JPH11501327A - 一酸化窒素シンターゼの阻害物質としてのヘキサヒドロ−５−イミノ−１，４−ヘテロアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 神経変性障害、胃腸の運動障害及び炎症のような一酸化窒素シンターゼ媒介疾患及び障害の治療に有用であることが知見された式Ｉの化合物及び医薬として許容されるその塩が開示されている。このような疾患及び障害としては、低血圧、敗血症性ショック、毒物ショック症候群、血液透析、癌患者のＩＬ−２治療、カヘキシー、移植治療における免疫抑制、自己免疫及び／または日焼けのような炎症症状、湿疹もしくは乾癬、気管支炎、ゼンソク、酸化剤誘発肺傷害、急性呼吸障害（ＡＲＤＳ）のような呼吸器障害、糸球体腎炎、再発狭窄症、ウイルス感染症の炎症性続発症、心筋炎、心不全、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎、リューマチ様関節炎、敗血症性関節炎、慢性または炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性ルーパスエリテマトーシス（ＳＬＥ）、眼圧亢進、網膜炎及びぶどう膜炎のような眼科疾患、１型糖尿病、インスリン依存性糖尿病及び嚢胞性線維症がある。

Description

【発明の詳細な説明】一酸化窒素シンターゼの阻害物質としてのヘキサヒドロ−５−イミノ−１，４− ヘテロアゼピン誘導体 発明の背景 本出願は一酸化窒素シンターゼの阻害物質、特に環状アミジンに関する。生物学における一酸化窒素 重要な生理学的及び病理学的プロセスに関与する分子として反応性無機ラジカ ルガスである一酸化窒素（ＮＯ）が浮上したことは、近年の生物学的大発見の１ つである。この分子は、種々の生理学的及び病理学的条件下で生体の生物機能を 媒介する細胞によって産生される。このような細胞の例として血管内壁の内皮細 胞がある。これらの細胞から誘導された一酸化窒素は、平滑筋を弛緩させ、血圧 を調節し、血小板及び好中球のような血液細胞の循環機能に対して、また、血管 及び他の器官例えば気道の平滑筋に対して、有意な作用を有している。脳及びそ の他の場所では一酸化窒素が非アドレナリン作動性、非コリン作動性ニューロン の神経伝達物質として作用する。これらの場合 には、種々の内因性分子シグナルに応答して少量の一酸化窒素が間欠的に産生さ れると考えられる。免疫系においては、はるかに多い量の一酸化窒素が継続的に 合成され得る。外因性または内因性の炎症性刺激、特に、感染性及び炎症性の刺 激に応答する宿主防御系の細胞によって産生された内毒素及びサイトカインによ って一酸化窒素の産生が誘発される。産生が誘発されると、その結果として一酸 化窒素の長期間放出が生じる。これは、細菌及びウイルスの殺傷のような宿主防 御プロセスを支援するが、また、多様な疾病の急性及び慢性の炎症に関連する病 状を悪化させる作用も有している。一酸化窒素がアミノ酸アルギニンと分子酸素 との双方を基質として一酸化窒素シンターゼと命名された密接に近縁の３つの酵 素から成る特有の系を介して産生されることが知見され、この知見に基づいてこ の分子の生化学が解明され、このメディエーターの合成を阻害するための薬理学 的標的が特定された。このことは、多くの疾病に際立って有益な効果をもたらす であろう。一酸化窒素シンターゼ 哺乳動物の細胞中では特異的一酸化窒素シトルリン（ＮＯＳ）のジオキシゲナ ーゼ活性によってＬ−アルギニンから一酸 化窒素とＬ−シトルリンとが形成される。この反応において、Ｌ−アルギニン、 Ｏ₂及びＮＡＤＰＨは同時に基質であり、ＦＭＮ、ＦＡＤ及びテトラヒドロビオ プテリンは補因子である。ＮＯＳは構成性ＮＯＳ（ｃＮＯＳ）及び誘導性ＮＯＳ （ｉＮＯＳ）の２クラスに分類される。２種類の構成性ＮＯＳが同定されている 。即ち、 （ｉ）内皮及び他の場所で検出され、レセプターまたは物理的刺激に応答してＮ Ｏを放出する構成性Ｃａ⁺⁺／カルモジュリン依存性性酵素（ｅｃＮＯＳまたはＮ ＯＳ３）、 （ｉｉ）脳及び他の場所で検出され、レセプターまたは物理的刺激に応答してＮ Ｏを放出する構成性Ｃａ⁺⁺／カルモジュリン依存性性酵素（ｎｃＮＯＳまたはＮ ＯＳ１）。 同定された第三のアイソフォームは誘導性ＮＯＳ（ｉＮＯＳまたはＮＯＳ２） である。即ち、 （ｉｉｉ）血管平滑筋、マクロファージ、内皮細胞及び多くのその他の細胞の内 毒素及びサイトカインによる活性化後に誘発されるＣａ⁺⁺非依存性酵素。この誘 導性ＮＯシンターゼはいったん発現されると、比較的大量のＮＯを長期間産生す る。 マウスマクロファージのｉＮＯＳ及びラット脳のｎｃＮＯＳ の双方のスペクトル試験は、これらの酵素（ＣＯ−差スペクトルに基づいてＰ− ４５０様酵素として分類されていた）がヘム部分を含むことを示した。ＮＯＳと Ｐ−４５０／フラビンタンパク質複合体とが構造的に類似していることから、Ｎ ＯＳの反応機構がＰ−４５０のヒドロキシル化及び／または過酸化と同様であり 得ることが示唆される。これは、ＮＯＳが、マルチプロテインＮＡＤＰＨオキシ ダーゼまたはシトクロムＰ−４５０／ＮＡＤＰＨ Ｃｙｔ ｃレダクターゼ複合 体と違って、単一タンパク質内部にヘム結合領域とフラビン結合領域との双方を 含むフラボヘムタンパク質のクラスに所属することを示す。異なる一酸化窒素シンターゼによって産生されたＮＯの異なる機能 構成性酵素（ＮＯＳ１及びＮＯＳ３）によって放出されたＮＯは、多くの生理 学的応答を媒介するオータコイドとして作用する。ヒトのＮＯＳ１及びＮＯＳ３ の活性を与える異なる２つのｃＤＮＡがクローニングされ、その１つは脳と多く の他の末梢組織に存在するＮＯＳ１のｃＤＮＡであり（Ｎａｋａｎｅら，ＦＥＢ Ｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３１６，１７５−１８２，１９９３）、いま１つは内皮に 存在する酵素（ＮＯＳ３）のｃＤＮＡ である（Ｍａｒｓｄｅｎら，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３０７，２８７−２９ ３，１９９２）。後者の酵素は血管緊張低下を維持するＮＯの産生に必須である 。第二のクラスの酵素ｉＮＯＳまたはＮＯＳ２は、ヒト肝臓からクローニングさ れ（Ｇｅｌｌｅｒら，ＰＮＡＳ，９０，３４９１−５，１９９３）、平滑筋細胞 、軟骨細胞、腎臓及び気道のような１ダースを越える他の細胞及び組織で同定さ れた。マウスマクロファージの対応同種酵素と同様に、この酵素は、ガンマイン ターフェロン（ＩＦＮ−γ）、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、腫瘍壊 死因子（ＴＮＦ−α）及びＬＰＳ（リポ多糖）のようなサイトカインとの接触に よって誘発される。いったん誘発されると、ｉＮＯＳ発現は長期間持続する。酵 素活性に外因性カルモジュリンは不要である。 内皮由来の弛緩因子（ＥＤＲＦ）はＮＯＳ３によって産生されることが判明し た（Ｍｏｎｃａｄａら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ＲＥｖｉｅｗｓ，４３，１０９− １４２，１９９１）。ＮＯＳの基質類似体阻害物質に関する研究は、動物の血圧 調節及びヒトの血流調節にＮＯが関与しておりＮＯ３がこの機能を担当している ことを証明した。機能性ＮＯＳ３の欠失したトランスジ ェニックマウスは高血圧になることが観察され、従って、ＮＯＳ３によるＮＯ合 成が血圧調節の機能を果たすことが立証された（Ｈｕａｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ， ３７７，２３９−２４２，１９９５）。ＮＯはまた、腫瘍細胞及び侵入微生物（ Ｗｒｉｇｈｔら，Ｃａｒｄ．Ｒｅｓ．，２６，４８−５７，１９９２及びＭｏｎ ｃａｄａら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ，４３，１０９− １４２，１９９１）と闘う活性化マクロファージ（Ｎａｔｈａｎ，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，６，３０５１−６４，１９９２）の細胞障害作用のエフェクターであるこ とも判明した。更に、ＮＯ過剰産生の副作用、特に病的血管拡張及び組織損傷は 主としてＮＯＳ２によって合成されたＮＯの作用であると考えられる。 ＮＯＳ２によって産生されるＮＯは炎症性疾患の病理発生に関与していた。実 験動物でＬＰＳまたはＴＮＦ−αによって誘発させた低血圧はＮＯＳ阻害物質に よって回復し、Ｌ−アルギニンによって再発する（Ｋｉｌｂｏｕｒｎら，ＰＮＡ Ｓ，８７，３６２９−３２，１９９０）。サイトカイン誘発低血圧の原因には、 敗血症性ショック、血液透析（Ｂｅａｓｌｅｙ ＆ Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｋｉｄｎ ｅｙ Ｉｎｔ．，４２，Ｓｕｐｐｌ．， ３８，Ｓ９６−Ｓ１００，１９９２）及び癌患者のＩＬ−２療法（Ｈｉｂｂｓら ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８９，８６７−７７，１９９２）がある。Ｎ ＯＳ２はこれらの応答に関与し、従って、ＮＯＳ阻害物質がサイトカイン誘発低 血圧の改善に有効である可能性が存在する。動物モデルを用いた最近の研究では 、炎症及び疼痛の病理発生におけるＮＯの役割が示唆され、ＮＯＳ阻害物質が炎 症性腸疾患のモデルに見られる炎症及び組織変化（Ｍｉｌｌｅｒら，Ｊ．Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２６４，１１−１６，１９９０）並びに脳 の虚血と関節炎（Ｉａｌｅｎｔｉら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１０ ，７０１−６，１９９３；Ｓｔｅｖａｎｏｖｉｃ−Ｒａｃｉｃら，Ａｒｔｈ．＆ Ｒｈｅｕｍ，３７，１０６２−９，１９９４）のいくつかの症状に有効である ことが証明された。更に、ＮＯＳ１の欠失したトランスジェニックマウスは、脳 の虚血の軽減を示し（Ｈｕａｎｇら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６５，１８８３−５， １９９４）、ＮＯＳ２の欠失したトランスジェニックマウスはＬＰＳ−誘発ショ ックモデルで生存率が増加した（ＭａｃＭｉｃｋｉｎｇら，Ｃｅｌｌ ８１，６ ４１−６５０，１９９５：Ｗｅｉら，Ｎａｔｕｒｅ ３７５，４ ０８−４１１，１９９５）。 ＴＮＦ、ＩＬ−１及びＩＬ−２のようなサイトカインを用いた治療を行ってい る場合、５，６−ジメチルキサンテノン酢酸のようなサイトカイン誘発物質を用 いた治療を行っている場合、また、移植治療の短期間免疫抑制のアジュバントが 必要な場合には、Ｌ−アルギニンからのＮＯの産生を阻害することが有利な効果 を与える。更に、ＮＯ合成を阻害する化合物は、成人呼吸障害症候群（ＡＲＤＳ ）及び心筋炎のような炎症性疾患に罹っており過剰のＮＯが病状を悪化させてい る患者のＮＯ濃度を低下させるために使用され得る。 関節炎、リューマチ様関節炎、慢性腸疾患及び全身性ルーパスエリテマトーシ ス（ＳＬＥ）のような自己免疫疾患及び／または炎症性疾患で生じる軟骨の分解 にＮＯシンターゼ酵素が関与するらしいという証拠もある。また、ＮＯシンター ゼ酵素はインスリン依存性糖尿病の投入にも関与すると考えられる。従って、本 発明の更に別の目的は、サイトカイン治療またはサイトカイン誘発治療に使用す るため、移植治療の短期間免疫抑制のアジュバントとして使用するため、過剰の ＮＯが疾患の病状を悪化させるような炎症性疾患に罹った患者の治療に使用する ための医薬を製造する環状アミジン誘導体またはその塩を提供することである。発明の概要 本発明は、神経変性障害、胃腸の運動障害及び炎症のような一酸化窒素シンタ ーゼ媒介疾患及び障害の治療に有用であることが知見された式Ｉ： の化合物及び医薬として許容されるその塩を包含する。このような疾患及び障害 としては、低血圧、敗血症性ショック、毒物ショック症候群、血液透析、症患者 のＩＬ−２治療、カヘキシー、移植治療における免疫抑制、自己免疫及び／また は日焼けのような炎症症状、湿疹もしくは乾癬、気管支炎、ゼンソク、酸化剤誘 発肺傷害、急性呼吸障害（ＡＲＤＳ）のような呼吸器障害、糸球体腎炎、再発狭 窄症、ウイルス感染症の炎症性続発症、心筋炎、心不全、アテローム性動脈硬化 症、骨関節炎、リューマチ様関節炎、敗血症性関節炎、慢性または炎症性腸疾患 、 潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性ルーパスエリテマトーシス（ＳＬＥ）、眼圧 亢進、網膜炎及びぶどう膜炎のような眼科疾患、１型糖尿病、インスリン依存性 糖尿病及び嚢胞性線維症がある。式Ｉの化合物はまた、低酸素症、高圧酸素痙攣 及び毒性、痴呆、アルツハイマー病、シデナム舞踏病、パーキンソン病、ハンチ ントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、癲癇、コルサコ フ病、脳血管障害に関連した痴愚、ＮＯ媒介脳外傷及び関連続発症、虚血性脳水 腫（卒中）、睡眠障害、食欲不振のような摂食障害、精神分裂症、鬱病、月経前 症候群（ＰＭＳ）、尿失禁、不安、薬物及びアルコール中毒、疼痛、偏頭痛、嘔 吐、腫瘍増殖、免疫抑制剤のような免疫複合体病、急性同種移植片拒絶、ＮＯを 産生する侵入微生物による感染症の治療にも有用であり、また、アヘン剤及びジ アゼピンに対する薬物耐性を阻止または回復するために有用である。発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉ： の化合物または医薬として許容されるその塩を包含する。 式中の、 辺ａまたは辺ｂは二重結合を有しており、 Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、ＮＨ及びＮＲ₆から選択され、 ここにＲ₆は、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_1-12アルキル−カルボニル、Ｃ_1-12アルキ ルオキシ−カルボニル、Ｃ_1-12アルキルアミノ−カルボニル、Ｃ_1-12アルキル− スルフォニル及びＣ_1-12アルキルアミノ−スルフォニルから成るグループから選 択され、このＣ_1-12アルキル基は、フェニル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ及びハ ロから独立に選択された置換基によって任意にモノまたはジ−置換され、 ｍは０、１または２であり、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の各々は独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ_1-12アルコキシ、 （ｃ）Ｃ_1-12アルキル−Ｓ（Ｏ）_k、ここにｋは０、１または２、 （ｄ）モノＣ_1-12アルキルアミノ、 （ｅ）（ジ−Ｃ_1-12アルキル）アミノ、 （ｆ）Ｃ_1-12アルキルカルボニル、 （ｇ）Ｃ_1-12アルキル、 （ｈ）Ｃ_2-12アルケニル、 （ｉ）Ｃ_2-12アルキニル、 （ｊ）Ｃ_5-10シクロアルキル、 （ｋ）ヘテロＣ_5-10シクロアルキル、ここにヘテロＣ_5-10シクルアルキは任意に Ｓ、Ｏ及びＮから選択された１個または２個のヘテロ原子を含み、 （ｌ）フェニルまたはナフチルから選択されたアリール、 （ｍ）ヘテロアリール、ここにヘテロアリールは、 （１）ベンズイミダゾリル、 （２）ベンゾフラニル、 （３）ベンゾオキサゾリル、 （４）フラニル、 （５）イミダゾリル、 （６）インドリル、 （７）イソオキサゾリル、 （８）イソチアゾリル、 （９）オキサジアゾリル、 （１０）オキサゾリル、 （１１）ピラジニル、 （１２）ピラゾリル、 （１３）ピリジル、 （１４）ピリミジル、 （１５）ピロリル、 （１７）イソキノリル、 （１８）テトラゾリル、 （１９）チアジアゾリル、 （２０）チアゾリル、 （２１）チエニル、及び、 （２２）トリアゾリル、 から成るグループから選択され、 （ｎ）Ｃ_1-12アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、 （ｏ）Ｃ_1-12アルコキシ−ｃ（Ｏ）ＮＨ、 （ｐ）Ｃ_1-12アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、 （ｑ）Ｃ_1-12アルキル−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ、 （ｒ）Ｃ_1-12アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）、 （ｓ）Ｃ_1-12アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）₂、 （ｔ）アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ここにアリールはフェニル、ナフチル、ピリジ ル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルから 選択され、 （ｕ）アリールオキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、こにアリールはフェニル、ナフチル及び ピリジルから選択され、 （ｖ）フェニルアミノ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、 （ｗ）アリールＳ（Ｏ）₂ＮＨ、ここにアリールはフェニル及びナフチルから選 択され、 （ｘ）アリール−Ｃ（Ｏ）、ここにアリールはフェニル、ナフチル、ピリジル、 チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルから選択 され、 （ｙ）フェニルアミノ−Ｓ（Ｏ）₂、 （ｚ）ヒドロキシ、 （ａａ）アミノ、 （ａｂ）オキソ、 （ａｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₇（Ｒ₇は水素、フェニル、ベンジル、シクロヘキシルまた はＣ_1-6アルキル）、 から成るグループから選択され、 （ｂ）から（ｙ）の各々は任意にモノまたはジ−置換されて おり、置換基は独立に、 （１）ヒドロキシ、 （２）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、 （３）−ＮＲ₇Ｒ₈、ここにＲ₈は水素、フェニル、ベンジル、シクロヘキシルま たはＣ_1-6アルキルから選択され、 （４）−ＮＲ₇Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、 （６）−ＮＲ₇Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₈、 （５）−ＮＲ₇Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉、ここにＲ₉はフェニル、ベンジル、シクロヘキシ ルまたはＣ_1-6アルキルから選択され、 （７）−ＮＲ₇Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₉、 （８）−ＯＲ₇、 （９）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉、 （１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₇Ｒ₈、 （１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ₇、 （１２）−Ｓ（Ｏ）ｋＲ₇、 （１３）−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₇Ｒ₈、 （１４）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択されたハロ、 （１５）−ＣＦ₃、 （１６）−Ｃ（＝ＮＲ₇）−ＮＨＲ₈、 （１７）ヘテロＣ_5-10シクロアルキル、ここにヘテロＣ_5-10シクロアルキルはＳ 、Ｏ及びＮから選択された１個または２個のヘテロ原子を任意に含み、 （１８）フェニルまたはナフチルから選択されたアリール、 （１９） （ａ）イミダゾリル、 （ｂ）イソオキサゾリル、 （ｃ）イソチアゾリル、 （ｄ）オキサジアゾリル、 （ｅ）オキサゾリル、 （ｆ）ピリジル、 （ｇ）テトラゾリル、 （ｈ）チアゾリル、 （ｉ）チエニル、及び、 （ｊ）トリアゾリルから成るグループから選択されたヘテロアリール、 から成るグループから選択され、 または、 任意の置換基を含む基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄のうちの２つ の基が式Ｉの同一炭素原子上に存在するときもしくは任意の置換基を含む基Ｒ₁ 、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄のうちの２つ基が式Ｉの隣合う原子上に存在するとき、これ らの２つの基は任意に結合して、これらの基が結合している炭素原子と共に飽和 または不飽和の５、６または７原子の単環を形成し、この単環はＮ、ＯまたはＳ から選択された３個以下のヘテロ原子を任意に含むか、 または、 任意の置換基を含む基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄のうちの１つの基がＲ₆に結合さ れたＮに隣接の原子上に存在し、この基はＲ₆に任意に結合して、Ｒ₆に結合され たＮ及びこの基に結合された炭素と共に飽和または不飽和の５、６または７原子 の単環複素環を形成し、この単環はＮ、ＯまたはＳから選択された３個以下のヘ テロ原子を任意に含んでおり、 Ｒ₅は、 （ａ）水素、 （ｂ）任意にモノまたはジ−置換された直鎖状または分枝状のＣ_1-12アルキル、 ここに置換基は、 （１）ヒドロキシ、 （２）カルボキシ、 （３）−ＮＲ₇Ｒ₈、 （４）−ＯＲ₇、 （５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₇、 （６）−Ｓ（Ｏ）ｋＲ₇、 （７）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択されたハロ、 （８）ＣＦ₃、 （９）ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシで任意にモノま たはジ−置換されたフェニルから成るグループから選択され、 （ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、ここにＲ₁₀及びＲ₁₁の各々は独立に、水素、フェ ニル、シクロヘキシル、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₇Ｒ₈または任意に置換されたＣ_1-6アル キルであり、この置換基は、 （１）−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃（Ｒ₁₂及びＲ₁₃の各々は独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、フェ ニルまたはベンジル）、 （２）−ＯＲ₁₂、 （３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂、 （４）−Ｓ（Ｏ）ｋＲ₁₂（ｋは０、１または２）、 （５）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択されたハロ、 （６）置換または未置換のアリール（アリール及びアリール置換基は前記と同義 ）、 （７）置換または未置換のヘテロアリール（ヘテロアリール及びヘテロアリール 置換基は前記と同義）、 （８）置換または未置換のＣ_5-10のシクロアルキル（シクロアルキル及びシクロ アルキル置換基は前記と同義）、 （９）Ｓ、Ｏ及びＮから選択された１個または２個のヘテロ原子を含むヘテロＣ_5-10 シクロアルキル、 から選択され、 （ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁、 （ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₁、 （ｆ）フェニルまたはナフチルから選択されたアリール、 （ｇ）シクロヘキシル、 から成るグループから選択される。 