JPH11501839A - 外科医術用および治療用超音波を集中させる磁気共鳴法 - Google Patents

外科医術用および治療用超音波を集中させる磁気共鳴法

Info

Publication number
JPH11501839A
JPH11501839A JP8527700A JP52770096A JPH11501839A JP H11501839 A JPH11501839 A JP H11501839A JP 8527700 A JP8527700 A JP 8527700A JP 52770096 A JP52770096 A JP 52770096A JP H11501839 A JPH11501839 A JP H11501839A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
gas
vesicles
magnetic resonance
patient
filled
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP8527700A
Other languages
English (en)
Inventor
アンガー，エバン・シー
Original Assignee
イマアーレクス・フアーマシユーチカル・コーポレーシヨン
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/401,974 external-priority patent/US5922304A/en
Application filed by イマアーレクス・フアーマシユーチカル・コーポレーシヨン filed Critical イマアーレクス・フアーマシユーチカル・コーポレーシヨン
Publication of JPH11501839A publication Critical patent/JPH11501839A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
    • G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
    • G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
    • G01R33/44—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance using nuclear magnetic resonance [NMR]
    • G01R33/48—NMR imaging systems
    • G01R33/54—Signal processing systems, e.g. using pulse sequences ; Generation or control of pulse sequences; Operator console
    • G01R33/56—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution
    • G01R33/5601—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution involving use of a contrast agent for contrast manipulation, e.g. a paramagnetic, super-paramagnetic, ferromagnetic or hyperpolarised contrast agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0028—Disruption, e.g. by heat or ultrasounds, sonophysical or sonochemical activation, e.g. thermosensitive or heat-sensitive liposomes, disruption of calculi with a medicinal preparation and ultrasounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0052—Thermotherapy; Hyperthermia; Magnetic induction; Induction heating therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
    • A61K47/6911—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a liposome
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
    • A61K47/6911—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a liposome
    • A61K47/6913—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a liposome the liposome being modified on its surface by an antibody
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6925—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a microcapsule, nanocapsule, microbubble or nanobubble
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
    • A61K49/16—Antibodies; Immunoglobulins; Fragments thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
    • A61K49/1833—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with a small organic molecule
    • A61K49/1839—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with a small organic molecule the small organic molecule being a lipid, a fatty acid having 8 or more carbon atoms in the main chain, or a phospholipid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
    • A61K49/1851—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule
    • A61K49/1863—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or derivative thereof, e.g. chitosan, chitin, cellulose, pectin, starch
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
    • A61K49/1866—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle the nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with a peptide, e.g. protein, polyamino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1878—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles the nanoparticle having a magnetically inert core and a (super)(para)magnetic coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasonic imaging preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasonic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasonic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasonic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasonic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/227—Liposomes, lipoprotein vesicles, e.g. LDL or HDL lipoproteins, micelles, e.g. phospholipidic or polymeric
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
    • A61K9/1278—Post-loading, e.g. by ion or pH gradient
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/3145—Filters incorporated in syringes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
    • G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
    • G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
    • G01R33/44—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance using nuclear magnetic resonance [NMR]
    • G01R33/48—NMR imaging systems
    • G01R33/54—Signal processing systems, e.g. using pulse sequences ; Generation or control of pulse sequences; Operator console
    • G01R33/56—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution
    • G01R33/563—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution of moving material, e.g. flow contrast angiography
    • G01R33/56308—Characterization of motion or flow; Dynamic imaging

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Acoustics & Sound (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • Signal Processing (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • High Energy & Nuclear Physics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
  • Magnetic Treatment Devices (AREA)
  • Surgical Instruments (AREA)

Abstract

(57)【要約】 患者にガス充填小胞を含んで成る磁気共鳴造影（ＭＲＩ）コントラスト媒質を投与し、次に患者をＭＲＩ法で走査し、そして次に超音波を適用して外科医術を行うことによる、外科医術用超音波を集中させる新規磁気共鳴法。またこれらの方法は、投与後にインビボで、液体からガスへの相転移を受けるガス前駆体充填小胞を含んで成る、ＭＲＩコントラスト媒質を使用することもできる。さらに、このＭＲＩコントラスト媒質は、治療用化合物を含んで成ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】 外科医術用および治療用超音波を集中させる磁気共鳴法係属出願に関する参照 本出願は、1994年3月11日に出願された係属出願番号08/212,553号の一部継続 出願である1995年3月9日に出願された係属出願番号第08/401,974号の一部継続出 願であり、その開示は全部、引用により本明細書に編入し、そしてそれに対する 優先権を主張する。 同時係属中の、1989年12月22日に出願された米国特許第455,707号の一部継続 出願であり、1990年8月20日に出願された米国特許第569,828号の一部継続出願で ある、それぞれ1991年6月18日に出願された米国特許第716,899号および同第717, 084号の一部継続出願である、1993年6月11日に出願された継続出願番号第08/076 ,250号明細書は、治療薬を含むガス充填微小球を含んで成る治療用のドラッグデ リバリーシステムを開示し、特に該微小球が患者の体内に存在することを監視し 、そして測定するために超音波技法を使用し、そして次に患者体内の該微小球が 見いだされる領域で該治療薬を放出するために該微小球を破壊することに重点を おいている。 上述した出願番号第08/076,250号と同一の先行する親出願を有する、1993年6 月11日に出願した同時係属中の継続出願第08/076,239号明細書は、超音波造影の コントラスト剤またはドラッグデリバリー剤として使用するために適するガス充 填微小球を調製する方法および装置を開示する。 同時係属中の、1994年9月16日に出願された継続出願第08/307,305号明細書、 ならびに1993年6月11日に出願された出願番号08/076,239号お よび米国特許出願第08/076,250号の、それぞれ一部継続出願である両方とも1993 年11月30日に出願された継続出願番号08/159,687号および第08/160,232号明細書 は、新規な治療用デリバリーシステム、ならびにガスおよびガス前駆体充填微小 球の調製法、ならびに診断および治療的応用に有用な多相脂質およびガス組成物 を開示する。 出願番号第08/307,305号、同第08/159,687号、同第08/160,232号、同第08/076 ,239号および同第08/076,250号、ならびにそれらの親出願の出願日に関する利益 を、本出願により主張し、そしてそれらは全部、引用により本明細書に編入する 。 また、1990年4月10日に出願された出願番号07/507,125号についても参照し、 これは生体適合性ポリマー単独、または常磁性、超常磁性またはプロトン密度コ ントラスト剤のような１種以上のコントラスト剤との混合物の使用を開示する。 このポリマーまたはポリマー／コントラスト剤混合物は、場合によっては１種以 上の生体適合性ガスと混合されて、生成した調製物の緩和性を増すことができる 。 発明の背景 発明の分野 本発明は磁気共鳴造影の分野に関し、より詳細には、超音波外科医術を対象と する磁気共鳴造影（ＭＲＩ）用のコントラスト媒質として、安定化されたガス充 填小胞の使用に関する。 ヒトの疾患を診断するために、使用されて来た種々の造影法がある。使用され た最初の造影法の１つは、Ｘ−線であった。Ｘ−線では、患者身体の作成された 画像が、身体構造の異なる密度を反映する。この造影法の診断的利用性を向上さ せるために、周囲の組織に較べて目的組織の 密度を増すためにコントラスト剤を使用して、目的とする組織をＸ−線上でより よく見えるようにする。例えばバリウムおよびヨウ化コントラスト剤はＸ−線の 胃腸管研究に広く使用され、食道、胃、腸および直腸を視覚化する。同様に、こ れらのコントラスト剤は胃腸管の視覚化を向上し、しかも例えば管とそれに隣接 する構造、例えば脈管またはリンパ節との間のコントラストを提供するために、 Ｘ−線コンピューター連動断層撮影研究（すなわち、コンピューター支援断層撮 影法またはＣＡＴ）に使用されている。そのようなコントラスト剤は、食道、胃 、腸および直腸の内部の密度を増すことができ、そして周囲構造から胃腸管系の 区別を可能とする。 磁気共鳴造影（ＭＲＩ）は、比較的新しい造影法であり、これはＸ−線とは異 なり、電離放射線を使用しない。コンピューター連動断層撮影法（ＣＡＴ）のよ うに、ＭＲＩは身体の断面画像を作成することができるが、更にＭＲＩには任意 の走査平面（すなわち、身体中心面、冠状面、矢状面または直交面の）で画像を 作成することができるという利点がある。残念ながら、新たな、またはより良い コントラスト剤を必要とするごとく身体の診断的な物理療法としてのＭＲＩの完 全な利用性は、阻まれている。安定な薬剤無しでは、ＭＲＩを使用して隣接する 組織から標的組織を区別することはしばしば難しい。もしより良いコントラスト 剤を利用できるならば、造影道具としてのＭＲＩの全体的な有用性は向上し、そ してこの物理療法の診断的精密度は大いに増大するだろう。 ＭＲＩは身体の画像を作成するために、磁場、ラジオ（ＲＦ）波エネルギーお よび磁場勾配を使用する。組織間のコントラストまたは信号強度の差異は、主に 組織のＴ１（長手方向）およびＴ２（横方向）の緩和 値、およびプロトン密度（効果的には自由水含量）を反映する。コントラスト媒 質を使用することにより、患者の領域中の信号強度を変化させると、幾つかの可 能性のある研究が利用できるようになる。例えば、コントラスト媒質はＴ１、Ｔ ２またはプロトン密度のいずれかを変化させるように設計することができる。従来技術の簡単な説明 過去においては、主にＭＲＩの常磁性コントラスト媒質が注目された。常磁性 コントラスト媒質は、主磁場内に小さな局所的磁石として作用して、長手方向Ｔ １および横方向Ｔ２緩和率を増す不対電子を含む。ほとんどの常磁性コントラス ト媒質はほとんどの場合、毒性である金属イオンである。毒性を減らすために、 これらの金属イオンは一般的にリガンドを使用してキレート化される。生成した 常磁性金属イオン錯体は、毒性が減少した。金属酸化物、最も顕著なものでは酸 化鉄も、ＭＲＩコントラスト剤して試験された。酸化鉄の小さい粒子(例えば、 直径20nm未満)は常磁性の緩和特性を有するが、それらの主な効果はバルクの磁 化率を通すものである。したがって、磁性粒子はＴ２緩和に対してそれらの主要 効果を有する。ニトロキシドも、常磁性である別の種類のＭＲＩコントラスト剤 である。これらは、比較的低い緩和性を有し、そして一般的にはＭＲＩコントラ スト剤として常磁性イオンよりは効果が低い。これらのすべてのコントラスト剤 は、特定の使用内容において幾らかの毒性が欠点であり、それら自体、潅流コン トラスト剤として使用するために理想的であるものは無い。 現存するＭＲＩコントラスト剤は、多数の限界が欠点である。例えば、ポジテ ィブコントラスト剤は、固有の蠕動運動および呼吸運動または心 血管作用から生じる画像ノイズの上昇を表すことが知られている。Gd-DTPAのよ うなポジティブコントラスト剤は、信号強度が薬剤濃度ならびに使用するパルス 系列に依存する、さらなる複雑化を受けやすい。胃腸管からのコントラスト剤の 吸収は、十分に高濃度の常磁性種を使用しない限り、例えば特に小腸の遠位部で の画像の解釈を複雑にする(Kornmesserら、Magn.Reson.Imaging,6:124(1988))。 これは対照的にネガティブコントラスト剤は、パルス系列の変動には感受性が低 く、そしてより一定なコントラストを提供する。しかし高濃度では、フェライト のような粒子は、例えば腸での流体吸収が起こり、そして超常磁性材料が濃縮さ れ得る結腸で、特に顕著な磁性に影響され易いアーティファクトを引き起こすこ とがある。ネガティブコントラスト剤は、典型的には脂肪に対して優れたコント ラストを表すが、Ｔ１−強調画像に関しては、ポジティブコントラスト剤が正常 な組織に対して優れたコントラストを表す。ほとんどの病理組織は、正常組織よ りも長いＴ１およびＴ２を表すので、これらは、Ｔ１−強調では暗く、そしてＴ ２−強調画像では明るく現れるだろう。これは、理想的なコントラスト剤がＴ１ −強調画像で明るく、そしてＴ２−強調画像では暗く現れるはずであることを示 している。現在利用できる多くのＭＲＩコントラスト媒質は、これらの二重の基 準を満たさない。 毒性は現存するコントラスト剤のもう１つの問題である。どのような薬剤にも 、幾らかの毒性があり、毒性は一般的に投与量に関連している。フェライトを用 いると、経口投与後の悪心、ならびに膨満および血清鉄の一時的上昇という症状 がよく起こる。この常磁性コントラスト剤Gd-DTPAは、錯化剤ジエチレントリア ミンペンタ酢酸とカップリングしたガ ドリニウムの有機金属錯体である。カップリング無しでは、遊離のガドリニウム イオンは高度に毒性である。さらに胃腸管の特性、例えば胃が酸を分泌し、そし て腸がアルカリを放出すると、脱カップリングおよび遊離ガドリニウムまたは他 の常磁性剤を錯体から分離し、この結果、胃腸管で使用中にｐＨの変化が起こる 。常磁性剤の投与量を最小にすることが、毒性の副作用の可能性を最小にするた めに重要であることは確かである。 磁気共鳴造影ならびに向上した造影法に有用な新しい、かつ／またはより良い コントラスト剤が必要である。本発明は、とりわけこれらの重要な目的を対象と する。 1990年4月10日に出願された、上記の出願番号07/507,125明細書に記載されて いるＭＲＩコントラスト剤に関する研究では、ガスをどのようにポリマー性組成 物と、ならびにＭＲＩコントラスト剤としての常磁性または超常磁性剤と組み合 わせて使用できるかについて開示した。その中では、該ポリマーにより安定化さ れたガスが、どのように効果的に感受性コントラスト剤として機能し、Ｔ２強調 画像のシグナル強度を減少するか；そしてそのような系が、胃腸管ＭＲＩコント ラスト剤としての使用に特に有用であることを示した。 欧州特許出願公開第0 324 938号明細書でWidderらは、熱-変性性の生物適合性 タンパク質（例えば、アルブミン、ヘモグロビンおよびコラーゲン）から生成し た、安定化されたマイクロバブル−型超音波造影剤を開示する。 1991年、カリフォルニア州、ナパでの医学における磁気共鳴に関する学会の会 合で、Moseleyらにより“マイクロバブル：新規のＭＲ感受性 コントラスト剤(Microbubbles:A Novel MR Susceptibility Contrast Agent.)” という表題の要約にまとめられたと考えられる発表でも述べられている。使用さ れたマイクロバブルは、ヒト アルブミンの殻で被覆した空気を含んで成る。本 発明の安定化されたガス充填小胞は、提案されていない。 しかし血管内で使用するためには、出願人は最適な結果を得るためには、柔軟 性化合物を用いて任意のガスを安定化することが有利であることを見いだした。 アルブミンのようなタンパク質は、バブルを安定化するために使用できるが、生 成したバブルの殻は脆く、柔軟性がない。これは幾つかの理由から望ましくない 。第一に、脆いコーティングは、バブルを膨張し、そして破裂させる能力に限界 がある。バブルが体内で異なる圧力領域と遭遇する時（例えば、心臓を通って静 脈系から移動して動脈へと循環する）、脆い殻は壊れ、そしてガスを失うだろう 。このことは、インビボでバブルコントラスト剤から得られる有用なコントラス トの有効期間を限定する。また、そのような脆く、壊れた断片には毒性の可能性 がある。さらにアルブミンのような脆いコーティングの柔軟性が無い性質、およ び堅さは、インビボの圧力を測定することを極度に困難とするバブルを生成する 。 公開された国際公開第93/05819号明細書でQuayは、安定なガスを形成するため には高いＱ数を持つガスが理想的であると開示しているが、この開示は本発明の ような、それらの安定化およびカプセル化というよりは、安定なガスに限定され ている。第31頁に記載の好適な態様では、粘性を増すためにソルビトールを使用 し、これは次に溶液中のマイクロバブルの寿命を延ばすと言われている。また本 発明の要件には本質的では ないが、関与するガスは特定のＱ数または拡散能因子(diffusibilityfactor)を 有する。 公開された国際公開第93/20802号明細書でLanzaらは、音波反響性のオリゴラ メラリポソームを開示し、これは二重層間の水性空間が増したマルチラメラリポ ソームであるか、または同心円様式で二重層内に集められたリポソームを有し、 このように内部で別れた二重層を含む。超音波造影を増強するための超音波コン トラスト剤として、および患者に投与されたリポソーム中で運ぶ薬剤の監視に関 するそれらの使用も記載されている。 D'Arrigoの米国特許第4,684,479号および同第5,215,680号明細書は、それぞれ 液体乳液中のガスおよび脂質−被覆マイクロバブルを開示する。 本発明に従い、安定化されたガス充填小胞が、非侵襲性の超音波を集中させる 同時磁気共鳴に大変効果的な、非−毒性のコントラスト剤であることが判明した 。 発明の要約 本発明は、外科医術用および治療用超音波を集中させる磁気共鳴造影法を対象 とし、この方法は、ガス充填小胞を含んで成る磁気共鳴造影用のコントラスト剤 を、外科医術が必要な患者に投与し、該コントラスト剤を使用して磁気共鳴造影 を用いて患者を走査して、外科医術が必要な患者の領域を確認し、そして外科医 術を行う領域に超音波を適用することを含んで成る。超音波の適用で、第二の走 査工程を続けることができ、これにより患者を磁気共鳴造影を用いて走査する。 この超音波適用で、同時に磁気共鳴造影ができる。走査および外科医術用の超音 波段階は、望む効果を達成するまで繰り返し行うことができる。このガス充填小 胞 は、超音波の適用時に患者の局在化領域に放出できる治療物質を含んで成ること ができる。 さらに本発明は、療用超音波を集中させる磁気共鳴造影法を使用して、患者の 領域に治療物質を制御して送達するための方法を含んで成り、この方法は、治療 用化合物を含んで成るガス−充填小胞を含んで成る小胞を患者に投与し；磁気共 鳴造影を使用して小胞を監視して、領域中の小胞の存在を決定し；そして超音波 を使用して小胞を破裂させて、治療物質をその領域に放出する、ことを含んで成 る。 また本発明は、外科医術用超音波を集中させる磁気共鳴法を対象とし、この方 法は、ガス前駆体充填小胞を含んで成る磁気共鳴造影用のコントラスト媒質を、 外科医術が必要な患者に投与し、ガス前駆体に液体からガスへの相転移を受けさ せ、外科医術が必要な患者の領域を確認するために磁気共鳴造影を用いて患者を 走査し、そしてその領域に外科医術用超音波を適用することを含んで成る。相転 移工程および磁気共鳴走査工程は、同時に行うことができる。 コントラスト媒質は、安定化されたガス充填小胞を含んで成り、ここでガスは 、例えば窒素またはペルフルオロ−プロパンのような生物適合性ガスであるが、 例えばペルフルオロオクチルブロミドのようなガス前駆体から誘導されてもよく 、そして小胞は例えば生物適合性脂質またはポリマーのような安定化化合物から 形成することにより安定化される。本発明は、ガス充填小胞のガスを形成するた めに、しばしばかなりの利点を伴うガス前駆体を使用して行うことができる。こ れらのガス前駆体は、多数の因子により活性化されることができるが、好ましく は温度により活性化される。そのようなガス前駆体は、選択的活性化または転移 温度で、液体または固体からガスへ相を変化させる化合物である。すなわち活性 化は、化合物の温度を活性化または転移温度よりも下の点から上の点へ上げるこ とにより行われる。小胞を形成するために脂質を使用する場合、脂質は単層また は二重層の状態でよく、この単一または二重層脂質は連続した同心の単−または 二重層を形成するために使用できる。したがって、脂質をユニラメラリポソーム （１つの単層または二重層脂質から成る）、オリゴラメラリポソーム（２または ３つの単層または二重層脂質から成る）またはマルチラメラリポソーム（３つよ り多くの単層または二重層脂質から成る）を形成するために使用できる。好まし くは、生物適合性脂質は、リン脂質を含んで成る。場合によっては、コントラス ト媒質は、好ましくは小胞にカプセル化されている常磁性および／または超常磁 性コントラスト剤を含んでもよい。また場合によっては、コントラスト媒質はさ らに、液体フルオロカーボン化合物（例えば、ペルフルオロカーボン）を、さら に小胞を安定化するために含んでもよい。好ましくは、このフルオロカーボン液 体は、小胞にカプセル化されている。 本発明のこれらの、および他の観点は、以下の詳細な記載からより明らかとな るだろう。 発明の詳細な説明 本発明は、とりわけ外科医術用および治療用超音波を集中させる磁気共鳴造影 法を対象とし、この方法は、ガス充填小胞を含んで成る磁気共鳴造影用のコント ラスト媒質を、外科医術が必要な患者に投与し、コントラスト媒質を使用して磁 気共鳴造影を用いて患者を走査して、外科医術が必要な患者の領域を確認し、そ して外科医術を行うためにその領域 に超音波を適用することを含んで成る。超音波工程は、磁気共鳴造影と同時に行 うことができる。超音波の適用で、続く第二の走査工程を続けることができ、こ れにより患者は磁性共鳴造影を用いて走査される。このガス充填小胞は、超音波 の適用時に患者の局在化領域に放出できる治療物質を含んで成ることができる。 この走査および外科医術用超音波工程は、所望の効果が達成されるまで、繰り 返し行うことができる。本発明において、同時とは、超音波による小胞の破裂お よび組織の視覚化が得られるような、同時に起こる、または同期性の；一連の、 または連続的な超音波磁性共鳴を用いた走査およびを言う。すなわち、超音波お よび磁性共鳴を同時に行うことができ、あるいは１方が他方に続いてもよい。磁 気共鳴造影を、超音波と一緒に使用すると、現在利用できる造影モダリティーの 精度を向上させる。磁気共鳴造影および超音波の精密度は一緒に、小胞の位置を 確認し、身体全体が大きな視界を提供する磁気共鳴造影法により走査されること ができるので、小胞はいったん位置すれば、体内の所定領域で超音波により破裂 させることができる。 また本発明は、外科医術用超音波を集中させる磁気共鳴法を対象とし、この方 法は、ガス前駆体充填小胞を含んで成る磁気共鳴造影用のコントラスト媒質を外 科医術が必要な患者に投与し、ガス前駆体に液体からガスへの相転移を受けさせ 、該コントラスト媒質を使用して磁気共鳴造影を用いて患者を走査して外科医術 が必要な患者の領域を確認し、そしてその領域に治療用超音波を適用することを 含んで成る。 