JPH11501617A

JPH11501617A - Ｏ−カルバモイル−（ｄ）−フェニルアラニノールとその製造方法

Info

Publication number: JPH11501617A
Application number: JP8524155A
Authority: JP
Inventors: ヨンムーンチョイ; ドンイルハン; ヨンキルキム
Original assignee: ユコンリミテッド
Priority date: 1995-02-11
Filing date: 1996-02-08
Publication date: 1999-02-09
Anticipated expiration: 2016-02-08
Also published as: JP3828574B2; CN1173863A; EP0815074A1; KR960031427A; ES2165485T3; CA2212326C; US5705640C1; EP0815074B1; DE69615668D1; CA2212326A1; KR0173862B1; DE69615668T2; US5705640A; WO1996024577A1; DK0815074T3; CN1070846C; PT815074E

Abstract

(57)【要約】本発明は、中枢神経系疾患を治療するのに使用される、下記式（Ｖ）：（上式において、Ｒ¹およびＲ²は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、炭素数１〜８の低級アルキル、および、互いに結合していない窒素原子または酸素原子をそれぞれ２つまで含んでいてもよい５〜７員脂環式原子団からなる群から選択され、Ｒ¹およびＲ²の総炭素数が０〜１６である。）で表されるＯ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノールとその薬剤学的に許容しうる塩に関する。

Description

【発明の詳細な説明】Ｏ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノールとその製造方法発明の背景発明の技術分野本発明は、中枢神経系障害の治療に有用である新規な立体特異的フェニルアルキルアミノカルバメートとその薬剤学的に有用な塩に関する。より詳しくは、本発明は、Ｏ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノールとその薬剤学的に有用な塩に関する。また、本発明はこれらの化合物を製造する方法に関する。背景技術フェニルエチルアミン誘導体は、中枢神経系障害の治療剤として有用であり、主に肥満、睡眠発作、微小脳機能不全および軽い鬱病の治療に使用されている。有機カルバメート化合物は、中枢神経系疾患を有効に制御するために用いられている。例えば、J．Am，Chem．Soc．73，5779（1951）には２−メチル−２−プロピル−１，３−プロパンジオールジカルバメートが記載されており、該化合物の薬理活性がJ．Pharmacol．Exp．Ther.，104，229（1952）で確認されている。また、この他にも多くのカルバメート化合物が中枢神経系疾患の治療剤として提案されている。例えば、米国特許第２，８８４，４４４号明細書には２−フェニル−１，３−プロパンジオールジカルバメートが開示され、米国特許第２，９３７，１１９号明細書にはイソプロピルメプロバメートなどのカルバメート化合物が開示されている。これらの化合物は、特に癲癇や中枢系筋肉弛緩といった中枢神経系障害の治療剤として非常に有用であることが見出されている。中枢神経系疾患に対するカルバメート系治療剤の開発研究は、現在でもなお活発に続けられている。生体内で発見された化合物はアミノ酸やその誘導体に由来していることが多いため、最近ではアミノ酸やその誘導体に基づいて薬理活性化合物の設計がなされている。また、薬剤として有用な化合物は、酵素またはリセプターと結合することによってその機能が変化し、酵素またはリセプターの調節メカニズムを開始させ得ることが多い。発明の要約本発明者らは、鋭意研究を進めた結果、Ｏ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノールが中枢神経系疾患、特に鬱病や不安症に対して有用であることを見出した。従って、本発明の主目的は、下記式（Ｖ）：（上式において、Ｒ¹およびＲ²は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、炭素数１〜８の低級アルキル、および、互いに結合していない窒素原子または酸素原子をそれぞれ２つ以下含んでいてもよい５〜７員脂環式原子団からなる群から選択され、Ｒ¹およびＲ²の総炭素数が０〜１６である）で表されるＯ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノールカルバメートとその薬剤学的に許容しうる塩を提供することにある。また、本発明の他の目的は、前記式（Ｖ）で表されるＯ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノールの製造方法を提供することにある。