上記の実施態様は以下の化合物属を含む。 この属の化合物は、式中の、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の各々が独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）アミノ、 （ｄ）シアノ、 （ｅ）フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、 （ｆ）トリフルオロメチル、 （ｇ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｈ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉ）Ｃ_1-6アルキルチオ、 （ｊ）Ｃ_1-6アルキルカルボニル、 （ｋ）モノ−及びジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、、 （ｌ）アリール（アリールはフェニル及びナフチル）、 （ｍ）アリールオキシ（アリールはフェニル及びナフチル）、 （ｎ）Ｓ、Ｏ及びＮから選択された１個または２個のヘテロ原子を任意に含む５ −、６−または７−員の単環から成るシクロアルキル、 （ｏ）（１）ピリジル、 （２）フラニル、 （３）チエニル、 （４）ピラジニル、 （５）ピリミジル、 （６）チアゾリル、及び、 （７）トリアゾリルから成るグループから選択されたヘテロアリール、 から成るグループから選択され、 （ｇ）から（ｏ）の各々は任意にモノ−またはジ−置換されており、置換基は独 立に、 （１）ヒドロキシ、 （２）Ｃ_1-4アルキル、 （３）Ｃ_1-3アルコキシ、 （４）アミノ、 （５）モノ−及びジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、 （６）カルボキシル、 （７）Ｃ_1-3アルキルチオ、 （８）Ｃ_1-3アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、ここにｋは１または２、 （９）Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、 （１０）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選択されたハロ （１１）オキソ、及び （１２）アミジノ、から成るグループから選択され、 Ｒ₅は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ_1-6アルキルカルボニル、 （ｃ）アリールカルボニル（アリール基がフェニル）、 （ｄ）アリールカルボニル−アミノカルボニル（アリール基がフェニル及びナフ チル）、 （ｅ）Ｒ₆Ｒ₇Ｎ−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ここにＲ₆及びＲ₇は独立に、 （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、 （３）アリール（アリール基はフェニル）、 から成るグループから選択されるか、 （４）Ｒ₆とＲ₇とが互いに結合して、酸素、イオウ及び窒素から成るグループか ら選択された０〜２個のヘテロ原子を含む５−、６−または７−員の環を形成し ており、 （ｂ）から（ｅ）の各々は任意にモノ−またはジ−置換されており、置換基は独 立に、 （１）ヒドロキシ、 （２）Ｃ_1-3アルコキシ、 （３）アミノ、 （４）モノ−及びジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、 （５）カルボキシル、 （６）Ｃ_1-3アルキルチオ、 （７）Ｃ_1-3アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、ここにｋは１または２、 （８）Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、 （９）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選択されたハロ、 （１０）オキソ、及び （１１）アミジノ、から成るグループから選択されていることを特徴とする化合 物である。 この属は、以下の化合物類を含む。 この類の化合物は、式中の、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の各々が独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）アミノ、 （ｄ）シアノ、 （ｅ）フルオロ、クロロまたはブロモ、 （ｆ）トリフルオロメチル、 （ｇ）Ｃ_1-4アルキル、 （ｈ）Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｉ）Ｃ_1-4アルキルチオ、 （ｊ）モノ−及びジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ、 から成るグループから選択され、 Ｒ₅は、 （ａ）水素、または、 （ｂ）任意にモノ−またはジ−置換されたＲ₆Ｒ₇Ｎ−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ） −であり、ここにＲ₆及びＲ₇は独立に、 （１）水素、 （２）Ｃ_1-4アルキル、 （３）アリール（アリール基はフェニル）、から成るグループから選択され、 前記置換基は独立に、 （１）ヒドロキシ、 （２）Ｃ_1-3アルコキシ、 （３）アミノ、 （４）モノ−及びジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、 （５）カルボキシル、 （６）Ｃ_1-3アルキルチオ、及び、 （７）フルオロ、クロロ及びブロモから選択されたハロ、 から成るグループから選択されていることを特徴とする化合物である。 この類は以下の化合物亜類を含む。 この亜類の化合物は、式中の、 Ｒ₂が水素またはメチル、 Ｒ₄が水素またはメチル、 Ｒ₁及びＲ₃の各々が独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）メチル、エチル、プロピルまたはブチル、 （ｃ）クロロ、 （ｄ）−ＣＮ、及び、 （ｅ）−ＣＦ₃、から成るグループから選択され、 Ｒ₅が水素であることを特徴とする化合物である。 本発明の化合物の代表例を以下に示す。 （ａ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン二塩酸塩、 （ｂ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−１，４−チアゼピン塩酸塩、 （ｃ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−１，４−オキシアゼピン塩酸塩、 （ｄ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−３−プロピル−１，４−チアゼピン塩酸塩、 （ｅ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−６−プロピル−１，４−チアゼピン塩酸塩、 （ｆ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−７−メチル−１，４−チアゼピン塩酸塩、 （ｇ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−２−メチル−１，４−チアゼピン塩酸塩、 （ｈ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−６−（３−メチル−２−ｎ−ブテニル）−１ ，４−チアゼピン塩酸塩、 （ｉ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−３−（３−メチル−２−ｎ−ブテニル）−１ ，４−チアゼピン塩酸塩、 （ｊ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−６−（２−メチル−プロピル）−１，４−チ アゼピン塩酸塩、 （ｋ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−３−（２−メチル−プロピル）−１，４−チ アゼピン塩酸塩、 （ｌ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−６−メチル−１，４−チアゼピン塩酸塩、 （ｍ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−３−メチル−１，４−チアゼピン塩酸塩、 （ｎ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−３−エチル−１，４−チアゼピン塩酸塩、 （ｏ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−３−ブチル−１，４−チアゼピン塩酸塩、 （ｐ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−３−（２−メチル−３−プロペニル）−１， ４−チアゼピン塩酸塩、 （ｑ）（±）−トランス−デカヒドロ−４−イミノ−ベンゾ〔ｂ〕−１，４−チ アゼピン酢酸塩、 （ｒ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−３（Ｓ）−プロピル−１，４−チアゼピン酢 酸塩、 （ｓ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−３（Ｒ）−プロピル−１，４−チアゼピン酢 酸塩、 （ｔ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−１−メチル−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン 塩酸塩、 及び医薬として許容されるその塩。 本明細書の定義では、アルキルなる用語は、炭素原子数１〜６の直鎖状、分枝 状及び環状構造のアルキル基を意味しており、例えば、メチル、エチル、プロピ ル、２−プロピル、ｓ−及びｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロ プロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルがある。同様に、 Ｃ_1-6アルコキシは、炭素原子数１〜６の直鎖状、分枝状または環状構造のアル コキシ基を意味する。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキ シ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどである 。同様に、Ｃ_1-6アルキルチオは、炭素原子数１〜６の直鎖状、分枝状または環 状構造のアルキルチオ基を意味する。低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、 プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロヘプチルチオなどである。例えば、プ ロピルチオ基は、−ＳＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃を意味する。 ヘテロアリールは、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ピロール、インドー ル、イソキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、ベンズオキ サゾール、チアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、１，２，３−オキ サジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾー ル、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，３，４ −トリアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾール 、ピリジン、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１ ，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，４，５−テトラジン 、テトラゾールなどを含む。 式： は、置換基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の各々が独立に、図１の環構造の任意の置換可 能位置に存在することを意味することは当業者に理解されよう。 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄のうちの２つの基が互いに結合して環を形成するかまた は１つの基がＲ₆と結合して環を形成する場合を以下に例示する。 発明の概要の項で概説したように、本発明の化合物はＮＯＳが関与する多くの 疾病の治療に有用である。これらの疾病の関与については文献に十分に記載され ている。例えば、乾癬に関しては、Ｒｕｚｉｃｋａら，ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅ ｒｍ．，１０３：３９７（１９９４）またはＫｏｌｂ−Ｂａｃｈｏｆｅｎら，Ｌ ａｎｃｅｔ，３４４：１３９（１９９４）またはＢｕｌｌら，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ ．Ｄｅｒｍ．，１０３：４３５（１９９４） を参照するとよく、ぶどう膜炎に関してはＭａｎｄｉａら，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐ ｔｈａｌｍｏｌ．，３５：３６７３−８９（１９９４）、１型糖尿病に関しては Ｅｉｓｉｅｉｋ ＆ Ｌｅｉｊｅｒｓｆａｍ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ＆ Ｍｅｔ ａｂｏｌｉｓｍ，２０：１１６−２２（１９９４）またはＫｒｏｎｃｋｅら，Ｂ ＢＲＣ，１７５：７５２−８（１９９１）またはＷｅｌｓｈら，Ｅｎｄｏｃｒｉ ｎｏｌ．，１２９：３１６７−７３（１９９１）、敗血症性ショックに関しては 、Ｐｅｔｒｏら，Ｌａｎｃｅｔ，３３８：１５５７−８（１９９１）、Ｔｈｉｅ ｍｅｒｍａｎｎ ＆ Ｖａｎｅ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２１１： １７２−８２（１９９２）またはＥｖａｎｓら，Ｉｎｆｅｃ．Ｉｍｍ.，６０： ４１３３−９（１９９２）またはＳｃｈｉｌｌｉｎｇら，Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，１９：２２７−２３１（１９９３）、疼痛に関しては、Ｍ ｏｏｒｅら，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０２：１９８−２０２（ １９９１）またはＭｏｏｒｅら，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０８ ：２９６−９７（１９９２）またはＭｅｌｌｅｒら，Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒ ｍａｃｏｌ．，２１４：９３−６（１９９２）またはＬｅｅ ら，ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ，３：８４１−４（１９９２）、偏頭痛に関しては 、Ｏｌｅｓｅｎら，ＴＩＰＳ，１５：１４９−１５３（１９９４）、リューマチ 様関節炎に関してはＫａｕｒｓ ＆ Ｈａｌｌｉｗｅｌｌ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ｅｒｓ，３５０：９−１２（１９９４）、骨関節炎に関しては、Ｓｔａｄｌｅｒ ら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：３９１５−２０（１９９１）、炎症性腸疾 患に関してはＭｉｌｌｅｒら，Ｌａｎｃｅｔ，３４：４６５−６６（１９９３） またはＭｉｌｌｅｒら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２６４ ：１１−１６（１９９３）、喘息に関してはＨａｍｉｄら，Ｌａｎｃｅｔ，３４ ２：１５１０−１３（１９９３）またはＫｈａｒｉｔｏｎｏｖら，Ｌａｎｃｅｔ ，３４３：１３３−５（１９９４）、免疫複合体病に関してはＭｕｌｌｉｇａｎ ら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０７：１１５９−６２（１９９２）、 多発性硬化症に関してはＫｏｐｒｏｗｓｋｉら，ＰＮＡＳ，９０：３０２４−７ （１９９３）、虚血性脳水腫に関してはＮａｇａｆｕｊｉら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ．，１４７：１５９−６２（１９９２）またはＢｕｉｓｓｏｎら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌ．，１０６：７６６−６７（１９９２）または Ｔｒｉｆｉｌｅｔｔｉら，Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２１８：１ ９７−８（１９９２）、毒物ショック症候群に関してはＺｅｍｂｏｗｉｃｚ ＆ Ｖａｎｅ，ＰＮＡＳ，８９：２０５１−５５（１９９２）、心不全に関しては Ｗｉｎｌａｗら，Ｌａｎｃｅｔ．３４４：３７３−４（１９９４）、潰瘍性大腸 炎に関してはＢｏｕｇｈｔｏｎ−Ｓｍｉｔｈら，Ｌａｎｃｅｔ ３４２：３３８ −４０（１９９３）、アテローム性動脈硬化症に関してはＷｈｉｔｅら，ＰＮＡ Ｓ，９１：１０４４−８（１９９４）、糸球体腎炎に関してはＭｕｈｌら，Ｂｒ ．Ｊ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．，１１２：１−８（１９９４）、ページェット病及び 骨粗鬆症に関してはＬｏｗｉｃｋら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｔｎｖｅｓｔ．，９３：１ ４６５−７２（１９９４）またはＥｖａｎｓら，Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐａｅｄ ｉｃｓ ＆ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅｓ.，３１２：２７５−２９４（１９９５） 、ウイルス感染症の炎症性続発症に関してはＫｏｐｒｏｗｓｋｉら，ＰＮＡＳ， ９０：３０２４−７（１９９３）、網膜炎に関してはＧｏｕｒｅａｕら，ＢＢＲ Ｃ．１８６：８５４−９（１９９２）、酸化剤誘発肺傷害に関してはＢｅｒｉｓ ｈａら，ＰＮＡＳ，９１，７４４−９（１９９４）、湿疹に関しては Ｒｕｚｉｃａら，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍ.，103，395（１９９４）、急性 同種移植片拒絶に関してはＤｅｖｌｉｎ，Ｊ．ら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉ ｏｎ，５８，５９２−５９５（１９９４）、ＮＯを産生する侵入微生物による感 染症に関してはＣｈｅｎ，Ｙ．＆ Ｒｏｓａｚｚａ，Ｊ．Ｐ．Ｎ．，Ｂｉｏｃｈ ｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ.，２０３：１２５１−１２５８（１ ９９４）、腫瘍増殖に関してはＪｅｎｋｉｎｓら，ＰＮＡＳ，９２，４３９２− ４３９６（１９９５）を参照するとよい。 本発明の医薬組成物は、有効成分として式Ｉの化合物または医薬として許容さ れるその塩を含有し、更に、医薬として許容される担体と任意に他の治療用成分 とを含有し得る。「医薬として許容される塩」なる表現は、医薬として許容され る無毒の酸または塩基から調製される塩を意味しており、塩基は無機塩基でも有 機塩基でもよい。無機酸に由来する酸は、アルミニウム、アンモニウム、カルシ ウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マン ガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩である。アンモニウム、カルシウム 、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩が特に好ましい。 医薬として許容される無毒の有機塩基に由来の塩としては、第一、第二及び第三 アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂 、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチ レンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチル アミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルフォ リン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラ バミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リシン、メチルグル カミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、 プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トロメタミンな どがある。 