さらに本発明は、治療用超音波を集中させる磁気共鳴を使用して、患者の領域 に治療物質を制御して送達するための方法を含んで成り、この 方法は、治療用化合物を含んで成るガス−充填小胞を含んで成るコントラスト媒 質を患者に投与し；磁気共鳴造影を使用して小胞を監視して、領域中の小胞の存 在を決定して、そして治療物質をその領域に放出するために超音波を使用して小 胞を破裂させる、ことを含んで成る。 上記、および本開示を通して使用するように、以下の用語は、特に示さない限 り、以下の意味を有すると理解すべきである。 ”磁気共鳴造影（ＭＲＩ）”は、画像を作成するために、すなわち小胞を視覚 化するために、静止の主要磁場；パルス化ラジオ波エネルギーおよびパルス化磁 気勾配を使用する。ラジオ波および電気勾配も、局部的なエネルギー付与および 小胞の活性化を引き起こすために使用できるが、小胞を活性化するためには超音 波が好適なエネルギーである。本発明の磁気共鳴造影法の実施において、コント ラスト媒質を単独で、または他の診断用、治療用もしくは他の薬剤と組み合わせ て使用できる。そのような他の薬剤には、芳香剤または着色物質のような補助剤 を含む。磁気共鳴造影技法は従来から使用され、そして例えば、D.M.Keanおよび M.A.Smith、磁気共鳴造影法：原理と応用(Magnetic Resonance Imaging:Princip les and Applications )(ウイリアム アンド ウィルキンス(William and Wilkins )、バルチモア、1986)に記載されている。意図するＭＲＩ法には、限定するわけ ではないが、核磁気共鳴法（ＮＭＲ）および電気スピン共鳴（ＥＳＲ）、および 磁気共鳴血管形成術（ＭＲＡ）を含む。好適な造影物理療法は、ＮＭＲである。 もちろんＭＲＩに加えて、磁気造影法も本発明の範囲内の小胞を検出するために 使用できる。磁気造影法は磁場を使用するが、パルス勾配またはラジオ波エネル ギーは使用しない。磁気造影法は、限定するわけではないが強磁性小胞のような 磁気小胞を検出するために使用できる。磁気造影は、磁力計超伝導量子干渉装置 （superconducting quantum inferometry device:SQUID）により行うことができ る。SQUIDは、磁気粒子に関して全身体組織を迅速にスクリーニングすることが 可能であり；次に超音波をこれらの領域に局在化させる。この応用では、磁気共 鳴造影には磁気造影を含むが、磁気造影は磁気小胞の造影であり、それらの核の 共鳴は含まないと理解されている。 ”超音波造影”は、目的の組織について行われ、そしていったん小胞が意図す る組織の場所に到達したならば、超音波エネルギーは小胞を活性化し、そして破 裂させるために使用できる。集中させた、または向けられた超音波とは、超音波 エネルギーが選択領域または標的ゾーンに集中するように、超音波エネルギーを 身体の特別な領域に適用することを意味する。さらに集中したとは、小胞および 標的ゾーンを視覚化することにより超音波を誘導し；そして超音波と同時に超音 波による組織の破壊を視覚化する磁気共鳴を言う。非侵襲性とは、皮膚を切開す る事なく、体内組織の破壊または傷害を言う。本発明により定義される超音波と は、組織壊死、すなわち組織の破壊または崩壊；組織の隙口、開口、傷害または 裂傷（ヘルニアのような）の修復；病んでいる組織（腫瘍のような）の全部また は一部の緩和；ならびに超音波エネルギーにより、組織に隣接する小胞の活性化 または破裂を生じる外科医術を言う。超音波は、患者を有害な電離放射線に暴露 しないので、核医学およびＸ−線とは異なる診断造影法である。さらに磁気共鳴 造影法とは異なり、超音波は比較的廉価であり、そして移動式の検査として行う ことができる。超音波法の使用では、音波が患者または動物に振動子を介して伝 わる。音波が体 内に伝わる時、それらは組織および流体の界面と出会う。体内の組織および流体 の音響特性に応じて、超音波は一部または全部反響するか、または吸収される。 音波が界面により反響する時、それらは振動子中の受信機により検出され、そし て画像を形成するために処理される。体内の組織および流体の音響特性は、生成 する画像に現れるコントラストを決定する。あるいは、超音波は小胞を視覚化す るために使用でき、そして磁気共鳴造影は小胞を活性化するために使用できる。 さらに、超音波エネルギーの強さは、小胞の破壊または活性化を生じる強さでよ い。小胞の活性化の次に、組織の壊死のような隣接する組織の破壊が起こる。 任意の種々の型の診断用超音波造影デバイスを、本発明の実施に採用すること ができ、特定の型またはモデルのデバイスが本発明の方法に決定的であるという ことはない。また適当であるのは、超音波の温熱療法を適用するために設計され たデバイスであり、そのようなデバイスは米国特許第4,620,546号、同第4,658,8 28号および同第4,586,512号明細書に記載されており、各々の開示内容は全部、 引用により本明細書に編入する。好ましくはデバイスは共鳴周波数（ＲＦ）スペ クトル分析機を使用する。振動子プローブは、外部に適用でき、または移植する こともできる。超音波は一般的に、低い強度および期間、好ましくはピーク共鳴 周波数で開始され、そして次に強度、時間および／または共鳴周波数を微小球が 破壊するまで増加させる。 “小胞”は、内部気孔の存在を特徴とする球状の物体を言う。好適な小胞は、 本明細書に記載する種々の脂質を含む脂質から形成される。任意の上記小胞にお いて、脂質は単層または二重層の状態でよく、そしてこの単−または二重層脂質 が、１つ以上の単−または二重層を形成する ために使用できる。１つ以上の単−または二重層の場合には、この単−または二 重層は一般的に同心円である。本明細書に記載の小胞は、通常、リポソーム、ミ セル、バブル、マイクロバブル、エーロゲル、包接化合物結合小胞等と呼ばれる ような物体を含む。したがって脂質をユニラメラ小胞（１つの単層または二重層 から成る）、オリゴラメラ小胞（約２または約３つの単層または二重層から成る ）またはマルチラメラ小胞（およそ３つより多くの単層または二重層から成る） を形成するために使用できる。小胞の内部気孔は、液体（例えば水性液体を含む ）、ガス、ガス前駆体および／または固体または溶質材料（例えば標的リガンド および／または生物活性剤を含む）で、所望により満たすことができる。 “リポソーム”とは、脂質化合物を含む両親媒性化合物の、典型的には例えば １つ以上の同心層状態の、一般的に球状クラスターまたは凝集物を言う。最も好 ましくは、ガス充填リポソームは、脂質の１つの層（すなわちユニラメラ）また は１つの単層から構成される。広範な種類の脂質を、リン脂質および非−イオン 性界面活性剤（例えばニオソーム）を含むリポソームを作成するために使用でき る。最も好ましくは、ガス充填リポソームを含んで成る脂質は、生理的温度でゲ ル状態である。このリポソームは、架橋−結合するか、または重合することがで き、その表面にポリエチレングリコールのようなポリマーを有してもよい。内皮 細胞に向けられた標的リガンドは、ガス充填リポソームの表面に結合している。 標的リガンドは、小胞に結合し、そして小胞を特定の細胞型（限定するわけでは ないが、内皮組織および／または細胞のような）に向ける物質である。標的リガ ンドは、共有結合または非−共有結合により小胞に結合することができる。リポ ソームも、本明細書では脂質小胞と呼 ぶ。最も好ましくは、リポソームは実質的にその内部に水が全く無い。 “ミセル”は、脂質性化合物（ラウリル硫酸のような）の濃度が、臨界濃度よ り高い時に、脂質性化合物から形成されるコロイド状の物体を言う。ミセルを形 成する多くの化合物は、界面活性剤の特性（すなわち、表面張力を下げる能力、 ならびに水および脂質の両方を好む−親水性および親油性ドメイン）も有し、こ れら同じ物質がバブルを安定化するためにも使用できる。一般的に、これらのミ セル状物質は、単層またはヘキサゴナルＨ２相配置に適合することを好み、さら に二重層配置に適合することもできる。ミセル状物質が、ガス充填小胞を形成す るために使用される時、この化合物は、一般的に脂肪性（脂質を好む）部分を小 胞に向け、そして親水性部分ドメインを小胞表面から遠ざけるように配置する放 射状の配置に適合するだろう。内皮細胞を標的とするために、標的リガンドをミ セル化合物に付けるか、またはミセル化合物と混合した両親媒性物質に付けるこ とができる。あるいは標的リガンドは、小胞を安定化するミセル物質の表面に吸 着させることができる。 “エーロゲル”は、微小球と同様な構造を言うが、エーロゲルの内部構造は一 般的に１つの気孔というよりは小さな多数の気孔を含んで成る点が異なる。さら に、エーロゲルは好ましくは合成材料（例えば、レゾルシノールおよびホルムア ルデヒドをベーキングすることから調製される泡）から構築されるが、多糖また はタンパク質のような天然材料もエーロゲルを調製するため使用できる。標的リ ガンドはエーロゲルの表面に付けることができる。 ”包接化合物”は、一般的に小胞の表面を被覆するというよりはむしろ、ホス トとして小胞に結合する固体材料である。固体、半−多孔性ま たは多孔性の包接化合物は、小胞を安定化する試薬として役立つことができるが 、包接化合物自体が小胞の全表面を覆うことはない。むしろ包接化合物は、中に 小胞が収まることができる空間を有する”ケージ”として知られている構造を形 成する。１つ以上の小胞を、包接化合物に吸着させることができる。微小球と同 様に、１つ以上の表面活性剤を包接化合物に取り込むことができ、そしてこれら の表面活性剤は、小胞を安定化するのに役立つ。表面活性剤は一般的に小胞を被 覆し、そして小胞と包接化合物との会合の維持に役立つ。小胞を安定化するため に有用な包接化合物材料は、ヒドロキシアパタイトカルシウムのような多孔性ア パタイト、およびアルギン酸とカルシウム塩とのようなポリマーと金属イオンと の沈殿物を含む。内皮細胞に向かう標的リガンドは、包接化合物自体に取り込ま れるか、または包接化合物との会合に使用される表面活性剤中に取り込まれる。 特別な操作理論と関連付けられることを望まないが、本発明は、少なくとも部 分的にはガス、液体および固体相が異なる磁気感受性を有すると言う事実に依存 していると考えられる。ガスと水との界面では、例えば、磁気ドメインは変化し 、そしてこの結果、例えば水素核スピンの位相のずれが生じる。画像では、これ はガス／水界面に隣接する信号強度の減少として見られる。この効果はＴ２強調 画像でより顕著であり、そしてグラジエントエコーパルス系列では最も顕著であ る。この効果は、狭い幅の、伸びたリード−アウトパルス系列を使用することに より増大する。グラジエントエコーパルス系列について、エコー時間を長くする と、効果がより大きい（すなわち、より大きな程度およびサイズの信号ロス）。 本発明に有用な安定化されたガス充填小胞は、高性能レベルの磁気共鳴造影コ ントラスト媒質、およびコントラスト媒質の小胞の効果的破裂を提供するために 、この相の磁気感受性差異、ならびに本明細書により詳細に記載する他の特性に 依存すると考えられる。小胞は、ガス充填小胞を確立し、そしてその後、そのサ イズおよび形状を、磁気共鳴造影に有用であるために必要な時間保持できるよう にする安定化化合物のマトリックスから形成、すなわち作成される。またこの化 合物は、特定のエネルギーレベルで小胞の破壊を可能とし、このエネルギーは好 ましくは超音波エネルギーである。これらの安定化化合物は、最も典型的には水 の存在下で、単層または二重層等、および小胞を形成できる疎水性／親水性特性 を有するものである。したがって、今後しばしば希釈剤と言う水、塩水または幾 つかの他の水を基本とする媒質は、一般的に本発明の安定化されたガス充填小胞 コントラスト媒質の観点である。 安定化化合物は、実際、安定化小胞の種々の望ましい要因に貢献する化合物の 混合物である。例えば、基本的な安定化化合物の解離または分散を補助する化合 物は有利であると判明した。安定化小胞のさらなる要素はガスであり、これは小 胞が作成された時にガスであることができ、あるいはガス前駆体であることがで き、これは活性化因子（温度のような）に反応して、液体または固体相からガス 相に移行する。本発明に有用な、安定化ガス充填コントラスト媒質の様々な観点 を、今から記載する。使用法 本発明に従い、非侵襲性の超音波を集中させる同時磁気共鳴法が提供される。 本発明の造影法は、ガス充填小胞を含んで成る磁気共鳴造影用 のコントラスト媒質を、外科医術が必要な患者に投与し、患者を磁気共鳴造影を 用いて走査して、外科医術が必要な患者の領域を確認し、そしてその領域に同時 に超音波および磁気共鳴を適用することにより行える。患者の領域とは、患者の 全身、または患者の特別な領域または部分を意味する。 患者に投与した後、磁気共鳴造影で見ることができる小胞を、ＭＲＩにより視 覚化する。小胞の位置が、ＭＲＩにより確認されるように患者の望まれる領域に あると決定した時、次にエネルギー、好ましくは超音波エネルギーをその領域に 適用する。小胞はエネルギーにより活性化され、周辺組織の加熱および直接的か つ迅速な凝集的壊死（すなわち、外科医術的超音波）を起こす。同時に、所望に よりこの領域を磁気共鳴造影で視覚化することができる。好ましくは、小胞活性 化に使用するエネルギーは、高エネルギーの連続波超音波であり、好ましくは50 ミリワット/cm2より高く、さらにより好ましくは100ミリワット/cm2より高い。 望まれる治療効果に依存して、エネルギーは一層高く、最高約10ワット/cm2でも よい。最も好ましくは、手で持つ磁気共鳴互換型超音波振動子を使用して、エネ ルギーを組織中に付与する。この超音波振動子は、非鉄および非−強磁性材料で できている。ケーブルが超音波振動子に供給するエネルギーは、振動子に供給す るためにケーブルを通る電気エネルギーにより引き起こされるアーティファクト の可能性を減少させるために、ファラディシールドを有してもよい。 治療に使用する超音波のエネルギー量およびパルス期間は、治療目的に応じて 変動するだろう。超音波エネルギーは好ましくは集中させ、そして焦点ゾーンが 小胞を望ましい領域に標的するために選択される。 集中した超音波エネルギーは、約２ワット/cm2のエネルギーで行われる。集中 した超音波外科医術用エネルギーは、少なくとも２ワット/cm2−約10ワット/cm2 でよい。直接的かつ迅速な組織の壊死が起こる。標的ゾーンまたは領域を視覚化 するために使用した小胞を用いて、同時にＭＲＩを行うことができる。次に超音 波と一緒に、小胞は標的ゾーンでの外科医術を強化する。 約500mW/cm2−約10ワット/cm2のエネルギー範囲、好ましくは約１ワットより 大きなエネルギーが、空洞形成性の組織破壊に有用である。組織破壊を生じる低 いエネルギー域値で空洞が標的組織中に生じるように、小胞は空洞形成域値を下 げる。 小胞の破裂または活性化は、約50mW/cm2−約500mW/cm2のエネルギー範囲で起 こることができる。小胞は、非−空洞形成性相互作用により破裂してもよい。小 胞を超音波エネルギーにより迅速かつ十分に強く鼓動させると、小胞膜が変質す る。小胞破裂に付随して、温度上昇の一時的マイクロドメインが存在するが、こ の方法は示したエネルギー範囲でエネルギーおよび鼓動を適用する時に、周辺組 織を傷つけることはない。小胞破裂のこの効果は、治療物質の局在化された送達 に使用するために有用であり得る。すなわち治療物質は、この技術を用いて身体 の領域中に放出されることができる。さらに、小胞破裂のエネルギーは、治療物 質が隣接組織に放出されて付与されるようなショク波を作るために使用できる。 このことはショク波が、一時的な孔を細胞膜に隣接して開けるために使用されて 、そして細胞が遺伝物質の取り込み易くする、遺伝子治療に特に有用である。 約500mW/cm2−約５ワット/cm2のエネルギー範囲は、核のような小胞 を用いると、高エネルギー音響の局在化する組織中への転換を増大させるために 使用することができ、これにより組織を加熱し、そして温熱療法を誘導する。 ガス前駆体の場合では、超音波エネルギーを前駆体に集中させ、これは前駆体 からガス状態への転換を引き起こす。ガスの気孔を大きくすることは、磁気感受 性が増大し、そして即座に磁気共鳴造影で監視されるドメインを作成する。監視 は、明らかな液体からガスへの転換温度を持つ前駆体を選択することにより（56 ℃でのペルフルオロヘキサンのような）、特に増強される。本発明はこのように 、ＭＲＩ中の非−侵襲的な温度監視に使用することもできる。ガス前駆体から小 胞が形成した時、ガス前駆体を囲む材料は破裂する。さらに治療物質は、治療物 質が小胞内に同時に封入されていた組織の隣接組織に局所的に放出され得る。小 胞が形成すると、小胞界面によるエネルギーの吸収が増加する。これは温熱療法 のための加熱ならびに小胞の破裂を増すために使用できる。 コントラスト媒質は、心血管領域または胃腸領域の画像を提供し、そしてその 超音波媒介外科医術および／またはドラッグデリバリーを可能とするために特に 有用となり得るが、また脈管構造の造影または当業者には容易に明らかな他の様 式のように、より広く使用することもできる。心血管領域という句を本明細書で 使用する時、これは心臓および心臓へ、または心臓から直接導かれる脈管構造に より定められる患者の領域を意味する。本明細書で使用する時、胃腸領域または 胃腸管という句は、食道、胃、小および大腸ならびに直腸により定められる患者 の領域を含む。本明細書で使用する時、脈管構造とは体内の、または器官の、ま たは体内の一部の血管（動脈、静脈等）を表す。患者は任意の種類の哺乳類で あることができるが、最も好ましくはヒトである。 非侵襲性の超音波を集中させる同時磁気共鳴のコントラスト媒質として有用な 、新規の安定化ガス充填小胞は、ＭＲＩが採用されるすべての分野で使用に適す ることが分かるだろう。 当業者は認識するように、本発明に使用する安定化ガス充填小胞の投与は、静 脈内、経口、直腸内等の種々の様式で、種々の投与形態を使用して行うことがで きる。走査される領域が、心血管領域である時、本発明のコントラスト媒質の投 与は、好ましくは静脈に行われる。走査される領域が、胃腸領域である時、本発 明のコントラスト媒質の投与は、好ましくは経口または直腸に行われる。投与さ れる有用な投与量および投与の特別な様式は、年齢、体重および特別な哺乳類、 およびその走査される領域、ならびに使用する本発明の特定のコントラスト媒質 に依存する。典型的には、投与量はより低いレベルから始めて、そして望ましい コントラスト増強が達成されるまで増加させる。媒質の緩和挙動を改質させるた めに、または粘性、浸透圧または嗜好性（経口的に投与する物質の場合）のよう な特性を所望のように変化させるために、安定化ガス充填小胞の様々な組み合わ せを使用できる。本発明の非侵襲性の超音波を集中させる同時磁気共鳴法の実施 において、コントラスト媒質を単独で使用でき、または診断薬、治療薬または他 の薬剤と組み合わせて使用できる。そのような他の薬剤には、芳香物質または着 色物質のような賦形剤を含む。使用する磁気共鳴造影法は、従来法であり、そし て例えばD,M.KeanおよびM.A.Smith、磁気共鳴造影：原理と応用(Magnetic Reson ance Imaging:Principles and Applications )(ウイリアム アンド ウィルキンス 、バルチモア、1986)に記載されている。意図するＭＲＩ技法 には、限定するわけではないが、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および電子スピン共鳴（ ＥＳＲ）を含む。好適な造影法モダリティーはＮＭＲである。 上記のように、ガス充填小胞の有用な投与経路および領域は、血液の体積空間 だけ、すなわち脈管構造に限られるのではない。もし小胞が胃腸管を造影するよ うに経口摂取され、そして小胞が胃腸管で破裂するならば、本発明で使用するガ ス充填小胞を用いて、非侵襲性の超音波を集中させる同時磁気共鳴を行うことが できる。あるいは、これらの安定化ガス小胞の直腸投与は、直腸、下行結腸、横 行結腸および上行結腸ならびに虫垂を含む下部胃腸管の優れた画像を生じ、そし てその中で小胞を破裂させることができる。回腸および考えられるところでは空 腸をこの直腸投与様式を介して、造影することが可能であり；そしてこれらの領 域中で小胞を破裂できる。同様に、直接的な腹腔内投与で腹腔を視覚化すること ができ、そこで小胞を破裂できる。安定化ガス小胞は、管ならびにEustachian管 、そしてもしパーフォーレーションが存在するならば内耳を視覚化できるように 、耳管に直接投与できることも企図する。さらに、耳内の小胞の活性化および破 裂も起こすことができる。安定化ガス充填小胞は、鼻中隔ならびに鼻腔を視覚化 し、そしてその中で小胞を破裂させる目的で、鼻内に投与できることも企図する 。間質性投与も、可能である。 本発明の小胞コントラスト剤の他の投与経路、および投与により造影および小 胞の破裂が増強される組織領域は次の領域は、限定するわけではないが、１）鼻 領域および洞およびシヌソイドを含む鼻の通路および洞を造影するために鼻内； ２）気管、気管支、細気管支および肺を含む呼吸管の残りを造影するために鼻内 および経口；３）聴覚経路およびEu stachian管、鼓膜ならびに外耳および内耳および耳管を造影するために、蝸牛管 内；４）視界に関連する領域を造影するために眼内；５）腹腔を視覚化するため に腹腔内に；そして６）限定するわけではないが尿道、嚢、尿管、膀胱および腎 臓脈管を含む尿生殖器のすべての領域を造影するために、ならびにさらに例えば 、サイトグラフィーを行うために、あるいは尿管リフレックスの存在を確認する ために小嚢、すなわち例えば嚢を含む。さらに脳、脊髄、肺領域および柔軟組織 （限定するわけではないが、脂肪組織、筋肉および器官を含む）を同時に造影し 、そしてこれらの領域の外科医術を超音波により行うことができる。 本発明の前駆体の使用により、超音波が媒介する外科医術が可能となる。超音 波が媒介する外科医術とは、組織壊死（すなわち、破裂、破壊）、または組織膜 （ヘルニアのような）中の小さい裂傷の修復のような組織の修復（裂口、開口ま たは傷）；全部または一部の疾患組織(腫瘍のような)の回復；ならびに組織に隣 接する小胞の超音波エネルギーによる活性化および破裂を効果的に生じる外科医 術を意味する。ガスおよびガス前駆体 本発明の小胞は、ガスおよび／またはガス前駆体をカプセル化する。本明細書 で使用するような用語“ガス充填および／またはガス前駆体充填”とは、本発明 が対象とする小胞が、少なくとも約10％のガスおよびガス前駆体、好ましくは少 なくとも約25％のガスおよびガス前駆体、より好ましくは少なくとも約50％のガ スおよびガス前駆体、さらに一層好ましくは少なくとも約75％のガスおよびガス 前駆体、そして最も好ましくは少なくとも約90％のガスおよびガス前駆体からな る内部体積を有することを意味する。使用においては、ガスの存在が重要である 場合、内 部の小胞体積は、少なくとも約10％のガス、好ましくは少なくとも約25％、50％ 、75％、そして最も好ましくは少なくとも約90％のガスを含んで成ることが好ま しい。 任意の種々の生物適合性ガスおよびガス前駆体を、本発明のガスおよびガス前 駆体充填小胞に使用することができる。そのようなガスには、例えば空気、窒素 、二酸化炭素、酸素、アルゴン、フッ素、キセノン、ネオン、ヘリウム、ルビジ ウム強化（過分極化）キセノン、ルビジウム強化アルゴン、ルビジウム強化ヘリ ウムおよびルビジウム強化ネオン、またはその任意の、またはすべての組み合わ せを含む。そのようなガスの中で、窒素およびフッ素が好ましい。例えば、ＮＭ Ｒを19Ｆと一緒に使用すると、液体または固体を使用するよりも、より感度が高 い視覚化を提供する。同様に、種々のペルフルオロカーボン、ヒドロフルオロカ ーボンおよび六弗化硫黄のような種々のフッ素化ガス化合物を、ガス充填小胞を 調製するために使用できる。また国際公開第93/05819号明細書で公開されたQuay に考察されている、高“Ｑ”ファクターガスを含むガスも使用でき、それらの開 示は全部、引用により本明細書に編入する。さらに、常磁性ガスまたは17Ｏのよ うなガスも使用できる。酸素ガスは血液に溶解性であるので、酸素は安定化され なければならない。安定化は、非浸透性の殻、好ましくは重合化された、または 架橋結合されたリポソームまたはシアノアクリレート微小球により行うことがで き；あるいはペルフルオロペンタンまたはペルフルオロブタンのようなペルフル オロカーボンと一緒に使用して達成することができる。すべてのガスの中で、ペ ルフルオロカーボンおよび六弗化硫黄が好ましい。適当なペルフルオロカーボン ガスには、例えばペルフルオロブタン、ペルフルオロ シクロブタン、ペルフルオロメタン、ペルフルオロエタン、ペルフルオロプロパ ンおよびペルフルオロペンタン、ペルフルオロヘキサン、最も好ましくはペルフ ルオロプロパンを含む。またペルフルオロカーボンガスおよび酸素等の他の種類 のガスのような、様々な種類のガスの混合物も好ましい。実際、ガスの組み合わ せは、非侵襲性の超音波を集中させる同時磁気共鳴への応用に特に有用となり得 ると考えられる。 ガス前駆体は、固体状態でもよい。重炭酸ナトリウムの結晶は、固体前駆体形 の活性化に際して、二酸化炭素ガスを生成する。固体および液体ガ前駆体は、前 駆体をガス状態に活性化する超音波の温熱療法に特に有用である。 ガスおよびガス前駆体充填小胞は安定化された化合物から作成されるという要 件にもかかわらず、より高度に安定なガスを使用することも好ましい。高度に安 定なガスとは、ガスが水性媒質中で低い（限界がある）溶解性および拡散性を有 するガスから選択されることを意味する。ペルフルオロカーボンのようなガスは 、拡散性が低く、そして比較的不溶性であり、それ自体が水性媒質中でバブル状 態に安定化することが容易である。 ガス前駆体の使用は、本発明の別の態様である。特に、ペルフルオロカーボン は、ガス前駆体としての使用に適することが判明した。当業者は、上記のペルフ ルオロカーボンをガス前駆体として使用できると考えるだろう、すなわち本発明 の小胞が最初に作成された時には液体または固体状態であるか、あるいはガスと して直接的に使用でき、すなわちガスおよびガス前駆体充填小胞を作成するため にガス状態である。そのようなペルフルオロカーボンがガス、液体または固体の いずれかであるか は、もちろん、その液体／ガスまたは固体／ガス相転移温度、または沸点に依存 する。例えばより好適なペルフルオロカーボンの１つである、ペルフルオロペン タンは、27℃の液体／ガス相転移温度または沸点を有し、これはペルフルオロペ ンタンが通常の室温では液体であるが、ペルフルオロペンタンの液体／ガス相転 移温度または沸点より高いヒト体内ではガスになることを意味している。したが って通常の状況下で、ペルフルオロペンタンはガス前駆体である。さらに例とし て、ペルフルオロペンタンに最も近い同族体、すなわちペルフルオロブタンおよ びペルフルオロヘキサンがある。ペルフルオロブタンの液体／ガス転移温度は４ ℃であり、そしてペルフルオロヘキサンの液体／ガス転移温度は57℃であり、前 者は潜在的にガス前駆体であるが、一般的にはガスとしてより有用であり、一方 後者は、変わった状況下を除いて、その高い沸点ゆえに一般的にガス前駆体とな るであろう。 本発明の別の観点は、弗化化合物、特にペルフルオロカーボン化合物の使用で あり、これは該ガスまたはガス前駆体充填小胞の安定性を補助または強化するた めに、本発明の小胞の使用温度で液体状態である。そのような弗化化合物は、デ ュポン社（DuPont Company、ウィルミントン、デラウェア州）により製造されて いる弗化表面活性剤、例えばZONYL(商標)、ならびに液体ペルフルオロカーボン のような種々の液体弗化化合物を含む。好ましくは弗化化合物は、ペルフルオロ カーボンである。さらなる安定化剤として有用な、適当なペルフルオロカーボン には、ペルフルオロオクチルブロミド（PFOB）、ペルフルオロデカリン、ペルフ ルオロドデカリン、ペルフルオロオクチルイオジド、ペルフルオロトリプロピル アミンおよびペルフルオロトリブチルアミンを含む。一般的に、 長さが６個より多くの炭素原子のペルフルオロカーボンは、正常なヒトの体温で ガス（すなわちガス状）ではなく、むしろ液体（すなわち液状）である。しかし これらの化合物は、本発明に使用する安定化ガスおよびガス前駆体充填小胞の調 製に、さらに使用することができる。好ましくは、このペルフルオロカーボンは 、ペルフルオロオクチルブロミドまたはペルフルオロヘキサンであり、これは室 温で液状である。存在するガスは、例えば窒素またはペルフルオロプロパンでよ く、あるいはこれもペルフルオロカーボン（例えば、ペルフルオロペンタン）で よいガス前駆体から誘導されるものでよい。この場合は、本発明の小胞は、ペル フルオロカーボンの混合物から調製され、例として与えられるのは、ペルフルオ ロプロパン（ガス）またはペルフルオロペンタン（ガス前駆体）およびペルフル オロオクチルブロミド（液体）である。いかなる理論とも関連付けられることを 望まないが、液体弗化化合物は、ガスと小胞の膜表面との間の界面に位置すると 考えられる。このようにさらなる液体弗化化合物の安定化層が、安定化化合物（ 例えば、小胞を形成するために使用した生物適合性脂質）の内面上に形成され、 そしてこのペルフルオロカーボン層もガスが小胞膜から拡散することを防ぐ目的 を果たす。本発明の内容において、ガス前駆体は、製造および／または保存温度 で液体または固体であるが、少なくとも使用時、またはその使用中にガスになる 。 このように、ペルフルオロカーボンのような液体弗化化合物は、本発明の小胞 を作成するために通常使用するガスまたはガス前駆体と組み合わせた時、そうし なければガスまたはガス前駆体単独では得られない安定性の度合を付加すること ができる。すなわち、ペルフルオロカーボン ガス前駆体（例えばペルフルオロペンタン）のようなガスまたはガス前駆体を、 患者に投与した後にも液体に留まるペルフルオロカーボン（すなわちその液体か らガス相転移温度が患者の体温よりも高い、例えばペルフルオロオクチルブロミ ド）と一緒に使用することは、本発明の範囲内である。 任意の生物適合性ガスまたはガス前駆体を、安定化されたガスおよびガス前駆 体充填小胞を形成するために使用できる。“生物適合性”とは、ヒト患者の組織 中に導入された時に、許容できない程度の毒性（アレルギー性反応および疾患症 状を含む）を生じず、しかも好ましくは不活性であるガスまたはガス前駆体を意 味する。そのようなガスまたはガス前駆体は、本明細書に記載するようなガスお よびガス前駆体充填小胞を作成するためにも適するはずである。 ガスまたはガス前駆体充填小胞のサイズは、本明細書に記載の安定化化合物が 使用された時に安定化するようになり；そして次に小胞のサイズはＭＲＩの特定 の最終使用目的に調整される。例えば、脈管構造の磁気共鳴造影には、約30μ未 満の直径の小胞であることが要求され、そしてより好ましくは、例えば約12μ未 満の直径である。ガス充填小胞のサイズは、所望により、ミクロ乳化法、ボルテ ックス処理、押出し、濾過、超音波処理、ホモジネーション、凍結および解凍の 繰り返し、圧力下で、定めたサイズの孔を通す押出し、および類似方法を含む種 々の方法により調整できる。 