ）中の臭素（２．６ｇ）で滴々処理した。この溶液を０°において１０分間撹拌し、室温において３時間撹拌し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）した有機相を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で処理すると、標題化合物が白色固体状物として得られた（４．５ｇ）。融点１１７−１１９° ＴｌｃＳＯ₂（Ｅｔ₂Ｏ：ヘキサン１：１）Ｒｆ０．６検出ｕ．ｖ．ＫＭｎＯ₄ 、イソプロパノール。中間体６３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルファニル−フェニル） −イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンアセトニトリル（２５ｍｌ）中の２−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メタンスルファニル−フェニル）−エタノン（４．０ｇ）および２−アミノピリジン（１．２ｇ）の溶液を窒素雰囲気下に２時間撹拌し、室温において１６時間放置した。この溶液を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル（ＣＨ₂Ｃｌ₂中で適用した）で溶離すると、標題化合物が白色固体状物として得られた（１．６ｇ）。融点１１５−１１８° ＴｌｃＳｉＯ₂（Ｅｔ₂Ｏ）Ｒｆ０．５検出ｕ．ｖ．、イソプロパノール。中間体７８−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルファニル −フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．６ｍｌ；０．３５ｍｌ）を、窒素雰囲気下に−７８°において、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１６７ｍｇ）の溶液に滴下した。この溶液を−７８°において１時間撹拌し、テトラヒドロフラン（０．２５ｍｌ）中のヘキサクロロエタン（１４２ｍｇ）で処理した。この溶液を３０分の間に室温に放温し、水（２ｍｌ）を添加した。この混合物を酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した抽出液を蒸発させると、標題化合物がクリーム色固体状物として得られた（１８０ｍｇ）。融点１４８−１４９° ＭＨ⁺＝３６９中間体８３−メチルスルファニル−ピリジン−２−イルアミン乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の２，２−ジメチル−Ｎ−ピリジン− ２−イル−プロピオンアミド²（８９０ｍｇ）の溶液を−７８℃に冷却し、ｎ− ブチルリチウムの溶液（６．２５ｍｌ；１．６Ｍ）で処理した。この溶液を０° において４時間撹拌し、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のジメチルジサルファイド（２３５ｍｇ）の溶液を添加し、周囲温度において３０分間撹拌した。２Ｎ塩酸（１ｍｌ）を添加し、この溶液を真空濃縮した。残留物と２Ｎ塩酸（１５ｍｌ）との混合物を４時間還流加熱した。冷却した反応混合物を固体状炭酸カリウムの添加により塩基性とした。この塩基性混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出し、有機抽出液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、シリカ上に吸収させた。フラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／シクロヘキサン（１／１）で溶離すると、標題化合物が無色油状物として得られた（４９０ｍｇ）。ＭＨ⁺＝１４１ＴｌｃＳｉＯ₂、Ｒｆ０．４８（酢酸エチル／シクロヘキサン（１／１））検出ｕ．ｖ．ＫＭｎＯ₄。² 参考文献：J A Turner J.Org.Chem.1983，48,3401。中間体９３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）− イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル乾燥アセトニトリル中の２−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１− （４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノン（７００ｍｇ）および２−アミノ−ニコチン酸メチルエステル（２８７ｍｌ）の溶液を一夜還流加熱した。反応混合物をシリカ上に濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：シクロヘキサン５：１で溶離すると、標題化合物が黄色固体状物として得られた（１７６ｍｇ）。ＭＨ⁺＝４２５ＴｌｃＳｉＯ₂、Ｒｆ０．２１（酢酸エチル：シクロヘキサン５：１）検出ｕｖ。中間体１０８−アセチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．６ｍｌ；０．３５ｍｌ）を、窒素雰囲気下に−７８°において、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２５０ｍｇ）の溶液に滴下した。この溶液を−７８°において１時間撹拌し、テトラヒドロフラン（０．２５ｍｌ）中のＮ−メチル，Ｎ−メトキシアセトアミド（９０ｍｇ）で処理した。この溶液を６０分の間に室温に放温し、水（１０ｍｌ）を添加した。