治療方法に関する以下の記載中、式Ｉの化合物という表現が医薬として許容さ れる塩も包含することは理解されよう。 本発明の有効成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、甘味入 り錠剤、水性または油性の懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬質 または軟質カプセル、シロップまたはエリキシル剤のような経口投与に好適な形 態を有し得る。経口投与すべき組成物は、製薬業界に公知の任意の方法 で製造でき、このような組成物は、外観及び味ともに服用し易い製剤を得るため に甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤から成るグループから選択された１種また は複数の添加剤を含有し得る。錠剤中では、有効成分が錠剤の製造に好適な医薬 として許容される無毒性賦形剤と混合されている。これらの賦形剤の例は、炭酸 カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム のような不活性希釈剤；トウモロコシ澱粉、アルギン酸のような造粒及び崩壊剤 ；澱粉、ゼラチン、アラビアゴムのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸、タルクのような潤滑剤である。錠剤はコーティングされなくても よく、または、胃腸管内で崩壊及び吸収を遅延させこれによって長期間の持続作 用を与えるように公知の技術でコーティングされてもよい。例えば、モノステア リン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような徐放成分を使用し得 る。また、放出をコントロールする浸透性治療錠剤を形成するように米国特許第 ４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号及び第４，２６５，８７４号に 記載の方法で錠剤をコーティングしてもよい。 経口製剤はまた、有効成分を炭酸カルシウム、リン酸カルシ ウムまたはカオリンのような不活性固体希釈剤と混合した硬質ゼラチンカプセル として調製してもよく、または、有効成分を水または油性媒体、例えば落花生油 、液体パラフィン、オリーブ油に混合した軟質カプセルとして調製してもよい。 水性懸濁液では、有効成分が水性懸濁液の調製に好適な賦形剤と混合されてい る。このような賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチ ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、 ポリビニル−ピロリドン、トラガントゴム、アラビアゴムのような懸濁化剤；レ シチンのような天然産ホスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、 例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコ ールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノール、エチレンオキ シドと脂肪酸及びヘキシトールに由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリオ キシエチレンソルビトールモノオレエート、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキ シトール無水物に由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソ ルビタンモノオレエートのような分散剤または湿潤剤がある。水性懸濁液は更に 、エチル、ｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩 のような１種または複数の防腐剤、１種または複数の着色剤、１種または複数の 香味剤、ショ糖、サッカリン、アスパルテームのような１種または複数の甘味剤 を含有してもよい。 油性懸濁液は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、ココヤシ油のような植物油ま たは液体パラフィンのような鉱油に有効成分を懸濁させることによって調製する 。油性懸濁液はまた、蜜ロウ、硬質パラフィン、セチルアルコールのような増粘 剤を含有し得る。服用し易い経口製剤を得るために上記のような甘味剤、香味剤 を添加してもよい。アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することによって これらの組成物を保存可能にする。 水を加えて水性懸濁液を適宜調製し得る分散性粉末及び顆粒は、有効成分と、 分散剤または湿潤剤と懸濁化剤と１種または複数の防腐剤とを混合することによ って得られる。適当な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤の例は前述した。追加の 賦形剤、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤を存在させてもよい。 本発明の医薬組成物はまた水中油型エマルジョンの形態でもよい。油相はオリ ーブ油、落花生油のような植物油、液体パラフィンのような鉱油、またはこれら の混合物でよい。適当な乳化剤は、大豆、レシチンのような天然産のホスファチ ド、ソル ビタンモノオレエートのような脂肪酸と無水ヘキシトールとに由来のエステルま たは部分エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような上記 部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物である。エマルジョンは更に、甘味 剤及び香味剤を含有してもよい。 シロップ及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビ トールまたはショ糖のような甘味剤と配合するとよい。このような配合製剤はま た、緩和剤、防腐剤、香味剤及び着色剤を含む。医薬組成物は、注射可能な水性 またはアルコール性の滅菌懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は、上記のような 適当な分散剤または湿潤剤と懸濁化剤とを用いて公知の技術に従って調製できる 。注射可能な滅菌製剤はまた、無毒の非経口希釈剤または溶媒例えば１，３−ブ タンジオール中の注射可能な無菌の溶液または懸濁液でもよい。使用できる適格 なビヒクル及び溶媒は水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液である。更に 、無菌の不揮発性油は溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。合成 モノ−またはジグリセリドのような任意の銘柄の不揮発性油を溶媒または懸濁媒 体として使用し得る。更に、注射剤の調製にはオレイン酸のような脂肪 酸も使用し得る。 式Ｉの化合物はまた、薬剤を直腸投与する座薬剤の形態で投与されてもよい。 これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸で融 解して薬剤を放出する適当な無刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調 製する。このような賦形剤としてはカカオ脂、ポリエチレングリコールがある。 外用薬としては、式Ｉの化合物を含有しているクリーム、軟膏、ジェル、溶液 または懸濁液などがある（本願明細書において外用という表現は、洗口剤、含嗽 剤を包含する）。 前述のような疾病の治療には１日に体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１４ ０ｍｇ、あるいは１日に患者１人あたり約０．５ｍｇ〜約７ｇのオーダの薬用量 レベルが有用である。例えば炎症の治療には、１日に体重１ｋｇあたり約０．０ １〜５０ｍｇ、あるいは１日に患者１人あたり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ、好ま しくは１日に患者１人あたり２．５ｍｇ〜１ｇの化合物の投与が効果的であろう 。 単一剤形（ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）を形成するために担体材 料と混合される有効成分の量は、治療対象者 及び特定の投与形態に左右される。例えば、ヒト用の経口製剤は、全組成物の約 ５〜約９５％の範囲から適宜に選択される量の担体材料と配合された０．５ｍｇ 〜５ｇの有効成分を含有し得る。単位用量剤形（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ ｆｏ ｒｍ）は一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分、典型的には２５ｍｇ、５ ０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６０ ０ｍｇ、８００ｍｇまたは１，０００ｍｇの有効成分を含有する。 しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の投与量レベルは、年齢、体重 、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、併用薬剤及び治 療中の特定疾患の重篤度、のような種々の要因に左右される。ＮＯＳ活性のアッセイプロトコル Ｌ−〔２，３，４，５−³Ｈ〕アルギニンから形成されるＬ−〔２，３，４， ５−³Ｈ〕シトルリンによってＮＯＳ活性を測定する。インキュベーションバッ ファ（１００μｌ）は、１００ｍＭのＴＥＳ，ｐＨ７．５と５μＭのＦＡＤと５ μＭのＦＭＮと１０μＭのＢＨ４と０．５ｍＭのＮＡＤＰＨと０．５ｍＭのＤＴ Ｔと０．５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡと２ｍＭのＣａＣｌ₂ と１０μｇ／ｍｌのカルモジュリン（ウシ）と１μＭのＬ−Ａｒｇと０．２μＣ ｉのＬ−〔２，３，４，５−³Ｈ〕ＡｒｇとＤＭＳＯ水溶液中の阻害物質（最大 ５％）とを含んでいた。酵素の添加によって反応を開始させた。インキュベーシ ョンを室温で３０分間実施し、２００ｍＭのクエン酸ナトリウムｐＨ２．２と０ ．０２％のナトリウムアジドとから成る等容の反応停止用バッファを加えて反応 を停止させる。反応生成物をカチオン交換樹脂に通して分離し、シンチレーショ ンカウンティングによってそのｃｐｍを定量する。阻害物質非含有でインキュベ ートした酵素に対する阻害％を、式： 阻害％＝１００×（阻害物質含有のＬ−〔２，３，４，５−３Ｈ〕Ｃｉｔのｃｐ ｍ／阻害物質非含有のＬ−〔２，３，４，５−³Ｈ〕Ｃｉｔのｃｐｍ によって計算する。 式Ｉの化合物の有効性を示すために、これらの化合物のＮＯシンターゼ阻害能 力を上記のアッセイによって測定し、結果を表１に示す。 合成方法 本発明の化合物は以下の方法で製造できる。 スキーム１に示すように、ヘキサヒドロ−１−（フェニルメチル）−（５Ｈ） −１，４−ジアゼピン−５−オン Ａ（Ｔ．Ｉｒｉｋｕｒａ，ＣＡＳ８４：３１ １５３ｒ，８３：１７９１４９ｕに記載の手順で製造）を、エタノール及び酢酸 中で水酸化パラジウム触媒の存在下で４０ｐｓｉの水素雰囲気下で反応させると 、ヘキサヒドロ−５Ｈ−１，４−ジアゼピン−５−オン Ｂが酢酸塩として得ら れる。塩化ナトリウム及び水酸化ナトリウムの存在下でジ−ｔ−ブチルジカーボ ネートと反応させて、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ヘキサヒド ロ−（５Ｈ）−１，４−ジアゼピン−５−オン Ｃとする。メーヤワイン塩（フ ルオロホウ酸トリメチルオキソニウム）と反応させることによってＣからイミノ エーテルＤを形成する。還流エタノール中で塩化アンモニウムとＤとを反応させ てアミジンＥを得る。酢酸エチル中で塩化水素と反応させることによってＥのア ミン保護基を除去すると、所望のアミジンＦが二塩酸塩として得られる。 アミジン官能基の別の製法をスキーム２に示す。チオアミドＡを塩化水銀の存 在下でアンモニアと直接反応させて５−イミノ−１，４−ジアゼピンＢを得る。 １，４−オキサ−及びチアゼピン類似体をスキーム３に示す方法によって製造 する。ケトン誘導体Ａをエタノール中のヒドロキシルアミンと反応させることに よって対応するオキシムＢに変換する。Ｂとブチルリチウム及びｐ−トルエンス ルホニルクロリドとの反応によって形成されたＯ−トシル−オキシムのベックマ ン転位によってＢを環膨張させると、ヘキサヒドロ−１，４−ヘテロアゼピン− ５−オンＣが得られる。Ｘ＝Ｓのと き、ＣのアミドをＬａｗｅｓｓｏｎ試薬と反応させることによってチオアミドＤ に変換する。Ｄをメーヤワイン塩と反応させてイミノ−チオエーテルを形成し次 いで塩化アンモニウムと反応させると、ヘキサヒドロ−５−イミノ−１，４−ヘ テロアゼピンＥが得られる。あるいは、ＣのＸ＝Ｏの場合、メーヤワイン塩と反 応させ次いで塩化アンモニウムと反応させると、Ｅが直接得られる。 より高度に置換されたヘキサヒドロ−５−イミノ−１，４−ヘテロアゼピンは スキーム４に示す方法によって製造できる。ジエステルＡをディークマン縮合に よって環化してケトエステルＢとする。Ｂを水素化ナトリウムのような強塩基で 処理し、次いでｎ−プロピルヨージドのようなアルキル化剤を添加するとＥが得 られる（Ｒ₂は水素及びＲ₃はｎ−プロピル）。あるいは、ケトエステルＢを二酸 化マンガンで酸化してα，β−不飽和ケトエステルＣを形成してもよい。有機銅 塩（ｃｕｐｒａｔｅ）試薬とのマイケル反応によって置換基Ｒ₂を導入してＤを 形成する。Ｄを強塩基の存在下で（Ｒ₃）Ｘでアルキル化してＥを形成する（Ｒ₂ 及びＲ₃は水素でない）。Ｅを脱エステル化−脱カルボキシル化するとＦが形成 される。スキーム３に示した手順でオキシムＧのベックマン転位を介してＦをア ミドＨ及びＩに変換する。ベックマン転位はオキシム両側泳動を伴って生じるの で、２つのアミドＨ及びＩが形成される。これらのアミドＨ及びＩをこの時点で クロマトグラフイー分離してもよく、あるいは、後でＬａｗｅｓｓｏｎ試薬と反 応させて夫々のチオアミドに変換し次いで分離してもよい。Ｈ及びＩから得られ たチオアミドをメーヤワイン塩と反応させ次いで塩化アン モニウムで処理すると、置換ヘキサヒドロ−５−イミノ−１，４−ヘテロアゼピ ンＪ及びＫが得られる。Ｘが窒素のとき、反応連鎖中にに適当なアミン保護基（ 例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）を使用するとよい。 より高度に置換されたヘキサヒドロ−５−イミノ−１，４−ヘテロアゼピンは スキーム５に示す方法でも製造できる。簡単に説明すると、アミノアルコールＡ のアミン官能基を保護してＢとする。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件によってＢを環化 してアジリジンＣを形成する。Ｃのアジリジン環をβ−メルカプトプロピオン酸 で開環し次いで酢酸エチル中の塩酸で処理するとアミノ酸Ｄが得られる。標準ペ プチド結合形成反応下でＤを反応させると、ラクタムＥが得られる。Ｌａｗｅｓ ｓｏｎ試薬と反応させると、チオラクタムＦが得られるのでこれを上記の条件に よって５−イミノ−１，４−チアゼピンＧに変換する。 本発明を非限定実施例によって以下に説明する。特に注釈がない限り実施例の 記載は以下の約束に従っている。 すべての処理は、室温または周囲温度、即ち、１８〜２５℃で行った。溶媒の 蒸発は減圧下（６００〜４０００パスカル、４．５−３０ｍｍＨｇ）の回転蒸発 器で６０℃以下の浴温度を用いて行った。反応の進行を薄層クロマトグラフイー （ＴＬＣ）によって追跡した。反応時間は単なる例示である。融点は補正しない 値であり、“ｄ”は分解を示す。示されている融点は記載のごとく製造した物質 から得られた融点である。いくつかの 調製物では多形性の結果として異なる融点をもつ物質が単離される。すべての最 終生成物の構造及び純度は以下の技術の少なくとも１つによって確認した：ＴＬ Ｃ、質量スペクトル測定、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定、または微量分 析データ。収率は単なる例示である。ＮＭＲデータは、指定溶媒を用いて４００ ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで測定したときの内部標準テトラメチルシラン（ＴＭ Ｓ）に対する主要診断用プロトンのデルタ（δ）値をｐｐｍで示している。信号 の形態には慣用の略号を使用した：ｓ．シングレット；ｄ．ダブレット；ｔ．ト リプレット；ｍ．マルチプレット；ｂｒ．ブロード；などである。更に、“Ａｒ ”は芳香族シグナルを意味する。化学的記号は慣用と同義である。以下の略号も 使用した：ｖ（容量），ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点），ｍ．ｐ．（融点），Ｌ （リットル），ｍＬ（ミリリットル），ｇ（グラム），ｍｇ（ミリグラム），ｍ ｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。実施例１ ヘキサヒドロ−５−イミノ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン二塩酸塩 段階Ａ：ヘキサヒドロ−（５Ｈ）−１，４−ジアゼピン−５−オン酢酸塩 １−ベンジルヘキサヒドロ−（５Ｈ）−１，４−ジアゼピン−５−オン（１． ５ｇ，７．３４ミリモル）を１２ｍｌのエタノール及び６ｍｌの酢酸に溶解した 。１５０ｍｇの２０％水酸化パラジウムを付加したカーボンを添加した後、混合 物を４０ｐｓｉの水素下で４時間振盪した。得られた混合物を遠心し、上清を０ ．４５ミクロンの膜フィルターで濾過した。触媒をエタノールで洗浄し（３×１ ０ｍｌ）、濾液を集めて真空下に濃縮すると、結晶化が始まっている黄色油状物 質が得られた。２ｍｌのメタノール及び１ｍｌの酢酸エチルと共に撹拌すること によって結晶化を促進し、真空下に溶媒を蒸発させると、１．２３ｇ（９６％） のヘキサヒドロ−（５Ｈ）−１，４−ジアゼピン−５−オン酢酸塩が淡黄色結晶 として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ３．４４−３．４０（ｍ，２Ｈ） ，３．１９−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７ ４−２．７０（ｍ，２Ｈ），１．９４ （ｓ，３Ｈ）。 質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１１５（Ｍ＋１，１００％）。段階Ｂ：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロ−（５Ｈ）−１， ４−ジアゼピン−５−オン ２．０ｍｌのクロロホルム中のヘキサヒドロ−（５Ｈ）−１，４−ジアゼピン −５−オン酢酸塩（２００ｍｇ，１．１５ミリモル）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ カーボネート（２７７ｍｇ，１．２７ミリモル）と塩化ナトリウム（４６０ｍｇ ，７．９３ミリモル）との混合物を撹拌し、２．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液 （４６０ｕｌ，１．１５ミリモル）を添加した。混合物を還流まで４時間加熱し 、次いで３×１０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を集めて無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、傾瀉し、真空下に蒸発させると、２１９ｍｇ（８９％ ）の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロ−（５Ｈ）−１，４− ジアゼピン−５−オンが白色固体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ３．６０−３．５３（ｍ，４Ｈ） ，３．２８−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．４ ７（ｓ，９Ｈ）。 質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２１５（Ｍ＋１，１００％）。 Ｃ₁₀Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃の分析： 計算値：Ｃ，５６．３２；Ｈ，８．０４；Ｎ，１３．１４： 測定値：Ｃ，５５．９２；Ｈ，８．４８；Ｎ，１３．００。段階Ｃ：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，６，７−テトラヒド ロ−５−メトキシ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン ２．０ｍｌの無水メチレンクロリド中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ）ヘキサヒドロ−（５Ｈ）−１，４−ジアゼピン−５−オン（２００ｍｇ，０． ９４ミリモル）の溶液に、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（メー ヤワイン塩）（１４１ｍｇ，０．９４ミリモル）を一度に添加した。混合物を室 温で一夜撹拌した。反応混合物を１０ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と２ ０ｍｌの酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、水相を３×１０ｍｌの酢酸 エチルで抽出した。酢酸エチル層を集めて炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩 化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、有機 溶液を真空下で濃縮すると、１８０ｍｇ（８５％）の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル）−２，３，６，７− テトラヒドロ−５−メトキシ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピンが黄色液体として 得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ３．