血管内使用には、小胞は一般的に３0μ未満の平均直径、その好ましくは約12 μ未満の平均直径である。標的化された血管内での使用（例えば腫瘍のような特 定の組織に結合するために）には、小胞はミクロンより かなり小さく、さらに100nm未満の直径にできる。腸溶性の使用（すなわち胃腸 での使用）には、小胞は例えば最高ミリメーターのサイズのように大きくするこ とができるが、小胞は20μから100μの間の平均直径の大きさであることが好ま しい。 上記のように、本発明の態様にはその前駆体の調製、形成および使用に関して 、温度で活性化されるガス前駆体も含む。さらに以下で、正常な体温（37℃）に 比較的近いか、または体温未満の温度で液体からガスへの相転移を受ける一連の ガス前駆体、および最大サイズ10ミクロンのマイクロバブルを形成するために必 要な乳化小滴のサイズを掲げている表Ｉを説明する。 定めたサイズの小胞を形成するために使用できる、有力なガス前駆体から成る 一覧を以下に説明する。しかしこの一覧は、他のガス前駆体も この目的に使用できるので、これらに限定することを意図していない。実際、様 々な異なる応用のために、少なくとも使用する幾つかの点でガスを提供するよう に、適当な温度を通過した時にガス相への相転移を受けることができるかぎり、 ほとんど任意の液体をガス前駆体の調製に使用できる。本発明の使用に適当なガ ス前駆体は以下のものである；ヘキサフルオロアセトン、イソプロピルアセチレ ン、アレン、テトラフルオロ-アレン、三弗化ホウ素、イソブタン、1,2-ブタジ エン、2,3-ブタジエン、1,3-ブタジエン、1,2,3-トリクロロ-2-フルオロ-1,3-ブ タジエン、2-メチル-1,3-ブタジエン、ヘキサフルオロ-1,3-ブタジエン、ブタジ イン、1-フルオロ-ブタン、2-メチル-ブタン、デカフルオロブタン、1-ブテン、 2-ブテン、2-メチル-1-ブテン、3-メチル-1-ブテン、ペルフルオロ-1-ブテン、 ペルフルオロ-2-ブテン、4-フェニル-3-ブテン-2-オン、2-メチル-1-ブテン-3- イン、硝酸ブチル、1-ブチン、2-ブチン、2-クロロ-1,1,1,4,4,4-ヘキサフルオ ロブチン、3-メチル-1-ブチン、ペルフルオロ-2-ブチン、2-ブロモ-ブチルアル デヒド、カルボニルスルフィド、クロトノニトリル、シクロブタン、メチル-シ クロブタン、オクタフルオロシクロブタン、ペルフルオロシクロブテン、3-クロ ロシクロペンテン、オクタフルオロシクロペンテン、シクロプロパン、1,2-ジメ チル-シクロプロパン、1,1-ジメチルシクロプロパン、1,2-ジメチルシクロプロ パン、エチルシクロプロパン、メチルシクロプロパン、ジアセチレン、3-エチル -3-メチルジアジリジン、1,1,1-トリフルオロジアゾエタン、ジメチルアミン、 ヘキサフルオロジメチルアミン、ジメチルエチルアミン、ビス-(ジメチルホスフ ィン)アミン、ペルフルオロヘキサン、2,3-ジメチル-2-ノルボルナン、ペルフル オロジメチルアミン、ジメチルオ キソニウム クロライド、1,3-ジオキソラン-2-オン、4-メチル-1,1,1,2-テトラ フルオロエタン、1,1,1-トリフルオロエタン、1,1,2,2-テトラフルオロエタン、 1,1,2-トリクロロ-1,2,2-トリフルオロエタン、1,1-ジクロロエタン、1,1-ジク ロロ-1,2,2,2-テトラフルオロエタン、1,2-ジフルオロエタン、1-クロロ-1,1,2, 2,2-ペンタフルオロエタン、2-クロロ-1,1-ジフルオロエタン、1,1-ジクロロ-2- フルオロエタン、1-クロロ-1,1,2,2-テトラフルオロエタン、2-クロロ-1,1-ジフ ルオロエタン、クロロエタン、クロロペンタフルオロエタン、ジクロロトリフル オロエタン、フルオロエタン、ヘキサフルオロエタン、ニトロペンタフルオロエ タン、ニトロソペンタフルオロエタン、ペルフルオロエチルアミン、エチルビニ ルエーテル、1,1-ジクロロエタン、1,1-ジクロロ-1,2-ジフルオロエタン、1,2- ジフルオロエタン、メタン、トリフルオロメタンスルホニルクロライド、トリフ ルオロメタンスルホニルフルオリド、ブロモジフルオロニトロソメタン、ブロモ フルオロメタン、ブロモクロロフルオロメタン、ブロモトリフルオロメタン、ク ロロジフルオロニトロメタン、クロロジニトロメタン、クロロフルオロメタン、 クロロトリフルオロメタン、クロロジフルオロメタン、ジブロモジフルオロメタ ン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジフルオロメタン、 ジフルオロイオドメタン、ジシラノメタン、フルオロメタン、イオドメタン、イ オドトリフルオロメタン、ニトロトリフルオロメタン、ニトロソトリフルオロメ タン、テトラフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、トリフルオロメタン 、2-メチルブタン、メチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチルラク テート、メチルニトリット、メチルスルフィド、メチルビニルエーテル、ネオン 、ネオペンタン、窒素(N2)、 亜酸化窒素、1,2,3-ノナデカン-トリカルボン酸-2-ヒドロキシトリメチルエステ ル、1-ノネン-3-イン、酸素(O2)、1,4-ペンタジエン、n-ペンタン、ペルフルオ ロペンタン、4-アミノ-4-メチルペンタン-2-オン、1-ペンテン、2-ペンテン(シ ス)、2-ペンテン(トランス)、3-ブロモペンテ-1-エン、ペルフルオロペンテ-1- エン、テトラクロロフタル酸、2,3,6-トリメチルピペリジン、プロパン、1,1,1, 2,2,3-ヘキサフルオロプロパン、1,2-エポキシプロパン、2,2-ジフルオロプロパ ン、2-アミノプロパン、2-クロロプロパン、ヘプタフルオロ-1-ニトロプロパン 、ヘプタフルオロ-1-ニトロソプロパン、ペルフルオロプロパン、プロペン、ヘ キサフルオロプロパン、1,1,1,2,3,3-ヘキサフルオロ-2,3-ジクロロプロパン、1 -クロロプロパン、クロロプロパン-(トランス)、2-クロロプロパン、3-フルオロ プロパン、プロピン、3,3,3-トリフルオロプロピン、3-フルオロスチレン、サル ファ-ヘキサフルオリド、サルファー(ジ)-デカフルオリド(S2F10)、2,4-ジアミ ノトルエン、トリフルオロアセトニトリル、トリフルオロメチルペルオキシド、 トリフルオロメチルスルフィッド、六弗化タングステン、ビニルアセチレンおよ びビニルエーテルおよびキセノンを含む。 すでに示したように、ペルフルオロカーボンはガスまたはガス前駆体、ならび にさらなる安定化成分として使用するために好適である。そのようなペルフルオ ロカーボン組成物に含まれるのは、飽和ペルフルオロカーボン、不飽和ペルフル オロカーボンおよび環式ペルフルオロカーボンである。通常好適な飽和ペルフル オロカーボンは、式ＣnＦ2n+2（式中、ｎは１−１２、好ましくは２−１０、よ り好ましくは４−８、そして最も好ましくは５である）を有する。適当な飽和ペ ルフルオロカーボンの 例は次の通りである：テトラフルオロメタン、ヘキサフルオロエタン、オクタフ ルオロプロパン、デカフルオロブタン、ドデカフルオペンタン、ペルフルオロヘ キサンおよびペルフルオロヘプタン。式ＣnＦ2n（式中、ｎは３−８、好ましく は３−６である）を有する環式ペルフルオロカーボンも好ましく、そして例えば 、ヘキサフルオロシクプロパン、オクタフルオロシクロブタンおよびデカフルオ ロシクロペンタンを含むことができる。 溶解度に限界があるガスを使用することにより、小胞の利用性を至適化するこ とは、本発明の一部である。溶解度の限界とは、周囲の水性媒質中のガス溶解度 により、ガスが小胞から外へ拡散する能力を意味する。水性媒質中でのより大き な溶解度は、小胞中のガスに勾配を与えガスが該小胞から拡散する傾向を有する ようなる。一方、水性環境中でのより低い溶解度は、小胞と接触面との間の勾配 が減少または消失し、小胞からガスの拡散を妨害するようになるだろう。好まし くは、小胞中に封入されたガスは酸素の溶解度(すなわち32部の水中に１部のガ ス)よりも低い溶解度を有する。マテソン ガス データ ブック(Matheson Gas Da ta Book )、マテソンカンパニー社(Matheson Company Inc.)、(1966)を参照にさ れたい。より好ましくは、小胞に封入されたガスは、水中で空気よりも低い溶解 度を有する；さらに一層好ましくは、小胞中に封入されたガスは、水中で窒素よ りも低い溶解度を有する。安定化化合物 小胞を形成するために、そしてガスまたはガス前駆体の連続したカプセル化を 確実とするために、１つ以上の安定化化合物が使用される。たとえ比較的不溶性 であっても、ペルフルオロプロパンまたは六弗化硫黄 のような非−拡散性ガスについては、１つ以上の安定化化合物をガスおよびガス 前駆体充填小胞の形成に使用する時、向上した小胞調製物が得られる。これらの 化合物は、小胞のサイズ、形および／または他の特性に関して、安定性および完 全性を維持する。 本明細書で使用するような、用語“安定な”または“安定化された”とは、小 胞が実質的に分解に対して耐性である、すなわち有効期間中に小胞構造またはカ プセル化されたガスまたはガス前駆体の損失に対して耐性であることを意味する 。典型的には本発明の小胞は、良い使用期限を有し、しばしば元の構造の少なく とも約90容量％を、通常の周囲条件下で少なくとも２または３週間保持するが、 この期間が少なくとも１カ月、より好ましくは少なくとも２カ月、さらにより好 ましくは少なくとも６カ月、そして一層好ましくは１８カ月、そして最も好まし くは３年となることが好ましい。このように、ガスおよびガス前駆体充填小胞は 、典型的には良好な使用期限を有し、このように実験した通常の周囲条件より上 または下の温度および圧力のような反対条件下でさえ、良好な使用期限を有する ことがある。 本発明の小胞の安定性は、少なくとも一部はその小胞を作成した材料に起因し 、そしてしばしばさらに安定化添加剤を加える必要はないが、添加することは至 適であり、そしてしばしば好ましい；そしてそのようなさらなる安定化剤および その特性は、本明細書でより詳細に説明する。本発明で使用する小胞を構成する 材料は、好ましくは生物適合性脂質またはポリマー材料であり、このような中で も生物適合性の脂質が特に好ましい。さらに形成の容易さから（すなわち、投与 直前に小胞を生成する能力）、これらの小胞は部位で都合よく作成できる。 本発明の小胞の調製に使用する脂質およびポリマーは、生物適合性がある。“ 生物適合性”とは、ヒト患者の組織中に導入された時、いかなる程度でも許容で きない毒性を生じない（アレルギー反応および疾患症状を含む）脂質およびポリ マーを意味する。好ましくは脂質またはポリマーは不活性である。−生物適合性脂質 生物適合性脂質材料について、しばしば“両親媒性”（すなわち、極性脂質） と呼ばれる性質の脂質材料が好ましく、これは一方が親油性（すなわち、疎水的 性質）を有し、そして他方が同時に疎油性（すなわち親水性）を有する任意の組 成物を意味する。 親水性基は荷電した部分であるか、または水に対して親和性を有する他の基で あることができる。天然および合成のリン脂質は、本発明に使用する安定化小胞 の調製に有用な脂質の例である。それらは、疎水性の長い炭化水素の尾に結合し た親水性の荷電したリン酸塩“ヘッド”基を含む。この構造により、リン脂質は 全ての水−不溶性の炭化水素尾が互いに接触している単一の二重層（ユニラメラ ）配置が可能になり、高度に荷電したリン酸塩ヘッド領域が極性の水性環境と相 互作用できるように脱離している。連続した同心円の二重層、すなわちオリゴラ メラおよびマルチラメラも可能であると考えられ、そのような配置も、本発明の 観点であることを意図する。そのような二重層配置を形成する能力は、本発明に 有用な脂質材料の１つの特徴である。 あるいはこの脂質は単層の状態でもよく、そして単層脂質は単一の単層（ユニ ラメラ）配置を形成するために使用できる。あるいは、単層脂質は連続した同心 円の単層（すなわち、オリゴラメラまたはマルチラメ ラ）を形成するため使用でき、そしてそのような配置も、本発明の範囲内である と考える。 本発明の安定化小胞を達成するためには、小胞を安定化化合物として使用する 脂質のゲルから液体結晶相転移温度未満の温度で調製することが有利であるとも 判明した。この相転移温度は、脂質二重層がゲル状態から液体結晶状態へ転換す る温度である。例えば、Chapmanら、J.Biol.Chem.1974 249 2512-2521を参照に されたい。 一般的に、ゲル状から液体結晶状への相転移温度が高くなると、ガスおよびガ ス前駆体充填小胞は、任意に与えられた温度でより非浸透性になると考えられる 。飽和ジアシル-sn−グリセロ-3-ホスホコリン類の主鎖融解転移に関しては、De rek Marsh、脂質二重層のＣＲＣハンドブック（CRC Handbook of Lipid Bilayer s ）(ＣＲＣ出版、ボカ ラトン、フロリダ州、1990)、第139頁を参照にされたい 。種々の脂質のゲル状から液体結晶状への相転移温度は当業者には容易に明らか であり、例えば、Gregoriadis編集、リポソーム技術(Liposome Technology)、第 Ｉ巻、１-18、(ＣＲＣ出版、1984)に記載されている。以下の表２は、幾つかの 代表的な脂質およびその相転移温度を掲げている： 本発明に使用する小胞の安定性を、少なくとも少量、すなわち総脂質の約1−1 0モルパーセントの負に荷電した脂質を、ガスおよびガス前駆体充填小胞を形成 する脂質に包含することにより、強化することが可能であると判明した。適当な 負に荷電した脂質には、例えばホスファチジルセリン、ホスファチジン酸および 脂肪酸を含む。そのような負に荷電した脂質は、小胞が互いに融合することによ り破裂する傾向を妨げることにより付加される安定性を提供する。すなわち、負 に荷電した脂質が 小胞の外面上に均一に負に荷電した層を確立する傾向があり、これは他の小胞上 の同様に負に荷電した外層により反駁されるだろう。このように、小胞は互いに 近付いて接触することからは避けられる傾向になり、この接触はしばしば各々の 小胞の膜または皮膚を破裂させ、そして接触した小胞の合併は１つの大きな小胞 としてしまう。この合併プロセスが続くと、もちろん小胞の有為な分解を導く。 小胞を形成するために使用する脂質材料または他の安定化化合物も、好ましく は柔軟性があり、これはガスおよびガス前駆体充填小胞の内容においては、例え ば小胞よりも小さいサイズの開口を通過するために、形を変化させる構造の能力 を意味する。 本発明に使用する安定化小胞を調製するための脂質の選択において、広範な種 々の脂質が、それらの構造について適当であると判明した。特に有用であるのは 、当業者にはリポソームの調製に適当であると知られている任意の材料およびそ の組み合わせである。使用する脂質は、天然、合成または半−合成起源のもので よい。 本発明に使用するガスおよびガス前駆体充填小胞を調製するために使用できる 脂質は、限定するわけではないが以下のものを含む：脂肪酸のような脂質、リソ リピッド、飽和および不飽和脂質の両方を持つホスファチジルコリンであり以下 を含む、ジオレオイルホスファチジルコリン；ジミリストイルホスファチジルコ リン；ジペンタデカノイルホスファチジルコリン；ジラウロイルホスファチジル コリン；ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)；ジステアロイルホスファ チジルコリン(DSPC)；ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンおよびジパ ルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)のようなホスファチジルエタ ノ ールアミン；ホスファチジルセリン；ホスファチジルグリセロール；ホスファチ ジルイノシトール；スフィンゴミエリンのようなスフィンゴリピッド；ガングリ オシドGM1およびGM2のようなグリコリピッド；グルコリピッド；スルファチド； グリコスフィンゴリピッド；ジパルミトイルホスファチジン酸(DPPA)のようなホ スファチジン酸；パルミチン酸；ステアリン酸；アラキドン酸；オレイン酸；ポ リエチレングリコールのようなポリマーを持つ脂質、すなわちPEG化脂質、キチ ン、ヒアルロン酸またはポリビニルピロリドン；スルホン化モノ−、ジ−、オリ ゴ−またはポリサッカライドを持つ脂質；コレステロール；コレステロールサル フェートおよびコレステロールヘミスクシネート；トコフェロールヘミスクシネ ート；エーテルを持つ脂質およびエステル−結合脂肪酸；重合化脂質（当該技術 分野で周知の広範な種類）；ジアセチルホスフェート；ジセチルホスフェート； ステアリルアミン；カルジオリピン；６−８個の炭素長の短鎖脂肪酸を持つリン 脂質；非対称アシル鎖を持つ合成リン脂質（例えば１つのアシル鎖が６個の炭素 、そしてもう１つのアシル鎖が１２個の炭素を持つ）；セラミド；ポリオキシエ チレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコール、ポリオキシエチレ ン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチル化ソルビタン脂肪酸エステル、グ リセロールポリエチレングリコールオキシステアレート、グリセロールポリエチ レングリコールリシノレート、エトキシル化大豆ステロール、エトキシル化キャ スター油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンポリマーおよびポリオキ シエチレン脂肪酸ステアレートのようなニオソームを含む非−イオン性リポソー ム；コレステロールサルフェート、コレステロールブチレートおよびコレステロ ールイソ−ブチレート、コ レステロールパルミテート、コレステロール−ステアレート、ラノステロールア セテート、エルゴステロールパルミテートおよびフィトステロールn-ブチレート を含むステロール脂肪酸エステル；コレステロールグルクロニド、ラノステロー ルグルクロニド、7-デヒドロコレステロールグルクロニド、エルゴステロールグ ルクロニド、コレステロールグルコネート、ラノステロールグルコネートおよび エルゴステロールグルコネートを含む、糖酸のステロールエステル；ラウリルグ ルクロニド、ステアロイルグルクロニド、ミリストイルグルクロニド、ラウリル グルコネート、ミリストイルグルコネートおよびステアロイルグルコネートを含 む糖酸およびアルコールのエステル；シュクロースラウレート、フルクトースラ ウレート、シュクロースパルミテート、シュクロースステアレート、グルクロン 酸、グルコン酸、アカリックアシッド(accharic acid)およびポリウロン酸を含 む糖および脂肪酸のエステル；サルササポゲニン、スミラゲニン、ヘデラゲニン 、オレアノール酸およびジギトキシゲニンを含むサポニン；グリセロールジラウ レート、グリセロールトリラウレート、グリセロールジパルミテート、グリセロ ールトリパルミテート、グリセロールジステアレート、グリセロールトリステア レート、グリセロールジミリステート、グリセロールトリミリステートを含むグ リセロールおよびグリセロールエステル；n-デシルアルコール、ラウリルアルコ ール、ミリスチルアルコール、セチルアルコールおよびn-オクタデシルアルコー ルを含む長鎖アルコール；6-(5-コレステン-3β-イルオキシ)-1-チオ-β-D-ガラ クトピラノシド；ジガラクトシルジグリセリド；6-(5-コレステン-3β-イルオキ シ)ヘキシル-6-アミノ-6-デオキシ-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド；6-(5-コ レステン-3β-イルオキシ) ヘキシル-6-アミノ-6-デオキシ-1-チオーα-D-マンノピラノシド；12-(((7'-ジ エチルアミノクマリン-3-イル)カルボニル)メチルアミノ)オクタデカン酸；N-[1 2-(((7'-ジエチルアミノクマリン-3-イル)カルボニル)メチル-アミノ)オクタデ カノイル]-2-アミノパルミチン酸；コレステリル)(4'-トリメチルアンモニオ)ブ タノエート；N-スクシニルジオレオイルホスファチジルエタノール-アミン；1,2 -ジオレオイル-sn-グリセロール；1,2-ジパルミトイル-sn-3-スクシニルグリセ ロール；1,3-ジパルミトイル-2-スクシニルグリセロール；1-ヘキサデシル-2-パ ルミトイルグリセロホスホエタノールアミンおよびパルミトイルホモシステイン 、ならびに／またそれらの組み合わせ。 所望により、DOTMA、N-[1-(2,3-ジオレオイルオキシ)プロピル]-N,N,N-トリメ チルアンモニウムクロライド；DOTAP、1,2-ジオレオイルオキシ-3-(トリメチル アンモニオ)プロパンおよびDOTB、1,2-ジオレオイル-3-(4'-トリメチル-アンモ ニオ)-ブタノイル-sn-グリセロールのような種々のカチオン性脂質を使用できる 。一般的に、リポソーム中のカチオン性脂質対非−カチオン性脂質のモル比は、 例えば1:1000、1:100、好ましくは２：１−１：１０の間、より好ましくは１： １−１：2.5の間、そして最も好ましくは１：１（カチオン性脂質のモル量対非 −カチオン性脂質のモル量、例えばDPPC）。小胞を構成するためにカチオン性脂 質を使用する時、広い種類の脂質が非−カチオン性脂質を含んで成ることができ る。好ましくは、この非−カチオン脂質は、ジパルミトイルホスファチジルコリ ン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミンまたはジオレオイルホスフ ァチジルエタノールアミンである。上記のカチオン性脂質の環境中で、ポリリシ ンまたはポリアルギニンのようなカチ オン性ポリマー、ならびにアルキルホスフェート、アルキルホスフィネートおよ びアルキルホスフィトを持つ脂質も小胞を構成するために使用できる。 最も好適な脂質は、リン脂質、好ましくはDPPC、DPPE、DPPAおよびDSPCであり 、最も好ましくはDPPCである。 さらに、ガスおよびガス前駆体充填混合ミセル状態の、本発明に使用する安定 化された小胞を調製するために使用できる飽和および不飽和脂肪酸の例には、好 ましくは直鎖もしくは分枝状の１２個の炭素原子から２２個の炭素原子の間を含 んでよい分子を含むことができる。イソプレノイド単位および／またはプレニル 基から成る炭化水素基も、同様に使用できる。適当な飽和脂肪酸の例には、限定 するわけではないが、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸およびステアリ ン酸を含み；適当な不飽和脂肪酸の例には、限定するわけではないがラウロレイ ン酸、フィゼテリン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、ペトロセリン酸 およびオレイン酸を含み；使用できる分枝脂肪酸の例は、限定するわけではない がイソラウリン酸、イソミリスチン酸、イソパルミチン酸およびイソステアリン 酸である。飽和および不飽和基に加えて、ガスおよびガス前駆体充填混合ミセル は、５個の炭素イソプレノイドおよびプレニル基から成ることができる。さらに 、部分的に弗化されたリン脂質を、小胞のコーティングのための安定化化合物と して使用できる。−生物適合性ポリマー 本発明に使用するガスおよびガス前駆体充填小胞を調製するための、安定化化 合物として有用な生物適合性ポリマーは、天然、半−合成（天然物質を修飾）ま たは合成のいずれかの起源であることができる。本明 細書で使用するように、ポリマーという用語は、２つ以上の反復している単量体 単位、好ましくは１０以上の反復している単量体の単位から成る化合物を表す。 本明細書で使用するように、半−合成ポリマー（または修飾天然ポリマー）とい う句は、ある様式で化学的に修飾された天然ポリマーを表す。本発明に使用する ために適する天然ポリマーの例は、天然に存在する多糖を含む。そのような多糖 には、例えばアラビナン、フラクタン、フカン、ガラクタン、ガラクツロナン、 グルカン、マンナン、キシラン（例えばイヌリンのような）、レバン、フコイダ ン、カラゲーナン、ガラクトカロロース、ペクチン酸、ペクチン、アミロース、 プルラン、グリコーゲン、アミロペクチン、セルロース、デキストラン、プスツ ラン、キチン、アガロース、ケラチン、コンドロイタン、デルマタン、ヒアルロ ン酸、アルギン酸、キサンタンガム、澱粉、および１個以上の以下のアルドース 、ケトース、酸またはアミンを含む種々の他の天然のホモポリマーまたはヘテロ ポリマー；エリトロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、 リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イ ドース、ガラクトース、タロース、エリトルロース、リブロース、キシルロース 、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース、マンニトール、ソルビ トール、ラクトース、シュクロース、トレハロース、マルトース、セロビオース 、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グル タミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、グ ルクロン酸、グルコン酸、グルカン酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、グルコ サミン、ガラクトサミンおよびノイラミン酸、ならびに天然に存在するこれらの 誘導体を含む。半−合成ポリマーの例に は、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプ ロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよびメトキシセルロースを含む。 本発明の使用に適する合成ポリマーの例には、ポリエチレン（例えば、ポリエチ レングリコール、ポリオキシエチレン、およびポリエチレンテレフタレートのよ うな）、ポリプロピレン（例えば、ポリプロピレングリコールのような）、ポリ ウレタン（例えばポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ塩化ビニルおよびポリ ビニルピロリドンのような）、ナイロンを含むポリアミド、ポリスチレン、ポリ 乳酸、弗化炭化水素、弗化炭素（例えば、ポリテトラフルオロエチレンのような ）、およびポリメチルメタクリレートならびにその誘導体を含む。そのようなポ リマーを基本とする小胞の調製法は、Unger、米国特許第5,205,290号明細書（こ の内容は全部、引用により本明細書に編入する）に記載され、そしてそれを参照 にしたような当該技術分野で周知の情報と本発明の開示と組み合わせて、いった ん本明細書の開示から手掛ける時、当業者には容易に明らかである。 好ましくは、胃腸管で使用することを意図する時、使用するポリマーは、比較 的高い水結合能を有するものである。例えば胃腸領域に使用する時、高い水結合 能を有するポリマーは、大量の自由水と結合し、ポリマーに大量の液体を胃腸管 を通して運ぶことを可能とし、これにより管を満たし、そして膨張させる。満た され、そして膨張した胃腸管は、この領域の明確な画像を可能とする。さらに、 胃腸管の画像を所望する場所では、使用するポリマーは好ましくは、胃腸管領域 中で実質的に分解されず、そこから吸収されないものでもある。コントラスト剤 が管から除かれることを回避し、ならびにコントラスト剤の分解の結果、管内に ガスが形成することを回避するように、胃腸管での代謝および吸収を最小にする ことが好ましい。さらに、特に胃腸管での使用を意図する場合、ポリマーは好ま しくは空気と交換でき、しかもポリマー組成物中での大量の気泡の形成を最小に することができるようなものである。 本発明の特に好適な態様には、安定化されたガスおよびガス前駆体充填小胞を 形成する３成分の安定化化合物を含んで成る小胞を含み、それらは：（１）中性 （例えば、非イオン性または両イオン性）脂質、（２）負に荷電した脂質、およ び（３）親水性ポリマーを持つ脂質である。好ましくは、このように負に荷電し た脂質の量は、存在する総脂質パーセントの１モルパーセントより多く、そして 親水性ポリマーを持つ脂質の量は、存在する総脂質パーセントの１モルパーセン トより多い。また、このような負に荷電した脂質は、ホスファチジン酸であるこ とが好ましい。親水性ポリマーを持つ脂質は、望ましくは該ポリマーに共有結合 した脂質であり、そして該ポリマーは好ましくは約400−約100,000の重量平均分 子量を有する。該親水性ポリマーは、好ましくはポリエチレングリコール、ポリ プロピレングリコール、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンなら びにそのコポリマーから成る群から選択される。ＰＥＧまたは他のポリマーは、 アミド、カルバメートまたはアミン結合のような共有結合を介してＤＰＰＥまた は他の脂質と結合できる。あるいは、エステル、エーテル、チオエステル、チオ アミドまたはジスルフィド（チオエステル）結合を、ＰＥＧまたは他のポリマー を一緒に、例えばコレステロールまたは他のリン脂質のようなポリマーに結合す るために使用できる。親水性ポリマーがポリエチレングリコールである場合、そ のようなポリマーを持つ脂質を“ＰＥＧ化された”と言い、これはポ リエチレングリコールに関する略号“ＰＥＧ”を有する。親水性ポリマーを持つ 、このような脂質は、好ましくはジパルミトイルホスファチジルエタノールアミ ン−ポリエチレングリコール5000、すなわち約5000の平均重量分子量のポリエチ レングリコールポリマーを付けて有するジパルミトイルホスファチジルエタノー ルアミン脂質(DPPE-PEG5000)；またはジステアロイル−ホスファチジルエタノー ルアミン−ポリエチレングリコール5000である。 本発明で企図する小胞の好適な態様には、例えば77.5モルパーセントのジパル ミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、12.5モルパーセントのジパルミトイルホ スファチジン酸(DPPA)および10モルパーセントのジパルミトイルホスファチジル エタノールアミン−ポリエチレングリコール5000(DPPE/PEG5000)を含む。モルパ ーセントの比がそれぞれ82/10/8のこれらの組成物も好ましい。DPPC成分は、ホ スファチジル部分が負に荷電し、そしてコリン部分が正に荷電しているので、事 実上、中性である。その結果、さらなる添加剤として負に荷電した脂質に関して 上記にさらに詳細に記載したメカニズムに従い、負に荷電しているDPPA成分が安 定化を強化するために加えられる。第三成分、DPPE/PEGは、DPPE部分により小胞 の脂質膜または皮に結合するPEG化材料を提供し、PEG部分が小胞膜または皮の周 りに遊離しており、そしてこれにより外来物質を分解するように機能する体内の 種々の酵素および他の内因に対する物理的障壁を形成する。