この混合物を酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した抽出液を蒸発させた。残留物をシリカのカラムで精製し、ヘキサン：ジエチルエーテル（３：１）で溶離すると、標題化合物がクリーム色固体状物として得られた（１３０ｍｇ）。ＭＨ⁺＝３７７ＴｌｃＳｉＯ₂（Ｅｔ₂Ｏ）Ｒｆ０．９検出ｕ．ｖ．。実施例１３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）− イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン乾燥アセトニトリル中の２−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１− （４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノン（２３３ｍｇ）および２−アミノピリジン（５９ｍｇ）の溶液を一夜還流加熱した。反応混合物をシリカ上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶離すると、標題化合物がクリーム色固体状物として得られた（１００ｍｇ）。ＭＨ⁺＝３６７．２融点１９８−２００° 実施例２３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）− ８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノン（２３３ｍｇ）および２−アミノ−３−メチルピリジン（６８ｍｇ）の溶液を一夜還流加熱した。反応混合物をシリカ上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール（１９：１）で溶離すると、標題化合物が薄褐色固体状物として得られた（６１ｍｇ）。ＭＨ⁺＝３８１融点１８０−１８２° 実施例３３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）− ８−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン炭酸カリウム（２７６ｍｇ）を含有する乾燥アセトニトリル中の２−ブロモ− ２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）− エタノン（７４２ｍｇ）および３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（３４２ｍｇ）の溶液を一夜還流加熱した。反応混合物をシリカ上に濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶離すると、標題化合物が黄色固体状物として得られた。プロパン−２−オールからの再結晶化により精製すると、標題化合物が黄色結晶として得られた（２１０ｍｇ）。融点２６０−２６１° 分析：実測値：Ｃ、５７．７；Ｈ、３．０；Ｎ、６．２；Ｓ、７．３。Ｃ₂₁Ｈ₁₄Ｆ₄Ｎ₂Ｏ₂Ｓとしての計算値：Ｃ、５８．１；Ｈ、３．２５；Ｎ、６．４５；Ｓ、７．４％。ＭＨ⁺＝４３５ＴｌｃＳｉＯ₂、Ｒｆ０．２５（酢酸エチル）検出ｕ．ｖ．。実施例４３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル）−７−メチル −イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンアセトニトリル（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノン（２３３ｍｇ）および２−アミノ−４−メチルピリジン（６８ｍｇ）の溶液を１８時間還流加熱した。反応混合物をシリカ上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で溶離すると、標題化合物が淡黄色固体状物として得られた（１０５ｍｇ）。融点１９４−１９６° ＭＨ⁺＝３８１ＴｌｃＳｉＯ₂、Ｒｆ０．２６（酢酸エチル／シクロヘキサン（２／１））検出ｕ．ｖ．。実施例５８−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル− フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンメタノール（８ｍｌ）および水（２ｍｌ）中の８−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２ −ａ］ピリジン（１５０ｍｇ）の懸濁液をＯｘｏｎｅ^TM（５６１ｍｇ）で処理し、室温において２時間撹拌した。生ずる懸濁液を水（５０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）した抽出液を蒸発させ、生ずる固体状物を沸騰するイソプロパノール（８ｍｌ）で１０分間処理し、冷却し、濾過すると、標題化合物が白色固体状物として得られた（８５ｍｇ）。融点２４２−２４４° ＴｌｃＳｉＯ₂（Ｅｔ₂Ｏ）Ｒｆ０．５検出ｕ．ｖ．ＫＭｎＯ₄ ＭＨ⁺＝４０１実施例６３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）− ８−メタンスルファニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンアセトニトリル（１５ｍｌ）中の３−メチルスルファニル−ピリジン−２−イルアミン（１４０ｍｇ）および２−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）− １−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノン（３７１ｍｇ）の溶液を一夜還流加熱した。