５８（ｓ，３Ｈ），３．５３ −３．４５（ｍ，６Ｈ），２．６３−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９ Ｈ）。 質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１２９。段階Ｄ：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヘキサヒドロ−５−イミノ− （１Ｈ）−１，４−ジアゼピン塩酸塩 ２．０ｍｌの無水エタノール中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２ ，３，６，７−テトラヒドロ−５−メトキシ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン（ １７０ｍｇ，０．７５ミリモル）と塩化アンモニウム（４０．１ｍｇ，０．７５ ミリモル）との混合物を３時間還流させた。次に真空下に溶媒を除去し、残渣を ３×１０ｍｌのエーテルで研和（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）すると、１７４ｍｇの１ −（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヘキサヒドロ−５−イミノ−（１Ｈ）− １，４−ジアゼピン塩酸塩が淡黄色固体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ３．７１−３．６５（ｍ，２Ｈ） ，３．６３−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５５− ３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８６（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ ）。 質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２１４。段階Ｅ：ヘキサヒドロ−５−イミノ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン二塩酸塩 １５ｍｌの酢酸エチルに塩化水素ガス（２．０ｇ，５５ミリモル）を０℃で３ 分間吹き込んだ。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−イミノヘキサヒ ドロ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン塩酸塩（８５ｍｇ，０．３４ミリモル）を 添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒及び塩化水素を真空下で除去すると 、６０ｍｇ（９５％）のヘキサヒドロ−５−イミノ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼ ピン二塩酸塩が黄色固体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ３．８４−３．８０（ｍ，２Ｈ） ，３．５５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２ １−３．１６（ｍ，２Ｈ）。 質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１１４（Ｍ−２ＨＣｌ＋１，１００％）。 Ｃ₅Ｈ₁₃Ｎ₃Ｃｌ₂の分析： 計算値：Ｃ，３２．２７；Ｈ，７．０４；Ｎ，２２．５８；Ｃｌ， ３８．１０： 測定値：Ｃ，３２．０９；Ｈ，７．０４；Ｎ，２１．６７；Ｃｌ，３８．０５。実施例２ ヘキサヒドロ−５−イミノ−１，４−チアゼピン塩酸塩 段階Ａ：４−オキシイミノ−テトラヒドロチオピラン ３５ｍｌのエタノール中のテトラヒドロチオピラン−４−オン（４．９ｇ，４ ２．１ミリモル）とヒドロキシルアミン塩酸塩（５．９ｇ，８４ミリモル）との 撹拌溶液に、０℃で、１３ｍｌの水に溶解した水酸化ナトリウム溶液（３．３８ ｇ，８４．５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、更に２時間 撹拌した。真空下にエタノールを除去し、水溶液をエーテルで抽出した（２×２ ５０ｍｌ）。エーテル層を水、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグ ネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると、未精製オキシムが得られたので、こ れを ヘキサン／エーテルから再結晶させると、４．６６ｇの４−オキシイミノ−テト ラヒドロチオピランが得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ９．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），２． ８６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５６（ ｍ，２Ｈ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１５８．２４，３３．９４，２ ９．７５，２８．３８，２６．７８。段階Ｂ：テトラヒドロ−（２Ｈ）−１．４−チアゼピン−５−オン ２０ｍｌの無水エーテル中の４−オキシイミノ−テトラヒドロチオピラン（１ ．０ｇ，７．６ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ｎ−ブチルリチウ ム（５．０ｍｌの１．６Ｍヘキサン溶液，８．０ミリモル）を添加した。得られ た白色懸濁液を０℃で１時間撹拌した後、１０ｍｌのエーテル中のｐ−トルエン スルホニルクロリド（１．５２ｇ，８．０ミリモル）の溶液を添加し、反応混合 物を５℃で４時間撹拌した。真空下に溶媒を除去し、５滴のトリエチルアミンを 含む２０ｍｌの７０％ジオキサンで残渣を処理し、室温で２４時間撹拌した。真 空下に溶媒を除去し、残渣をメチレンクロリドで抽出した。メチレ ンクロリド層を水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。真空下に溶媒を除去し、生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマト グラフィーで精製しヘキサン／酢酸エチル（７：３）で溶出させると、０．１３ ｇのヘキサヒドロ−（１Ｈ）−１，４，−チアゼピン−５−オンが得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），３． ６１（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７０（ ｍ，２Ｈ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１７７．７６，４５．８８，４ ０．９５，３１．５４，２４．６１。段階Ｃ：テトラヒドロ−（２Ｈ）−１，４−チアゼピン−５−チオン ５ｍｌの無水トルエン中のテトラヒドロ−（２Ｈ）−１，４，−チアゼピン− ５−オン（０．３３５ｇ，２ミリモル）の溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬〔２， ４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン −２，４−ジスルフィド〕（０．９７１ｇ，２．４ミリモル）を添加し、混合物 を９０℃で３０分間撹拌した。真空下に溶媒を蒸発させ、 次いで、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製しメチレンクロ リド／酢酸エチル（１９：１）で溶出させると、０．３６５ｇのテトラヒドロ− （２Ｈ）−１，４−チアゼピン−５−チオンが得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ９．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），３． ８０（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７１（ ｍ，２Ｈ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ２０８．９０，５０．３９，４ ９．０２，２９．５４，２５．８６。段階Ｄ：ヘキサヒドロ−５−イミノ−１，４−チアゼピン塩酸塩 ２ｍｌの無水メチレンクロリド中のテトラヒドロ−（２Ｈ）−１，４−チアゼ ピン−５−チオン（９０ｍｇ，０．５ミリモル）の溶液に、室温で、テトラフル オロホウ酸トリメチルオキソニウム（メーヤワイン塩）（８８ｍｇ，０．６ミリ モル）及びジイソプロピルエチルアミン（７７ｍｇ，０．６ミリモル）を順次添 加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。メチレンクロリド層を水及び 塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下に 溶媒を除去すると、 未精製のイミノエーテルが得られたので、これを引き続いて３ｍｌのエタノール 中の塩化アンモニウム（０．０１７ｇ）で処理し、８０℃で１５時間加熱した。 エタノールを蒸発させ、次いで油状物質を酢酸エチル及びエーテルで研和すると 、５３ｍｇのヘキサヒドロ−５−イミノ−１，４−チアゼピン塩酸塩が白色固体 として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：δ３．８１（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：δ４６．８８，３５．５２，２８．８ ４，２３．７４。 質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１３１（Ｍ＋１）。実施例３ ヘキサヒドロ−５−イミノ−１，４−オキシアゼピン塩酸塩 段階Ａ：４−オキシイミノ−テトラヒドロピラン 実施例２の段階Ａに記載の手順を用い、テトラヒドロピラン−４−オンを４− オキシイミノ−テトラヒドロピランに変換した。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７７ （ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ）。段階Ｂ：テトラヒドロ−（２Ｈ）−１，４−オキシアゼピン−５−オン 実施例２の段階Ｂに記載の手順を用い、４−オキシイミノ−テトラヒドロピラ ンをテトラヒドロ−（２Ｈ）−１，４−オキシアゼピン−５−オンに変換した。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），３． ７９（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），２．６９（ ｍ，２Ｈ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１７７．９４，７１．６１，６ ５．５２，４４．７４，４１．０１。段階Ｃ：ヘキサヒドロ−５−イミノ−１，４−オキシアゼピン塩酸塩 実施例２の段階Ｄに記載の手順を用い、テトラヒドロ−（２ Ｈ）−１，４−オキシアゼピン−５−オンをメーヤワイン塩及び塩化アンモニウ ムと反応させて、ヘキサヒドロ−５−イミノ−１Ｈ−１，４−オキシアゼピン塩 酸塩を形成した。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：δ３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：δ６９．５４，６４．９２，４６．１ ２，３５．４２。 ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１５．１（Ｍ⁺）。実施例４ ヘキサヒドロ−５−イミノ−３−プロピル−１，４−チアゼピン塩酸塩 段階Ａ：テトラヒドロチオピラン−４−オン−３−カルボン酸アリルエステル １００ｍｌのトルエン中の３，３′−チオジプロピオン酸 （１７．８２ｇ，１０ミリモル）とアリルアルコール（２０．４ｍｌ，３０ミリ モル）とｐ−トルエンスルホン酸（０．７５０ｇ）の混合物を、ディーン・スタ ーク装置内で８時間還流させ、共沸によって水を除去した。反応混合物に炭酸水 素ナトリウム飽和溶液を加えて反応を停止させ、トルエン層を分離し、塩化ナト リウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下に溶媒を除 去すると、約２０ｇの未精製３，３′−チオジプロピオン酸ジアリルエステルが 得られた。ＮＭＲによればこの物質は十分に純粋だったので以後の反応に使用し た。 １０ｍｌの無水エーテル中の水素化ナトリウム(油中に６０％，１．６ｇ，３ ８．７ミリモル)の混合物に、室温で、アリルアルコール（２．２５ｇ，３８． ７ミリモル）を滴下した。得られた混合物を１５分間撹拌した。１０ｍｌのエー テル中の３，３′−チオジプロピオン酸アリルエステル（５．０ｇ，１９．３ミ リモル）の溶液をゆっくりと添加し、混合物を５時間還流させた。反応混合物を 室温まで冷却し、水を加えて反応を停止させ、１ＮのＨＣｌでｐＨ４に調整した 。エーテル層を分離し、水層をエーテルで抽出した（２×１００ｍｌ）。集めた エーテル層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ ムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグ ラフィーで精製しヘキサン：エーテル（９：１）で溶出させると、２．５７ｇの テトラヒドロチオピラン−４−オン−３−カルボン酸アリルエステルが得られた 。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１２．４８（ｓ，１Ｈ），５．９ ５（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ ，２Ｈ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１７２．８０，１３１．９１， １１８．４８，６５．３２，３０．９５，２４．７５，２３．５８。段階Ｂ：３−プロピル−テトラヒドロチオピラン−４−オン−３−カルボン酸ア リルエステル ２．５ｍｌのジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム(油中に６０％，０ ．２２ｇ，５．５ミリモル)と１−ヨードプロパン（０．９３４ｇ，５．５ミリ モル）との撹拌混合物に、０℃で、１ｍｌのジメチルホルムアミド中のテトラヒ ドロチオピラン−４−オン−３−カルボン酸アリルエステル（１．０ｇ，５ミリ モル）の溶液を添加した。反応混合物を室温まで加温し、 一夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル層を塩 化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下に溶 媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製しヘ キサン：エーテル（１９：１）で溶出させると、０．２７７ｇの３−プロピル− テトラヒドロチオピラン−４−オン−３−カルボン酸アリルエステルが得られた 。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ５．９３（ｍ，１Ｈ），５．２７ −５．３８（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），３．３３−２．７３（ｍ，６ Ｈ），１．９６−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ２０５．４４，１７０．８３， １３１．３６，１１９．１０，６６．０５，６３．１４，４３．３３，３８．６ ６，３６．６６，３０．９３，１８．０１，１４．４８。段階Ｃ：３−プロピル−テトラヒドロチオピラン−４−オン ５．０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の３−プロピル−テトラヒドロチオピ ラン−４−オン−３−カルボン酸アリルエステル（０．２７２ｇ，１．１ミリモ ル）の撹拌溶液に、室温で、 モルホリン（０．９７９ｇ，１．１２ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホ スフィン）パラジウム（Ｏ）（０．０６４ｇ，０．０５５ミリモル）を順次添加 した。薄層クロマトグラフィーが反応の終了を示すまで撹拌を継続し、反応の終 了後に反応混合物を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマト グラフィーで精製しヘキサン：エーテル（１９：１）で溶出させると、０．１６ ３ｇの３−プロピル−テトラヒドロチオピラン−４−オンが得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ３．０２−２．９４（ｍ，７Ｈ） ，１．８８−１．２９（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ２１０．６１，５２．７７，４ ３．８２，３５．９２，３１．５８，３１．０６，２０．１９，１４．１３。段階Ｄ：４−オキシイミノ−３−プロピル−テトラヒドロチオピラン 実施例２の段階Ａに記載の手順を用い、３−プロピル−テトラヒドロチオピラ ン−４−オンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、４−オキシイミノ−３ −プロピル−テトラヒドロ チオピランを形成し、以後の反応に直接使用した。段階Ｅ：テトラヒドロ−３−プロピル−（２Ｈ）−１，４−チアゼピン−５−オ ン及びテトラヒドロ−６−プロピル−（２Ｈ）−１，４−チアゼピン−５−オン 実施例２の段階Ｂに記載の手順を用い、４−オキシイミノ−３−プロピル−テ トラヒドロチオピランを、テトラヒドロ−３−プロピル−（２Ｈ）−１，４−チ アゼピン−５−オンとテトラヒドロ−６−プロピル−（２Ｈ）−１，４−チアゼ ピン−５−オンとの３：１混合物に変換した。段階Ｆ：テトラヒドロ−３−プロピル−（２Ｈ）−１，４−チアゼピン−５−チ オン 実施例２の段階Ｃに記載の手順を用い、テトラヒドロ−３−プロピル−（２Ｈ ）−１，４−チアゼピン−５−オンとテトラヒドロ−６−プロピル−（２Ｈ）− １，４−チアゼピン−５−オンとの混合物をＬａｗｅｓｓｏｎ試薬と反応させて 、対応するチオアミドを産生した。３−ｎ−プロピル異性体を単離し、シリカゲ ルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製しメチレンクロリド：ヘキサン（ １：１）で溶出させると、テトラヒドロ−３−プロピル−（２Ｈ）−１，４−チ アゼピン−５−チ オンが単一化合物として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ８．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），３． ９５（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．４ ２（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ２０８．０８，６１．９５，４ ８．６１，３７．７０，３４．４１，２５．７５，１９．２４，１３．６８。段階Ｇ：ヘキサヒドロ−５−イミノ−３−プロピル−１，４−チアゼピン塩酸塩 実施例２の段階Ｄに記載の手順を用い、テトラヒドロ−３−プロピル−（２Ｈ ）−１，４−チアゼピン−５−チオンをメーヤワイン塩及び塩化アンモニウムと 反応させると、ヘキサヒドロ−５−イミノ−３−プロピル−１，４−チアゼピン 塩酸塩が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ３．９３（ｍ，２Ｈ），３．２３ −２．６２（ｍ，６Ｈ），１．６８−１．４７（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ ＝３Ｈｚ，７Ｈ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ１７０．９６，５８．６５，３ ６．５４，３４．９９，３４．１０，２３．３６，１８．８７，１２．６８。 ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７３．１（Ｍ＋１）。実施例５ ヘキサヒドロ−５−イミノ−６−プロピル−１，４−チアゼピン塩酸塩 実施例４の段階Ｆから単離した６−プロピルチオアミド異性体を実施例２の段 階Ｄに記載の手順に従ってメーヤワイン塩及び塩化アンモニウムと反応させると 、ヘキサヒドロ−５−イミノ−６−プロピル−１，４−チアゼピン塩酸塩が得ら れた。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ３．７５（ｍ，２Ｈ），３．１８ （ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ ），０．９９（ｔ， ３Ｈ）。 質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１７３（Ｍ＋１）。実施例６ ヘキサヒドロ−５−イミノ−７−メチル−１，４−チアゼピン塩酸塩 段階Ａ：２，３−ジヒドロチオピラン−４−オン−３−カルボン酸アリルエステ ル １００ｍｌの無水クロロホルム中のテトラヒドロチオピラン−４−オン−３− カルボン酸アリルエステル（実施例４，段階Ａ）（２．３ｇ，１１．５ミリモル ）の溶液に、室温で、活性化二酸化マンガン（１０ｇ，１１５ミリモル）を添加 し、得られた混合物を５時間還流させた。反応混合物を濾過し蒸発させた。残渣 を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン：酢酸 エチル（７：３）で溶出させると、 ２，３−ジヒドロチオピラン−４−オン−３−カルボン酸アリルエステル（０． ９８８ｇ）が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ８．４９（ｓ，１Ｈ），５．９７ （ｍ，１Ｈ），５．４１−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），３． ２９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１８９．