またPEG化材料の水 に類似した構造により、PEG化材料は、そうでなければ外来物質を取り囲み、そ して除去するヒトの免疫系のマクロファージの作用を防御することができる。そ の結果、安定化小胞がコントラスト媒質として機能できる時間が長くなる。他の物質および補助安定化化合物 このように調製される小胞が、本明細書に記載の安定性および基準を満たすこ とを条件として、上記に記載した生物適合性脂質およびポリマーに加えて、組成 物材料を使用して安定化されたガスおよびガス前駆体充填小胞を調製することも 、本発明の一部になると企図する。これらの組成物は、基本的かつ基礎となるこ とができ、すなわち安定化されたガスおよびガス前駆体充填小胞を作成または確 立するための第一の基礎を形成する。他方、それらは補助的となることができ、 すなわち基本的な安定化化合物（１つまたは複数）の機能を増大させるか、ある いは基本的な安定化化合物により提供されるものに加えて、幾らかの望ましい特 性に貢献する、いずれかの補助または補充剤として作用する。 しかし、問題の上記化合物の機能は、経験的（すなわち、生成する安定化小胞 について生じる結果により）に決定されるので、この化合物が基本剤であるか、 または補助剤であるかを決定することはいつも可能ではない。これらの基本およ び補助化合物がどのように機能できるかの例として、生物適合性脂質および水ま たは塩水の単なる混合物を震盪した時に、引き続いて滅菌のためにオートクレー ブすると、しばしば曇った溶液を与える、ということが観察された。そのような 曇った溶液は、コントラスト剤として機能できるが、美的には問題であり、そし て非溶解または非分散脂質粒子の状態で、不安定性を与え得る。したがってプロ ピレングリコールは、脂質粒子の分散または溶解を容易にすることにより、この 曇りを除去するために加えることができる。またプロピレングリコールは、小胞 の膜または皮上の表面張力を増すことにより、小胞の形成および安定化を向上さ せる増粘剤としても機能できる。さらにプロ ピレングリコールは、小胞の膜または皮を被覆するさらなる層として機能するこ とも可能であり、これによりさらに安定化を提供する。そのようなさらなる基本 的または補助的安定化化合物の例として、使用できる通常の表面活性剤がある： D'Arrigo、米国特許第4,684,479号および同第5,215,680号明細書を参照にされた い。 さらなる補助的および基本的安定化化合物には、ピーナッツ油、キャノーラ油 、オリーブ油、ベニバナ油、トウモロコシ油、または本明細書に説明する要件お よび指導に従い、安定化化合物としての使用に適する、通常、可食性であると知 られている他の油のような薬剤を含む。 さらに、混合ミセル系を作成するために使用する化合物は、基本的および補助 的安定化化合物としての使用に適し、これらには限定するわけではないが、ラウ リルトリメチルアンモニウムブロミド（ドデシル-）、セチルトリメチルアンモ ニウムブロミド（ヘキサデシル-）、ミリスチルトリメチルアンモニウムブロミ ド（テトラデシル-）、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロライド（ア ルキル＝Ｃ12、Ｃ14、Ｃ16）、ベンジルジメチルドデシルアンモニウムブロミド ／クロライド、ベンジルジメチルヘキサデシルアンモニウムブロミド／クロライ ド、ベンジルジメチルテトラデシルアンモニウムブロミド／クロライド、セチル ジメチルエチルアンモニウムブロミド／クロライドまたはセチルピリジニウムブ ロミド／クロライドを含む。 本発明に使用するガスおよびガス前駆体充填小胞は、本明細書に記載の種々の さらなる、または補助的な安定化剤の中から選択することにより、サイズ、溶解 性および熱安定性を制御できることが判明した。これらの薬剤は、脂質コーティ ングとの物理的相互作用によるだけでなく、 ガスおよびガス前駆体充填小胞の粘性および表面の表面張力を改質する能力によ り、小胞のこれらのパラメーターに影響を及ぼすことができる。したがって、本 発明に使用するガスおよびガス前駆体充填小胞は、例えば１つ以上の広範な種々 の薬剤を加えることにより好ましく改質され、そしてさらに安定化される。その ような薬剤は、（ａ）粘性改質剤、限定するわけではないが、炭化水素ならびに そのリン酸化およびスルホン化誘導体；ポリエーテル、好ましく400から100,000 の間の分子量範囲を有する；ジ−およびトリヒドロキシアルカンおよびそのポリ マー、好ましくは200から50,000の間の分子量範囲を含む、（ｂ）乳化および／ または可溶化剤 も、所望の改質およびさらなる安定化を達成するために、脂質と 組み合わせて使用できる；そのような薬剤には、限定するわけではないが、アカ シア、コレステロール、ジエタノールアミン、グリセリルモノステアリン酸、ラ ノリンアルコール、レシチン、モノ-およびジ-グリセリド、モノ-エタノールア ミン、オレイン酸；オレイルアルコール、ポリオキサマー(例えばポリオキサマ ー188、ポリオキサマー184およびポリオキサマー181)、ポリオキシエチレン50ス テアレート、ポリオキシル35 ヒマシ油、ポリオキシル10 オレイルエーテル、ポ リオキシ20 セトステアリルエーテル、ポリオキシ40ステアレート、ポリソルベ ート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、プロピレン グリコールジアセテート；プロピレングリコールモノステアレート、ラウリル硫 酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ソルビタンモノ-ラウレート、ソルビ タンモノ-オレート、ソルビタンモノ-パルミテート、ソルビタンモノ ステアレ ート、ステアリン酸、トロラミンおよび乳化ワックス；（Ｃ）脂質と共に使用で きる懸濁剤および／または 粘性−増加剤 には限定するわけではないが、アカシア、寒天、アルギン酸、モノ -ステアリン酸アルミニウム、ベントナイト、マグマ；カーボマー934P、カルボ キシメチルセルロース、カルシウムおよびナトリウムおよびナトリウム12、カラ ゲーナン、セルロース、デキストラン、ゼラチン、グアガム、ローカストビーン ガム、ビーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル ロース、マグネシウム−アルミニウム−シリケート、メチルセルロース、ペクチ ン、ポリエチレンオキシド、ポビドン、プロピレングリコールアルギネート、二 酸化珪素、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、キサンタンガム、α-d-グル コノラクトン、グリセロールおよびマンニトールを含む；（ｄ）合成懸濁化剤も 、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアル コール(PVA)、ポリプロピレングリコール、およびポリソルベートを使用できる ；そして（ｅ）強壮剤も含むことができ、そのような薬剤は限定するわけではな いがソルビトール、プロピレングリコールおよびグリセロールを含む。水性希釈剤 すでに述べたように、小胞が天然の脂質である場合、特に望ましい安定化小胞 の成分は、脂質の疎水性／親水性の性質から、そのような環境で達成できる最も 安定な配置の脂質を小胞に誘導する、ある種の水性環境である。そのような水性 環境を作成するために使用できる希釈剤は限定するわけではないが、脱イオン化 された、または任意の数の溶解した塩等を含む水（これは安定化小胞の作成およ び維持、またはそのＭＲＩコントラスト剤としての使用を妨害しない）；ならび に通常の塩水および生理食塩水を含む。常磁性および超常磁性コントラスト剤 本発明のさらなる態様では、本発明の安定化ガス充填小胞に基づくコントラス ト媒質は、通常のコントラスト剤のような付加されるコントラスト剤をさらに含 んで成ることができ、このコントラスト剤は、非侵襲性の超音波を集中させる同 時磁性共鳴の効力を増大させるために役立つことができる。多くのそのようなコ ントラスト剤は、当業者には周知であり、そして常磁性および超常磁性コントラ スト剤を含む。 本発明の使用に適する常磁性コントラスト剤の例は、安定なフリーラジカル（ 例えば、安定なニトロキシドのような）、ならびに遷移ランタン系およびアクチ ノイド系元素を含んで成る化合物を含み、これらは所望により、塩の状態である か、あるいは錯化剤（その親油性誘導体を含む）またはタンパク質様高分子に共 有的または非共有的に結合することができる。 好適な遷移ランタン系およびアクチノイド系元素には、Ｇｄ（III）、Ｍｎ（I I）、Ｃｕ（II）、Ｃｒ（III）、Ｆｅ（II）、Ｆｅ（III）、Ｃｏ（II）、Ｅｒ （II）、Ｎｉ（II）、Ｅｕ（III）およびＤｙ（III）を含む。より好ましくは、 元素にはＧｄ（III）、Ｍｎ（II）、Ｃｕ（II）、Ｆｅ（II）、Ｆｅ（III）、Ｅ ｕ（III）およびＤｙ（III）を含み、そして特にＭｎ（II）およびＧｄ（III） を含む。 これらの元素は、所望により、マンガン塩（例えば塩化マンガン、炭酸マンガ ン、酢酸マンガンのような）、およびマンガンの有機塩（マンガングルコネート およびマンガンヒドロキシルアパタイトのような）；および鉄塩（例えば、硫化 鉄および塩化鉄のような鉄の塩）のような塩の状態でよい。 またこれらの元素は、所望により、例えば錯化剤（その親油性誘導体を含む） またはタンパク質様高分子に、共有的または非共有的に結合することができる。 好適な錯化剤は、例えばジエチレントリアミン−ペンタ酢酸（DTPA）、エチレン ジアミンテトラ酢酸（EDTA）、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N',N',N' ''-テトラ酢酸(DOTA)、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N',N”-テトラ酢 酸(DO3A)、3,6,9-トリアザ-12-オキサ-3,6,9-トリカルボキシメチレン-10-カル ボキシ-13-フェニル-トリデカン酸(B-19036)、ヒドロキシベンジルエチレン-ジ アミンジ酢酸（HBED）、N,N'-ビス(ピリドキシル-5-ホスフェート)エチレンジア ミン、N,N'-ジアセテート（DPDP）、1,4,7-トリアザシクロノナン-N,N',N''-ト リ酢酸（NOTA）、1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-N,N',N'',N'''-テト ラ酢酸(ＴＥＴＡ)、クリプタンド（すなわち、大環状錯体）、およびデスフェリ オキサミンを含む。より好ましくは錯化剤は、EDTA、DTPA、DOTA、DO3Aおよびク リプタンドであり、最も好ましくはDTPAである。その好ましい親油性錯体は、錯 化剤EDTA、DOTA等のアルキル化誘導体、例えばEDTA-DDP、すなわちN,N'-ビス-( カルボキシ-デシルアミドメチル-N-2,3-ジヒドロキシプロピル)-エチレンジアミ ン-N,N'-ジアセテート；EDTA-ODP、すなわちN,N'-ビス-(カルボキシ-オクタデシ ルアミド-メチル-N-2,3-ジヒドロキシプロピル)-エチレンジアミン-N,N'-ジアセ テート；EDTA-LDP、N,N'-ビス-(カルボキシ-ラウリルアミドメチル-N-2,3-ジヒ ドロキシプロピル)-エチレンジアミン-N,N'-ジアセテート等を含み；1992年5月2 2日に出願された米国特許第887,290号明細書に記載されているようなものを含む (この開示内容は全部、引用により本明細書に編入する)。好適なタンパク質様高 分子には、アルブミン、コ ラーゲン、ポリアルギニン、ポリリシン、ポリヒスチジン、γ-グロブリンおよ びβ-グロブリンを含む。より好ましくは、タンパク質様高分子はアルブミン、 ポリアルギニン、ポリリシンおよびポリヒスチジンを含んで成る。 適当な錯体は、このように、Ｍｎ（II）-DTPA、Ｍｎ（II）-EDTA、Ｍｎ（II） -DOTA、Ｍｎ（II）-DO3A、Ｍｎ（II）-クリプタンド、Ｇｄ（III）-DTPA、Ｇｄ （III）-DOTA、Ｇｄ（III）-DO3A、Ｇｄ（III）-クリプタンド、Ｃｒ（III）-ED TA、Ｃｕ（II）-EDTAまたは鉄−デスフェリオキサミン、特にＭｎ（II）-DTPAま たはＧｄ（III）-DTPAを含む。 米国特許第5,312,617号明細書(その開示内容は全部、引用により本明細書に編 入する)に記載されている、常磁性イオンのアルキル化キレートのような常磁性 キレート、ガス充填リポソームおよびガス充填ポリマー性リポソームの表面に付 けるために有用な米国特許第5,385,719号明細書に記載の常磁性のコポリマー性 キレート、ガス充填リポソームの脂質ならびにガス充填リポソーム構築のための ポリマーに付けるために有用なニトロキシド安定性フリーラジカル(NSFR)、なら びに米国特許第5,407,657号明細書に概説されている１つ以上のNSFRに近接する1 つ以上の常磁性性イオンを含むキレート部分から成るハイブリッド錯体は、常磁 性ガス充填リポソームを構成するために使用できる。これらのハイブリッド錯体 は、大きく増大した緩和性を有し、それゆえに磁気共鳴に対する小胞の感受性が 増大する。 ニトロキシドは、ニトロキシド分子中の１つの不対電子によりＴ１およびＴ２ の両方の緩和率を増大させる常磁性コントラスト剤である。ＭＲＩコントラスト 剤としての上記化合物の常磁性効果は、少なくとも一 部は常磁性核または分子中の不対電子の数、特に不対電子の数の平方に関連して いる。例えばガドリニウムは、７個の不対電子を有し、そしてニトロキシド分子 は唯一の不対電子を有する；すなわちガドリニウムは一般的に、ニトロキシドよ りも、大変強力なＭＲＩコントラスト剤である。しかし、コントラスト剤の効力 の評価に重要なもう１つのパラメーターである効果的な相関時間は、緩和増大の 可能性をニトロキシドに付与する。効果的な相関時間が、プロトンのラーマー周 波数に極めて近い時、緩和率は劇的に増大し得る。例えば常磁性コントラスト剤 を大きな構造に付けることによりタンブリング速度が遅くなる時、これはよりゆ っくりとタンブルし、これにより、より効果的にエネルギーを水プロトンの急な 緩和に移す。しかしガドリニウムでは、電子スピン緩和時間が急速で、ゆっくり とした回転相関時間が緩和を増加できる程度まで制限するだろう。しかしニトロ キシドについては、電子スピン相関時間がより好ましく、そしてこれらの分子の 回転相関時間を遅くすることにより、かなりの緩和増大に寄与している。本発明 のガス充填小胞は、回転相関時間を遅くし、そして緩和性の向上を生じるという 目的を達成するために理想的である。任意の特別な理論と関連付けることを意図 していないが、ニトロキシドは、そのアルキル化誘導体を作成することにより、 ガス充填小胞の周囲を被覆するように設計できるので、生じる相関時間が至適化 できることを意図している。さらに本発明の生成したコントラスト媒質は、磁気 性の球状、緩和を最大にする幾何学的配置であると観察できる。 所望により、ニトロキシド 2,2,5,5-テトラメチル-1-ピロリジニルオキシ、 フリーラジカルおよび2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニル オキシ、フリーラジカル（TMPO）のように、ニトロキシドをアルキル化またはそ うではなく誘導化することができる。 本発明の使用に適する超常磁性コントラスト剤の例は、磁性ドメイン、フェロ −またはフェリ−磁性化合物となることができる金属酸化物および硫化物、例え ば純粋な鉄、磁性酸化鉄（磁鉄鉱のような）、γ-Fe2O3、Fe3O4、硫化鉄、マン ガンフェライト、コバルト、フェライト、ニッケルフェライトおよび磁鉄鉱を満 たしたフェリチン、または強磁性および超常磁性物質のような他の磁気的に活性 な物質を含む。 上記の常磁性または超常磁性コントラスト剤のようなコントラスト剤は、小胞 中、または小胞を含んで成るコントラスト媒質中の成分として使用できる。それ らは、小胞の内部空間に封入され、そして溶液として小胞と投与されるか、また は安定化化合物中に包含されて小胞壁を形成する。 超常磁性剤は、小胞に吸着し、そして安定化する包接化合物として使用できる 。例えば、ペルフルオロヘキサンまたはペルフルオロクロロカーボンのような種 々のペルフルオロカーボンの乳液は、不規則な形の酸化鉄化合物と混合される。 酸化鉄中の疎水性の裂け目は、液体ガス前駆体のナノ−液滴を、固体材料の表面 に吸着させる。 例えば所望により、常磁性または超常磁性剤を、安定化化合物中、特に小胞の 脂質壁に包含されるアルキル化または他の誘導体に誘導することができる。特に 、ニトロキシド 2,2,5,5-テトラメチル-1-ピロリジニルオキシ、フリーラジカ ルおよび2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ、フリーラジカルは、例 えばアセチルオキシ基のような、多数の種々の結合を介して、メチル基に占めら れることはない環の位置で、 長鎖脂肪酸との付加物を形成できる。そのような付加物は、安定化化合物、特に 本発明の小胞の壁を形成する脂質的性質の化合物中へ大変取り込まれ易い。。 任意の１つ以上の常磁性剤および／または超常磁性剤の、コントラスト媒質中 への混合物も、同様に使用できる。 上記の常磁性およびまたは超常磁性剤は、所望により別個に同時投与(coadmin istrated)してもよい。 本発明に使用するガス充填小胞は、超常磁性剤（例えば酸化鉄）の効果的なキ ャリアーとして役立つだけではなく、感受性コントラスト剤の効果も倍増させる ことができると思われる。超常磁性剤には、金属酸化物、特に酸化鉄を含むが、 酸化マグネシウムを含み、および種々の量のマンガン、コバルトおよびニッケル を含有する、酸化鉄として磁性ドメインになることができるものも含む。これら の薬剤は、ナノおよびミクロ粒子であり、そして大変高いバルク感受性および交 軸緩和率を有する。より大きな粒子では(例えば直径100nm)、Ｒ１緩和度よりも より一層高いＲ２緩和度を有するが、より小さい粒子（例えば、直径10-15nm） では幾分低いＲ２緩和度を有し、Ｒ１およびＲ２値はより一層バランスがとれて いる。最も小さい粒子では(例えば、単結晶の鉄酸化物粒子、直径３−５nm)は、 低いＲ２緩和性を有するが、おそらくＲ１およびＲ２緩和率は最もバランスがと れている。フェリチンも、大変高い緩和率の超常磁性鉄の芯にカプセル化するた めに配合することができる。本発明に使用する安定化されたガス充填小胞は、こ れらの通常の酸化鉄に基づくＭＲＩコントラスト剤の効率および安全性が増すこ とが見いだされた。 酸化鉄は、小胞を作成する安定化化合物中に単に包含されることがで きる。特に、酸化鉄は脂質に基づく小胞の壁に取り込まれることができ（例えば 、小胞の表面に吸着する）、あるいは1992年2月18日に発効された米国特許第5,0 88,499号明細書に記載されているように、小胞の内部に封入されることができる 。 本発明の作用様式に関して、任意の特別な理論に限定することを意図するわけ ではないが、小胞は幾つかのメカニズムにより超常磁性コントラスト剤の効力を 増大させると考えられる。第一に、小胞は酸化鉄粒子の見かけ上の磁気濃度を増 大させるように機能すると考えられる。第二に、小胞はＭＲＩコントラスト剤（ 常磁性および超常磁性剤の両方）の見かけ上の回転相関時間を増大させるので、 緩和率が増大する。最後に、小胞はコントラスト媒質の見かけ上の磁気ドメイン を増加させる新規メカニズムにより働と思われ、そしてこれから以下に記載する 様式で働くと考えらる。 小胞は、懸濁媒質（すなわち、コントラスト媒質の水性懸濁液と、胃腸投与の 場合には胃腸液、そして血管注射または別の体腔への注射の場合には血液または 体内の流体）とは異なる感受性の柔軟な球状ドメインであると考えられる。フェ ライトまたは酸化鉄粒子を考慮すると、これらの薬剤はコントラストについて粒 子サイズに依存する効果を有する、すなわちコントラストは酸化鉄粒子の粒子直 径に依存することが特記されるべきである。この現象は普通であり、そして水分 子の“永続(secular)”緩和と呼ばれている。より物理的な用語で記載すると、 この緩和メカニズムは、常磁性原子、または常磁性分子（１つまたは複数）が存 在できる分子錯体中の有効サイズに依存する。１つの物理的説明は、常磁性イオ ンにより摂動を起こされる回転磁気率ｇで、１／２核スピンの Ｔ1およびＴ2緩和時間に対する常磁性の貢献度を定める、以下のソロモン−ブレ ンベルゲン式により説明される。 および 式中： Ｓ＝電子スピン量子数； ｇ＝電気的ｇ因子； β＝ボーアの磁子 ωlおよびωs(＝657wl)＝核スピンおよび電子スピンに関す るラーマー角歳差周波数； ｒ＝イオン−核距離； Ａ＝超微細カップリング定数； ＴcおよびＴe＝それぞれ二極およびスカラー(scalar)相互 作用に関する相関時間 ｈ＝プランクの定数。 例えば、Solomon、I.Phys.Rev.99,559(1955)およびBloembergen,N.J.Chem.Phys .27,572,595(1957)を参照にされたい。その開示内容は全部、引用により本明細 書に編入する。 一般的に２、３の大きな粒子では、より大きな相関時間により、多数の大変小 さい粒子よりも、より大きな効果を有する。しかし、もし大変大きな酸化鉄粒子 を作成するならば、それらは毒性であり、そして肺を 閉塞するか、または補体カスケード系を活性化するかもしれない。さらに、問題 であるのは粒子の全サイズではなく、特に粒子の端または外面の直径である。磁 性化ドメインまたは感受性効果は、粒子の表面から指数的に下がる。一般的に二 極性（空間を通る）の緩和メカニズムの場合、この指数的な落ち込みは、ｒ6依 存性を表す。文章的に説明すると、常磁性表面から４オングストローム離れた水 分子は、同じ常磁性表面から２オングストローム離れた水分子よりも64倍低い影 響を受ける。コントラスト効果を最大にするという意味で理想的状況は、酸化鉄 粒子に中空を作成し、柔軟にし、そしてできる限り大きくすることである。これ まで、これを行うことはできなかった；さらに、これらの利点は恐らく今まで認 識されなかったであろう。小胞の内面または外面をコントラスト剤で被覆するこ とにより、個々のコントラスト剤（例えば、酸化鉄ナノ粒子または常磁性イオン ）が、たとえ比較的小さい構造であっても、コントラスト剤の効果を大きく増大 させることができる。そのようにすると、コントラスト剤は効果的なより大きな 球として機能することができ、ここで磁性化された効果的なドメインは、小胞の 直径により定められ、そして小胞の表面で最大である。これらの薬剤は、柔軟性 （すなわち、コンプリアンス）の利点を提供する。堅い小胞が肺または他の器官 に入り、そして毒性反応を引き起こす一方、これらの柔軟な小胞は毛細管を大変 容易に滑り込む。調製法 本発明に使用する安定化されたガス充填小胞は、多くの適切な方法により調製 できる。これらを小胞がガスを充填した場合、およびガス前駆体を充填した場合 に分けて以下に記載するが、ガスおよびガス前駆体を 有する両方の小胞が本発明の一部である。ガスの使用 好適な態様は、安定化化合物（好ましくは脂質）を含んで成る水溶液を、ガス の存在下で、脂質のゲルから液体結晶相への転移温度未満の温度で撹拌して、ガ ス充填小胞を形成する工程を含んで成る。本明細書で使用する撹拌という用語お よびその変形語は、ガスが局所的な周囲環境から水溶液中に導入されるように、 水溶液を震盪する任意の運動を意味する。この震盪は、小胞、そして特に安定化 された小胞を形成するために十分な力でなければならない。震盪はボルテックス 処理のような渦巻、左右あるいは上下の動きでよい。様々な種類の動きを組み合 わせることができる。また、震盪は水性脂質溶液を保持する容器を震盪すること により、または容器自体は震盪せずに容器内の水溶液を震盪することにより起こ すことができる。 さらに震盪は手動で、または機械的に起こすことができる。使用できる機械的 震盪は、例えばＶＷＲサイエンティフック（ＶＷＲ Scientific；セリトス、カ リフォルニア州）の震盪台、またはクレセントデンタル Mfg.社(Cresent Dental Mgf.Ltd.：リオン、イリノイ州)のWig-L-Bug(商標)震盪機のような震盪台を含 み、これらは優れた結果を生むことが判明した。特定の震盪またはボルテックス 処理の様式を、好適なサイズ範囲内の安定な小胞を作成するために使用すること は本発明に好適である。震盪が好ましく、そして震盪をWig-L-Bug(商標)機械震 盪機を使用して行うことが好ましい。この好適な方法に従い、往復運動をガス充 填小胞を作成するために使用することが好ましい。運動が弧形の状態に往復する ことがより一層好ましい。さらに運動が約２°−約20°の間の弧 形状態で往復することがより好ましく、そして約５°−約８°の間の弧形がさら に一層好ましい。最も好ましくは、運動は約６°−約７°の間で往復し、そして 特に最も約6.5°が好ましい。往復の速度ならびにその弧形は、形成するガス充 填小胞の量およびサイズを決定するために大変重要であると考える。本発明の好 適な態様は、往復数（すなわち完全な周期の振動数）は、１分あたり約1000−約 20,000の範囲である。より好ましくは往復数または振動数は、2500−8000である 。上述のWig-L-Bug(商標)は、10秒毎に2000ペステル打、すなわち１分あたり600 0振動を提供する機械震盪機である。もちろん、振動数は撹拌される内容の嵩に 依存し、より大きな嵩では振動数は少ない）。別の震盪作成手段には、高速また は圧力下でのガス発生作用を含む。 また好ましくは、より大容量の水溶液では、力の総量は対応して増加すると考 えられる。激しい震盪は、少なくとも１分あたり約60震盪運動と定義し、そして これが好ましい。１分あたり少なくとも60−300回転でのボルテックス混合が、 より好ましい。１分あたり300−1800回転でのボルテックス混合が、最も層好ま しい。震盪時のガス充填小胞の形成は視覚で検出できる。望ましい安定化された 小胞レベルを形成するために必要な脂質濃度は、使用する脂質の種類に大変依存 し、そして日常的な実験により容易に決定できる。例えば好適な態様では、本発 明の方法に従い、安定化された小胞を形成するために使用する1,2-ジパルミトイ ル-ホスホァチジルコリン（DPPC）の濃度は、約0.1mg/ml−約30mg/ml塩溶液、よ り好ましくは約0.5mg/ml−約20mg/ml塩溶液であり、そして最も好ましくは約1mg /ml−約10mg/ml塩溶液である。好適な態様に使用するジステアロイルホスファチ ジルコリン（DSPC）の濃度は、約0.1mg/ml −約30mg/ml塩溶液、より好ましくは約0.5mg/ml−約20mg/ml塩溶液、そして最も 好ましくは約1mg/ml−約10mg/ml塩溶液である。 上記の簡単な震盪法に加えて、より入念であるが、そのためにそれほど好まし くない方法も使用でき、そのような入念な方法は、液体結晶震盪ガス封入法およ び1993年6月11日に出願された米国特許出願第号076,250明細書（この内容は全部 、引用により本明細書に編入する）に記載されているような、吸引乾燥ガス封入 法である。そのような方法を使用する時、ガスを充填する安定化小胞は、当業者 には明らかな種々のリポソーム調製法の任意の１つを使用して、ガスインスタレ ーションの前に調製できる。これらの技法には、凍結−解凍法、ならびに超音波 法、キレート透析法、ホモジネーション、溶媒注入法、ミクロ乳化法、自然形成 法、溶媒揮発法、フレンチ圧力細胞法、制御界面活性剤透析法、およびその他を 含み、治療物質、化粧品または他の薬剤を、生成した極性−脂質を基本とした小 胞中にカプセル化し、網にかけ、または結合させために、それぞれが様々な様式 で、所望の有効成分を含む溶液中での小胞の調製に関与している。例えば、Madd enら、脂質の化学および物理(Chemistry and Physics of Lipids)、1990 53,37- 46を参照にされたい（その内容は全部、引用により本明細書に編入する）。 上記に記載する方法に従い調製されたガス充填小胞は、大きさが１ミクロン未 満から100μを越える範囲であることができる。さらに、押出しおよび滅菌法の 後、撹拌または震盪工程により、実質的に残りの溶液中に存在する無水脂質相が 最少か、または無いガス充填小胞を生じることが注目される（Bangham,A.D.,Sta ndish、M.M.& Watkins,J.C.(1965)J.Mol.Biol.13,pp238-252。生成したガス充填 小胞は、１年以上、室温で 保存して安定を保つ。 ガス充填小胞の大きさは、所望により、ミクロ乳化法、ボルテックス処理、押 出し法、濾過、超音波処理、ホモジネーション、凍結および解凍サイクルの繰り 返し、定めたサイズの孔を通す圧力下の押出し法、ならびに類似方法を含む様々 な方法により調整できる。本発明の小胞はそれらが形成した時に、さらにそれら の大きさを変化させることなく使用することも望ましい。 ガス充填小胞はフィルターから押し出す簡単な方法により大きさを定めること ができる；このフィルターの孔の大きさは、生成するガス充填小胞の大きさの分 布を制御する。例えば10μフィルターの次に８μのフィルターのような２つ以上 の連続した、すなわちスタックフィルターの組を使用することにより、ガス充填 小胞は約７−９μmが中心の大変狭いサイズ分布を有する。濾過後、これらの安 定化ガス充填小胞は24時間以上安定である。 この整粒または濾過工程は、懸濁液を使用前に滅菌容器から取り出す時にフィ ルターアッセンブリーを使用することにより行うことができ、あるいはさらによ り好ましくはこのフィルターアッセンブリーを使用中にシリンジ自体の中に組み 込んでもよい。この小胞の整粒方法は、次にバレル、少なくとも１つのフィルタ ーおよび針を含んで成るシリンジの使用を含んで成り；そして該小胞を該バレル から該バレルと該針の間に備えてある該シリンジに付いた該フィルターを通して 押し出すことを含んで成る抽出工程により行われ、これにより該小胞を整粒した 後、本発明に従いＭＲＩコントラスト剤として小胞を使用する過程で患者に投与 される。抽出工程は、該小胞を該シリンジ中に引き抜くことも含んで成 り、ここでフィルターは小胞がシリンジ内に入る時に整粒する同じ様式で機能す る。別の工程は、そのようなシリンジをすでに他の幾つかの手段で整粒された小 胞で満たすことであり、この場合はフィルターは所望のサイズの範囲内、または 望ましい最大の大きさの小胞のみを確実にするために機能し、続いてシリンジか ら押し出すことにより投与される。 整粒または濾過工程を行うために使用できる典型的なデバイスは、1995年3月9 日に出願された米国特許出願第08/401,974号（この開示内容は全部、引用により 本明細書に編入する）の図２に示されるシリンジおよびフィルターの組み合わせ である。 好適な態様では、安定化化合物溶液または懸濁液をフィルターを通して押し出 し、そして該溶液または懸濁液を震盪する前に加熱滅菌する。一旦ガス充填小胞 が形成されると、それらは上記のように整粒するために濾過することができる。 ガス充填小胞の形成前のこれらの工程は、例えば非水和の安定化化合物量を減少 させるという利点を提供し、したがってガス充填小胞の有意に高い収量を提供し 、ならびに患者に直ぐに投与される滅菌ガス充填小胞を提供する。