発明の詳細な説明本発明によれば、式（Ｖ）で表されるＯ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノールとその薬剤学的に受容しうる塩は、以下の特徴的な方法によって合成することができる。すなわち、下記式（II）：で表される（Ｄ）−フェニルアラニノールをクロロギ酸ベンジルと塩基性水溶液中で反応させて、下記式（III）：で表されるＮ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｄ）−フェニルアラニノールにし、式（III）で表される化合物を下記式（VI）：Ｒ¹Ｒ²ＮＨ・・・・・・（VI）（上式において、Ｒ¹およびＲ²は上記定義のとおりである）で表されるアミン系塩基の存在下でホスゲンと反応させてカルバモイル化して、下記式（IV）：（上式において、Ｒ¹およびＲ²は上記定義のとおりである）で表されるＯ−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｄ）−フェニルアラニノールにし、さらに式（IV）で表される化合物のベンジルオキシカルボニル基を触媒存在下で水素化することによって脱保護して、式（Ｖ）：（上式において、Ｒ¹およびＲ²は上記定義のとおりである）で表されるＯ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノールを製造し、式（Ｖ）で表されるＯ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノールをさらに精製することなくエーテル系溶液中にて無水酸で処理して、下記式（Ｉ）：（上式において、Ｒ¹とＲ²は上記定義のとおりであり、ＨＸは分子内の塩基性窒素原子と薬剤学的に有用な塩を形成するのに適した酸である）で表されるＯ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノールの薬剤学的に許容しうる塩を製造することができる。式（Ｉ）で表される化合物は、下記の反応スキームにしたがって製造される。反応スキームＩに示すように、（Ｄ）−フェニルアラニノール（II）を塩基性水溶液中にてクロロギ酸ベンジルと反応させてＮ−ベンジルオキシカルボニル− （Ｄ）−フェニルアラニノール（III）にし、これをさらにアミン系塩基存在下でホスゲンと反応させてカルバモイル化する。カルバモイル化した中間体をアンモノリシスし、式（VI）で表されるアミンを用いてＯ−カルバモイル− Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｄ）−フェニルアラニノール（IV）を高収率で短時間に生産する。Ｏ−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｄ）−フェニルアラニノール（IV）の窒素保護基であるベンジルオキシカルボニル基を触媒存在下で水素化反応により除去してＯ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノール（Ｖ）を得る。次いで、この生成物をさらに精製することなくエーテル溶液中にて無水酸（ＨＸ）で処理してＯ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノールの塩（Ｉ）を得る。反応スキームにおいて、ＨＸは分子内の塩基性窒素原子と薬剤学的に有用な塩を形成するのに適した酸である。反応スキームＩの反応条件の詳細は以下のとおりである。第一工程の出発物質（II）の濃度は０．１〜３モルとし、クロロギ酸ベンジルは１〜２当量用いる。塩基性水溶液のｐＨは７〜１４とし、−１０〜７０℃で反応を行う。また、化合物（III）を化合物（IV）に転換する反応では、化合物（III）０．０１〜０．２モルあたり１〜２モル当量のホスゲンを使用する。ホスゲンはそのまま使用してもよいし、トルエン溶液として使用してもよい。溶媒は、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素、トルエン等の芳香族系溶媒またはこれらの混合物を使用することができる。また、酸スカベンジャーなどの塩基を使用するのが好ましい。所期の目的を達成するためには、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ＤＢＵ（１，６−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン）、アンチピリン、ジメチルフェニルアミン等の３級アミンを使用することができる。また、反応に使用するアミンは、アミンそのものであってもよいし、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等の低級アルキルアルコール溶液や水溶液であってもよい。アミンの使用量は１〜２モル当量である。この反応は−３０〜６０℃で行う。化合物（IV）を水素化して化合物（Ｖ）にする反応では、媒体として、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒、メタノール等のアルコール系溶媒、水、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒またはこれらの混合物を使用することができる。