２６，１６２．６８， １５６．４２，１３１．９７，１２５．２０，１１８．６１，６５．７５，３７ ．８３，２７．２９。段階Ｂ：２−メチル−テトラヒドロチオピラン−４−オン−３−カルボン酸アリ ルエステル ジメチルスルフィド中のメチルキュプレート（ｍｅｔｈｙｌｃｕｐｒａｔｅ） の撹拌溶液（１．０５ｇのヨウ化銅（Ｉ）／４．０ｍｌのジメチルスルフィドと ４．０ｍｌのメチルリチウム／エーテルとから−７８℃で調製）に、−７８℃で 、ジメチルスルフィド（５ｍｌ）中の２，３−ジヒドロチオピラン−４−オン− ３−カルボン酸アリルエステル（０．９１０ｇ，４．６ミリモル）を添加した。 得られた黄色溶液を同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウ ム飽和溶液とアンモ ニア溶液とを加えて反応を停止させ、次いで１時間で室温に加温した。反応混合 物をエーテル（１００ｍｌ）に添加し、エーテル層を塩化ナトリウム飽和溶液で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、生成物を、シリカ ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製しヘキサン：エーテル（４：１ ）で溶出させると、２−メチル−テトラヒドロチオピラン−４−オン−３−カル ボン酸アリルエステル（０．７９４ｇ）がエノール：ケト互変異性体の７：３混 合物として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１２．６７（ｓ，１Ｈ），５．９ ４（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．２７（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），３ ．０９−２．５０（ｍ，６Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１７３．０２，１３１．８６， １１９．５０，６６．７１，６５．３３，４２．６６，３０．７６，２３．９５ ，２０．０２。段階Ｃ：２−メチル−テトラヒドロチオピラン−４−オン 実施例４の段階Ｃに記載の手順を用い、２−メチル−テトラヒドロチオピラン −４−オン−３−カルボン酸アリルエステル を脱カルボキシル化して２−メチル−テトラヒドロチオピラン−４−オンを形成 した。段階Ｄ：ヘキサヒドロ−５−イミノ−７−メチル−１，４−チアゼピン塩酸塩 実施例４の段階ＤからＧに記載の手順を用い、２−メチル−テトラヒドロチオ ピラン−４−オンをヘキサヒドロ−５−イミノ−７−メチル−１，４−チアゼピ ン塩酸塩に変換した。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：δ３．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ） ，３．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５，７Ｈｚ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８ ７（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ５１．８７，３６．７６，３４ ．７３，２２．１２，１７．３４。 質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１４５．１（Ｍ＋１）。 また、ヘキサヒドロ−５−イミノ−２−メチル−１，４−チアゼピン塩酸塩（実 施例７参照）が得られた。実施例７ ヘキサヒドロ−５−イミノ−２−メチル−１，４−チアゼピン塩酸塩 実施例６に記載の手順でヘキサヒドロ−５−イミノ−２−メチル−１，４−チ アゼピン塩酸塩を調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ３．８０（ＡＢｑ，２Ｈ），３． ３０（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ＡＢｑ，２Ｈ），１．３ ９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ４６．６２，４２．４５，３２ ．５１，２８．０１，２０．２６。 質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１４５．２（Ｍ＋１）。実施例８ ヘキサヒドロ−５−イミノ−６−（３−メチル−２−ｎ−ブテニル）−１，４− チアゼピン塩酸塩 実施例４に記載の手順を用い、段階Ｂの１−ヨードプロパンに代えて１−ブロ モ−３−メチル−２−ｎ−ブテンを用い、フラッシュカラムクロマトグラフィー によって６位の異性体を３位の異性体（実施例９参照）から夫々のチオアミドと して分離した。次いで、実施例２の段階Ｄに記載のようなメーヤワイン塩及び塩 化アンモニウムと反応させると、ヘキサヒドロ−５−イミノ−６−（３−メチル −２−ｎ−ブテニル）−１，４−チアゼピン塩酸塩が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ５．１０（ｍ，１Ｈ），４．１５ （ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ， ３Ｈ）。 質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１９９．２（Ｍ＋１）。実施例９ ヘキサヒドロ−５−イミノ−３−（３−メチル−２−ｎ−ブテニル）−１，４− チアゼピン塩酸塩 実施例４に記載の手順を用い、段階Ｂの１−ヨードプロパンに代えて１−ブロ モ−３−メチル−２−ｎ−ブテンを用い、フラッシュカラムクロマトグラフィー によって３位の異性体を６位の異性体（実施例８参照）から夫々のチオアミドと して分離した。次いで、実施例２の段階Ｄに記載のようなメーヤワイン塩及び塩 化アンモニウムと反応させると、ヘキサヒドロ−５−イミノ−３−（３−メチル −２−ｎ−ブテニル）−１，４−チアゼピン塩酸塩が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ５．１７（ｂｒ ｔ，１Ｈ），３ ．９６（ＡＢｑ，２Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２． ４５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ１１８．０４，５９．１４，３ ５．０９，３３．３８，３２．９３，２４．７３，２３．３６，１６．８１。 質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１９９．２（Ｍ＋１）。実施例１０ ヘキサヒドロ−５−イミノ−６−（２−メチル−プロピル）−１，４−チアゼピ ン塩酸塩 実施例４に記載の手順を用い、段階Ｂの１−ヨードプロパンに代えてイソブチ ルヨージドを用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって６位の異性体 を３位の異性体（実施例１１参照）から夫々のチオアミドとして分離した。次い で、実施例２の段階Ｄに記載のようなメーヤワイン塩及び塩化アンモニウムと反 応させると、ヘキサヒドロ−５−イミノ−６−（２−メチル−プロピル）−１， ４−チアゼピン塩酸塩が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ３．７７（ｔ，２Ｈ），３．２５ （ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２． ７３（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．０１（ ｄ，３Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ）。 質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１８７．２（Ｍ＋１）。実施例１１ ヘキサヒドロ−５−イミノ−３−（２−メチル−プロピル１，４−チアゼピン塩 酸塩 実施例４に記載の手順を用い、段階Ｂの１−ヨードプロパンに代えてイソブチ ルヨージドを用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって３位の異性体 を６位の異性体（実施例１０参照）から夫々のチオアミドとして分離した。次い で、実施例２の段階Ｄに記載のようなメーヤワイン塩及び塩化アンモニウムと反 応させると、ヘキサヒドロ−５−イミノ−３−（２−メチル−プロピル）−１， ４−チアゼピン塩酸塩が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ３．９５（ｍ，１Ｈ），３．２５ （ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ， １Ｈ），２．７３（ｄ，１Ｈ），２．６５（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ），１．７６（ ｍ，１Ｈ），１．６９ （ｍ，１Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｔ，６Ｈ）。 質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１８７．２（Ｍ＋１）。実施例１２ ヘキサヒドロ−５−イミノ−６−メチル−１，４−チアゼピン塩酸塩 実施例４に記載の手順を用い、段階Ｂの１−ヨードプロパンに代えてメチルヨ ージドを用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって６位の異性体を３ 位の異性体（実施例１３参照）から夫々のチオアミドとして分離した。次いで、 実施例２の段階Ｄに記載のようなメーヤワイン塩及び塩化アンモニウムと反応さ せると、ヘキサヒドロ−５−イミノ−６−メチル−１，４−チアゼピン塩酸塩が 得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ３．７８（ｔ，２Ｈ），３．４（ ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，３ Ｈ）。 質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１４５．０。実施例１３ ヘキサヒドロ−５−イミノ−３−メチル−１，４−チアゼピン塩酸塩 実施例４に記載の手順を用い、段階Ｂの１−ヨードプロパンに代えてメチルヨ ージドを用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって３位の異性体を６ 位の異性体（実施例１３参照）から夫々のチオアミドとして分離した。次いで、 実施例２の段階Ｄに記載のようなメーヤワイン塩及び塩化アンモニウムと反応さ せると、ヘキサヒドロ−５−イミノ−３−メチル−１，４−チアゼピン塩酸塩が 得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ４．０７（ｍ，１Ｈ），３．１９ （ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ， ２Ｈ），１１．３９（ｄ，３Ｈ）。 質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１４５．１。実施例１４ ヘキサヒドロ−５−イミノ−３−エチル−１，４−チアゼピン塩酸塩 実施例４に記載の手順を用い、段階Ｂの１−ヨードプロパンに代えてエチルヨ ージドを用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって３位の異性体を６ 位の異性体から夫々のチオアミドとして分離した。次いで、実施例２の段階Ｄに 記載のようなメーヤワイン塩及び塩化アンモニウムと反応させると、ヘキサヒド ロ−５−イミノ−３−エチル−１，４−チアゼピン塩酸塩が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ３．８７（ｍ，１Ｈ），３．２３ （ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄ ｏｆ ｄ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，３Ｈ）。 質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１５９．１。実施例１５ ヘキサヒドロ−５−イミノ−３−ブチル−１，４−チアゼピン塩酸塩 実施例４に記載の手順を用い、段階Ｂの１−ヨードプロパンに代えてブチルヨ ージドを用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって３位の異性体を６ 位の異性体から夫々のチオアミドとして分離した。次いで、実施例２の段階Ｄに 記載のようなメーヤワイン塩及び塩化アンモニウムと反応させると、ヘキサヒド ロ−５−イミノ−３−ブチル−１，４−チアゼピン塩酸塩が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ３．９０（ｍ，１Ｈ），３．２３ （ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ），１．７０（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｍ，４Ｈ），０．９４（ ｔ，３Ｈ）。 質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１８７．２。実施例１６ ヘキサヒドロ−５−イミノ−３−（２−メチル−３−プロペニル）−１，４−チ アゼピン塩酸塩 実施例４に記載の手順を用い、段階Ｂの１−ヨードプロパンに代えて３−ブロ モ−２−メチルプロペンを用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって ３位の異性体を６位の異性体から夫々のチオアミドとして分離した。次いで、実 施例２の段階Ｄに記載のようなメーヤワイン塩及び塩化アンモニウムと反応させ ると、ヘキサヒドロ−５−イミノ−３−（２−メチル−３−プロペニル）−１， ４−チアゼピン塩酸塩が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ４．８５（ｓ，１Ｈ），４．７５ （ｓ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ， １Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄ，１Ｈ） ，２．６６（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３ Ｈ）。 質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１８５．１。実施例１７ （±）−トランス−デカヒドロ−４−イミノ−ベンゾ〔ｂ〕−１，４−チアゼピ ン酢酸塩 段階Ａ：（±）−トランス−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シ クロヘキサノール １００ｍｌのメチレンクロリドと炭酸水素ナトリウム飽和溶液との混合物（１ ：１）中のトランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（５．５ｇ，３６ミ リモル）の溶液をよく撹拌し、０℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（１ ３．０９ｇ，６０ミリモル）を添加した。得られた不均一混合物を室温に加温し 、一夜撹拌した。メチレンクロリド層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた 。得られた固体をヘキサンで研和し、濾過すると、５．８６ｇ（９６％）の（± ）−トランス−２−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−シクロヘキサノー ル が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ４．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），３． ２７（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０２−１．６９（ｍ，４Ｈ ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４２−１．０９（ｍ，４Ｈ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７５．４２，５６．６２，３４ ．２２，３１．８４，２８．４３，２７．４８，２４．７８，２４．１１。段階Ｂ：（±）−７−（ｔｅｒ−ｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザ−ビシク ロ−〔４．１．０〕−シクロヘプタン ５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の（±）−トランス−２−Ｎ−（ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル）−シクロヘキサノール（４．０８ｇ，２０ミリモル）とト リフェニルホスフィン（１０．４９ｇ，４０ミリモル）との撹拌混合物に、０℃ で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（８．０８ｇ，４０ミリモル）をゆ っくりと添加した。反応混合物を室温まで加温し、ＴＬＣが出発アルコールの消 滅を示すまで（約２〜４時間）撹拌した。真空下にテトラヒドロフランを蒸発さ せ、粗生成物をシリカゲルカラムに通し、ヘキサン／メチレンクロリド（１： １）で溶出させると、３．１８ｇ（８５％）の所望の（±）−７−（ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル）−７−アザ−ビシクロ−〔４．１．０〕−シクロヘプタン が油状物質として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ２．５５（ｍ，２Ｈ），１．９３ −１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４４−１．２１（ｍ，４ Ｈ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ８０．６２，３６．９６，２８ ．０４，２３．８０，１９．９３。段階Ｃ：（±）−トランス−２−アミノ−１−〔２−（カルボキシ）エチルチオ 〕−シクロヘキサン塩酸塩 （±）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザ−ビシクロ−〔４ ．１．０〕−シクロヘプタン（０．５ｇ，２．６８ミリモル）を２ｍｌのジメチ ルホルムアミド及びβ−メルカプトプロピオン酸（０．３１８ｇ，３ミリモル） に溶解した。炭酸セシウム（１．９５ｇ，６ミリモル）を添加した後、混合物を ６０℃で、ＴＬＣが出発材料の完全消費を示すまで（約４時間）撹拌した。反応 混合物を水で希釈し、（２．４ＭのＨＣｌで）ｐＨ４に調整し、最後に、メチレ ンクロリドで抽出した。溶媒層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させると、未 精製の （±）−トランス−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−〔２− （カルボキシ）エチルチオ〕−シクロヘキサンが得られたので、これを精製する ことなく次の段階で処理した。 上記で得られた粗生成物を塩化水素で飽和した１０ｍｌの酢酸エチルに溶解し 、室温で撹拌した。得られた白色沈殿物を濾過し、真空下に乾燥すると、０．６ ３６ｇの（±）−トランス−２−アミノ−１−〔２−（カルボキシ）エチルチオ 〕−シクロヘキサンが得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：δ３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８１−２ ．６５（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．２（ｍ，８Ｈ）。段階Ｄ：（±）−トランス−デカヒドロ−４−オキソ−ベンゾ〔ｂ〕−１，４− チアゼピン ２ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した（±）−トランス−２−アミノ−１ −〔２−（カルボキシ）エチルチオ〕−シクロヘキサン塩酸塩（０．２４０ｇ， １ミリモル）に、０℃で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ ルボジイミド（０．３５６ｇ，１．２ミリモル）、１−ヒドロキシ−７ −アザベンゾトリアゾール（０．１６４ｇ，１．２ミリモル）を順次添加し、最 後にＮ−メチルモルホリン（０．２５２ｇ，２．５ミリモル）を添加した。更に ５分間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、同じ温度で一夜撹拌した。翌日 、反応混合物を水で希釈し、メチレンクロリドで抽出した。溶媒層をブラインで 洗浄し、乾燥し、蒸発させ、得られた粗生成物をシリカカラムで精製し、ヘキサ ン／酢酸エチル（７：３＋５％メタノール）で溶出させると、０．１０２ｇ（５ ５％）の（±）−トランス−デカヒドロ−４−オキソ−ベンゾ〔ｂ〕−１，４− チアゼピンが白色固体として得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ５．６６（ｓ，１Ｈ），３．４６ （ｍ，１Ｈ），２．９８−２．６４（ｍ，５Ｈ），２．０５−１．７４（ｍ，４ Ｈ），１．３９−１．２１（ｍ，４Ｈ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１７５．９４，５８．０７，４ ６．７８，４０．５０，３３．７７，３１．７０，２５．３２，２４．６７，２ ４．５２。段階Ｅ：（±）−トランス−デカヒドロ−４−チオキソ−ベンゾ〔ｂ〕−１，４ −チアゼピン ５ｍｌの無水トルエン中の（±）−トランス−デカヒドロ−４−オキソ−ベン ゾ〔ｂ〕−１，４−チアゼピン（０．１００ｇ，０．５４ミリモル）の溶液に、 Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬〔２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチ ア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド〕（０．