例えばバイア ルまたはシリンジのような混合容器に、濾過した安定化物質（特に脂質懸濁液） を満たし、そして懸濁液を次に混合容器内で、例えばオートクレーブ処理により 滅菌する。ガス充填小胞を形成するために、滅菌容器を震盪することによりガス を脂質懸濁液中に注入することができる。好ましくは滅菌容器は、ガス充填小胞 が患者と接触する前にフィルターを通過するように配置されたフィルターを装備 している。 この好適態様の第一工程である、安定化（特に脂質）溶液をフィルターを通し て押し出すことは、乾燥化合物を解体することにより非水和物 質の量を減少させ、そして水和のためのより大きな表面積を暴露する。好ましく はフィルターは約0.1−約５μm、より好ましくは約0.1−約４μm、さらに好まし くは約0.1−約２μm、そして最も好ましくは約１μmの孔サイズを有する。非水 和化合物（特に脂質）は、非−均質な大きさの不定形のクランプとして現れ、そ してこれは望ましくない。 第二工程の滅菌は、ＭＲＩ造影のために患者に直ぐに投与できる組成物を提供 する。好ましくは滅菌は加熱滅菌により、好ましくは溶液を少なくとも約100℃ の温度でオートクレーブ処理することにより、そしてより好ましくは約100℃− 約130℃でオートクレーブ処理することにより、さらに好ましくは約110℃−約13 0℃で、さらに一層好ましくは約120℃−約130℃で、そして最も好ましくは約130 ℃でオートクレーブ処理することにより行われる。好ましくは加熱は少なくとも 約１分間、より好ましくは約１−約30分間、さらにより好ましくは約10−約20分 間、そして最も好ましくは約15分間行う。 あるいは所望により、上記に概説した第一および第二工程を反対にしてもよく 、または２工程のうちの１つだけを使用することができる。 滅菌が、ガス充填小胞の破壊を引き起こす温度での加熱滅菌以外の方法により 行われる場合、滅菌はガス充填小胞の形成後に行ってもよく、そしてこれが好ま しい。例えばガンマ照射は、ガス充填微小球が形成する前および／または後に使 用することができる。ガス前駆体の使用 前述の態様に加えて、温度、光またはｐＨ、あるいは投与するホストの組織の 他の性質により活性化された時、脂質を基本とする小胞中に封入された液体また は固体から、ガス状態への相転移を受け、本発明の安 定化された均質なガス充填小胞を生成するように膨張する、脂質を基本とする小 胞中に含まれるガス前駆体も使用できる。この技術は、1993年11月30日に出願さ れた特許出願番号第08/160,232号および1993年11月30日に出願された同第08/159 ,687号明細書に詳細に記載されており、各明細書の開示内容は全部、引用により 本明細書に編入する。ガス前駆体充填小胞を調製するための技法は、ガス前駆体 がガスと交換されたことを除いて、一般的に本明細書に記載のガス充填小胞を調 製するための記載に類似する。 ガス前駆体を活性化する好適な方法は、温度による。活性化または転移温度は 同様な用語であり、ガス前駆体の沸点を言い、これはガス前駆体の液体からガス 相への相転移が起こる温度である。有用なガス前駆体は、約-100℃から70℃の沸 点範囲を有する物質である。活性化温度は各ガス前駆体に特有である。約37℃の 活性化温度（すなわちヒトの体温）が、本発明のガス前駆体に好ましい。すなわ ち、液体のガス前駆体を37℃でガスになるように活性化する。しかしガス前駆体 は、本発明の方法に使用するために液体またはガス相であってよい。本発明に使 用するＭＲＩコントラスト剤を調製する方法は、液体が小胞中に取り込まれるよ うに、ガス前駆体の沸点未満で行うことができる。さらにこの方法は、ガスが小 胞中に取り込まれるように、ガス前駆体の沸点で行うことができる。低い沸点を 有するガス前駆体のために、低温に冷やしたミクロ流動化デバイスを使用して液 体の前駆体を乳化することができる。液体状の前駆体を利用するために、沸点も 液体媒質中の溶媒を使用して下げることができる。さらにこの方法は、工程を通 じて温度が上昇する場合に行うことができ、これによりこの工程はガス前駆体の 液体として出発し て、ガスで終了する。 ガス前駆体は、患者または動物に導入された時にインビボで標的とする組織ま たは流体中で、使用前に、保存中に、または製造中にその場でガスを形成するよ うに選択することができる。この温度−活性化ガス前駆体−充填小胞を作成する 方法は、ガス前駆体の沸点未満の温度で行うことができる。この態様では、ガス 前駆体は製造中に相転移が起こらないように小胞内に注入される。代わりに、ガ ス前駆体を充填した小胞はガス前駆体の液相で製造される。相転移の活性化は、 温度が前駆体の沸点を越える時にいつでも行うことができる。また液体ガス前駆 体の小滴での液量を知れば、ガス状態になった時の小胞の大きさを決定できる。 あるいはガス前駆体は、使用前に前−形成される安定なガス−充填小胞を作成 するために使用できる。この態様ではガス前駆体は、沈殿防止剤および／または 安定化剤媒質を収容している容器に、各々のガス前駆体の液体−ガス相転移温度 未満の温度で加えられる。次に温度を上昇させ、乳液がガス前駆体と液体溶液の 間で形成された時、ガス前駆体は液体からガス状態への相転移を受ける。この加 熱およびガス生成の結果、ガスが液体懸濁液上の加熱空間の空気と置き換わり、 ガス前駆体のガス、周囲ガス（例えば空気）を封入した、またはガス前駆体およ び周囲空気のガス状態を同時に封入したガス−充填脂質球を形成する。この相転 移は、ＭＲＩコントラスト媒質の最適な混合および安定化のために使用できる。 例えば、ガス前駆体であるペルフルオロブタンは、生物適合性脂質または他の安 定化化合物中に封入され、そして温度を上げて４℃を越えると（ペルフルオロブ タンの沸点）、フルオロブタンガスを封入した安定化化合物が生じる。さらなる 例として、ガス前駆体であるフルオロ ブタンを、乳化剤およびグリセロールまたはプロピレングリコールのような安定 化剤を含む水性懸濁液中で懸濁し、そして市販のボルテックサーでボルテックス 処理することができる。ボルテックス処理は、ガス前駆体が液体であるように十 分低い温度で行なわれ、そして試料の温度が液体からガス状態への相転移温度を 通過して上昇するように続行する。そのように行うと、前駆体はミクロ乳化工程 中にガス状態へ転換する。適当な安定化剤の存在下で、驚くほど安定なガス−充 填小胞が生じる。 したがって、ガス前駆体はインビボでガス−充填小胞を形成するように選択で き、あるいは製造工程中、保存中または時には使用前に、そこでガス−充填小胞 を作成するように設計できる。 本発明のさらなる態様として、液体状のガス前駆体を水性乳液中で前−形成し 、そして既知のサイズを維持することにより、一旦ガス状態への転移が生じたな らば、マイクロバブルの最大サイズを理想ガスの法則を使用することにより予想 することができる。ガス前駆体からガス−充填小胞を作成するために、ガス相は 即座に形成され、そして新たに生成した小胞中には、ガスは液体中への拡散のた めに減損するので無いと仮定される（これは一般的には自然な液体である）。こ れゆえに、乳液中の既知の液体容量から、ガス−充填小胞のサイズの上限を予測 できる。 本発明に従い、安定化物質（脂質のような）、およびガス前駆体（定めたサイ ズの液体小滴を含む）の乳剤は、特別な温度（ガス前駆体の沸点）に達した時に 、小滴が定めたサイズのガス−充填小胞中に広がるように配合できる。この定め たサイズは、溶液中へのガスの拡散、周囲へのガスの損失および加圧の効果のよ うな因子が、ガスの法則によらない因子であるので、実際のサイズの上限を表し ている。 理想ガスの法則および液体からガス状態への転移時のガス泡の容量増加を算出 するための式は次の通りである： ＰＶ＝ｎＲＴ 式中、 Ｐは気圧 Ｖはリットル容量 ｎはガスのモル数 Ｔは温度°Ｋ Ｒは理想ガス定数＝22.4L気圧deg-1mole-1 液体乳剤中の液体の容量、密度および温度を知ることにより、液体前駆体の量 （例えばモル数）ならびに液体前駆体の容量を計算でき（前以て）、これはガス に転換した時に、既知の容量の小胞に膨張する。ガス−充填小胞中への即座の膨 張、および時間中、無視できる膨張中のガスの拡散を仮定して、算出した容量は ガス−充填小胞のサイズの上限を反映する。 したがって、乳剤中の液体状の前駆体（ここで前駆体の液滴は球状である）の 安定化のために、前駆体液滴の容量を次の式により決定できる： 容量（球）＝４/３πｒ3 式中、 ｒは球の半径である。 したがって一旦容量が予測され、そして所望の温度での液体の密度が分かれば 、小滴中の液体（ガス前駆体）量を決定できる。より客観的表現では、以下の式 を適用できる： Ｖgas＝４／３π（ｒgas）3 理想ガス法則 ＰＶ＝ｎＲＴで置換すると、 Ｖgas＝ｎＲＴ／Ｐgas となり、あるいは （Ａ） ｎ＝4/3[πｒgas 3］P/RT ｎ量＝4/3[πｒgas 3P/RT]★MWn 液体容量への逆算は、 （Ｂ） Ｖliq＝[4/3[πｒgas 3]P/RT]★MWn/D] 式中、Ｄは前駆体の密度である。 液滴の直径に関して解くと、 （Ｃ） 直径/2＝[3/4π[4/3★[πｒgas 3]P/RT]MWn/D]1/3 これを 直径＝2[[ｒgas 3]P/RT[MWn/D]]1/3と換算する。 さらに本発明のＭＲＩコントラスト剤として使用するために望ましいサイズの 小胞を調製する手段として、ならびに安定化された化合物／前駆体液滴の容量お よび特に半径に関する知識を用いて、適当な直径の球にガス前駆体液滴を整粒子 するために、適切な大きさのフィルターを使用できる。 代表的なガス前駆体を、定めた大きさ、例えば10μ直径の小胞を形成するため に使用できる。この例では、小胞はヒト血流中、すなわち典型的には37℃または 310°Kの温度で形成される。１気圧で、（Ａ）の式を使用して、7.54×10-17モ ルのガス前駆体が10μの直径の小胞の容積を充填するために必要である。 上記に算出したガス前駆体の量、および1-フルオロブタン（分子量76. 11および32.5℃の沸点、そして20℃で0.7789グラム/mL-1の密度を持つ）を使用 して、さらに計算により5.74×10-15グラムのこの前駆体が10μの小胞に必要で あると予想される。さらに外挿し、そして密度の知識から、式（Ｂ）は8.47×10-16 mLの液体前駆体が、上限10μの小胞を形成するために必要であると予想する 。 最後に、式（Ｃ）を使用して、半径0.0272μまたは対応する直径0.0544μの脂 質液滴の乳液が、上限が10μのガス前駆体小胞を作るために形成される必要があ る。 この特定なサイズの乳液は、適切なサイズのフィルターを使用することにより 容易に達成できた。さらに、定めたサイズのガス前駆体液滴を形成するために必 要なフィルターのサイズで分かるように、フィルターのサイズは細菌混入の可能 性を除去するためにも十分であり、したがって滅菌濾過としても使用できる。 本発明の方法で、非侵襲性の超音波を集中させる同時磁気共鳴として使用する ガス−充填小胞の調製のための態様は、温度で活性化されるすべてのガス前駆体 に応用できる。実際、溶媒系の凝固点を下げると、０℃未満の温度で液体からガ スへの相転移を受けるガス前駆体の使用が可能になる。この溶媒系は、ガス前駆 体懸濁液の媒質を提供するように選択できる。例えば、緩衝化塩溶液中で混和性 の20％プロピレングリコールは、水単独よりもかなり低い凝固点の低下を表す。 プロピレングリコール量の増加、または塩化ナトリウムのような添加剤を加える ことにより、凝固点をさらに一層下げることができる。 適切な溶媒系の選択は、物理的方法によっても説明できる。本明細書で溶質と 呼ぶ物質、固体または液体を、溶媒（例えば水を基本とした緩 衝液）中に溶解した時、凝固点は溶液の組成に依存して量により下げられる。し たがって、Wallにより定義されたように、以下の式により溶媒の凝固点低下を表 すことができる： Ｉｎｘa＝Ｉｎ（１−ｘb）＝ΔＨfus／Ｒ（１／Ｔ0−１／Ｔ） 式中、 ｘaは溶媒のモル分画であり； ｘbは溶質のモル分画であり； ΔＨfusは溶媒の融合熱であり；そして Ｔ0は溶媒の通常の凝固点である。 溶媒の通常の凝固点は、式を解くことにより得られる。もしｘbがｘaと比較し て小さいならば、上記の式は以下のように書き改めることができる： ｘb＝ΔＨfus／Ｒ［Ｔ−Ｔ0／Ｔ0Ｔ］〜ΔＨfusΔＴ／ＲＴo 2. 上記式は、温度変化ΔＴがＴ2と比べて低いと仮定している。この式は溶質の濃 度(1000グラムあたりの溶媒中の溶質のモル)をモル、ｍで表示できると仮定する ことにより、さらに単純化することができる。したがって、 Ｘb＝ｍ／［ｍ＋１０００／ｍa］〜ｍＭａ／１０００ 式中、 Ｍａ＝溶媒の分子量であり、そして ｍ＝1000グラムあたりの溶質の重量モル濃度。 ここで画分ｘbを置き換えて； ΔＴ＝［ＭaＲＴ0 2／１０００ΔＨfus］ｍ またはΔＴ＝Ｋfｍ、式中、 Ｋf＝ＭaＲＴ0 2／１０００ΔＨfus Ｋfはモル凝固点と言い、1気圧で水に関するモル濃度単位あたり1.86度に等し い。上記の式は、本発明で使用するガス前駆体充填小胞溶液のモルの凝固点を正 確に決定するために使用できる。 したがって、上記式は凝固点低下を予想し、そして溶媒の凝固温度を適当な値 に下げるために必要な溶液または固体溶質の適当な濃度を決定するために応用で きる。 温度活性化ガス前駆体−充填小胞を調製する方法は： （ａ）本発明に使用するガス前駆体小胞の水性懸濁液をボルテックス処理する； この方法の任意の変更態様は、場合によっては震盪前にオートクレーブ処理し、 場合によってはガス前駆体および脂質の水性懸濁液を加熱し、場合によっては懸 濁液を含む容器をベンチングし、場合によっては震盪、またはガス前駆体小胞を 自然に生成させ、そしてガス前駆体充填小胞懸濁液を冷却し、そして場合によっ てはガス前駆体および脂質の水性懸濁液を約0.22μのフィルターを通して押し出 すことを含むか、あるいは濾過は、小胞のインビボ投与中に約0.22μのフィルタ ーを使用するように行ってもよい； （ｂ）ミクロ乳化法により、本発明のガス前駆体充填小胞の水性懸濁液が撹拌に より乳化され、そして加熱されて患者に投与される前に小胞を形成する； （ｃ）加熱、および／または撹拌により脂質懸濁液中にガス前駆体を形成し、こ れにより密度の低いガス前駆体充填小胞が、膨張し、そして容器中の他の小胞と 置き換わることにより溶液上を流動し、そして容器をベンチングして空気を放出 する；ならびに （ｄ）上記の任意の方法において、ガス前駆体および安定化化合物（生物適合性 脂質のような）の水性懸濁液を保持するために密閉容器を使用し、そして該懸濁 液をガス前駆体の相転移温度未満に維持し、続いて、場合によっては震盪しなが らオートクレーブ処理することにより相転移温度より高い温度に上げるか、ある いはガス前駆体小胞を自然に形成させ、これにより密閉容器中に膨張したガス前 駆体は該容器内の圧力を上げ、そしてガス−充填小胞懸濁液を冷却することを含 む。 凍結乾燥は、震盪ガスインスタレーション法の前に、安定化された化合物から 水および有機物質を除去するために有用である。乾燥−ガスインスタレーション 法は、小胞から水を除去するために使用できる。加温した後に、乾燥した小胞中 へガス前駆体をプレトラッピングすることにより（すなわち乾燥前）、ガス前駆 体は小胞中に広がって満たすことができる。ガス前駆体はすでに真空に供した後 の乾燥小胞を充填するためにも使用できる。乾燥した小胞がゲル状態から液体結 晶温度未満の温度に維持される時、乾燥化チャンバーはガス状態のガス前駆体で ゆっくりと満たすことができ、例えばペルフルオロブタンは、ジパルミトイルホ スファチジルコリン（DPPC）から成る乾燥小胞を、４℃（ペルフルオロブタンの 沸点）および40℃（生物適合性脂質の相転移温度）未満の間の温度で充填するた めに使用できる。この場合、最も好ましくは小胞を約４℃−約５℃温度で充填す る。 温度活性化ガス前駆体−充填小胞を調製するための好適な方法は、ガス前駆体 の存在中で生物適合性脂質のような安定化化合物を有する水溶液を、脂質のゲル 状から液体結晶状への相転移温度未満の温度で震盪することを含んで成る。また 本発明は、ガス前駆体−充填小胞を調製する ための方法の使用も企図し、この使用は、生物適合性脂質のような安定化化合物 を、ガス前駆体の存在下で含んで成る水溶液を震盪し、そして生成したガス前駆 体−充填小胞をＭＲＩ造影法に使用するために分離することを含む。前述の方法 により調製した小胞は、本明細書ではゲル状の震盪ガス前駆体インスタレーショ ン法により調製したガス前駆体-充填小胞と呼ぶ。 当該技術分野の、従来の水−充填リポソームは、これらを作成するために使用 する脂質が液体結晶状態で柔軟であり、かつ生体系で有用であるため、通常、脂 質の相転移温度より高い温度で形成されている。例えば、SzokaおよびPapahadjo poulos、Proc.Natl.Acad.Sci.1978,75,4194-4198を参照にされたい。対照的に、 本明細書に記載した好適な態様に従い作成した小胞は、ガス前駆体が充填されて おり、これはガス形成後のガス前駆体が、より圧縮性となり、かつ水溶液よりも 扱い易いのでより大きな柔軟性を与える。したがって、ガス前駆体−充填小胞は 、たとえゲル相がより硬質であっても、脂質の相転移温度未満の温度で形成され た時に生物系に使用することができる。 本発明により企図される方法は、生物適合性脂質のような安定化物質を含んで 成る水溶液を、温度活性化ガス前駆体の存在中で震盪することを提供する。本明 細書で使用する震盪とは、ガス前駆体が局所的な周囲環境から水溶液中に導入さ れるように、水溶液を撹拌する運動と定義する。水溶液を撹拌し、そしてガス前 駆体の導入を生じる任意の種類の運動を震盪のために使用できる。震盪は、適当 な数の小胞を一定期間後に形成できるような十分な力でなければならない。好ま しくは震盪は、30分以内、好ましくは20分以内、そしてより好ましくは10分以内 のような 短期間内で小胞を生じるために十分な力である。この震盪はミクロ乳化法により 、ミクロ流動化法により、例えば回転（ボルテックス処理）、左右または上下運 動によるものでよい。液体状のガス前駆体を加える場合には、上記に説明した震 盪に加えて超音波処理を使用できる。さらに異なる種類の運動を組み合わせても よい。また、震盪は脂質水溶液を含む容器を震盪することにより、または容器自 体は震盪せずに容器中の水溶液を震盪することにより行うこともできる。さらに 震盪は手で、または機械により行ってもよい。使用できる機械的震盪は、例えば 特に良好な結果を生じることが分かっているＶＷＲサイエンティフィック（セリ トス、カリフォルニア州）震盪台、ミクロ流動化装置、Wig-L-Bug(商標)（クレ ッセント デンタル マニファクチャリング社、リオンズ、イリノイ州）のような 震盪台、および機械的塗料ミキサー、ならびに他の周知の機械を含む。震盪を生 じるための別の手段は、高粘稠度または圧力下で発生するガス前駆体の作用を含 む。好ましくは水溶液の量が増加すると、力の総量は対応して増加すると考えら れる。激しい撹拌は、１分あたり少なくとも約60回の震盪運動であると定義し、 これが好ましい。１分あたり約1000回転でのボルテックス処理は、激しい震盪の 例であり、より好ましい。さらに１分あたり1800回転でのボルテックス処理が最 も好ましい。 震盪時のガス前駆体小胞の形成は、水溶液の上部の泡の存在により検出できる 。これは泡の形成に際して減少する水溶液の容量と関係している。好ましくは泡 の最終容量は、水性脂質溶液の初期容量の少なくとも約２倍である；より好まし くは泡の最終容量は、水溶液の初期容量の少なくとも約３倍であり、一層好まし くは泡の最終容量が少なくとも水溶 液の初期容量の約４倍であり、そして最も好ましくは、すべての水性脂質溶液が 泡に転換される。 必要な震盪時間は、泡の形成の検出により決定できる。例えば、50mLの遠心管 中の10mLの脂質溶液を約15−20分間、またはガス前駆体−充填小胞の粘度が十分 に濃くなり、回転した時にもはやこれ以上、側壁に付かなくなるまでボルテック ス処理することができる。この時点で、泡は30−35mLのレベルにまで増加したガ ス前駆体−充填小胞を含む溶液を生じることができる。 安定化化合物の濃度、特に好適な泡のレベルを形成するために必要な脂質は、 使用する生物適合性脂質のような安定化化合物の種類に大変依存し、そして当業 者はいったん本明細書に開示された内容から準備すれば、日常的な実験により容 易に決定できる。例えば好適な態様では、本発明により企図された方法に従い、 ガス前駆体−充填小胞を形成するために使用する1,2-ジパルミトイル-ホスホァ チジルコリン（DPPC）の濃度は、約20mg/ml−約30mg/mlの塩溶液である。好適な 態様に使用するジステアロイルホステァチジルコリン（DSPC）の濃度は、約５mg /ml−約10mg/mlの塩溶液である。 特に、20mg/ml−30mg/ml濃度のDPPCは、震盪すると全懸濁液および懸濁液体積 単独より４倍大きい封入ガス前駆体の体積を生じる。10mg/ml濃度のDSPCは震盪 すると、総容積にはいかなる液体の液体懸濁液容量も含まず、そして全部が泡で ある。 当業者は、いったん本開示から準備すれば、出発材料として使用する脂質およ び他の安定化化合物、または小胞の最終生成物が、本発明により企図される方法 に供される前に、およびその後に、細工できると考え るだろう。例えば、生物適合性脂質のような安定化化合物を、水和し、そして凍 結乾燥でき、凍結そして解凍サイクルを通して処理することができ、または単に 水和することができる。好適な態様では、ガス前駆体−充填小胞の形成前に、脂 質を脱水し、そして次に凍結乾燥するか、または水和し、そして凍結−解凍サイ クルを通して処理し、そして次に凍結乾燥する。 本発明により企図する方法に従い、空気に限らずガスの存在も、局所的周辺環 境により提供することができる。局所的周辺環境は、密閉容器中、または非密閉 容器中でよく、または外部環境でもよい。あるいは、空気以外の他のガスを提供 するために、例えば脂質水溶液を含む容器中へ、または脂質水溶液自体にガスを 注入するか、またはそうでなく加えることができる。空気よりも軽いガスは一般 的に密閉容器中で加えられるが、空気よりも重いガスは密閉または非密閉容器で 加えることができる。したがって本発明は、空気および／または他のガスをガス 前駆体と一緒に同時−封入することを含む。 すでに上記の安定化化合物を扱う章で記載したように、本発明で企図する好適 な方法は、使用する脂質のゲル状から液体結晶状への相転移温度未満の温度で行 われる。“ゲル状から液体結晶状への相転移温度”とは、脂質二重層がゲル状か ら液体結晶状へ転換する温度を意味する。例えば、Chapmanら、J.Biol.Chem.197 4,249,2512-2521を参照にされたい。 このように上記の安定化された小胞前駆体は、本発明に使用する他の安定化小 胞と同様に使用でき、ホストの組織に投与されることにより一旦活性化されると 、そこで温度またはｐＨのような因子をガスの発生に使用できる。この態様は、 ガス前駆体が液体からガス状への相転移を、 該ホストの通常の体温付近で受けるものが好ましく、そしてこれによりそこでガ ス相への転移を受けるように該ホストの組織の温度により活性化される。より好 ましくは、この方法はホスト組織が約37℃の通常温度を有するヒト組織であり、 そしてガス前駆体が液体からガス状への相転移を37℃付近で受ける場合に起こる ものである。 本発明に使用する安定化されたガス充填小胞の調製を含む、上記すべての態様 は、オートクレーブ処理により、あるいはこれらの工程をガスインスタレーショ ン工程の前に、または懸濁液中の温度感受性ガス前駆体の温度媒介転換前のいず れかに行うならば、滅菌濾過により滅菌することができる。あるいは、安息香酸 ナトリウム、すべての四級アンモニウム塩、アジ化ナトリウム、メチルパラベン 、プロピルパラベン、ソルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロ キシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、クロロブタノール、デヒドロ酢 酸、エチレンジアミン、モノチオグリセロール、安息香酸カリウム、メタ二亜硫 酸カリウム、ソルビン酸カリウム、二亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄および有機 水銀塩のような、１つ以上の抗菌剤および／または保存剤をコントラスト媒質の 組成物中に含んでもよい。照射のような他の従来の手段により行うこともできる そのような滅菌は、安定化された微小球が例えば静脈または腹腔のような侵襲性 の状況下での造影に使用されるために必要である。滅菌の適当な手段は、安定化 ガス充填小胞およびその使用の本記載により、当業者には明らかであろう。この コントラスト媒質は、一般的に水性懸濁液状態で、保存されるが、乾燥小胞また は乾燥した脂質性の球の場合には、コントラスト媒質を使用直前に再構成する乾 燥粉末として保存することができる。 本発明をさらに以下の予備的な実施例１−１１により示す。しかしこの実施例 は、本発明の範囲を限定するものではない。実施例１ トランスフェリンをデキストランにカップリングし、そしてこれを鉄塩溶液に 加える。超常磁性の酸化鉄溶液は、第一鉄および第二鉄の塩溶液の混合物を、大 気圧および加圧チャンバーを装備したヒートシステムプローブ(ヒートシステム ズ:Heat Systems、ファーミングダーレ、ニューヨーク州）超音波処理機中の水 およびHClに、ｐＨ1.0で嫌気的環境下で溶解することにより調製する。この超音 波処理機を、標準的な大きさのホーンを使用して、中／高出力で活性化し、そし て酸素ガスを溶液中に通気した時、ｐＨが急激にｐＨ＝１２に上昇する。その結 果、磁鉄鉱、Fe3O4から成る酸化鉄ナノパーティクルが生じる。このナノパーテ ィクルを通常の塩溶液で洗浄し、そして直径が20nm以下のナノパーティクルを回 収するために分別遠心を使用する。これらのナノパーティクルを、n-ヘキサン中 に、10mg/mlのナノパーティクル濃度で、10mg／mlのジパルミトイルホスファチ ジルコリンを用いて懸濁する。このn-ヘキサンを蒸発させ、そして脂質を被覆し た酸化鉄ナノパーティクルを凍結乾燥する。したがってトランスフェリンを持つ デキストランで被覆された酸化鉄ナノパーティクルを調製する。10mg/ml濃度の 超常磁性酸化鉄ナノパーティクルを、２mg/mlのペルフルオロペンタンおよび20m g/mlのpluronic F-68と、10mg/mlのジオレオイルホステァチジルコリンと、滅菌 水中で5.5重量％のマンニトールを用いて混合する。これをミクロ流動化し、そ してトランスフェリン標識化磁鉄鉱粒子で被覆したペルフルオロペンタンのコロ イド状懸濁液を生じる。これをi.v.(投与量＝５ml)で、異所 性の妊娠が疑われる25歳の女性の患者に投与する。磁気で標識した小胞は、トラ ンスフェリンが胎児の組織に結合し、そしてＭＲＩにより視覚化されるので、異 所性の妊娠に局在する。高エネルギーの連続波音波、2MHz、2.5ワット/cmを、異 所性の胎児組織に適用する。もし音波エネルギーが引き起こされるならば、小胞 による吸収増大により、異所性の胎児組織は超音波エネルギーにより破壊される 。これは磁気共鳴指示下の治療用の超音波が、一般的に外科的な取り組みをせず に経皮的に行うことができるので、開腹術またはより侵襲性の腹腔検査法のよう な切開法を回避する。実施例２ ペルフルオロヘキサン(0.2mg/ml)およびペルフルオロペンタン(0.2mg/ml)のコ ロイド状懸濁液を、10mg/mlのリン脂質(82モルパーセントのDPPC、7モルパーセ ントのDPPE-PEG5000および10モルパーセントのDPPAおよび1モル％DPPE-PEG5000 −抗フィブリン抗体)中で、20mg/mlのpluronic F-68および5.5.重量％のマンニ トールを用いて調製する。これに５mg/mlの酸化鉄ナノパーティクルを加え、そ してこの材料を前述の実施例に開示したようにミクロ流動化する。この物質をi. v.で血管血栓が疑われる患者に投与する。磁気造影型の磁気計超伝導量子干渉装 置(SQUID)で、患者体内を走査し、患者の腸骨静脈に対する磁気感受性の見かけ の増大領域を示す。凝固の存在を、超音波画像を介して確認する。高エネルギー 超音波、cm2あたり500ミリワットを、小胞が結合している凝固の領域に適用する 。超音波処理は、SQUIDまたは磁気計の指示下に行う。超音波振動子は、振動子 の一部としてSQUIDを装備することができる。超音波が起こると、磁気感受性の 変化が磁気計により検出される。 微小胞は、超音波エネルギーの吸収増大を引き起こし；乳液中でペルフルオロヘ キサンの液体からガス相への転換は、小胞が加熱膨潤工程中に膨潤するので、音 波または磁気造影のいずれかにより容易に見ることができ、そしてこれにより凝 固の局所的な溶解および血栓の非侵襲的外科的緩和が起こる。実施例３ 常磁性酸化鉄粒子を微小胞の膜に浸漬したガス充填微小胞を、肘前の窩に注射 する。小胞は、超伝導量子干渉装置(SQUID)を用いた磁気共鳴で、明らかに腫瘍 を持った節として確認されるリンパ管に優先的に取り込まれる。節を確認した時 に、集中した超音波振動子を、腫瘍を持っていると確認した部位に準備し、そし て超音波の連続波の列をSQUIDの指導下で適用する。この微小胞は、共鳴し、そ して熱エネルギーの状態でエネルギー放出するように作成され、これにより加熱 し、そして続いて腫瘍を破壊する。SQUIDデバイスを使用する磁気造影により再 度造影した時、リンパ管に存在する腫瘍の画像は、もはや確認できず、腫瘍の破 壊を示し、これにより非侵襲的な外科技法を提供する。実施例４ マンガンN,N'-ビス-(カルボキシ-デシルアミドメチル-N-2,3-ジヒドロキシプ ロピル)-エチレンジアミン-N,N'-ジアセテート(MN-EDTA-DDP)、およびMn-EDTA-O DP(米国特許第5,312,617号明細書に開示されている常磁性複合体、この内容は全 部、引用により本明細書に編入する)から調製されたガス充填微小胞を、悪性の メラノーマを持つ患者に注射する。リンパ鎖中の腫瘍の正確な大きさおよび位置 は、MRIにより確認し、そしてリアルタイムの同時磁気共鳴造影および1.5ワット /cm2および0.75M Hzの周波数で操作した磁気共鳴互換型振動子を使用して超音波を用いて処置する 。気泡の存在は、エネルギーの付与の増加、組織の加熱ならびに局所的な空洞形 成を生じる。組織壊死の程度および組織温度は、エコープラナー造影グラジエン トを装備した機械で、同時のリアルタイム磁気共鳴造影により、非−侵襲的に監 視し、これにより非−侵襲的な外科医術が行こなわれる。実施例５ 大脳の動静脈の先天異常（ＡＶＭ）を持つ患者に、頭蓋皮弁を作成し、そして 硬膜を外科的に露出する。患者をＭＲＴ−0.5Tesla(インターベンショナル磁気 共鳴造影システム)(GEメディカルシステムズ、ミルウォーキー、ウィスコンシン 州)に置く。この磁気共鳴システムは、同時に磁気共鳴造影を行いながら、外科 医術中の患者を造影できる。