冷却した反応混合物をシリカ上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／シクロヘキサン（１／１）で溶離すると、標題化合物が白色固体状物として得られた（１７９ｍｇ）。融点２２４−２２６° ＭＨ⁺＝４１３ＴｌｃＳｉＯ₂、Ｒｆ０．６０（酢酸エチル／シクロヘキサン（１／１））検出ｕ．ｖ．ＫＭｎＯ₄。実施例７８−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル− フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンアセトニトリル（１５ｍｌ）中の３−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン³（１７３ｍｇ）および２−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４− メタンスルホニル−フェニル）−エタノン（３７１ｍｇ）の溶液を一夜還流加熱した。反応温度に冷却すると、標題化合物は溶液から結晶化し、濾過により単離すると、白色固体状物として得られた（２４１ｍｇ）。融点２６６−２６８° ＭＨ⁺＝４４６分析：実測値：Ｃ、５３．５；Ｈ、３．０；Ｎ、６．２；Ｆ、４．３；Ｓ、７．１。Ｃ₂₀Ｈ₁₄ＢｒＮ₂Ｏ₂Ｓとしての計算値：Ｃ、５３．９；Ｈ、３．２；Ｎ、６．３；Ｆ、４．３；Ｓ、７．２％。ＴｌｃＳｉＯ₂、Ｒｆ０．６１（酢酸エチル／シクロヘキサン（２／１））検出ｕ．ｖ．ＫＭｎＯ₄。³ 参考文献：Ｍ．Ｍａｌｉｎｏｗｓｋｉ、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．１９８８、９７、５１。実施例８８−フルオロメチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４ −メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−メタノール（２００ｍｇ）の溶液を、ジクロロメタン（４ｍｌ）中の三フッ化ジエチルアミン硫黄（０．０６７ｍｌ）の冷却した溶液に−７８°において５分かけて添加した。この溶液を３０分かけて室温に放温した。水（１５ｍｌ）を注意して撹拌しながら添加し、有機相を分離し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、シリカ上に吸収させた。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／シクロヘキサン（１／１）で溶離すると、標題化合物が白色固体状物として得られ、これをさらにプロパン−２−オール（１０ｍｌ）から結晶化させると、白色結晶が生じた（８５ｍｇ）。融点２２１−２２２° ＭＨ⁺＝３９９分析：実測値：Ｃ、６３．１；Ｈ、３．９；Ｎ、６．８；Ｆ、９．４；Ｓ、８．１。Ｃ₂₁Ｈ₁₆Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₂Ｓとしての計算値：Ｃ、６３．３；Ｈ、４．０５；Ｎ、７．１５；Ｆ、９．５；Ｓ、８．０２％。実施例９３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）− ７，８−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン炭酸カリウム（１３８ｍｇ）を含有するアセトニトリル（１５ｍｌ）中の３，４−ジメチル−ピリジン−２−イルアミン⁴（１２２ｍｇ）および２−ブロモ− ２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）− エタノン（３７１ｍｇ）の溶液を一夜還流加熱した。反応混合物をシリカ上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／シクロヘキサン（１／１）で溶離すると、標題化合物が白色固体状物として得られた。プロパン− ２−オール（１０ｍｌ）から再結晶化させると、標題化合物が白色結晶として得られた（１３６ｍｇ）。融点２２８−２３０° ＭＨ⁺＝３９５分析：実測値：Ｃ、６６．６；Ｈ、４．７；Ｎ、６．９；Ｆ、４．８；Ｓ、８．２。Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｎ₂ＦＯ₂Ｓとしての計算値：Ｃ、６７．０；Ｈ、４．８５；Ｎ、７．１；Ｆ、４．８；Ｓ、８．１％。⁴ 参考文献：W.O.Siegl,、 J.Het.Chem．1981,18,1613-18。実施例１０３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）− イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボアルデヒドクロロホルム（５０ｍｌ）中の［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４ −メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−メタノール（５００ｍｇ）および酸化マンガン（ＩＶ）（１．３２ｇ）の溶液を１６時間還流加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液をシリカ上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／シクロヘキサン（４／１）で溶離すると、標題化合物が輝いた黄色固体状物として得られた（３１５ｍｇ）。ＭＨ⁺＝３９５分析：実測値：Ｃ、６３．７１；Ｈ、３．５５；Ｎ、６．８９；Ｓ、８．０７。