また、この反応は、−１０〜１５０℃、水素圧１〜１００気圧にて、パラジウム、白金、酸化白金、ロジウムまたはイリジウムなどの触媒存在下で行う。化合物（Ｖ）を化合物（Ｉ）にする反応で使用する無水酸としては、塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、蓚酸、ケイ皮酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシメタンスルホン酸およびヒドロキシエタンスルホン酸を例示することができる。その他の酸については、″Pharmaceutical Salts″,J.Pharm．Sc i.，1977，66(1)，1〜19を参照することができる。また、この反応に用いられる媒体として、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒、メタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、芳香族系溶媒、またはこれらの混合物を例示することができる。添加溶液には、エチルエーテル、プロピルエーテル、ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、イソブチルエーテル等のエーテル系溶媒を使用するのが好ましい、化合物（Ｖ）の濃度は０．０１〜５モルである。以下に示す化合物は、化合物（Ｖ）の代表例である。本発明の化合物を単独で、または薬剤学的に受容しうる担体とともに患者に一日０．７〜７，０００ｍｇ投与することによって、痛風、鬱病、不安症、癲癇、脳卒中、痴呆およびパーキンソン病の治療に供することができる。体重約７０Ｋｇの正常な成人には、１日あたり約０．０１〜１００ｍｇ／Ｋｇ体重で投与する。しかし、投与量は患者の要求や重篤度および化合物の活性等によって変えることができる。特定の状況下における最適の投与量は臨床的に決定しなければならず、その方法は当業者に周知である。中枢神経系疾患、特に鬱病の治療に本発明の化合物を使用する場合には、化合物を経口投与するのが好ましい。化合物は経口投与によって十分に吸収されるために、通常は非経口投与する必要はない。経口投与するときは、化合物（Ｉ）は薬剤学的に許容しうる担体と組み合わせるのが好ましい。担体と化合物（Ｉ）の比率は中枢神経系に対する効果の発現を左右するものではなく、カプセルと錠剤といった剤型によってその組成は大きく変動しうる。錠剤にするときは、様々な医薬用担体やその混合物を使用することができる。適当な担体として、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウムおよび／またはコーンスターチの混合物を例示することができる。この他にも、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑物質をさらに添加することができる。本発明には、上記化合物以外に、上記化合物を含む組成物と化合物（Ｉ）および／または組成物の用途も包含される。本発明をより良く理解するために、以下に実施例を記載して本発明をより詳しく説明する。ただし、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。実施例１：Ｏ−（Ｎ−メチル）−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル −Ｄ−フェニルアラニノール２５０ｍＬフラスコ内において、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニノール（０．０１１ｍｏｌ、３１４ｇ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解した。アンチピリン（０．０１２ｍｏｌ、２．２７ｇ）を添加して氷水中で０℃に冷却し、ホスゲン（０．０１２ｍｏｌ、２Ｍトルエン溶液６．０５ｍＬ）を一度に加えた。この混合物を１時間撹拌した後、メチルアミン（０．０１２ｍｏｌ、０．３８ｇ）を添加して常温でさらに４時間撹拌した。その後、水を添加して反応を止め、有機層を塩化メチレンで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空蒸留することによって固体を得た。これを酢酸エチルとジエチルエーテルの混合溶液を用いて再結晶することによって、Ｏ−（Ｎ− メチル）−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニノール２．９３ｇを収率７８％で得た。 ¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)，ppm(δ)：2.58〜2.98(m，5H)，3.98〜4.22(br，3H) ， 4.58〜4.75(br，1H)，5.08(s，3H)， 7.12〜7.48(m，10H)実施例２：Ｏ−（Ｎ−イソプロピル）−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニノール反応物質としてメチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いて実施例１と同じ方法を繰り返し、Ｏ−（Ｎ−イソプロピル）−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニノールを収率８８％で得た。 ¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)，ppm(δ)：1.25(d，6H)，2.72〜3.02(m，2H)， 3.68〜3.90(m，1H)，3.98〜4.25(m，3H)， 4.51〜4.65(br，1H)，5.18(s，3H)， 7.08〜7.51(m，10H)実施例３：Ｏ−（Ｎ−ｎ−オクチル）−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニノール反応物質としてメチルアミンの代わりにオクチルアミンを用いて実施例１と同じ方法を繰り返し、Ｏ−（Ｎ−ｎ−オクチル）−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニノールを収率９６％で得た。 ¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)，ppm(δ)：0.85(t，3H)，1.08〜1.58(m，12H)， 2.72〜2.98(m，2H)，3.15(q，2H)， 3.39〜4.26(m，3H），4.65〜4.78(br，1H)， 5.10(s，3H)，7.08〜7.48(m，10H)実施例４：Ｏ−（Ｎ−シクロヘキシル）−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニノール反応物質としてメチルアミンの代わりにシクロヘキシルアミンを用いて実施例１と同じ方法を繰り返し、Ｏ−（Ｎ−シクロヘキシル）−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニノールを収率７９％で得た。 ¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)，ppm(δ)：0.95〜2.05(m，10H)，2.68〜3.02(m，2H) ， 3.32〜3.58(m，1H)，3.90〜4.25(br，3H)， 4.58〜4.75(m，1H)，5.10(s，3H)， 7.01〜7.56(m，10H)実施例５：Ｏ−（Ｎ，Ｎ’−ジメチル）−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニノール反応物質としてメチルアミンの代わりにジメチルアミンを用いて実施例１と同じ方法を繰り返し、Ｏ−（Ｎ，Ｎ´−ジメチル）−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニノールを収率９４％で得た。 ¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)，ppm(δ)：2.55〜3.05(br，6H)，3.85〜4.28(m，3H) ， 4.90〜5.48(m，4H)，6.80〜7.70(m，10H)実施例６：Ｏ−（Ｎ−ピロリジル）−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニノール反応物質としてメチルアミンの代わりにピロリジンを用いて実施例１と同じ方法を繰り返し、Ｏ−（Ｎ−ピロリジル）−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニノールを収率８０％で得た。 ¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)，ppm(δ)：1.85〜2.05(br，4H)，2.82〜3.18(m，2H) ， 3.18〜3.48(m，4H)，3.92〜4.28(m，3H)， 5.08(s，2H)，5.12〜5.31(m，1H)， 6.98〜7.55(m，10H)実施例７：Ｏ−（Ｎ−ピペリジル）−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニノール反応物質としてメチルアミンの代わりにピペリジンを用いて実施例１と同じ方法を繰り返し、Ｏ−（Ｎ−ピペリジル）−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニノールを収率８０％で得た。 ¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)，ppm(δ)：1.35〜1.85(br，6H)，2.72〜3.05(m，2H) ， 3.32〜3.58(m，4H)，3.95〜4.38(m，3H)， 5.05〜5.28(m，3H)，7.05〜7.52(m，10H)実施例８：Ｏ−（Ｎ−モルホリノ）−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニノール反応物質としてメチルアミンの代わりにモルホリンを用いて実施例１と同じ方法を繰り返し、Ｏ−（Ｎ−モルホリノ）−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニノールを収率８５％で得た。 ¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)，ppm(δ)：2.72〜3.02(m，2H)，3.25〜3.55(br，4H) ， 3.55〜3.80(br，4H)，3.95〜4.30(m，3H)， 5.15(s，3H)，7.05〜7.51(m，10H)実施例９：Ｏ−［Ｎ−（Ｎ−フェニル）−ピペラジノ］−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニノール反応物質としてメチルアミンの代わりにＮ−フェニルピペラジンを用いて実施例１と同じ方法を繰り返し、Ｏ−［Ｎ−（Ｎ−フェニル）−ピペラジノ］−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニノールを収率９３％で得た。 ¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)，ppm(δ)：2.72〜3.02(m，2H)，3.05〜3.23(br，4H) ， 3.45〜3.75(br，4H)，4.02〜4.31(m，3H)， 5.10(s，3H),6.80〜7.50(m，15H)実施例１０：Ｏ−（Ｎ−メチル）−カルバモイル−Ｄ−フェニルアラニノール塩酸塩５００ｍＬのＰａｒｒ反応器を用いて、実施例１で合成したＯ−（Ｎ−メチル）カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニノール（２．８０ｇ）を無水メタノール（８０ｍＬ）に溶解させ、その後、パラジウム（炭素粉末１０％、０．１０ｇ）を加えた。反応器を密閉して水素ガスで１分間パージした後、常温で水素圧５０ｐｓｉで７時間反応させた。反応終了を薄層クロマトグラフィーで確認し、触媒を濾過して除去した。得られた有機層を蒸留して１．４３ｇ（８４％）の淡黄色液体を得た。この液体を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却した。無水塩酸を加えて目的物を白色固体として沈殿させた。３０ｍＬの無水エーテルを加えて沈殿を大きくし、濾過することによって白色固体の表題化合物１．３６ｇを得た（収率６８％）。溶融点：１６２〜１６３℃ ¹H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)：2.28〜3.18(m，5H)， 3.48〜3.75(br，1H)，3.80〜4.22(m，2H)， 6.98〜7.65(m，6H)，8.45(br，3H)実施例１１：Ｏ−（Ｎ−イソプロピル）−カルバモイル−Ｄ−フェニルアラニノール塩酸塩Ｏ−（Ｎ−イソプロピル）−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル− Ｄ−フェニルアラニノールを出発物質として用いて実施例１０と同じ方法を繰り返し、表題化合物を製造した。溶融点：１７０〜１７１℃ ¹H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)：1.08(d，6H)，2.82〜3.18(m，2H)， 3.48〜3．75(m，2H)，3.85〜4.15(m，2H)， 7.15(s，1H)，7.22〜7.45(m，5H)，8.45(br，3H)実施例１２：Ｏ−（Ｎ−オクチル）−カルバモイル−Ｄ−フェニルアラニノール塩酸塩Ｏ−（Ｎ−オクチル）−カルバモイル−Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｄ−フェニルアラニノールを出発物質として用いて実施例１０と同じ方法を繰り返し、表題化合物を製造した。溶融点：１０５〜１０６℃ ¹H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)：1.08(t，3H)，1.18〜1.55(m，12H)， 2.78〜3.16(m，4H)，3.62(br，1H)， 3.82〜4.15(m，2H)，7.15(t，1H)， 7.25〜7.45(m，5H)，8.35(br，3H)実施例１３：Ｏ−（Ｎ−シクロヘキシル）−カルバモイル−Ｄ−フェニルアラニノール塩酸塩Ｏ−（Ｎ−シクロヘキシル）−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル −Ｄ−フェニルアラニノールを出発物質として用いて実施例１０と同じ方法を繰り返し、表題化合物を製造した。溶融点：２３２〜２３３℃ ¹H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)：0.98〜1.88(m，10H)， 2.78〜3.16(m，2H)，3.25(br，1H)， 3.65(br，1H)，3.82〜4.12(m，2H)， 7.15(d，1H)，7.22〜7.45(m，5H)，8.35(br，1H)実施例１４：Ｏ−（Ｎ，Ｎ´−ジメチル）−カルバモイル−Ｄ−フェニルアラニノール塩酸塩Ｏ−（Ｎ，Ｎ´−ジメチル）−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル −Ｄ−フェニルアラニノールを出発物質として用いて実施例１０と同じ方法を繰り返し、表題化合物を製造した。