患者に、2mg/mlの脂質(75モル％のDPPC、８モル％ のDPPAおよび８モル％のDPPE-PEG 5000と９モル％の血小板-活性化因子(PAF)、 アバント ポーラー リピッド:Avanti Polar Lipids、アラバスター、アラバマ州 を含む)から成る、空気およびペルフルオロブタンガスの混合物を封入する0.2ml /kgのAerosomes(商標)（アラバスター、アラバマ州）を注射する。ＰＡＦの目的 は、ＡＶＭの血栓を刺激するために、Aerosomes(商標)からＰＡＦを放出した後 に、血小板を活性化することである。磁気共鳴造影中に、造影および治療機能を 装備した高エネルギーの磁気共鳴互換型超音波振動子をＡＶＭ上に配置する。Ae rosomes(商標)をI.V.注射した後、それらは大きな管脈を通り、そして微循環が ＡＶＭに供給する。ミクロバブルは直ぐに磁気共鳴および超音波の両方により視 覚化される。磁気共鳴で、バブルはシグナルボイドとして描かれ、グラジエント エコー上でＡ ＶＭを一時的に通過している間、明るい血液画像が得られ、そして超音波で鏡反 射の吹雪像として得られる。この超音波振動子を、超音波の焦点ゾーンが管の病 巣に対応するように、ＡＶＭ上に集中させる。同時の磁気共鳴造影および超音波 は、超音波が増大する出力レベルで行う（例えば、数ワットまで）。超音波で空 洞形成からのエミッションが、未だほとんどの分析を明らかにしない間は、磁気 共鳴が周辺組織の正確な詳細を表す。したがって高エネルギー超音波を操作して いる外科医は、照準を合わせ、射ち、そして高エネルギー振動子のエネルギーレ ベルをより良く制御し、そして重要な周辺の大脳脈管構造への傷害をうまく回避 することができる。この手順により、ＡＶＭ、凝集性の壊死ならびに脈管病巣の 血栓の切除を行う。この手法の最後には、凝集性の壊死および組織内のミクロバ ブルの集合により超音波ではほとんどの分析が不明瞭であるが、磁気共鳴は外科 全医術領域ならびに処置した、および周辺組織の外科医術効果を表す。実施例６ 出血が疑われる外傷患者を、ＭＲＩにより走査する。この走査は、脾臓からの 出血を表す。上記実施例のAerosomes(ただし、Aerosomesは1mg/mlのトロンビン も含む)をI.V.注射し、そして同時に磁気共鳴および超音波造影を行う。Aerosom esが脾臓動脈を通過する時、磁気共鳴互換型超音波振動子の超音波出力を外科医 が約1.0ワット/cm2に上げて、Aerosomesが弾んでＰＡＦおよびトロンビンを放出 する。血栓溶解が活性化され、そして出血が止まる。同時の磁気共鳴血管造影法 で、脾臓動脈の血栓を確認する。この最小の侵襲的手法は廉価であり、そして従 来の外科医術よりも罹患率が低い。実施例７ ヒト癌腫に対する抗体(乳癌(ヒト)に対するモノクローナル抗体、CA-15-3、Ig Gl、SIGNET LABS、デッドハム、マサチューセッツ州)を持つ、10モルパーセント のマンガンのアルキル化錯体(Mn-EDTA-ODP)を含む、リン脂質(82モル％ DPPC、 ８モル％ DPPE-PEG 2000および10モル％DPPA、平均直径＝約１ミクロン)で被覆 した100mlのペルフルオロペンタン小胞を、静脈から乳癌患者に投与する。小胞 は、小胞膜に結合した10モルパーセントのドキソルビシンのアルキル化誘導体も 含む。４時間後、患者をＭＲＩを介して走査する。腋窩中に確認される増大した リンパ節は、転移性の疾患を示している。磁気共鳴互換型１MHz超音波プローブ を、リンパ節上に置き、そして200mW/cm2で高エネルギーの連続波超音波をリン パ節に適用する。同時のリアルタイム磁気共鳴造影法を、市販の磁石（例えば1. 5 Tesla(GE シグナ:Signa、ミルウォーキー、ウィスコンシン州)）で、急速なパ ルス系列(例えば、Spoiled GRASS、30°フリップ角度でTR=30msecおよびTE＝5ms ec)を使用して行う。 加熱中に小胞が膨張すると、それらは小胞により引き起こされる磁化率のゾー ンに対応する磁気共鳴画像上の低いシグナル強度領域の増大として見える。小胞 が“弾む”と、これはより一層明白なハイポインテンシティー(hypointensity) として見える。その後、小胞が“弾み”そしてクリアーになった後、小胞は消失 する。小胞が弾むと、デキソルビシン プロ-ドラッグが放出され、そして新生リ ンパ節中で活性化される。実施例８ 超常磁性酸化鉄を、第一鉄および第二鉄塩の混合物を水およびHClに、pH1.0で 、大気圧および加圧チャンバーを備えたヒート システム プロ ーブ(ヒートシステムズ：Heat Systems、ファーミングダーレ、ニューヨーク州) ソニケーターのチャンバー中で、嫌気的環境中で溶解して調製する。このソニケ ーターを、中／高出力で標準化した大きさのホーンを使用して活性化し、そして 酸素ガスを溶液中に通気した時に、pHが急激にpH＝12に上がる。生成物は、磁鉄 鋼、Fe3O4を含んで成る酸化鉄のナノパーティクルである。このナノパーティク ルを、正常塩水中で洗浄し、そして直径20nm以下のナノパーティクルを回収する ために、分別遠心を使用する。これらのナノパーティクルをn-ヘキサン中に10mg /mlのナノパーティクルと10mg/mlのジパルミトイルホスファチジルコリンの濃度 で懸濁する。n-ヘキサンを蒸発させ、そして脂質を被覆する酸化鉄ナノパーティ クルを凍結乾燥する。脂質を被覆する酸化鉄ナノパーティクル10重量％を次に、 ８モルパーセンのジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−PEG 5,000( DPPE-PEG 500)を含む82モル％のジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)お よび２モルパーセントのパルミトイル化シス-白金誘導体を含む８モルパーセン トのジパルミトイルホスファチジン酸(DPPA)から成る、1mg/mlのリン脂質に加え る。この脂質混合物、脂質を被覆する酸化鉄およびパルミトイル化プロ−ドラッ グを、1mg/mlの最終脂質濃度で、正常塩溶液にペルフルオロブタンガスの頭部空 間を有する密閉した滅菌容器中で懸濁する。材料を２分間、Wig-L-Bug(商標)で4 ,200rpmで震盪し、そして脂質で被覆されたプロ−ドラッグを持つ小胞を生じ、 その表面に酸化鉄ナノパーティクルが点在する。これらの小胞(平均直径＝約２ ミクロン、バブル濃度＝1×109／ml)の20mlの投与量を、静脈から患者に注射し 、そして磁気共鳴造影を行い、急速なGRASS列を得る。酸化鉄で標識した小胞は 、磁気共鳴でハイポインテ ンシティーの領域を生じる感受性剤として容易に見える。プロ−ドラッグ小胞を 基本としたコントラスト剤は、リンパ節および他の組織を含む管脈化腫瘍の領域 に蓄積することが示される。磁気共鳴のガイダンス下で小胞を“弾く”ために、 １MHzの超音波を上記のように適用し、そして局所的ドラッグデリバリーを行う 。実施例９ 抗−ミオシン抗体、抗−ミオシン抗体、ニワトリ筋肉、カタログ番号476123(C AL BIOCHEM、ラジョラ、カリホルニア州)を、ジパルミトイルホスファチジルエ タノールアミンにカップルさせる。これを0.1mg/mlで、0.1mg/ml濃度のペルフル オロペンタンおよび5mg/mlリン脂質(90モル％DPPCおよび10モル％のDPPA)(滅菌 水中に5.5重量％のマンニトール)に加える。この混合物に酸素および酸素-17を 通気し、そしてミクロ流動化装置（マイクロフルイディックス：Microfluidics 、ニュートン、マサチューセッツ州）を16,000psiで20パス使用して微乳化し、 そしてコロイド状のペルフルオロペンタンを持つ乳化した抗体を生じる。この材 料10ccを、心筋梗塞が疑われる患者に注射し、そして磁気共鳴造影を行う。急速 なGRASS共鳴画像上で、感受性が増大した領域が梗塞した心筋の領域として示さ れる。磁気共鳴互換型連続波超音波振動子を、心筋の上に配置し、そして心筋を 0.100ワット/cm2の超音波エネルギーで処置する。これによりバブルを弾ませ、 そして酸素を虚血性組織に局所的に放出する。実施例１０ 小胞は実施例９のように調製するが、DPPAの代わりにカチオン性脂質 DOTMAN 、N-[1(-2,3-ジレオイルオキシ)プロピル]N,N-トリメチルアンモ ニウムクロライドを、そしてDPPCをDPPEに代える点は除く。ペルフルオロペンタ ンのコロイド状粒子を持つ抗体を、次に上記のように調製し、そしてペルフルオ ロペンタン内に酸素-17ガスを入れる。血管内皮増殖因子(VEGF)の遺伝子をコー ドする10マイクログラム/mlのＤＮＡを懸濁液に加え、そして懸濁液を低い出力 設定で２分間、４℃でボルテックス処理する。磁気共鳴造影を、心筋梗塞が疑わ れる患者に行う。心筋中のシグナル強度が低い領域を、コントラスト剤の投与後 、約30分に確認する。磁気共鳴互換型連続波超音波振動子を、虚血性／梗塞した 心筋の領域上に集中させ、そしてペルフルオロペンタンマイクロバブルを、共鳴 化勾配を装備した磁気共鳴システム（アドバンストＮＭＲ；Advanced NMR、ウォ バーン、マサチューセッツ州）、改装1.5Tesla(GE シグナシステム、ミルウォー キー、ウィスコンシン州)のグラジエントエコーエコプラナーの造影法を使用し て、リアルタイム同時磁気共鳴造影下で弾く。この結果、梗塞／虚血性心筋中に VEGFの遺伝子を局所的組み込み、そして局所的な遺伝子発現が生じる。ＶＥＧＦ に反応して新たな血管が増殖し、そして新しい血管増殖の増加がある。これによ りその部分的な心筋を治癒する。実施例１１ カチオン性小胞を、５モル％DPPAを含む７モル％のDPPE-PEG 5,000を含む82モ ル％DPPCおよび６モル％DOTMAの脂質混合物を震盪することにより調製し、ペル フルオロブタンおよび酸素-16の混合物から調製したガスの頭部空間を持つ。震 盪後、Wig-L-Bug(商標)を用いて前述の実施例で開示したように、100マイクログ ラム/mlのVEGF遺伝子のDNAを加え、そして混合物を穏やかに１分間ボルテックス 処理した。この結果、ＤＮ Ａが微小胞の表面に吸着する。磁気標識小胞よりも幾分高い量の小胞が、視覚化 には必要であるが、小胞はＴ２強調スピンエコーまたは高速スピンエコーまたは グラジエントエコーパルス系列で検出できる。フライトパルス系列の２Ｄ時間を 使用する一種の磁気共鳴造影法である磁気共鳴血管造影術（ＭＲＡ）を、下肢を 含む末梢脈管疾患を持つ糖尿病患者で行う。有意な狭窄が膝窩動脈に見られる。 ＤＮＡを持つ微小胞を、i.v.投与し、そしてＭＲＩおよび超音波からの小胞シグ ナルに基づき、膝窩動脈中の狭窄領域にエネルギーを集中するために、高エネル ギー超音波を皮膚面の磁気共鳴画像のガイダンスの下に適用する。この結果、局 所的なバブルの破裂が生じ、そして動脈狭窄の部位に遺伝子が放出される。VEGF の局所的発現が、側枝および新規脈管形成を促し、遠位の脚への血流を改善する 。 本明細書中に引用した各特許、特許出願および特許出願は、引用により全部、 本明細書に編入する。 本明細書に記載した態様に加えて、本発明の種々の変更態様は、前述の記載か ら当業者には明らかである。そのような変更態様も、添付の特許請求の範囲内に あるものとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＮ，Ｊ Ｐ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．ガス充填小胞を含んで成る磁気共鳴造影用のコントラスト媒質を、外科医術 が必要な患者に投与し、 該患者を、該コントラスト媒質を使用して磁気共鳴造影で走査して、外科医術 が必要な患者の領域を確認し、そして 超音波を該領域に適用して該外科医術を行う、 ことを含んで成る、外科医術用超音波を集中させる磁気共鳴法。 ２．上記の超音波適用が、第二の走査工程と同時であり、これにより該患者を磁 気共鳴造影により走査する、請求の範囲第１項に記載の方法。 ３．上記の超音波適用に第二の走査工程が続き、これにより該患者を磁気共鳴造 影により走査する、請求の範囲第１項に記載の方法。 ４．上記の外科医術が以下の領域：管；心血管；胃腸；鼻道；外耳道；眼内領域 ；腹腔領域；腎臓；尿道；泌尿生殖器管；脳；脊髄；肺領域；および柔軟組織の １つで行われる、請求の範囲第１項に記載の方法。 ５．上記小胞が、標的剤を含んで成る、請求の範囲第１項に記載の方法。 ６．上記のガス充填小胞がさらに、超音波の適用時に放出される治療物質を含ん で成る、請求の範囲第１項に記載の方法。 ７．上記の治療物質が、オリゴヌクレオチド配列、アンチセンス配列、抗体およ び化学療法剤から成る群から選択される、請求の範囲第６項に記載の方法。 ８．上記超音波が該患者の該領域の開口を修復する、請求の範囲第１項に記載の 方法。 ９．上記開口が該患者の脈管構造である、請求の範囲第８項に記載の方法。 １０．上記ガス充填小胞が静脈に投与される、請求の範囲第１項に記載の方法。 １１．ガスが空気、窒素、二酸化炭素、酸素、フッ素、ヘリウム、アルゴン、キ セノンおよびネオンから成る群から選択される、請求の範囲第１項に記載の方法 。 １２．ガスがフッ素化ガスである、請求の範囲第１項に記載の方法。 １３．フッ素化ガスが、ペルフルオロカーボンおよび六弗化硫黄から成る群から 選択される、請求の範囲第１２項に記載の方法。 １４．ペルフルオロカーボンガスが、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタ ン、ペルフルオロシクロブタン、ペルフルオロメタン、ペルフルオロエタン、ペ ルフルオロヘキサンおよびペルフルオロペンタンから成る群から選択される、請 求の範囲第１３項に記載の方法。 １５．上記ガスが17Ｏである、請求の範囲第１項に記載の方法。 １６．上記コントラスト媒質が、さらに常磁性剤または超常磁性剤を含んで成る 、請求の範囲第１項に記載の方法。 １７．コントラスト媒質が、常磁性剤である請求の範囲第１項に記載の方法。 １８．常磁性剤が、遷移系、ランタン系およびアクチニド系元素から成る群か選 択される常磁性イオンを含んで成る、請求の範囲第１７項に記載の方法。 １９．常磁性イオンが、Ｇｄ(III)、Ｍｎ(II)、Ｃｕ(II)、Ｃｒ(III)、Ｆｅ(II) 、Ｆｅ(III)、Ｃｏ(II)、Ｅｒ(II)、Ｎｉ(II)、Ｅｕ(III)およびＤｙ(III)から 成る群から選択される、請求の範囲第１８項に記載の方法。 ２０．常磁性イオンがＭｎ(II)である、請求の範囲第１９項に記載の方 法。 ２１．常磁性剤がニトロキシドを含んで成る、請求の範囲第１７項に記載の方法 。 ２２．コントラスト剤が超常磁性剤である、請求の範囲第１６項に記載の方法。 ２３．超常磁性剤が金属酸化物または金属硫化物を含んで成る、請求の範囲第２ ２項に記載の方法。 ２４．超常磁性剤が金属酸化物を含んで成り、金属が鉄である、請求の範囲第２ ３項に記載の方法。 ２５．超常磁性剤が、フェリチン、鉄、磁性酸化鉄、γ-Fe2O3、マンガンフェラ イト、コバルトフェライトおよびニッケルフェライトである、請求の範囲第２２ 項に記載の方法。 ２６．ガス前駆体充填小胞を含んで成る磁気共鳴造影用のコントラスト媒質を、 外科医術が必要な患者に投与し、 ガス前駆体に液体からガスへの相転移を受けさせ、 該患者を、該コントラスト媒質を使用して磁気共鳴造影で走査して、外科医術 が必要な患者の領域を確認し、そして 超音波を該領域に適用して該外科医術を行う、 ことを含んで成る、外科医術用超音波を集中させる磁気共鳴法。 ２７．液体からガスへの上記ガス前駆体の相転移、および上記の磁気共鳴を用い た造影が同時に起こる、請求の範囲第２６項に記載の方法。 ２８．ガス充填小胞および治療用化合物を含んで成る磁気共鳴造影用のコントラ スト媒質を患者に投与し、 該患者を、該コントラスト媒質を使用して磁気共鳴造影で走査して、 領域中の小胞の存在を決定し、そして 超音波を該領域に適用して該小胞を破裂させて、治療用化合物をその領域に放 出する、 ことを含んで成る、治療用超音波を集中させる磁気共鳴法を使用して、患者領域 へ治療用化合物を制御して送達する方法。 ２９．上記ガス充填小胞が、19Ｆで満たされ、そして上記磁気共鳴造影が核磁気 共鳴である、請求の範囲第１項に記載の方法。 ３０．上記ガス充填小胞が間質に投与される、請求の範囲第１項に記載の方法。 ３１．上記ガスが、ルビジウム強化キセノン、ルビジウム強化アルゴン、ルビジ ウム強化ヘリウムおよびルビジウム強化ネオンから成る群から選択される、請求 の範囲第１項に記載の方法。
JP8527700A 1995-03-09 1996-03-06 外科医術用および治療用超音波を集中させる磁気共鳴法 Pending JPH11501839A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/401,974 1995-03-09
US08/401,974 US5922304A (en) 1989-12-22 1995-03-09 Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents
US08/476,317 US6088613A (en) 1989-12-22 1995-06-07 Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound
US08/476,317 1995-06-07
PCT/US1996/003054 WO1996028090A1 (en) 1995-03-09 1996-03-06 A method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH11501839A true JPH11501839A (ja) 1999-02-16

Family

ID=27017671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP8527700A Pending JPH11501839A (ja) 1995-03-09 1996-03-06 外科医術用および治療用超音波を集中させる磁気共鳴法

Country Status (6)

Country Link
US (3) US6088613A (ja)
EP (1) EP0852477A4 (ja)
JP (1) JPH11501839A (ja)
AU (1) AU5184496A (ja)
CA (1) CA2214855A1 (ja)
WO (1) WO1996028090A1 (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005510531A (ja) * 2001-11-21 2005-04-21 イー−ゼット−イーエム，インク． 医学的処置および診断的処置において使用される配合物
JP2006335745A (ja) * 2005-06-06 2006-12-14 Fujifilm Holdings Corp リポソームを含むｍｒｉ造影剤
JP2007516957A (ja) * 2003-06-13 2007-06-28 イマルクス セラピューティクス インコーポレーティッド 改変超音波技術を使用する非侵襲性血管内血栓溶解
JP2009539457A (ja) * 2006-06-07 2009-11-19 アパテック リミテッド 医用材料
JP2010500084A (ja) * 2006-08-11 2010-01-07 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ 脳血流画像化、及びマイクロバブルを用いた血餅溶解をする超音波システム
JPWO2020175695A1 (ja) * 2019-02-28 2020-09-03

Families Citing this family (199)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020150539A1 (en) 1989-12-22 2002-10-17 Unger Evan C. Ultrasound imaging and treatment
US5656211A (en) * 1989-12-22 1997-08-12 Imarx Pharmaceutical Corp. Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size
US5922304A (en) * 1989-12-22 1999-07-13 Imarx Pharmaceutical Corp. Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents
US5205290A (en) 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
US6740036B1 (en) * 2000-07-18 2004-05-25 Lian-Pin Lee Optical and ultrasound probe for monitoring blood volume changes
DK0711179T3 (da) 1993-07-30 2005-02-14 Imcor Pharmaceutical Co Stabiliserede sammensætninger med mikrobobler til ultralyd
US5798091A (en) 1993-07-30 1998-08-25 Alliance Pharmaceutical Corp. Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement
US7083572B2 (en) 1993-11-30 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Therapeutic delivery systems
US5545396A (en) * 1994-04-08 1996-08-13 The Research Foundation Of State University Of New York Magnetic resonance imaging using hyperpolarized noble gases
US5540909A (en) * 1994-09-28 1996-07-30 Alliance Pharmaceutical Corp. Harmonic ultrasound imaging with microbubbles
US6743779B1 (en) * 1994-11-29 2004-06-01 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering compounds into a cell
US6033645A (en) * 1996-06-19 2000-03-07 Unger; Evan C. Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent
US6521211B1 (en) 1995-06-07 2003-02-18 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Methods of imaging and treatment with targeted compositions
US5804162A (en) * 1995-06-07 1998-09-08 Alliance Pharmaceutical Corp. Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients
FI982069A7 (fi) 1996-03-29 1998-11-10 Lawrence Berkeley Nat Laboratory NMR:n ja MRI:n tehostaminen hyperpolaroitujen jalokaasujen läsnä olles sa
WO1997040679A1 (en) * 1996-05-01 1997-11-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering compounds into a cell
US8038994B2 (en) * 1996-05-15 2011-10-18 Quest Pharmatech Inc. Combination therapy for treating disease
US20080220012A1 (en) * 1996-05-15 2008-09-11 Ragupathy Madiyalakan Therapeutic Compositions that alter the immune response
US7318921B2 (en) * 1996-05-15 2008-01-15 Altarex Medical Corp. Therapeutic compositions that alter the immune response
US7361346B1 (en) 1996-05-15 2008-04-22 Altarex Corp. Therapeutic compositions that produce an immune response
ATE233102T1 (de) * 1996-05-15 2003-03-15 Altarex Inc Verfahren und zusammensetzung zur umgestaltung multi-epitopischer antigene um die immunantwort einzuleiten
US20060159688A1 (en) * 1996-05-15 2006-07-20 Ragupathy Madiyalakan Method for diagnosing efficacy of xenotypic antibody therapy
US20010051131A1 (en) * 1996-06-19 2001-12-13 Evan C. Unger Methods for delivering bioactive agents
US7789841B2 (en) 1997-02-06 2010-09-07 Exogen, Inc. Method and apparatus for connective tissue treatment
US5904659A (en) 1997-02-14 1999-05-18 Exogen, Inc. Ultrasonic treatment for wounds
US6582392B1 (en) 1998-05-01 2003-06-24 Ekos Corporation Ultrasound assembly for use with a catheter
US6723063B1 (en) 1998-06-29 2004-04-20 Ekos Corporation Sheath for use with an ultrasound element
US7452551B1 (en) 2000-10-30 2008-11-18 Imarx Therapeutics, Inc. Targeted compositions for diagnostic and therapeutic use
US6416740B1 (en) * 1997-05-13 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Acoustically active drug delivery systems
ATE419789T1 (de) 1997-05-23 2009-01-15 Prorhythm Inc Wegwerfbarer fokussierender ultraschallapplikator hoher intensität
US20010003580A1 (en) * 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
US20020155576A1 (en) * 1998-02-10 2002-10-24 Mills Stanley L. Metal-chelated nucleic acid binding peptides for in vivo detection and therapy of disease
DE19821968A1 (de) * 1998-05-18 1999-11-25 Studiengesellschaft Kohle Mbh Verfahren zur Modifizierung der Dispergiereigenschaften von metallorganisch-prästabilisierten bzw. -vorbehandelten Nanometallkolloiden
CA2337361C (en) * 1998-07-13 2010-11-16 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Targeted site specific drug delivery compositions and method of use
KR100649035B1 (ko) * 1998-07-13 2006-11-24 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 네브라스카 표적화된 부위특이적 약물 송달 조성물 및 사용방법
US6284222B1 (en) 1998-11-03 2001-09-04 Medi--Physics, Inc. Hyperpolarized helium-3 microbubble gas entrapment methods
US6309355B1 (en) * 1998-12-22 2001-10-30 The Regents Of The University Of Michigan Method and assembly for performing ultrasound surgery using cavitation
US7410469B1 (en) 1999-05-21 2008-08-12 Exogen, Inc. Apparatus and method for ultrasonically and electromagnetically treating tissue
AU768759B2 (en) * 1999-06-14 2004-01-08 Exogen, Inc. Method and kit for cavitation-induced tissue healing with low intensity ultrasound
AU7362400A (en) 1999-09-10 2001-04-10 Transurgical, Inc. Occlusion of tubular anatomical structures by energy application
US7220401B2 (en) * 1999-09-24 2007-05-22 Barnes-Jewish Hospital Blood clot-targeted nanoparticles
CN1182874C (zh) * 1999-10-29 2005-01-05 安增子摩祺株式会社 糖尿病性局部缺血疾病的基因治疗制剂