Ｃ₂₁Ｈ₁₅ＦＮ₂Ｏ₃Ｓとしての計算値：Ｃ、６３．９５；Ｈ、３．８３；Ｎ、７．１０；Ｓ、８．１３％。実施例１１５−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル− フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンクロロホルム（２０ｍｌ）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４− メタンスルホニル−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３８０ｍｇ）の溶液を周囲温度において固体状Ｎ−ブロモスクシンイミド（１７８ｍｇ）で一度に処理し、生ずる溶液を一夜撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、有機相を集め、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、シリカ上に吸収させた。フラッシュクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン／酢酸エチル（１／１）で溶離すると、標題化合物が白色固体状物として得られた（１０６ｍｇ）。融点２７７−２７９°（分解）ＭＨ⁺＝４６１ＴｌｃＳｉＯ₂、Ｒｆ０．２２（酢酸エチル／シクロヘキサン（１／１））検出ｕ．ｖ．ＫＭｎＯ₄。実施例１２８−アセチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル −フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンメタノール（８ｍｌ）および水（２ｍｌ）中の８−アセチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１３０ｍｇ）の懸濁液をＯｘｏｎｅ^TM（４３６ｍｇ）で処理し、室温において３時間撹拌した。生ずる懸濁液を水（５０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）した抽出液を蒸発させ、生ずる固体状物を沸騰するイソプロパノール（３ｍｌ）で１０分間処理し、冷却し、濾過すると、標題化合物が白色固体状物として得られた（８５ｍｇ）。融点２３６−２３７° ＴｌｃＳｉＯ₂（Ｅｔ₂Ｏ）Ｒｆ０．５検出ｕ．ｖ．ＫＭｎＯ₄ ＭＨ⁺＝４０１実施例１３６−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル− フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１−アミノ−４−ブロモ−２−メチルピリジン−（５００ｍｇ）、２−ブロモ −２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）− エタノン（１．０ｇ）およびアセトニトリル（１０ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下に２０時間還流させ、蒸発させた。残留物をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で５分間粉砕し、冷却し、濾過した。この手順を反復すると、標題化合物がベージュ色粉末状物として得られた（５８０ｍｇ）。ＭＨ⁺＝４６１ＴｌｃＳｉＯ₂（Ｅｔ₂Ｏ）Ｒｆ０．６検出ｕ．ｖ．ＫＭｎＯ₄。実施例１４８−アセチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル −フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン重炭酸ナトリウム（２．３１ｇ）を含有するアセトニトリル（１２５ｍｌ）中の３−アセチル−２−アミノピリジン⁵（２．５０ｇ）および２−ブロモ−２− （４−フルオロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニルフェニル）エタノン（６．８２ｇ）の溶液を一晩還流加熱した。この混合物を濾過し、濾液を室温に放冷した。標題化合物は溶液から結晶化し、濾過により黄色固体状物として単離された（３．５８ｇ）。ＴｌｃＳｉＯ₂、Ｒｆ０．３４（酢酸エチル／ヘキサン１．３：１）検出ｕ．ｖ．ヨウ素。¹ ＨＮＭＲ３．０４（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃ＳＯ₂−）、３．１６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃ ＣＯ−）、６．９０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ｈ−６）、７．３１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８、８Ｈｚ）および７．４５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、８．８Ｈｚ）−Ｃ₆Ｈ₄Ｆ−、７．８５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）および７．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）−Ｃ₆Ｈ₄ＳＯ₂、７．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．１、７．０Ｈｚ、Ｈ−７）、８．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．１、７．０Ｈｚ、Ｈ−５）。