３２８ｇ，０．８ １ミリモル）を添加し、混合物を９０℃で３０分間撹拌した。真空下に溶媒を蒸 発させ、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しメチレンクロリド ：酢酸エチル（１９：１）で溶出させると、０．０８３ｇ（７７％）の（±）− トランス−デカヒドロ−４−チオキソ−ベンゾ〔ｂ〕−１，４−チアゼピンが得 られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），３． ７２（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．２５（ｍ，８Ｈ ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ６３．２６，４８．４２，４４ ．４３，３３．７３，３１．４２，２６．４５，２５．０６，２４．３１。段階Ｆ：（±）−トランス−デカヒドロ−４−イミノ−ベンゾ〔ｂ〕−１，４− チアゼピン酢酸塩 ２ｍｌの無水メチレンクロリド中の（±）−トランス−デカヒドロ−４−チオ キソ−ベンゾ〔ｂ〕−１，４−チアゼピン（２５ｍｇ，０．１２ミリモル）の溶 液に、室温でテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（メーヤワイン塩） （２４ｍｇ，０．１６ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌 した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加えて反応を停止させ、５分 間撹拌した。メチレンクロリド層を水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下に溶媒を除去し、得られた未精製のイミ ノ−エーテルを４ｍｌのエタノール中の塩化アンモニウム（１４ｍｇ）で処理し 、８０℃で４時間加熱した。エタノールを蒸発させ、次いでカラムクロマトグラ フィーで精製し、アセトニトリル：水：酢酸（９０：５：５）で溶出させると、 ２１．８ｍｇの（±）−トランス−デカヒドロ−４−イミノ−ベンゾ〔ｂ〕−１ ，４−チアゼピン酢酸塩が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：δ３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ ，１Ｈ），３．２６−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．０６ −１．２３（ｍ，８Ｈ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ５８．８２，４５．３２，３３ ．９６，３１．８５，３１．７６，２５．００，２３．９５，２１．４７。 質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１８５．１（Ｍ＋）。実施例１８ ヘキサヒドロ−５−イミノ−３（Ｓ）−プロピル−１，４−チアゼピン酢酸塩 段階Ａ：テトラヒドロ−３（Ｓ）−プロピル−（２Ｈ）−１，４−チアゼピン− ５−チオン 実施例１７の段階ＡからＥの手順を用い、（±）−トランス−２−アミノシク ロヘキサノールの代わりにＬ−ノルバリノールを出発物質として、表題化合物を 調製した。段階Ｂ：ヘキサヒドロ−５−イミノ−３（Ｓ）−プロピル−１，４−チアゼピン 酢酸塩 アンモニアガスで飽和した５ｍｌのテトラヒドロフラン中のテトラヒドロ−３ （Ｓ）−プロピル−（２Ｈ）−１，４−チアゼピン−５−チオン（４２ｍｇ，０ ．２２ミリモル）の溶液に、６０℃で、塩化水銀（７３．３ｍｇ，０．２７ミリ モル）を添加した。アンモニアガス流を更に１０分間同じ温度で吹き込んだ。２ 時間撹拌後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。粗化合物をカラムクロマ トグラフィーによって精製し、アセトニトリル：水：酢酸（９０：５：５）で溶 出させると、３１．５ｍｇのヘキサヒドロ−５−イミノ−３（Ｓ）−プロピル− １，４−チアゼピン酢酸塩が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ３．９３（ｍ，１Ｈ），３．３０ −２．６１（ｍ，６Ｈ），１．７２−１．４０（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｔ，３ Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ５８．５８，３６．４２，３４ ．９５，３４．０９，２３．３３，１８．８７，１２．６１。 質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１７３．１（Ｍ＋１）。実施例１９ ヘキサヒドロ−５−イミノ−３（Ｒ）−プロピル−１，４−チアゼピン酢酸塩 段階Ａ：テトラヒドロ−３（Ｒ）−プロピル−（２Ｈ）−１，４−チアゼピン− ５−チオン 実施例１７の段階ＡからＥの手順を用い、（±）−トランス−２−アミノシク ロヘキサノールの代わりにＤ−ノルバリノールを出発物質として、表題化合物を 調製した。段階Ｂ：ヘキサヒドロ−５−イミノ−３（Ｒ）−プロピル−１，４−チアゼピン 酢酸塩 実施例１９の段階Ｂの手順を用い、テトラヒドロ−３（Ｒ）−プロピル−（２ Ｈ）−１，４−チアゼピン−５−チオン（４０ｍｇ，０．２１ミリモル）を、３ ７．４ｍｇのヘキサヒドロ−５−イミノ−３（Ｒ）−プロピル−１，４−チアゼ ピン酢酸塩に変換した。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ３．９３（ｍ，１Ｈ），３．２９ −３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．６１（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．４ １（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ５８．６０，３６．４３，３４ ．９６，３４．１０，２３．３５，１８．８７，１２．６３。 質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１７３．１（Ｍ＋１）。実施例２０ ヘキサヒドロ−５−イミノ−１−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩 Ｆｏｌｏｐｐｅらの方法（Ｍ．Ｐ．Ｆｏｌｏｐｐｅ，Ｓ．Ｒａｕｌｔ及びＭ． Ｒｏｂｂａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９２，３３，２８０３− ２８０４）を用い、テトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）中のヘキサヒドロ−１− メチ ル−（５Ｈ）−１，４−ジアゼピン−５−チオン（Ｒ．Ｇｕｒｙｎ，Ｐｏｌｉｓ ｈ Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８７，６１，２５９−２６２）（１００ｍｇ，０．６９ ４ミリモル）の溶液を、５５℃の油浴中で溶液中にアンモニアを吹き込みながら 加温した。塩化水銀（２０７ｍｇ，０．７６４ミリモル）を一度に添加すると、 混合物が速やかに黒色を呈した。２０分後、アンモニアの導入を停止し、混合物 を室温で１時間撹拌した。次いで混合物を遠心し、上清を傾瀉した。ペレットを テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に再懸濁させ、混合物を遠心し、上清を傾瀉した 。毎回３ｍｌのテトラヒドロフランを用いてこの処理を２回繰り返し、次いで毎 回３ｍｌのメタノールを用いてこの処理を３回繰り返した。メタノール抽出物を 集めて、０．４５ミクロンの膜で濾過し蒸発させると、１３１ｍｇの白色固体が 得られた。炭素の燃焼分析に基づいて、この物質は９２ｍｇ（収率８２％）のヘ キサヒドロ−５−イミノ−１−メチル−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン塩酸塩を 含んでいた。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ３．５６−３．５２（ｍ，２Ｈ） ，２．８８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈｚ），２．７９−２．７１（ｍ，２ Ｈ），２．７１−２．６３（ｍ， ２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。 質量スペクトル：ｍ／ｚ＝１２８（Ｍ−ＨＣｌ＋１）。 Ｃ₆Ｈ₁₄Ｎ₃Ｃｌ・１．２３ＮＨ₄Ｃｌの分析： 計算値：Ｃ，３１．１；Ｈ，８．４０；Ｎ，２５．５；Ｃｌ，３４．１； 測定値：Ｃ，３１．０８；Ｈ，８．１６；Ｎ，２３．４１；Ｃｌ，３４．０６。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＤ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 267/10 Ｃ０７Ｄ 267/10 281/06 281/06 281/10 281/10 413/00 413/00 417/00 417/00 (31)優先権主張番号 ９６０５１６２．８ (32)優先日 1996年３月12日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９６０５７００．５ (32)優先日 1996年３月19日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ (72)発明者 ハグマン，ウイリアム・ケー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 マクコス，マルコム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 シヤー，シレニツク・ケー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 シヤンカラン，コザンダラマン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 フルマン，カーラ・エル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： 〔式中、 辺ａまたは辺ｂは二重結合を有しており、 Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、ＮＨ及びＮＲ₆から選択され、 ここにＲ₆は、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-12アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-12 アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_1-12アルキル、Ｓ（Ｏ）₂Ｃ_1-12アルキル及びＳ（Ｏ ）₂ＮＨＣ_1-12アルキルから成るグループから選択され、このＣ_1-12アルキル基 は、フェニル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ及びハロから独立に選択された置換基 によって任意にモノまたはジ−置換されており、 ｍは０、１または２であり、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の各々は独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ_1-12アルコキシ、 （ｃ）Ｃ_1-12アルキル−Ｓ（Ｏ）_k、ここにｋは０、１または２、 （ｄ）モノＣ_1-12アルキルアミノ、 （ｅ）（ジ−Ｃ_1-12アルキル）アミノ、 （ｆ）Ｃ_1-12アルキルカルボニル、 （ｇ）Ｃ_1-12アルキル、 （ｈ）Ｃ_2-12アルケニル、 （ｉ）Ｃ_2-12アルキニル、 （ｊ）Ｃ_5-10シクロアルキル、 （ｋ）ヘテロＣ_5-10シクロアルキル、ここにヘテロＣ_5-10シクルアルキは任意に Ｓ、Ｏ及びＮから選択された１つまたは２個のヘテロ原子を含み、 （ｌ）フェニルまたはナフチルから選択されたアリール、 （ｍ）ヘテロアリール、ここにヘテロアリールは、 （１）ベンズイミダゾリル、 （２）ベンゾフラニル、 （３）ベンゾオキサゾリル、 （４）フラニル、 （５）イミダゾリル、 （６）インドリル、 （７）イソオキサゾリル、 （８）イソチアゾリル、 （９）オキサジアゾリル、 （１０）オキサゾリル、 （１１）ピラジニル、 （１２）ピラゾリル、 （１３）ピリジル、 （１４）ピリミジル、 （１５）ピロリル、 （１７）イソキノリル、 （１８）テトラゾリル、 （１９）チアジアゾリル、 （２０）チアゾリル、 （２１）チエニル、及び、 （２２）トリアゾリル、 から成るグループから選択され、 （ｎ）Ｃ_1-12アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、 （ｏ）Ｃ_1-12アルコキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、 （ｐ）Ｃ_1-12アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、 （ｑ）Ｃ_1-12アルキル−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ、 （ｒ）Ｃ_1-12アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）、 （ｓ）Ｃ_1-12アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）₂、 （ｔ）アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ここにアリールはフェニル、ナフチル、ピリジ ル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルから 選択され、 （ｕ）アリールオキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ここにアリールはフェニル、ナフチル及 びピリジルから選択され、 （ｖ）フェニルアミノ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、 （ｗ）アリール−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ、ここにアリールはフェニル及びナフチルから 選択され、 （ｘ）アリール−Ｃ（Ｏ）、ここにアリールはフェニル、ナフチル、ピリジル、 チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルから選択 され、 （ｙ）フェニルアミノ−Ｓ（Ｏ）₂、 （ｚ）ヒドロキシ、 （ａａ）アミノ、 （ａｂ）オキソ、 （ａｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₇（Ｒ₇は、水素、フェニル、ベンジル、シクロヘキシルま たはＣ_1-6アルキル）、 から成るグループから選択されており、 （ｂ）から（ｙ）の各々は任意にモノまたはジ−置換されており、その置換基 は独立に、 （１）ヒドロキシ、 （２）カルボキシ、 （３）−ＮＲ₇Ｒ₈、ここにＲ₈は水素、フェニル、ベンジル、シクロヘキシルま たはＣ_1-6アルキルから選択され、 （４）−ＮＲ₇Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、 （６）−ＮＲ₇Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₈、 （５）−ＮＲ₇Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉、ここにＲ₉はフェニル、ベンジル、シクロヘキシ ルまたはＣ_1-6アルキルから選択され、 （７）−ＮＲ₇Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₉、 （８）−ＯＲ₇、 （９）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉、 （１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₇Ｒ₈、 （１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ₇、 （１２）−Ｓ（Ｏ）_kＲ₇、 （１３）−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₇Ｒ₈、 （１４）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択されたハロ、 （１５）−トリフルオロメチル、 （１６）−Ｃ（＝ＮＲ₇）−ＮＨＲ₈、 （１７）ヘテロＣ_5-10シクロアルキル、ここにヘテロＣ_5-10シクロアルキルは任 意にＳ、Ｏ及びＮから選択された１つまたは２個のヘテロ原子を含み、 （１８）フェニルまたはナフチルから選択されたアリール、 （１９）（ａ）イミダゾリル、 （ｂ）イソオキサゾリル、 （ｃ）イソチアゾリル、 （ｄ）オキサジアゾリル、 （ｅ）オキサゾリル、 （ｆ）ピリジル、 （ｇ）テトラゾリル、 （ｈ）チアゾリル、 （ｉ）チエニル、及び、 （ｊ）トリアゾリルから成るグループから選択されたヘテロアリール、 から成るグループから選択されるか、 または、 基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄のうちの２つの基が式Ｉの同一炭素原子上に存在する とき、もしくは、基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄のうちの２つの基が式Ｉの隣合う原子 上に存在するとき、任意に含む置換基とともに前記の２つの基は任意に結合して 、該２つの基が結合している炭素原子と共に飽和または不飽和の５、６または７ 原子の単環を形成し、この単環が任意にＮ、ＯまたはＳから選択された３個以下 のヘテロ原子を含むか、 または、 基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の１つの基がＲ₆に結合されたＮに隣接の原子上に存 在し、任意に含む置換基とともに前記１つの基はＲ₆に任意に結合して、Ｒ₆に結 合されたＮ及び前記１つの基に結合された炭素と共に飽和または不飽和の５、６ または７原子の単環複素環を形成し、この単環が任意にＮ、ＯまたはＳから選択 された３個以下のヘテロ原子を含んでおり、 Ｒ₅は、 （ａ）水素、 （ｂ）任意にモノまたはジ−置換の直鎖状または分枝状のＣ_1-12アルキル、ここ に置換基は独立に、 （１）ヒドロキシ、 （２）カルボキシ、 （３）−ＮＲ₇Ｒ₈、 （４）−ＯＲ₇、 （５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₇、 （６）−Ｓ（Ｏ）_kＲ₇、 （７）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択されたハロ、 （８）トルフルオロメチル、 （９）ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシで任意にモノま たはジ−置換されたフェニル、 から成るグループから選択され、 （ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、ここにＲ₁₀及びＲ₁₁の各々は独立に、水素、フェ ニル、シクロヘキシル、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₇Ｒ₈または任意に置換されたＣ_1-6アル キルであり、この置換基は、 （１）−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃（Ｒ₁₂及びＲ₁₃の各々は独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、フェ ニルまたはベンジル）、 （２）−ＯＲ₁₂、 （３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂、 （４）−Ｓ（Ｏ）_kＲ₁₂（ｍは０、１または２）、 （５）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択されたハロ、 （６）置換または未置換のアリール（アリール及びアリール置換基は前記と同義 ）、 （７）置換または未置換のヘテロアリール（ヘテロアリール及びヘテロアリール 置換基は前記と同義）、 （８）置換または未置換のＣ_5-10のシクロアルキル（シクロアルキル及びシクロ アルキル置換基は前記と同義）、 （９）Ｓ、Ｏ及びＮから選択された１個または２個のヘテロ原子を任意に含むヘ テロＣ_5-10シクロアルキル、 から選択され、 （ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁、 （ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₁、 （ｆ）フェニルまたはナフチルから選択されたアリール、 （ｇ）シクロヘキシル、 から成るグループから選択される〕の化合物または医薬として許容されるその塩 。 ２．