US7061237B2 (en) 2000-07-13 2006-06-13 The Regents Of The University Of California Remote NMR/MRI detection of laser polarized gases
US6652833B2 (en) * 2000-07-13 2003-11-25 The Regents Of The University Of California Functionalized active-nucleus complex sensor
US20030165431A1 (en) * 2000-07-13 2003-09-04 The Regents Of The University Of California Method for detecting macromolecular conformational change and binding information
NO312338B1 (no) * 2000-08-25 2002-04-29 Gunnar Myhr Anordning for selektiv celle- eller virusödeleggelse hos en levende organisme
US6690962B2 (en) * 2000-09-15 2004-02-10 Institut fur Diagnostikforshung GmbH Process for graphic visualization and diagnosis of thrombi by means of nuclear spin tomography with use of particulate contrast media
US7179449B2 (en) * 2001-01-30 2007-02-20 Barnes-Jewish Hospital Enhanced ultrasound detection with temperature-dependent contrast agents
DE10108799A1 (de) * 2001-02-19 2002-09-05 Laser & Med Tech Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Ultraschallimpfung von biologischem Zellmaterial
WO2002072201A1 (en) 2001-03-08 2002-09-19 The Regents Of The University Of California Transcutaneous spine trauma and disorders treatment using ultrasonically induced confined heat zone
US20020192688A1 (en) * 2001-04-05 2002-12-19 Xiaoming Yang Imaging nucleic acid delivery
US7846096B2 (en) 2001-05-29 2010-12-07 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Method for monitoring of medical treatment using pulse-echo ultrasound
US20030013972A1 (en) 2001-05-29 2003-01-16 Makin Inder Raj. S. Treatment of lung lesions using ultrasound
US7211044B2 (en) 2001-05-29 2007-05-01 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Method for mapping temperature rise using pulse-echo ultrasound
US6676855B2 (en) * 2001-08-02 2004-01-13 Duke University Use of a blood-flow decrease preventing agent in conjunction with insufflating gas
US7429248B1 (en) 2001-08-09 2008-09-30 Exogen, Inc. Method and apparatus for controlling acoustic modes in tissue healing applications
US20030044354A1 (en) * 2001-08-16 2003-03-06 Carpenter Alan P. Gas microsphere liposome composites for ultrasound imaging and ultrasound stimulated drug release
US6692515B2 (en) * 2001-11-07 2004-02-17 Frank H. Boehm, Jr. Surgical kit for repairing leaks in fluid carrying vessels and organs and method thereof
US6989891B2 (en) 2001-11-08 2006-01-24 Optiscan Biomedical Corporation Device and method for in vitro determination of analyte concentrations within body fluids
US7220239B2 (en) 2001-12-03 2007-05-22 Ekos Corporation Catheter with multiple ultrasound radiating members
US20030147812A1 (en) 2001-12-11 2003-08-07 Friedrich Ueberle Device and methods for initiating chemical reactions and for the targeted delivery of drugs or other agents
JP4167178B2 (ja) 2001-12-14 2008-10-15 イコス コーポレイション 血液の流れの再開の判定
US7700074B2 (en) * 2002-02-07 2010-04-20 Pettegrew Jay W Method and system for diagnosis of neuropsychiatric disorders including chronic alcoholism
US7407778B2 (en) * 2002-02-07 2008-08-05 Pettegrew Jay W Compounds, compositions and methods for treating neuropsychiatric disorders
DE10211886B4 (de) * 2002-03-18 2004-07-15 Dornier Medtech Gmbh Verfahren und Einrichtung zum Erzeugen bipolarer akustischer Impulse
US6869591B2 (en) * 2002-03-26 2005-03-22 Barnes-Jewish Hospital Paramagnetic particles that provide improved relaxivity
US8226629B1 (en) 2002-04-01 2012-07-24 Ekos Corporation Ultrasonic catheter power control
US20050260208A1 (en) * 2002-04-11 2005-11-24 Altarex Medical Corp. Binding agents and their use in targeting tumor cells
US9592409B2 (en) 2002-04-30 2017-03-14 The Regents Of The University Of California Methods for modifying electrical currents in neuronal circuits
US8086296B2 (en) * 2002-04-30 2011-12-27 Brainsonix Corporation Methods for modifying electrical currents in neuronal circuits
US7249604B1 (en) 2002-05-10 2007-07-31 Vasmo, Inc. Medical devices for occlusion of blood flow
DE10223196B4 (de) * 2002-05-24 2004-05-13 Dornier Medtech Systems Gmbh Verfahren und Einrichtung zum Transferieren von Molekülen in Zellen
US20090062644A1 (en) * 2002-06-07 2009-03-05 Mcmorrow Gerald System and method for ultrasound harmonic imaging
US20040049134A1 (en) * 2002-07-02 2004-03-11 Tosaya Carol A. System and methods for treatment of alzheimer's and other deposition-related disorders of the brain
US20050020945A1 (en) * 2002-07-02 2005-01-27 Tosaya Carol A. Acoustically-aided cerebrospinal-fluid manipulation for neurodegenerative disease therapy
US20060100514A1 (en) * 2002-07-08 2006-05-11 Prorhythm, Inc. Cardiac ablation using microbubbles
US7542793B2 (en) * 2002-08-22 2009-06-02 Mayo Foundation For Medical Education And Research MR-guided breast tumor ablation and temperature imaging system
JP4387947B2 (ja) * 2002-08-29 2009-12-24 株式会社東京大学Ｔｌｏ 超音波治療装置
US7926491B2 (en) * 2002-12-31 2011-04-19 Calypso Medical Technologies, Inc. Method and apparatus for sensing field strength signals to estimate location of a wireless implantable marker
DE602004029010D1 (de) * 2003-02-04 2010-10-21 Bracco Suisse Sa Ultraschall kontrastmittel und verfahren zur erstellung
US20070128117A1 (en) * 2003-02-04 2007-06-07 Bracco International B.V. Ultrasound contrast agents and process for the preparation thereof
US20040156846A1 (en) * 2003-02-06 2004-08-12 Triton Biosystems, Inc. Therapy via targeted delivery of nanoscale particles using L6 antibodies
EP1641806B1 (en) * 2003-05-29 2009-07-29 Jay W. Pettegrew Glycerophosphocholine and its derivatives for medical imaging of neuropsychiatric disorders
US20060257842A1 (en) * 2003-05-29 2006-11-16 Pettegrew Jay W Cryopreservation media and molecules
DE10359252A1 (de) * 2003-12-17 2005-07-28 Siemens Ag Navigierte Wärmebehandlung von Tumoren mit enzymumhüllten Eisenpartikeln
CA2547024C (en) * 2003-12-22 2013-12-17 Bracco Research Sa Gas-filled microvesicle assembly for contrast imaging
US20050152844A1 (en) * 2004-01-09 2005-07-14 Barbut Denise R. Transpulmonary systemic cooling using liquid mists
CA2553165A1 (en) 2004-01-29 2005-08-11 Ekos Corporation Method and apparatus for detecting vascular conditions with a catheter
US20050215882A1 (en) * 2004-03-23 2005-09-29 The Regents Of The University Of Michigan Noninvasive method to determine fat content of tissues using MRI
US20050240105A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Mast T D Method for reducing electronic artifacts in ultrasound imaging
US7494467B2 (en) 2004-04-16 2009-02-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Medical system having multiple ultrasound transducers or an ultrasound transducer and an RF electrode
US7883468B2 (en) 2004-05-18 2011-02-08 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Medical system having an ultrasound source and an acoustic coupling medium
US7951095B2 (en) 2004-05-20 2011-05-31 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Ultrasound medical system
US7473250B2 (en) 2004-05-21 2009-01-06 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Ultrasound medical system and method
US7806839B2 (en) 2004-06-14 2010-10-05 Ethicon Endo-Surgery, Inc. System and method for ultrasound therapy using grating lobes
US7632924B2 (en) 2004-06-18 2009-12-15 Ambrx, Inc. Antigen-binding polypeptides and their uses
JP4837663B2 (ja) * 2004-08-18 2011-12-14 ブラッコ・シュイス・ソシエテ・アノニム 造影画像化のためのガス充填微小胞組成物
US7452357B2 (en) 2004-10-22 2008-11-18 Ethicon Endo-Surgery, Inc. System and method for planning treatment of tissue
US7833221B2 (en) * 2004-10-22 2010-11-16 Ethicon Endo-Surgery, Inc. System and method for treatment of tissue using the tissue as a fiducial
US20060127467A1 (en) * 2004-12-14 2006-06-15 Watkin Kenneth L Nanoparticles for delivery of therapeutic agents using ultrasound and associated methods
US20060246044A1 (en) 2004-12-15 2006-11-02 Dornier Medtech System Gmbh Methods for improving cell therapy and tissue regeneration in patients with cardiovascular and neurological diseases by means of shockwaves
CN100574810C (zh) * 2005-01-10 2009-12-30 重庆海扶(Hifu)技术有限公司 一种高强度聚焦超声治疗用质粒类助剂及其应用
US7364562B2 (en) * 2005-10-06 2008-04-29 Optiscan Biomedical Corp. Anti-clotting apparatus and methods for fluid handling system
US7858183B2 (en) * 2005-03-02 2010-12-28 Boston Scientific Scimed, Inc. Particles
WO2006096499A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Washington University Mr coronary angiography with a fluorinated nanoparticle contrast agent at 1.5 t
US20090295385A1 (en) * 2005-05-11 2009-12-03 Audrius Brazdeikis Magneto Sensor System and Method of Use
US20090221902A1 (en) * 2005-06-02 2009-09-03 Cancercure Technology As Ultrasound Treatment Center
US20070083120A1 (en) * 2005-09-22 2007-04-12 Cain Charles A Pulsed cavitational ultrasound therapy
US8057408B2 (en) * 2005-09-22 2011-11-15 The Regents Of The University Of Michigan Pulsed cavitational ultrasound therapy
US10219815B2 (en) 2005-09-22 2019-03-05 The Regents Of The University Of Michigan Histotripsy for thrombolysis
CN101325977A (zh) * 2005-12-08 2008-12-17 皇家飞利浦电子股份有限公司 使用Overhauser增强的NMR监测体内药物释放的系统和方法
WO2007120746A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Optiscan Biomedical Corporation Anti-clotting apparatus and methods for fluid handling system
EP2015846A2 (en) 2006-04-24 2009-01-21 Ekos Corporation Ultrasound therapy system
US8297959B2 (en) * 2006-05-03 2012-10-30 Terapia Celular, Ln, Inc. Systems for producing multilayered particles, fibers and sprays and methods for administering the same
EP2053974A2 (en) 2006-08-08 2009-05-06 Keter Medical Ltd. Imaging system
US20090169628A1 (en) 2006-10-17 2009-07-02 Armark Authentication Technologies, Llc Article and method for focused delivery of therapeutic and/or diagnostic materials
US8192363B2 (en) 2006-10-27 2012-06-05 Ekos Corporation Catheter with multiple ultrasound radiating members
US9050448B2 (en) * 2006-12-19 2015-06-09 Cedars-Sinai Medical Center Ultrasonic bath to increase tissue perfusion
US10188410B2 (en) * 2007-01-08 2019-01-29 Ekos Corporation Power parameters for ultrasonic catheter
US10182833B2 (en) * 2007-01-08 2019-01-22 Ekos Corporation Power parameters for ultrasonic catheter
US7805180B2 (en) * 2007-02-16 2010-09-28 Hitachi Medical Systems America, Inc. Method of modifying MR signals using ultrasound waves
JP2008212505A (ja) * 2007-03-07 2008-09-18 Hitachi Ltd Ｍｒｉ装置
WO2008144575A2 (en) 2007-05-18 2008-11-27 Optiscan Biomedical Corporation Fluid injection and safety system
GB0711662D0 (en) * 2007-06-15 2007-07-25 Cancercure As Magnetic resonance guided cancer treatment system
ES2471118T3 (es) 2007-06-22 2014-06-25 Ekos Corporation Método y aparato para el tratamiento de hemorragias intracraneales
WO2009036441A2 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Northwestern University Contrast agents
CA2699394C (en) 2007-09-17 2020-03-24 The Regents Of The University Of California Internalizing human monoclonal antibodies targeting prostate cancer cells in situ
WO2009088777A1 (en) * 2007-12-31 2009-07-16 Armark Authentication Technologies, Llc Article and method for focused delivery of therapeutic and/or diagnostic materials
EP2244788B1 (en) * 2008-01-14 2013-09-04 Koninklijke Philips Electronics N.V. Therapy system with temperature control
US20110110863A1 (en) 2008-05-02 2011-05-12 Celsense, Inc. Compositions and methods for producing emulsions for nuclear magnetic resonance techniques and other applications
US20090326529A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-31 Brace Christopher L Method and apparatus for reducing image artifacts in electronic ablation images
GB0811856D0 (en) * 2008-06-27 2008-07-30 Ucl Business Plc Magnetic microbubbles, methods of preparing them and their uses
EP2340051B1 (en) * 2008-09-10 2015-11-11 Koninklijke Philips N.V. Drug carrier providing mri contrast enhancement
WO2010037021A2 (en) * 2008-09-29 2010-04-01 Armark Authentication Technologies, Llc Spinneret and method of spinning fiber
US20100291214A1 (en) * 2008-12-23 2010-11-18 Armark Authentication Technologies, Llc Three-dimensional microfiber extrudate structure and process for forming three-dimensional microfiber extrudate structure
US20100291384A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 Armark Authentication Technologies, Llc Fiber having non-uniform composition and method for making same
EP2253308A1 (en) * 2009-05-22 2010-11-24 Ludwig-Maximilians-Universität München Pharmaceutical composition comprising microbubbles for targeted tumor therapy
WO2011003031A1 (en) 2009-07-03 2011-01-06 Ekos Corporation Power parameters for ultrasonic catheter
US8981770B2 (en) 2009-07-20 2015-03-17 Koninklijke Philips N.V. Apparatus and method for influencing and/or detecting magnetic particles
WO2011022411A2 (en) 2009-08-17 2011-02-24 Histosonics, Inc. Disposable acoustic coupling medium container
US9943708B2 (en) 2009-08-26 2018-04-17 Histosonics, Inc. Automated control of micromanipulator arm for histotripsy prostate therapy while imaging via ultrasound transducers in real time
US9901753B2 (en) 2009-08-26 2018-02-27 The Regents Of The University Of Michigan Ultrasound lithotripsy and histotripsy for using controlled bubble cloud cavitation in fractionating urinary stones
US8539813B2 (en) 2009-09-22 2013-09-24 The Regents Of The University Of Michigan Gel phantoms for testing cavitational ultrasound (histotripsy) transducers
US8593141B1 (en) 2009-11-24 2013-11-26 Hypres, Inc. Magnetic resonance system and method employing a digital squid
US8740835B2 (en) 2010-02-17 2014-06-03 Ekos Corporation Treatment of vascular occlusions using ultrasonic energy and microbubbles
EP2363136A1 (en) * 2010-03-02 2011-09-07 Fresenius Medical Care Deutschland GmbH Microvesicles (MVs) derived from adult stem cells for use in the therapeutic treatment of a tumor disease
US8970217B1 (en) 2010-04-14 2015-03-03 Hypres, Inc. System and method for noise reduction in magnetic resonance imaging