溶融点：１２９〜１３０℃ ¹H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)：2.65〜2.99(m，6H)， 2.99〜4.16(m，5H)，7.05〜7.45(m，5H)， 8.48(br，3H)実施例１５：Ｏ−（Ｎ−ピロリジル）−カルバモイル−Ｄ−フェニルアラニノール塩酸塩Ｏ−（Ｎ−ピロリジル）−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ −フェニルアラニノールを出発物質として用いて実施例１０と同じ方法を繰り返し、表題化合物を製造した。溶融点：２２４〜２２５℃ ¹H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)：1.52〜1.98(m，4H)， 2.72〜3.76(m，7H)，3.78〜4.22(m，2H)， 7.02〜7.52(m，5H)，8.58(br，3H)実施例１６：Ｏ−（Ｎ−ピペリジル）−カルバモイル−Ｄ−フェニルアラニノール塩酸塩Ｏ−（Ｎ−ピペリジル）−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ −フェニルアラニノールを出発物質として用いて実施例１０を繰り返し、表題化合物を製造した。溶融点：１９０〜１９１℃ ¹H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)：1.18〜1.72(m，6H)， 2.68〜3.76(m，7H)，3.78〜4.22(m，2H)， 7.02〜7.52(m，5H)，8.58(br，3H)実施例１７：Ｏ−（Ｎ−モルホリノ）−カルバモイル−Ｄ−フェニルアラニノール塩酸塩Ｏ−（Ｎ−モルホリノ）−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ −フェニルアラニノールを出発物質として用いて実施例１０と同じ方法を繰り返し、表題化合物を製造した。溶融点：２０７〜２０８℃ ¹H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ):2.76〜3.25(m，2H)， 3.25〜3.82(m，9H)，3.86〜4.22(m，2H)， 7.12〜7.52(m，5H)，8.48(br，3H)実施例１８：Ｏ−［Ｎ−（Ｎ−フェニル）−ピペラジノ］−カルバモイル−Ｄ− フェニルアラニノール塩酸塩Ｏ−［Ｎ−（Ｎ−フェニル）−ピペラジノ］−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニノールを出発物質として用いて実施例１０と同じ方法を繰り返し、表題化合物を製造した。溶融点：２４１〜２４２℃ ¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)，ppm(δ)：2.76〜4.32(m，13H)， 6.98〜7.82(m，10H)，8.72(br，3H) 前述のように、痛風、鬱病、不安症、癲癇、脳卒中、痴呆およびパーキンソン病などの中枢神経系障害の予防および治療に、式（Ｉ）で表される化合物が有用であることが確認された。ここまで本発明を説明してきたが、ここで用いている用語は、限定するためではなく説明するために使用していることを理解すべきである。上記説明に基づいて本発明に様々な改良や変更を加えることができる。したがって、添付の請求の範囲内で上記説明で具体的に言及していない態様を実施することができることを理解すべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者キムヨンキル大韓民国、テジョン 305−390、ユスンク、ジョンミンドン、セジョンアパートメント 109−601

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式（Ｖ）：（上式において、Ｒ¹およびＲ²は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、炭素数１〜８の低級アルキル、および、互いに結合していない窒素原子または酸素原子をそれぞれ２つまで含んでいてもよい５〜７員脂環式原子団からなる群から選択され、Ｒ¹およびＲ²の総炭素数が０〜１６である。）で表されるＯ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノールとその薬剤学的に許容しうる塩。２．式（Ｖ）で表されるＯ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノールが式：で表される構造を有することを特徴とする請求項１記載の化合物。３．下記式（Ｖ）：（上式において、Ｒ¹およびＲ²は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、炭素数１〜８の低級アルキル、および、互いに結合していない窒素原子または酸素原子をそれぞれ２つまで含んでいてもよい５〜７員脂環式原子団からなる群から選択され、Ｒ¹およびＲ²の総炭素数が０〜１６である。）