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の各々が独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）アミノ、 （ｄ）シアノ、 （ｅ）フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、 （ｆ）トリフルオロメチル、 （ｇ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｈ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉ）Ｃ_1-6アルキルチオ、 （ｊ）Ｃ_1-6アルキルカルボニル、 （ｋ）モノ−及びジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、 （ｌ）アリール（アリールはフェニル及びナフチル）、 （ｍ）アリールオキシ（アリールはフェニル及びナフチル）、 （ｎ）シクロアルキル（シクロアルキルはＳ、Ｏ及びＮから選択された１個また は２個のヘテロ原子を任意に含む５−、６−または７−員の単環から成る）、及 び、 （ｏ）（１）ピリジル、 （２）フラニル、 （３）チエニル、 （４）ピラジニル、 （５）ピリミジル、 （６）チアゾリル、及び、 （７）トリアゾリルから成るグループから選択されたヘテロアリール、 から成るグループから選択され （ｇ）から（ｏ）の各々は任意にモノ−またはジ−置換されており、この置換基 は独立に、 （１）ヒドロキシ、 （２）Ｃ_1-4アルキル、 （３）Ｃ_1-3アルコキシ、 （４）アミノ、 （５）モノ−及びジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、 （６）カルボキシル、 （７）Ｃ_1-3アルキルチオ、 （８）Ｃ_1-3アルキル−Ｓ（Ｏ）_k−、ここにｋは１または２、 （９）Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、 （１０）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選択されたハロ、 （１１）オキソ、及び （１２）アミジノ、 から成るグループから選択され、 Ｒ₅は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ_1-6アルキルカルボニル、 （ｃ）アロイル（アロイル基はベンゾイル）、 （ｄ）アロイルアミノカルボニル（アロイル基はベンゾイル及びナフトイル）、 及び、 （ｅ）Ｒ₆Ｒ₇Ｎ−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、 から成るグループから選択され、 ここにＲ₆及びＲ₇は独立に、 （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、 （３）アリール（アリール基はフェニル）、及び、 から成るグループから選択されるか、 （４）Ｒ₆及びＲ₇が互いに結合して、酸素、イオウ及び窒素から成るグループか ら選択されたヘテロ原子を０〜２個含む５−、６−または７−員の環を形成して もよく、 （ｂ）から（ｅ）の各々はモノ−またはジ−置換されており、この置換基は独立 に、 （１）ヒドロキシ、 （２）Ｃ_1-3アルコキシ、 （３）アミノ、 （４）モノ−及びジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、 （５）カルボキシル、 （６）Ｃ_1-3アルキルチオ、 （７）Ｃ_1-3アルキル−Ｓ（Ｏ）_k−、ここにｋは１または２、 （８）Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、 （９）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選択されたハロ、 （１０）オキソ、及び （１１）アミジノ、 から成るグループから選択されていることを特徴とする請求項１に記載の化合物 。 ３．Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の各々が独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）アミノ、 （ｄ）シアノ、 （ｅ）フルオロ、クロロまたはブロモ、 （ｆ）トリフルオロメチル、 （ｇ）Ｃ_1-4アルキル、 （ｈ）Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｉ）Ｃ_1-4アルキルチオ、及び、 （ｊ）モノ−及びジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ、 から成るグループから選択され、 Ｒ₅は、 （ａ）水素、または、 （ｂ）任意にモノ−またはジ−置換されたＲ₆Ｒ₇Ｎ−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ） −、 から成るグループから選択され、 ここにＲ₆及びＲ₇は独立に、 （１）水素、 （２）Ｃ_1-4アルキル、及び、 （３）アリール（アリール基はフェニル）、 から成るグループから選択され、 前記置換基は独立に、 （１）ヒドロキシ、 （２）Ｃ_1-3アルコキシ、 （３）アミノ、 （４）モノ−及びジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、 （５）カルボキシル、 （６）Ｃ_1-3アルキルチオ、及び、 （７）フルオロ、クロロ、及びブロモから選択されたハロ、から成るグループか ら選択されていることを特徴とする請求項２に記載の化合物。 ４．Ｒ₂が水素またはメチル、 Ｒ₄が水素またはメチル、 Ｒ₁及びＲ₃の各々が独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）メチル、エチル、プロピルまたはブチル、 （ｃ）クロロ、 （ｄ）−ＣＮ、及び、 （ｅ）−ＣＦ₃、 から成るグループから選択され、 Ｒ₅が水素であることを特徴とする請求項３に記載の化合物。 ５．辺ａまたは辺ｂが二重結合を有しており、 Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、ＮＨ及びＮＲ₆から選択され、 ここにＲ₆は、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-12アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-12 アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_1-12アルキル、Ｓ（Ｏ）₂Ｃ_1-12アルキル及びＳ（Ｏ ）₂ＮＨＣ_1-12アルキルから成るグループから選択され、このＣ_1-12アルキル基 は、フェニル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ及びハロから独立に選択された置換基 によって任意にモノまたはジ−置換されており、 ｍは０、１または２であり、 Ｒ₁及びＲ₂の各々は独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ_1-12アルコキシ、 （ｃ）Ｃ_1-12アルキル−Ｓ（Ｏ）_k、ここにｋは０、１または２、 （ｄ）モノＣ_1-12アルキルアミノ、 （ｅ）（ジ−Ｃ_1-12アルキル）アミノ、 （ｆ）Ｃ_1-12アルキルカルボニル、 （ｇ）Ｃ_1-12アルキル、 （ｈ）Ｃ_2-12アルケニル、 （ｉ）Ｃ_2-12アルキニル、 （ｊ）Ｃ_5-10シクロアルキル、 （ｋ）ヘテロＣ_5-10シクロアルキル、ここにヘテロＣ_5-10シクルアルキは任意に Ｓ、Ｏ及びＮから選択された１個または２個のヘテロ原子を含み、 （ｌ）フェニルまたはナフチルから選択されたアリール、 （ｍ）ヘテロアリール、ここにヘテロアリールは、 （１）ベンズイミダゾリル、 （２）ベンゾフラニル、 （３）ベンゾオキサゾリル、 （４）フラニル、 （５）イミダゾリル、 （６）インドリル、 （７）イソオキサゾリル、 （８）イソチアゾリル、 （９）オキサジアゾリル、 （１０）オキサゾリル、 （１１）ピラジニル、 （１２）ピラゾリル、 （１３）ピリジル、 （１４）ピリミジル、 （１５）ピロリル、 （１７）イソキノリル、 （１８）テトラゾリル、 （１９）チアジアゾリル、 （２０）チアゾリル、 （２１）チエニル、及び、 （２２）トリアゾリル、から成るグループから選択され、 （ｎ）Ｃ_1-12アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、 （ｏ）Ｃ_1-12アルコキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、 （ｐ）Ｃ_1-12アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、 （ｑ）Ｃ_1-12アルキル−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ、 （ｒ）Ｃ_1-12アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）、 （ｓ）Ｃ_1-12アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）₂、 （ｔ）アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ここにアリールはフェニル、ナフチル、ピリジ ル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルから 選択され、 （ｕ）アリールオキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ここにアリールはフェニル、ナフチル及 びピリジルから選択され、 （ｖ）フェニルアミノ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、 （ｗ）アリール−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ、ここにアリールはフェニル及びナフチルから 選択され、 （ｘ）アリール−Ｃ（Ｏ）、ここにアリールはフェニル、ナフチル、ピリジル、 チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルから選択 され、 （ｙ）フェニルアミノ−Ｓ（Ｏ）₂、 （ｚ）ヒドロキシ、 （ａａ）アミノ、 （ａｂ）オキソ、及び、 （ａｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₇（Ｒ₇は水素、フェニル、ベンジル、シクロヘキシルまた はＣ_1-6アルキル）、 から成るグループから選択され、 （ｂ）から（ｙ）の各々は任意にモノまたはジ−置換されており、この置換基 は、 （１）ヒドロキシ、 （２）カルボキシ、 （３）−ＮＲ₇Ｒ₈、ここにＲ₈は水素、フェニル、ベンジル、シクロヘキシルま たはＣ_1-6アルキルから選択され、 （４）−ＮＲ₇Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、 （６）−ＮＲ₇Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₈、 （５）−ＮＲ₇Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉、ここにＲ₉はフェニル、ベンジル、シクロヘキシ ルまたはＣ_1-6アルキルから選択され、 （７）−ＮＲ₇Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₉、 （８）−ＯＲ₇、 （９）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉、 （１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₇Ｒ₈、 （１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ₇、 （１２）−Ｓ（Ｏ）_kＲ₇、 （１３）−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₇Ｒ₈、 （１４）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択されたハロ、 （１５）−トリフルオロメチル、 （１６）−Ｃ（＝ＮＲ₇）−ＮＨＲ₈、 （１７）ヘテロＣ_5-10シクロアルキル、ここにヘテロＣ_5-10シクロアルキルは任 意にＳ、Ｏ及びＮから選択された１個または２個のヘテロ原子を含み、 （１８）フェニルまたはナフチルから選択されたアリール、及び、 （１９）（ａ）イミダゾリル、 （ｂ）イソオキサゾリル、 （ｃ）イソチアゾリル、 （ｄ）オキサジアゾリル、 （ｅ）オキサゾリル、 （ｆ）ピリジル、 （ｇ）テトラゾリル、 （ｈ）チアゾリル、 （ｉ）チエニル、及び、 （ｊ）トリアゾリルから成るグループから選択されたヘテロアリール、 から成るグループから選択されるか、 または、 基Ｒ₃と基Ｒ₄とが式Ｉの同一炭素原子上に存在するかもしくは式Ｉの隣合う原 子上に存在し、基Ｒ₃と基Ｒ₄とはそれらが結合している炭素原子と共に飽和また は不飽和の５、６または７原子の単環を形成し、この単環はＮ、ＯまたはＳから 選択された３個以下のヘテロ原子を任意に含んでおり、 Ｒ₅は、 （ａ）水素、 （ｂ）任意にモノまたはジ−置換された直鎖状または分枝状のＣ_1-12アルキル、 ここに置換基は独立に、 （１）ヒドロキシ、 （２）カルボキシ、 （３）−ＮＲ₇Ｒ₈、 （４）−ＯＲ₇、 （５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₇、 （６）−Ｓ（Ｏ）_kＲ₇、 （７）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択されたハロ、 （８）トルフルオロメチル、及び、 （９）ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシで任意にモノま たはジ−置換されたフェニル、 から成るグループから選択され、 （ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、ここにＲ₁₀及びＲ₁₁の各々は独立に、水素、フェ ニル、シクロヘキシル、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₇Ｒ₈またはＣ_1-6アルキルであり、この Ｃ_1-6アルキルは、 （１）−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃（Ｒ₁₂及びＲ₁₃の各々は独立にＨ）Ｃ_1-6アルキル、フェニ ルまたはベンジル）、 （２）−ＯＲ₁₂、 （３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂、 （４）−Ｓ（Ｏ）_kＲ₁₂（ｍは０、１または２）、 （５）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択されたハロ、 （６）置換または未置換のアリール（アリール及びアリール置換基は前記と同義 ）、 （７）置換または未置換のヘテロアリール（ヘテロアリール及びヘテロアリール 置換基は前記と同義）、 （８）置換または未置換のＣ_5-10のシクロアルキル（シクロアルキル及びシクロ アルキル置換基は前記と同義）、及び、 （９）ヘテロＣ_5-10シクロアルキル（ヘテロＣ_5-10シクロアルキルはＳ、Ｏ及び Ｎから選択された１個または２個のヘテロ原子を任意に含む）、 から選択された置換基によって任意に置換されており、 （ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁、 （ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₁、 （ｆ）フェニルまたはナフチルから選択されたアリール、及び、 （ｇ）シクロヘキシル、 から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物または医薬として許容 されるその塩。 ６．Ｒ₁及びＲ₂の各々が独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）アミノ、 （ｄ）シアノ、 （ｅ）フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、 （ｆ）トリフルオロメチル、 （ｇ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｈ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉ）Ｃ_1-6アルキルチオ、 （ｊ）Ｃ_1-6アルキルカルボニル、 （ｋ）モノ−及びジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、 （ｌ）アリール（アリールはフェニル及びナフチル）、 （ｍ）アリールオキシ（アリールはフェニル及びナフチル）、 （ｎ）シクロアルキル（シクロアルキルはＳ、Ｏ及びＮから選択された１個また は２個のヘテロ原子を任意に含む５−、６−または７−員の単環）、及び、 （ｏ）（１）ピリジル、 （２）フラニル、 （３）チエニル、 （４）ピラジニル、 （５）ピリミジル、 （６）チアゾリル、及び、 （７）トリアゾリルから成るグループから選択されたヘテロアリール、 から成るグループから選択され、 （ｇ）から（ｏ）の各々は任意にモノ−またはジ−置換されており、この置換基 は独立に、 （１）ヒドロキシ、 （２）Ｃ_1-4アルキル、 （３）Ｃ_1-3アルコキシ、 （４）アミノ、 （５）モノ−及びジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、 （６）カルボキシル、 （７）Ｃ_1-3アルキルチオ、 （８）Ｃ_1-3アルキル−Ｓ（Ｏ）_k−、ここにｋは１または２、 （９）Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、 （１０）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選択されたハロ、 （１１）オキソ、及び （１２）アミジノ、 から成るグループから選択され、 基Ｒ₃と基Ｒ₄とが式Ｉの同一炭素原子上に存在するかもしくは式Ｉの隣合う原 子上に存在し、基Ｒ₃と基Ｒ₄とはそれらが結合している炭素原子と共に飽和また は不飽和の５または６原子の単環を形成し、この単環はＮ、ＯまたはＳから選択 された１個または２個のヘテロ原子を任意に含んでおり、 Ｒ₅は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ_1-6アルキルカルボニル、 （ｃ）アロイル（アロイル基はベンゾイル）、 （ｄ）アロイルアミノカルボニル（アロイル基はベンゾイル及びナフトイル）、 及び、 （ｅ）Ｒ₆Ｒ₇Ｎ−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、 から成るグループから選択され、 ここにＲ₆及びＲ₇は独立に、 （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、及び、 （３）アリール（アリール基はフェニル）、 から成るグループから選択されるか、または、 （４）Ｒ₆とＲ₇とが互いに結合して、酸素、イオウ及び窒素から成るグループか ら選択されたヘテロ原子を０〜２個含む５−、６−または７−員の環を形成して おり、 （ｂ）から（ｅ）の各々は任意にモノ−またはジ−置換されており、この置換基 は独立に、 （１）ヒドロキシ、 （２）Ｃ_1-3アルコキシ、 （３）アミノ、 （４）モノ−及びジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、 （５）カルボキシル、 （６）Ｃ_1-3アルキルチオ、 （７）Ｃ_1-3アルキル−Ｓ（Ｏ）_k−、ここにｋは１または２、 （８）Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、 （９）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選択されたハロ、 （１０）オキソ、及び （１１）アミジノ、 から成るグループから選択されていることを特徴とする請求項５に記載の化合物 。 ７．Ｒ₁及びＲ₂の各々が独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）アミノ、 （ｄ）シアノ、 （ｅ）フルオロ、クロロまたはブロモ、 （ｆ）トリフルオロメチル、 （ｇ）Ｃ_1-4アルキル、 （ｈ）Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｉ）Ｃ_1-4アルキルチオ、及び、 （ｊ）モノ−及びジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ から成るグループから選択され、 基Ｒ₃と基Ｒ₄とが式Ｉの隣合う原子上に存在し、基Ｒ₃と基Ｒ₄とはそれらが結 合している炭素原子と共に飽和または不飽和の５または６原子の単環を形成し、 この単環はＮ、ＯまたはＳから選択された１個または２個のヘテロ原子を任意に 含んでおり、 Ｒ₅は、 （ａ）水素、または、 （ｂ）任意にモノ−またはジ−置換されたＲ₆Ｒ₇Ｎ−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ） −、であり、 ここにＲ₆及びＲ₇は独立に、 （１）水素、 （２）Ｃ_1-4アルキル、及び、 （３）アリール（アリール基はフェニル）、 から成るグループから選択され、 前記置換基は独立に、 （１）ヒドロキシ、 （２）Ｃ_1-3アルコキシ、 （３）アミノ、 （４）モノ−及びジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、 （５）カルボキシル、 （６）Ｃ_1-3アルキルチオ、及び、 （７）フルオロ、クロロ及びブロモから選択されたハロ、から成るグループから 選択されていることを特徴とする請求項６に記載の化合物。 ８．Ｒ₁及びＲ₂の各々が独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）メチル、エチル、プロピルまたはブチル、 （ｃ）クロロ、 （ｄ）−ＣＮ、及び、 （ｅ）−ＣＦ₃、から成るグループから選択され、 基Ｒ₃と基Ｒ₄とが式Ｉの隣合う原子上に存在し、基Ｒ₃と基Ｒ₄とはそれらが結 合している炭素原子と共に飽和または不飽和の５または６原子の単環を形成し、 この単環はＮ、ＯまたはＳから選択された１個または２個のヘテロ原子を任意に 含んでおり、 Ｒ₅が水素であることを特徴とする請求項７に記載の化合物。 ９．