⁸ 参考文献：F.Trecourt et al.，J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1 1990,9 ,2409-241 5。実施例１５［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル） −イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−メタノール乾燥テトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）中の３−（４−フルオロ−フェニル） −２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン −８−カルボン酸メチルエステル（１．８５ｇ）の溶液を−７８°に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１７．４ｍｌ；ジクロロメタン中の１．０Ｍ溶液）で処理した。いったん添加が完結したとき、この混合物を２５°まで放温し、２時間撹拌した。メタノール（８０ｍｌ）を添加し、この混合物ををシリカ上に濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／エタノール／アンモニア１００／８／１で溶離すると、標題化合物が白色固体状物として得られた（１．５４ｇ）。ＭＨ⁺＝３９７Ｔｌｃ（ＳｉＯ₂）Ｒｆ０．２８（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア１００／８／１）検出Ｕ．Ｖ．。実施例１６（±）１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル− フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル］−エタン−１−オール乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の［３−（４−フルオロ−フェニル）−２ −（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８ −イル］−メタノール（２０４ｍｌ）の溶液を−７８°に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（ジクロロメタン中の１．０Ｍ、１ｍｌ）を滴下し、この混合物を３０分かけて周囲温度に放温した。メタノール（１０ｍｌ）を一度に添加し、さらに３０分間撹拌した。反応混合物をシリカ上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離すると、標題化合物が白色固体状物として得られた（１２０ｍｇ）。融点２０１−２０３° Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ₂、Ｒｆ０．４５（酢酸エチル）検出Ｕ．Ｖ．。実施例１７−錠剤ａ）本発明の化合物５．０ｍｇラクトース９５．０ｍｇ微結晶性セルロース９０．０ｍｇ架橋ポリビニルピロリドン８．０ｍｇステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇ圧縮重量２００．０ｍｇ本発明の化合物、微結晶性セルロース、ラクトースおよび架橋ポリビニルピロリドンを５００ミクロンの篩を通して篩がけし、適当なミキサー中で配合した。ステアリン酸マグネシウムを２５０ミクロンの篩を通して篩がけし、活性配合物と配合する。この配合物を適当なパンチを使用して錠剤に圧縮する。ｂ）本発明の化合物５．０ｍｇラクトース１６５．０ｍｇ前ゼラチン化澱粉２０．０ｍｇ架橋ポリビニルピロリドン８．０ｍｇステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇ圧縮重量２００．０ｍｇ本発明の化合物、微結晶性セルロース、ラクトースおよび前ゲル化澱粉を一緒に配合し、水で造粒する。湿潤塊を乾燥し、微粉砕する。ステアリン酸マグネシウムおよび架橋ポリビニルピロリドンを２５０ミクロンの篩を通して篩がけし、粒体と配合する。得られる配合物を適当な錠剤化パンチを使用して圧縮する。実施例１８−カプセル剤ａ）本発明の化合物５．０ｍｇラクトース１９３．０ｍｇステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇ充填重量２００．０ｍｇ本発明の化合物および前ゼラチン化澱粉を５００ミクロンの篩を通して篩がけし、一緒に配合し、ステアリン酸マグネシウム（２５０ミクロンの篩を通した）で潤滑化する。この配合物を適当な大きさの硬質ゼラチンカプセルの中に充填する。ｂ）本発明の化合物５．０ｍｇラクトース１７７．０ｍｇポリビニルピロリドン８．０ｍｇ架橋ポリビニルピロリドン８．０ｍｇステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇ充填重量２００．０ｍｇ本発明の化合物およびラクトースを一緒に配合し、ポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。湿潤塊を乾燥し、微粉砕する。ステアリン酸マグネシウムおよび架橋ポリビニルピロリドンを２５０ミクロンの篩を通して篩がけし、粒体と配合する。得られる配合物を適当な大きさの硬質ゼラチンカプセルの中に充填する。実施例１９−シロップ剤ａ）本発明の化合物５．０ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロース４５．０ｍｇプロピルヒドロキシベンゾエート１．５ｍｇブチルヒドロキシベンゾエート０．７５ｍｇナトリウムサッカリン５．