で表されるＯ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノールの製造方法であって、該製造方法は、下記式（II）：で表される（Ｄ）−フェニルアラニノールをクロロギ酸ベンジルと塩基性水溶液中で反応させて、下記式（III）：で表されるＮ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｄ）−フェニルアラニノールにし、式（III）で表される化合物を下記式（VI）：Ｒ¹Ｒ²ＮＨ・・・・・・（VI）（上式において、Ｒ¹およびＲ²は上記定義のとおりである）で表されるアミン系塩基の存在下でホスゲンと反応させてカルバモイル化して、下記式（IV）：（上式において、Ｒ¹およびＲ²は上記定義のとおりである）で表されるＯ−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｄ）−フェニルアラニノールにし、さらに式（IV）で表される化合物のベンジルオキシカルボニル基を触媒存在下で水素化して脱保護し、式（Ｖ）で表されるＯ−カルバモイル−（Ｄ）− フェニルアラニノールを製造する工程を含む、Ｏ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノールの製造方法。４．式（II）で表される（Ｄ）−フェニルアラニノールの濃度が０．１〜３モルであり、クロロギ酸ベンジルの使用量が１〜２当量であることを特徴とする請求項３記載の製造方法。５．塩基性水溶液のｐＨが７〜１４であり、反応を−１０〜７０℃で行うことを特徴とする請求項３記載の製造方法。６．式（III）で表されるＮ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｄ）−フェニルアラニノールの濃度が０．０１〜２モルであることを特徴とする請求項３記載の製造方法。７．ホスゲンを、ホスゲン単独で、またはトルエン溶液として約１〜２モル当量使用することを特徴とする請求項３記載の製造方法。８．カルバモイル化反応を、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、トルエンなどの芳香族炭化水素、またはこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で行うことを特徴とする請求項３記載の製造方法。９．カルバモイル化反応に使用する塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ＤＢＵ（１，６−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン）、アンチピリンおよびジメチルフェニルアミンからなる３級アミンの群から選択されることを特徴とする請求項３記載の製造方法。１０．アミン系塩基の使用量が約１〜２モル当量であることを特徴とする請求項３記載の製造方法。１１．カルバモイル化反応を−３０〜６０℃で行うことを特徴とする請求項３記載の製造方法。１２．脱保護を、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒、水、芳香族系溶媒、エステル系溶媒またはこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で行うことを特徴とする請求項３記載の製造方法。１３．脱保護を、−１０〜１５０℃、水素圧１〜１００気圧で行なうことを特徴とする請求項３記載の製造方法。１４．脱保護工程で使用する触媒が、パラジウム、白金、酸化白金、ロジウムおよびイリジウムからなる群から選択されることを特徴とする請求項３記載の製造方法。１５．式（Ｖ）で表されるＯ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノールをさらに精製することなくエーテル系溶液中にて無水酸で処理して、下記式（Ｉ）：（上式において、Ｒ¹とＲ²は上記定義のとおりであり、ＨＸは分子内の塩基性窒素原子と薬剤学的に有用な塩を形成するのに適した酸である）で表されるＯ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノールの薬剤学的に許容しうる塩を製造する工程をさらに含むことを特徴とする請求項３記載の製造方法。１６．式（Ｖ）で表されるＯ−カルバモイル−（Ｄ）−フェニルアラニノールの濃度が０．０１〜５モルであることを特徴とする請求項１５記載の製造方法。１７．処理反応を、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒、芳香族系溶媒、エステル系溶媒およびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で、エーテル系溶媒を添加しながら行うことを特徴とする請求項１５記載の製造方法。１８．無水酸が塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、蓚酸、ケイ皮酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシメタンスルホン酸およびヒドロキシエタンスルホン酸からなる群から選択されることを特徴とする請求項１５記載の製造方法。