辺ａまたは辺ｂは二重結合を有しており、 Ｘは、ＮＲ₆であり、 ここにＲ₆は、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-12アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-12 アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_1-12アルキル、Ｓ（Ｏ）₂Ｃ_1-12アルキル及びＳ（Ｏ ）₂ＮＨＣ_1-12アルキルから成るグループから選択され、このＣ_1-12アルキル基 は、フェニル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ及びハロから独立に選択された置換基 によって任意にモノまたはジ−置換され、 ｍは０、１または２であり、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の各々は独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ_1-12アルコキシ、 （ｃ）Ｃ_1-12アルキル−Ｓ（Ｏ）_k、ここにｋは０、１または２、 （ｄ）モノＣ_1-12アルキルアミノ、 （ｅ）（ジ−Ｃ_1-12アルキル）アミノ、 （ｆ）Ｃ_1-12アルキルカルボニル、 （ｇ）Ｃ_1-12アルキル、 （ｈ）Ｃ_2-12アルケニル、 （ｉ）Ｃ_2-12アルキニル、 （ｊ）Ｃ_5-10シクロアルキル、 （ｋ）ヘテロＣ_5-10シクロアルキル、ここにヘテロＣ_5-10シクルアルキは任意に Ｓ、Ｏ及びＮから選択された１個または２個のヘテロ原子を含み、 （ｌ）フェニルまたはナフチルから選択されたアリール、 （ｍ）ヘテロアリール、ここにヘテロアリールは、 （１）ベンズイミダゾリル、 （２）ベンゾフラニル、 （３）ベンゾオキサゾリル、 （４）フラニル、 （５）イミダゾリル、 （６）インドリル、 （７）イソオキサゾリル、 （８）イソチアゾリル、 （９）オキサジアゾリル、 （１０）オキサゾリル、 （１１）ピラジニル、 （１２）ピラゾリル、 （１３）ピリジル、 （１４）ピリミジル、 （１５）ピロリル、 （１７）イソキノリル、 （１８）テトラゾリル、 （１９）チアジアゾリル、 （２０）チアゾリル、 （２１）チエニル、及び、 （２２）トリアゾリル、 から成るグループから選択され、 （ｎ）Ｃ_1-12アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、 （ｏ）Ｃ_1-12アルコキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、 （ｐ）Ｃ_1-12アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、 （ｑ）Ｃ_1-12アルキル−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ、 （ｒ）Ｃ_1-12アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）、 （ｓ）Ｃ_1-12アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）₂、 （ｔ）アリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ここにアリールはフェニル、ナフチル、ピリジ ル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、 イミダゾリル及びトリアゾリルから選択され、 （ｕ）アリールオキシ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ここにアリールはフェニル、ナフチル及 びピリジルから選択され、 （ｖ）フェニルアミノ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、 （ｗ）アリール−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ、ここにアリールはフェニル及びナフチルから 選択され、 （ｘ）アリール−Ｃ（Ｏ）、ここにアリールはフェニル、ナフチル、ピリジル、 チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルから選択 され、 （ｙ）フェニルアミノ−Ｓ（Ｏ）₂、 （ｚ）ヒドロキシ、 （ａａ）アミノ、 （ａｂ）オキソ、及び、 （ａｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₇（Ｒ₇は水素、フェニル、ベンジル、シクロヘキシルまた はＣ_1-6アルキル）、 から成るグループから選択され、 （ｂ）から（ｙ）の各々は任意にモノまたはジ−置換されており、この置換基 は、 （１）ヒドロキシ、 （２）カルボキシ、 （３）−ＮＲ₇Ｒ₈、ここにＲ₈は水素、フェニル、ベンジル、シクロヘキシルま たはＣ_1-6アルキルから選択され、 （４）−ＮＲ₇Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、 （６）−ＮＲ₇Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₈、 （５）−ＮＲ₇Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉、ここにＲ₉はフェニル、ベンジル、シクロヘキシ ルまたはＣ_1-6アルキルから選択され、 （７）−ＮＲ₇Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₉、 （８）−ＯＲ₇、 （９）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉、 （１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₇Ｒ₈、 （１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ₇、 （１２）−Ｓ（Ｏ）_kＲ₇、 （１３）−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₇Ｒ₈、 （１４）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択されたハロ、 （１５）−トリフルオロメチル、 （１６）−Ｃ（＝ＮＲ₇）−ＮＨＲ₈、 （１７）ヘテロＣ_5-10シクロアルキル、ここにヘテロＣ_5-10シクロアルキルは任 意にＳ、Ｏ及びＮから選択された１個また は２個のヘテロ原子を含み、 （１８）フェニルまたはナフチルから選択されたアリール、及び、 （１９）（ａ）イミダゾリル、 （ｂ）イソオキサゾリル、 （ｃ）イソチアゾリル、 （ｄ）オキサジアゾリル、 （ｅ）オキサゾリル、 （ｆ）ピリジル、 （ｇ）テトラゾリル、 （ｈ）チアゾリル、 （ｉ）チエニル、及び、 （ｊ）トリアゾリルから成るグループから選択されたヘテロアリール、 から成るグループから選択され、 Ｒ₄がＲ₆に結合されたＮに隣接の原子上に存在し、Ｒ₄がＲ₆に結合して、Ｒ₆ に結合されたＮ及びＲ₄に結合された炭素と共に飽和または不飽和の５または６ 原子の単環複素環を形成し、この単環が任意にＮ、ＯまたはＳから選択された１ 個または２ 個のヘテロ原子を含んでおり、 Ｒ₅は、 （ａ）水素、 （ｂ）任意にモノまたはジ−置換の直鎖状または分枝状のＣ_1-12アルキル、ここ に置換基は独立に、 （１）ヒドロキシ、 （２）カルボキシ、 （３）−ＮＲ₇Ｒ₈、 （４）−ＯＲ₇、 （５）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₇、 （６）−Ｓ（Ｏ）_kＲ₇、 （７）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択されたハロ、 （８）トルフルオロメチル、及び、 （９）ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシで任意にモノま たはジ−置換されたフェニル、 から成るグループから選択され、 （ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、ここにＲ₁₀及びＲ₁₁の各々は独立に、水素、フェ ニル、シクロヘキシル、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₇Ｒ₈またはＣ_1-6アルキルであり、この Ｃ_1-6アルキルは、 （１）−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃（Ｒ₁₂及びＲ₁₃の各々は独立にＨ、Ｃ_1-6アルキル、フェニ ルまたはベンジル）、 （２）−ＯＲ₁₂、 （３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₂、 （４）−Ｓ（Ｏ）_kＲ₁₂（ｍは０、１または２）、 （５）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択されたハロ、 （６）置換または未置換のアリール（アリール及びアリール置換基は前記と同義 ）、 （７）置換または未置換のヘテロアリール（ヘテロアリール及びヘテロアリール 置換基は前記と同義）、 （８）置換または未置換のＣ_5-10のシクロアルキル（シクロアルキル及びシクロ アルキル置換基は前記と同義）、及び、 （９）Ｓ、Ｏ及びＮから選択された１個または２個のヘテロ原子を任意に含むヘ テロＣ_5-10シクロアルキル、 から選択された置換基によって任意に置換され、 （ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁、 （ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₁、 （ｇ）フェニルまたはナフチルから選択されたアリール、 （ｈ）シクロヘキシル、 から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物また は医薬として許容されるその塩。 １０．Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃の各々が独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）アミノ、 （ｄ）シアノ、 （ｅ）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード、 （ｆ）トリフルオロメチル、 （ｇ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｈ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉ）Ｃ_1-6アルキルチオ、 （ｊ）Ｃ_1-6アルキルカルボニル、 （ｋ）モノ−及びジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、、 （ｌ）アリール（アリールはフェニル及びナフチル）、 （ｍ）アリールオキシ（アリールはフェニル及びナフチル）、 （ｎ）Ｓ、Ｏ及びＮから選択された１個または２個のヘテロ原子を任意に含む５ −、６−または７−員の単環から成るシクロアルキル、及び、 （ｏ）（１）ピリジル、 （２）フラニル、 （３）チエニル、 （４）ピラジニル、 （５）ピリミジル、 （６）チアゾリル、及び、 （７）トリアゾリルから選択されたヘテロアリール、 から成るグループから選択され、 （ｇ）から（ｏ）の各々は任意にモノ−またはジ−置換されており、この置換基 は独立に、 （１）ヒドロキシ、 （２）Ｃ_1-4アルキル、 （３）Ｃ_1-3アルコキシ、 （４）アミノ、 （５）モノ−及びジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、 （６）カルボキシル、 （７）Ｃ_1-3アルキルチオ、 （８）Ｃ_1-3アルキル−Ｓ（Ｏ）_k−、ここにｋは１または２、 （９）Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、 （１０）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選択されたハロ、 （１１）オキソ、及び （１２）アミジノ、 から成るグループから選択され、 Ｒ₄がＲ₆に結合されたＮに隣接の原子上に存在し、Ｒ₄がＲ₆に結合して、Ｒ₆ に結合されたＮ及びＲ₄に結合された炭素と共に飽和または不飽和の５または６ 原子の単環複素環を形成し、この単環が任意にＮ、ＯまたはＳから選択された１ 個または２個のヘテロ原子を含んでおり、 Ｒ₅は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ_1-6アルキルカルボニル、 （ｃ）アロイル（アロイル基はベンゾイル）、 （ｄ）アロイルアミノカルボニル（アロイル基はベンゾイル及びナフトイル）、 及び、 （ｅ）Ｒ₆Ｒ₇Ｎ−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、 から成るグループから選択され、 ここにＲ₆及びＲ₇は独立に、 （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、 （３）アリール（アリール基はフェニル）、 から成るグループから選択されるか、 （４）Ｒ₆及びＲ₇が互いに結合して、酸素、イオウ及び窒素から成るグループか ら選択されたヘテロ原子を０〜２個含む５−、６−または７−員の環を形成して おり、 （ｂ）から（ｅ）の各々は任意にモノ−またはジ−置換されており、この置換基 は独立に、 （１）ヒドロキシ、 （２）Ｃ_1-3アルコキシ、 （３）アミノ、 （４）モノ−及びジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、 （５）カルボキシル、 （６）Ｃ_1-3アルキルチオ、 （７）Ｃ_1-3アルキル−Ｓ（Ｏ）_k−、ここにｋは１または２、 （８）Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、 （９）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選択されたハロ、 （１０）オキソ、及び （１１）アミジノ、から成るグループから選択されていることを特徴とする請求 項９に記載の化合物。 １１．Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃の各々が独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）アミノ、 （ｄ）シアノ、 （ｅ）フルオロ、クロロまたはブロモ、 （ｆ）トリフルオロメチル、 （ｇ）Ｃ_1-4アルキル、 （ｈ）Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｉ）Ｃ_1-4アルキルチオ、及び、 （ｊ）モノ−及びジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ、 から成るグループから選択され、 Ｒ₄がＲ₆に結合されたＮに隣接の原子上に存在し、Ｒ₄はＲ₆に結合して、Ｒ₆ に結合されたＮ及びＲ₄に結合された炭素と共に飽和または不飽和の５または６ 原子の単環複素環を形成し、この単環が任意にＮ、ＯまたはＳから選択された１ 個または２ 個のヘテロ原子を含んでおり、 Ｒ₅は、 （ａ）水素、または、 （ｂ）任意にモノ−またはジ−置換されたＲ₆Ｒ₇Ｎ−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ） −であり、 ここにＲ₆及びＲ₇は独立に、 （１）水素、 （２）Ｃ_1-4アルキル、及び、 （３）アリール（アリール基はフェニル）、 から成るグループから選択され、 前記置換基は独立に、 （１）ヒドロキシ、 （２）Ｃ_1-3アルコキシ、 （３）アミノ、 （４）モノ−及びジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、 （５）カルボキシル、 （６）Ｃ_1-3アルキルチオ、及び、 （７）フルオロ、クロロ及びブロモから選択されたハロ、 から成るグループから選択されていることを特徴とする請求項 １０に記載の化合物。 １２．Ｒ₁が水素またはメチル、 Ｒ₂が水素またはメチル、 Ｒ₃が、 （ａ）水素、 （ｂ）メチル、エチル、プロピルまたはブチル、 （ｃ）クロロ、 （ｄ）−ＣＮ、及び、 （ｅ）−ＣＦ３、から成るグループから選択され、 Ｒ₄がＲ₆に結合されたＮに隣接の原子上に存在し、Ｒ₄はＲ₆に結合して、Ｒ₆ に結合されたＮ及びＲ₄に結合された炭素と共に飽和または不飽和の５または６ 原子の単環複素環を形成し、この単環が任意にＮ、ＯまたはＳから選択された１ 個または２個のヘテロ原子を含んでおり、 Ｒ₅が水素であることを特徴とする請求項１１に記載の化合物。 １３．（ａ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン二塩酸 塩、 （ｂ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−１，４−チアゼピン塩酸塩、 （ｃ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−１，４−オキシアゼピン塩酸塩、 （ｄ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−３−プロピル−１，４−チアゼピン塩酸塩、 （ｅ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−６−プロピル−１，４−チアゼピン塩酸塩、 （ｆ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−７−メチル−１，４−チアゼピン塩酸塩、 （ｇ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−２−メチル−１，４−チアゼピン塩酸塩、 （ｈ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−６−（３−メチル−２−ｎ−ブテニル）−１ ，４−チアゼピン塩酸塩、 （ｉ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−３−（３−メチル−２−ｎ−ブテニル）−１ ，４−チアゼピン塩酸塩、 （ｊ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−６−（２−メチル−プロピル）−１，４−チ アゼピン塩酸塩、 （ｋ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−３−（２−メチル−プロピル）−１，４−チ アゼピン塩酸塩、 （ｌ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−６−メチル−１，４−チア ゼピン塩酸塩、 （ｍ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−３−メチル−１，４−チアゼピン塩酸塩、 （ｎ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−３−エチル−１，４−チアゼピン塩酸塩、 （ｏ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−３−ブチル−１，４−チアゼピン塩酸塩、 （ｐ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−３−（２−メチル−３−プロペニル）−１， ４−チアゼピン塩酸塩、 （ｑ）（±）−トランス−デカヒドロ−４−イミノ−ベンゾ〔ｂ〕−１，４−チ アゼピン酢酸塩、 （ｒ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−３（Ｓ）−プロピル−１，４−チアゼピン酢 酸塩、 （ｓ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−３（Ｒ）−プロピル−１，４−チアゼピン酢 酸塩、 （ｔ）ヘキサヒドロ−５−イミノ−１−メチル−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン 塩酸塩、 から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物又は医薬として許容さ れるその塩。 １４．式： 〔式中、Ｒ₄が、 （ａ）水素、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）アミノ、 （ｄ）シアノ、 （ｅ）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード、 （ｆ）トリフルオロメチル、 （ｇ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｈ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉ）Ｃ_1-6アルキルチオ、 （ｊ）Ｃ_1-6アルキルカルボニル、 （ｋ）モノ−及びジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、 （ｌ）アリール（アリールはフェニル及びナフチル）、 （ｍ）アリールオキシ（アリールはフェニル及びナフチル）、 （ｎ）シクロアルキル（シクロアルキルはＳ、Ｏ及びＮから選択された１個また は２個のヘテロ原子を任意に含む５−、６−または７−員の単環）、及び、 （ｏ）（１）ピリジル、 （２）フラニル、 （３）チエニル、 （４）ピラジニル、 （５）ピリミジル、 （６）チアゾリル、及び、 （７）トリアゾリルから選択されたヘテロアリール、 から成るグループから選択され、 （ｇ）から（ｏ）の各々は任意にモノ−またはジ−置換されており、この置換基 は独立に、 （１）ヒドロキシ、 （２）Ｃ_1-4アルキル、 （３）Ｃ_1-3アルコキシ、 （４）アミノ、 （５）モノ−及びジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、 （６）カルボキシル、 （７）Ｃ_1-3アルキルチオ、 （８）Ｃ_1-3アルキル−Ｓ（Ｏ）_k−、ここにｋは１または２、 （９）Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、 （１０）フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選択されたハロ、 （１１）オキソ、及び （１２）アミジノ、から成るグループから選択されている〕で示される請求項１ に記載の化合物。 １５．Ｒ₄が、 （ａ）水素、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）アミノ、 （ｄ）シアノ、 （ｅ）フルオロ、クロロまたはブロモ、 （ｆ）トリフルオロメチル、 （ｇ）Ｃ_1-4アルキル、 （ｈ）Ｃ_1-4アルコキシ、 （ｉ）Ｃ_1-4アルキルチオ、 （ｊ）モノ−及びジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ、 から成るグループから選択されていることを特徴とする請求項１４に記載の化合 物。 １６．医薬担体と無毒性で有効量の請求項１に記載の化合物とから成る一酸化窒 素シンターゼ媒介疾患を治療するための医薬組成物。 １７．無毒性で治療有効量の請求項１に記載の化合物を一酸化窒素シンターゼ媒 介疾患に罹った患者に投与することを含む一酸化窒素シンターゼ活性の阻害方法 。 １８．無毒性で治療有効量の請求項１３に記載の化合物を一酸化窒素シンターゼ 媒介疾患に罹った患者に投与することを含む一酸化窒素シンターゼ活性の阻害方 法。