０ｍｇソルビトール溶液１．０ｍｌ適当な緩衝剤適量適当な香味剤適量精製水１０ｍｌとする量ヒドロキシプロピルメチルセルロースを熱精製水中にヒドロキシベンゾエートと一緒に分散させ、この溶液を周囲温度に放冷する。ナトリウムサッカリン、香味剤およびソルビトール溶液を全体の溶液に添加する。本発明の化合物を残留する水の一部分中に溶解し、全体の溶液に添加する。適当な緩衝剤を添加して、ｐＨを最大の安定性の範囲にコントロールできる。この溶液を適当な体積にし、濾過し、適当な容器の中に充填する。実施例２０−注射用処方物％ｗ／ｖ本発明の化合物１．００注射用水Ｂ．Ｐ．１００．００とする量塩化ナトリウムを添加して溶液の張度を調節し、そして希薄酸またはアルカリを使用するか、または適当な緩衝化剤を添加することによって、ｐＨを最大の安定性のｐＨに調節しおよび／または本発明の化合物の溶解を促進することができる。酸化防止剤および金属キレート化塩を含めるすることもできる。この溶液を清澄化し、水で最終体積にし、必要に応じてｐＨを測定し、調節して、１０ｍｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物とする。この溶液を、例えば、アンプル、バイアルまたは注射器の中に充填しかつ密閉することによって、注射用に包装することができる。アンプル、バイアルまたは注射器を無菌的に充填し（例えば、溶液を濾過滅菌し、無菌条件下に無菌のアンプルの中に充填することができる）および／または最後に滅菌することができる（例えば、許容されるサイクルの１つを使用してオートクレーブ中で加熱することによって）。この溶液を窒素の不活性雰囲気下に包装することができる。好ましくは、溶液をアンプルの中に充填し、ガラスの熔融により密閉し、最後に滅菌する。さらに、それぞれ、５、２０および５０ｍｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物を提供するように、０．５、２．０および５％ｗ／ｖの式（Ｉ）の化合物を含有する無菌の処方物を調製する。生物学的データヒトＣＯＸ−１およびヒトＣＯＸ−２のｃＤＮＡで安定にトランスフェクションされたＣＯＳ細胞において、ヒトＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２に対する阻害活性を評価した。実験の２４時間前に、ＣＯＳ細胞をそれらが増殖した１７５ｃｍ² のフラスコから、下記の手順を使用して２４ウェルの細胞培養プレート上に移した。熱不活性化ウシ胎児血清（１０％ｖ／ｖ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）およびゲネチシン（６００μｇ／ｍｌ）を添加したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）であるインキュベーション培地を、コンフルエント細胞のフラスコから取り出した（コンフルエントにおける１フラスコはほぼ１×１０⁷細胞を含有する）。１０ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）をフラスコに添加して細胞を洗浄した。ＰＢＳを除去すると、細胞を１０ｍｌのトリプシン中で２０秒間すすぎ、次いでトリプシンを除去し、フラスコをインキュベーター（３７℃）の中に、細胞が解放されるまで、１〜２分間入れた。次いでフラスコをインキュベーターから取り出し、細胞を１０ｍｌの新鮮なインキュベーション培地の中に再懸濁させた。フラスコの内容物を２５０ｍｌの無菌の容器の中に移し、引き続いてインキュベーション培地の体積を１００ｍｌにした。１ｍｌの細胞懸濁液を４×２４ウェルの細胞培養プレートの各ウェルの中にピペットで入れた。次いでプレートをインキュベーター（３７℃ 、９５％空気／５％ＣＯ₂）の中に一晩入れた。１より多いフラスコを使用する場合、細胞を一緒にした後、２４ウェルのプレートの中に分散させた。一晩インキュベートした後、インキュベーション培地を２４ウェル細胞培養プレートから完全に取り出し、２５０μｌの新鮮なＤＭＥＭ（３７℃）と置換した。被験化合物をＤＭＳＯ中で２５０×要求される被験濃度に構成し、１μｌの体積でウェルに添加した。次いでプレートを撹拌によりおだやかに混合し、次いでインキュベーターの中に１時間入れた（３７℃、９５％空気／５％ＣＯ₂）の中に一晩入れた。インキュベーション期間後、１０μｌのアラキドン酸（７５０μ Ｍ）を各ウェルに添加して最終アラキドン酸濃度を３０μＭにした。次いでプレートを１５分間インキュベートし、次いでインキュベーション培地をプレートの各ウェルから取り出し、−２０℃において貯蔵した後、酵素イムノアッセイを使用してプロスタグランジンＥ₂（ＰＥＧ２）レベルを測定した。被験化合物の阻害効力をＩＣ₅₀で表した。ＩＣ₅₀は細胞からのＰＧＥ２放出を５０％だけ阻害する化合物の濃度として定義される。ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２の阻害の相対比を、それぞれのＩＣ₅₀値を比較することによって計算した。ＣＯＸ−２およびＣＯＸ−１の阻害の下記のＩＣ₅₀値が本発明の化合物について得られた。

【手続補正書】【提出日】１９９７年１０月６日【補正内容】請求の範囲１．式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体：（Ｒ⁰はハロゲンを表し、Ｒ¹およびＲ²はＨ、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、１または２以上のフッ素原子により置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、ＳＣ_1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキルから独立して選択され、そしてＲ³はＣ_1-4アルキルを表す）。２．Ｒ³がメチルを表す、請求項１に記載の化合物。３．Ｒ⁰がフッ素を表す、請求項１または２に記載の化合物。４．Ｒ¹がＨ、塩素、臭素、Ｃ_1-4アルキル、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、ＳＣ_1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。５．Ｒ²がＨ、塩素、臭素またはＣ_1-4アルキルを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。６．Ｒ⁰がフッ素を表し、Ｒ¹がＨ、塩素、臭素、Ｃ_1-4アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、ＳＣ_1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキルを表し、Ｒ²がＨ、塩素、臭素またはＣ_1-4アルキルを表し、そしてＲ³がメチルを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。７．Ｒ⁰がフッ素を表し、Ｒ¹がＨ、塩素、臭素、メチル、ＣＨ₂Ｆ、ＣＦ₃、ＳＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ₃を表し、Ｒ²がＨ、臭素またはメチルを表し、そしてＲ³がメチルを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。８．Ｒ¹が８位に存在し、かつＲ²が７位に存在するか、またはＲ¹がＨ以外であるとき、Ｒ²は５、６または７位に存在する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。９．Ｒ¹が８位に存在し、かつＲ²が７位に存在するか、またはＲ¹がＣ_1-4アルキルであるとき、Ｒ²は５または７位に存在する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。１０．Ｒ¹がＣ（Ｏ）ＣＨ₃を表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。１１．８−アセチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンおよびその薬学上許容される誘導体。１２．式（Ｉ）の化合物が塩酸塩、臭化水素酸塩または硫酸塩の形態である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。１３．（Ａ）式（ＩＩ）の化合物またはその保護された誘導体（式中、Ｌｇは離脱基を表す）を、式（ＩＩＩ）の化合物またはその保護された誘導体と反応させるか、または（Ｂ）式（ＩＶ）の化合物またはその保護された誘導体を酸化剤と反応させるか、または（Ｃ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に相互変換させるか、または（Ｄ）式（Ｉ）の化合物の保護誘導体を脱保護し、そして必要に応じて方法（Ａ）〜（Ｄ）のいずれか１つにより製造された化合物をその薬学上許容される誘導体に変換することを含んでなる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体の製造法。１４．請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体と、１または２以上の生理学上許容される担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。１５．ＣＯＸ−２の選択的阻害により媒介される症状の治療において使用される請求項１４に記載の医薬組成物。１６．炎症性疾患の治療において使用される請求項１４に記載の医薬組成物。１７．ヒトを除く哺乳類に有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体を投与することを含んでなる、ＣＯＸ−２の選択的阻害により媒介される症状の治療法。１８．ヒトを除く哺乳類に有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体を投与することを含んでなる、炎症性疾患の治療法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号９５１６１１７．０ (32)優先日 1995年８月５日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者キャンベル，イアンバクスターイギリス国ハーツ、スティブネージ、ガンネルス、ウッド、ロード、グラクソ、リサーチ、アンド、ディベロップメント、リミテッド内 (72)発明者ナイラー，アランイギリス国ハーツ、スティブネージ、ガンネルス、ウッド、ロード、グラクソ、リサーチ、アンド、ディベロップメント、リミテッド内

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体：（Ｒ⁰はハロゲンを表し、Ｒ¹およびＲ²はＨ、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、１または２以上のフッ素原子により置換されたＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、ＳＣ_1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキルから独立して選択され、そしてＲ³はＣ_1-4アルキルを表す）。２．Ｒ³がメチルを表す、請求項１に記載の化合物。３．Ｒ⁰がフッ素を表す、請求項１または２に記載の化合物。４．Ｒ¹がＨ、塩素、臭素、Ｃ_1-4アルキル（例えば、メチル）、１〜３個のフッ素原子により置換されたメチル（例えば、ＣＨ₂ＦまたはＣＦ₃）、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル（例えば、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃）、ＳＣ_1-4アルキル（例えば、ＳＣＨ₃）、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃）を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。５．Ｒ²がＨ、塩素、臭素またはＣ_1-4アルキル（例えば、メチル）を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。６．Ｒ⁰がフッ素を表し、Ｒ¹がＨ、塩素、臭素、Ｃ_1-4アルキル（例えば、メチル）、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチル（例えば、ＣＨ₂ＦまたはＣＦ₃）、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル（例えば、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃）、ＳＣ_1-4アルキル（例えば、ＳＣＨ₃）、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ_1-4 アルキル（例えば、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃）を表し、Ｒ²がＨ、塩素、臭素またはＣ_1-4 アルキル（例えば、メチル）を表し、そしてＲ³がメチルを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。７．Ｒ⁰がフッ素を表し、Ｒ¹がＨ、塩素、臭素、メチル、ＣＨ₂Ｆ、ＣＦ₃、ＳＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ₃を表し、Ｒ²がＨ、臭素またはメチルを表し、そしてＲ³がメチルを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。８．Ｒ¹が８位に存在し、かつＲ²が７位に存在するか、またはＲ¹がＨ以外であるとき、Ｒ²は５、６または７位に存在する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。９．Ｒ¹が８位に存在し、かつＲ²が７位に存在するか、またはＲ¹がＣ_1-4アルキル（例えば、メチル）であるとき、Ｒ²は５または７位に存在する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。１０．Ｒ¹がＣ（Ｏ）ＣＨ₃を表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。１１．８−アセチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンおよびその薬学上許容される誘導体。１２．式（Ｉ）の化合物が塩酸塩、臭化水素酸塩または硫酸塩の形態である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。１３．（Ａ）式（ＩＩ）の化合物またはその保護された誘導体（式中、Ｌｇは離脱基を表す）を、式（ＩＩＩ）の化合物またはその保護された誘導体と反応させるか、または（Ｂ）式（ＩＶ）の化合物またはその保護された誘導体を酸化剤と反応させるか、または（Ｃ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に相互変換させるか、または（Ｄ）式（Ｉ）の化合物の保護誘導体を脱保護し、そして必要に応じて方法（Ａ）〜（Ｄ）のいずれか１つにより製造された化合物をその薬学上許容される誘導体に変換することを含んでなる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体の製造法。１４．請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体と、１または２以上の生理学上許容される担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。１５．ヒト医薬または獣医薬において使用するための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体。１６．ＣＯＸ−２の選択的阻害により媒介される症状の治療において使用するための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体。１７．ＣＯＸ−２の選択的阻害により媒介される症状に悩まされるヒトまたは動物の被検体に有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体を投与することを含んでなる、前記被検体を治療する方法。１８．炎症性疾患の治療のための治療剤の製造のための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体の使用。１９．炎症性疾患に罹ったヒトまたは動物の被検体に有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体を投与することを含んでなる、前記被検体を治療する方法。