WO2011147926A2 (en) * 2010-05-26 2011-12-01 Erik Reimhult Magnetically responsive membrane structures
WO2012003457A1 (en) * 2010-07-01 2012-01-05 Mtm Research Llc Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
JP6291253B2 (ja) 2010-08-27 2018-03-14 イーコス・コーポレイシヨン 超音波カテーテル
ITRM20110022A1 (it) * 2011-01-21 2012-07-22 Gaio Paradossi Metodo per la preparazione di microbolle comprendenti un agente di contrasto
CN105388287A (zh) 2011-03-11 2016-03-09 内布拉斯加大学董事委员会 冠状动脉疾病的生物标志物
US11458290B2 (en) 2011-05-11 2022-10-04 Ekos Corporation Ultrasound system
US9144694B2 (en) 2011-08-10 2015-09-29 The Regents Of The University Of Michigan Lesion generation through bone using histotripsy therapy without aberration correction
DE102011088232A1 (de) * 2011-12-12 2013-06-13 Aktiebolaget Skf Lagerkäfig und Lagerkäfigsegment
US9049783B2 (en) 2012-04-13 2015-06-02 Histosonics, Inc. Systems and methods for obtaining large creepage isolation on printed circuit boards
US9636133B2 (en) 2012-04-30 2017-05-02 The Regents Of The University Of Michigan Method of manufacturing an ultrasound system
US20130331738A1 (en) * 2012-06-11 2013-12-12 Board Of Trustees University Of Arkansas Compositions and methods for potentiating sonothrombolysis
CN110464709A (zh) 2012-08-10 2019-11-19 德克萨斯州大学系统董事会 用于治疗中风的神经保护性脂质体组合物和方法
EP2903688A4 (en) 2012-10-05 2016-06-15 Univ Michigan BLADE-INDUCED COLOR DOPPLER FEEDBACK DURING A HISTOTRIPSIA
GB201223332D0 (en) * 2012-12-21 2013-02-06 Yeh James S Microparticle compositions
US10974078B2 (en) 2012-12-27 2021-04-13 Brainsonix Corporation Treating degenerative dementia with low intensity focused ultrasound pulsation (LIFUP) device
US9061133B2 (en) 2012-12-27 2015-06-23 Brainsonix Corporation Focused ultrasonic transducer navigation system
US10512794B2 (en) 2016-12-16 2019-12-24 Brainsonix Corporation Stereotactic frame
US20160030725A1 (en) 2013-03-14 2016-02-04 Ekos Corporation Method and apparatus for treatment of intracranial hemorrhages
JP6625966B2 (ja) 2013-03-15 2019-12-25 ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム 希ガスが豊富な液体ならびにその調製及び使用の方法
EP4166194A1 (en) 2013-07-03 2023-04-19 Histosonics, Inc. Histotripsy excitation sequences optimized for bubble cloud formation using shock scattering
US11432900B2 (en) 2013-07-03 2022-09-06 Histosonics, Inc. Articulating arm limiter for cavitational ultrasound therapy system
US10780298B2 (en) 2013-08-22 2020-09-22 The Regents Of The University Of Michigan Histotripsy using very short monopolar ultrasound pulses
US10092742B2 (en) 2014-09-22 2018-10-09 Ekos Corporation Catheter system
WO2016054079A1 (en) 2014-09-29 2016-04-07 Zyomed Corp. Systems and methods for blood glucose and other analyte detection and measurement using collision computing
EP4154915A1 (en) 2014-12-31 2023-03-29 Lantheus Medical Imaging, Inc. Lipid-encapsulated gas microsphere compositions and related methods
EP3307388B1 (en) 2015-06-10 2022-06-22 Ekos Corporation Ultrasound catheter
EP4230262A3 (en) 2015-06-24 2023-11-22 The Regents Of The University Of Michigan Histotripsy therapy systems for the treatment of brain tissue
US20180185485A1 (en) * 2015-07-01 2018-07-05 Stichting Katholieke Universiteit Polymeric Nanoparticles for Enhancing HIFU-Induced Ablation
SI3383920T1 (sl) 2015-11-30 2024-06-28 The Regents Of The University Of California Dostava tumorsko specifičnega koristnega tovora in imunska aktivacija z uporabo humanega protitelesa, ki cilja visoko specifičen površinski antigen tumorskih celic
US9554738B1 (en) 2016-03-30 2017-01-31 Zyomed Corp. Spectroscopic tomography systems and methods for noninvasive detection and measurement of analytes using collision computing
KR20180133527A (ko) 2016-05-04 2018-12-14 랜티우스 메디컬 이메징, 인크. 초음파 조영제의 제조 방법 및 장치
US20190201556A1 (en) 2016-05-16 2019-07-04 Mtm Research, Llc Fluorochemical targeted therapies
US9789210B1 (en) 2016-07-06 2017-10-17 Lantheus Medical Imaging, Inc. Methods for making ultrasound contrast agents
WO2018089829A1 (en) 2016-11-10 2018-05-17 Fortis Therapeutics, Inc. Cd46-specific effector cells and uses thereof
US20210315503A1 (en) * 2017-05-17 2021-10-14 Blue Storm Media, Inc. System and method for a health status display based on detected magnetic nanoparticles
EP3936140B1 (en) 2017-01-24 2023-08-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Thrombolytic agent for the treatment of thromboembolism
CA3252800A1 (en) 2018-05-07 2025-10-30 Mtm Research, Llc Photodynamic compositions and methods of use
TWI686210B (zh) * 2018-06-01 2020-03-01 國立清華大學 用以誘導病變組織血管正常化的套組及其用途
CN110548140B (zh) * 2018-06-01 2022-03-15 叶秩光 带氧微气泡用于制备诱导病变组织血管正常化套组的用途
CN113286552B (zh) 2018-11-28 2025-05-02 希斯托索尼克斯公司 组织摧毁术系统及方法
WO2021155026A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 The Regents Of The University Of Michigan Systems and methods for histotripsy immunosensitization
US11759661B2 (en) 2020-05-20 2023-09-19 Brainsonix Corporation Ultrasonic transducer treatment device
JP2023530477A (ja) 2020-06-18 2023-07-18 ヒストソニックス，インコーポレーテッド 組織破砕音響／患者結合システムおよび方法
EP4192511A1 (en) 2020-08-07 2023-06-14 Fortis Therapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting cd46 and methods of use thereof
US12257446B2 (en) 2020-08-24 2025-03-25 Brainsonix Corporation Systems and methods for neuromodulation of neuronal circuits using transcranial focused microwave pulses
EP4204084A4 (en) 2020-08-27 2024-10-09 The Regents Of The University Of Michigan ULTRASONIC TRANSDUCER WITH TRANSMIT-RECEIVE CAPABILITY FOR HISTOTRIPSY
EP4351718A4 (en) 2021-06-07 2025-03-26 The Regents of The University of Michigan MINIMALLY INVASIVE HISTOTRIPSY METHODS AND SYSTEMS
IL308943A (en) 2021-06-07 2024-01-01 Univ Michigan Regents All-inclusive ultrasound systems and methods that include histotripsy
DE102022204439A1 (de) * 2022-05-05 2023-11-09 B. Braun Melsungen Aktiengesellschaft Infusionssystem und Katheter für ein solches Infusionssystem
AU2023366591A1 (en) 2022-10-28 2025-04-24 Histosonics, Inc. Histotripsy systems and methods
WO2024220548A2 (en) * 2023-04-17 2024-10-24 University Of Southern California Molecular-mri using ccr2-targeted micelles for detection of lymph node metastases
WO2024221001A2 (en) 2023-04-20 2024-10-24 Histosonics, Inc. Histotripsy systems and associated methods including user interfaces and workflows for treatment planning and therapy

Family Cites Families (261)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3015128A (en) * 1960-08-18 1962-01-02 Southwest Res Inst Encapsulating apparatus
NL302030A (ja) 1962-12-21 1900-01-01
US3291843A (en) * 1963-10-08 1966-12-13 Du Pont Fluorinated vinyl ethers and their preparation
BE661981A (ja) * 1964-04-03
US3594326A (en) * 1964-12-03 1971-07-20 Ncr Co Method of making microscopic capsules
US3968203A (en) * 1965-10-01 1976-07-06 Jerome G. Spitzer Aerosol astringent composition
US3488714A (en) * 1966-09-19 1970-01-06 Dow Chemical Co Formed laminate structure and method of preparation
US3615972A (en) * 1967-04-28 1971-10-26 Dow Chemical Co Expansible thermoplastic polymer particles containing volatile fluid foaming agent and method of foaming the same
US3532500A (en) * 1967-07-25 1970-10-06 Eastman Kodak Co Light sensitive vesicular composition comprising an azido-s-triazine compound
US3557294A (en) * 1967-10-12 1971-01-19 Allied Chem Fluorinated ethers as inhalation convulsants
US3479811A (en) * 1967-11-29 1969-11-25 Dow Chemical Co Yarn and method of making the same
US3732172A (en) * 1968-02-28 1973-05-08 Ncr Co Process for making minute capsules and prefabricated system useful therein
US3650831A (en) * 1969-03-10 1972-03-21 Armour Dial Inc Method of cleaning surfaces
US4027007A (en) * 1970-12-09 1977-05-31 Colgate-Palmolive Company Antiperspirants formulated with borax
US3873564A (en) * 1971-03-03 1975-03-25 Synvar Ass 2-Imidazolinyl-3-oxide-1-oxypropionic acid
US4108806A (en) * 1971-12-06 1978-08-22 The Dow Chemical Company Thermoplastic expandable microsphere process and product
US4179546A (en) * 1972-08-28 1979-12-18 The Dow Chemical Company Method for expanding microspheres and expandable composition
US3960583A (en) * 1974-05-02 1976-06-01 Philadelphia Quartz Company Method of preparing modified hollow, largely spherical particles by spray drying
CH588887A5 (ja) * 1974-07-19 1977-06-15 Battelle Memorial Institute
US3945956A (en) * 1975-06-23 1976-03-23 The Dow Chemical Company Polymerization of styrene acrylonitrile expandable microspheres
US4138383A (en) * 1975-11-24 1979-02-06 California Institute Of Technology Preparation of small bio-compatible microspheres
GB1523965A (en) * 1976-03-19 1978-09-06 Ici Ltd Pharmaceutical compositions containing steroids
US4162282A (en) * 1976-04-22 1979-07-24 Coulter Electronics, Inc. Method for producing uniform particles
GB1599881A (en) * 1977-02-02 1981-10-07 Millington A R Preparation for diagnostic radiology
CH621479A5 (ja) * 1977-08-05 1981-02-13 Battelle Memorial Institute
CH624011A5 (ja) * 1977-08-05 1981-07-15 Battelle Memorial Institute
US4192859A (en) * 1978-09-29 1980-03-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Contrast media containing liposomes as carriers
US4310506A (en) * 1979-02-22 1982-01-12 California Institute Of Technology Means of preparation and applications of liposomes containing high concentrations of entrapped ionic species
US4276885A (en) * 1979-05-04 1981-07-07 Rasor Associates, Inc Ultrasonic image enhancement
US4265251A (en) * 1979-06-28 1981-05-05 Rasor Associates, Inc. Method of determining pressure within liquid containing vessel
US4303736A (en) 1979-07-20 1981-12-01 Leonard Torobin Hollow plastic microspheres
US4310505A (en) * 1979-11-08 1982-01-12 California Institute Of Technology Lipid vesicles bearing carbohydrate surfaces as lymphatic directed vehicles for therapeutic and diagnostic substances
US4342826A (en) * 1980-02-04 1982-08-03 Collaborative Research, Inc. Immunoassay products and methods
US4421562A (en) * 1980-04-13 1983-12-20 Pq Corporation Manufacturing process for hollow microspheres
US4344929A (en) * 1980-04-25 1982-08-17 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4315514A (en) * 1980-05-08 1982-02-16 William Drewes Method and apparatus for selective cell destruction
US4331654A (en) * 1980-06-13 1982-05-25 Eli Lilly And Company Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres
US4681119A (en) * 1980-11-17 1987-07-21 Schering Aktiengesellschaft Method of production and use of microbubble precursors
CA1170569A (en) 1980-11-17 1984-07-10 Julia S. Rasor Microbubble precursors and methods for their production and use
US4657756A (en) * 1980-11-17 1987-04-14 Schering Aktiengesellschaft Microbubble precursors and apparatus for their production and use
US4442843A (en) * 1980-11-17 1984-04-17 Schering, Ag Microbubble precursors and methods for their production and use
US4420442A (en) * 1981-04-13 1983-12-13 Pq Corporation Manufacturing process for hollow microspheres
US4533254A (en) * 1981-04-17 1985-08-06 Biotechnology Development Corporation Apparatus for forming emulsions
EP0068961A3 (fr) * 1981-06-26 1983-02-02 Thomson-Csf Dispositif d'échauffement localisé de tissus biologiques
US4426330A (en) * 1981-07-20 1984-01-17 Lipid Specialties, Inc. Synthetic phospholipid compounds
US4534899A (en) * 1981-07-20 1985-08-13 Lipid Specialties, Inc. Synthetic phospholipid compounds
US4569836A (en) * 1981-08-27 1986-02-11 Gordon Robert T Cancer treatment by intracellular hyperthermia
EP0088773B1 (en) * 1981-09-23 1987-09-09 M.B. Fillers Pty. Ltd. Hollow, bilayered silicate microspheres
DE3141641A1 (de) 1981-10-16 1983-04-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung
BR8107560A (pt) * 1981-11-19 1983-07-05 Luiz Romariz Duarte Estimulacao ultra-sonica da consolidacao de fraturas osseas
US4540629A (en) * 1982-04-08 1985-09-10 Pq Corporation Hollow microspheres with organosilicon-silicate walls
DE3225848A1 (de) * 1982-07-07 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Kortikoidhaltige zubereitung zur topischen applikation
FR2534487B1 (fr) 1982-10-15 1988-06-10 Dior Christian Parfums Procede d'homogeneisation de dispersions de phases lamellaires lipidiques hydratees, et suspensions obtenues par ce procede
EP0111386B1 (en) * 1982-10-26 1987-11-19 University Of Aberdeen Ultrasound hyperthermia unit
US4603044A (en) * 1983-01-06 1986-07-29 Technology Unlimited, Inc. Hepatocyte Directed Vesicle delivery system
US4731239A (en) * 1983-01-10 1988-03-15 Gordon Robert T Method for enhancing NMR imaging; and diagnostic use
US4718433A (en) * 1983-01-27 1988-01-12 Feinstein Steven B Contrast agents for ultrasonic imaging
US4572203A (en) * 1983-01-27 1986-02-25 Feinstein Steven B Contact agents for ultrasonic imaging
US4775522A (en) * 1983-03-04 1988-10-04 Children's Hospital Research Foundation, A Division Of Children's Hospital Medical Center NMR compositions for indirectly detecting a dissolved gas in an animal
US4981692A (en) * 1983-03-24 1991-01-01 The Liposome Company, Inc. Therapeutic treatment by intramammary infusion
US5141738A (en) 1983-04-15 1992-08-25 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof
US4485193A (en) 1983-05-10 1984-11-27 The Dow Chemical Company Expandable synthetic resinous thermoplastic particles, method for the preparation thereof and the application therefor
US4544545A (en) * 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
US4900540A (en) * 1983-06-20 1990-02-13 Trustees Of The University Of Massachusetts Lipisomes containing gas for ultrasound detection
JPS6019033A (ja) 1983-07-12 1985-01-31 Matsumoto Yushi Seiyaku Kk 中空マイクロバル−ンおよびその製法
US4615879A (en) * 1983-11-14 1986-10-07 Vanderbilt University Particulate NMR contrast agents for gastrointestinal application
FR2563725B1 (fr) * 1984-05-03 1988-07-15 Dory Jacques Appareil d'examen et de localisation de tumeurs par ultrasons muni d'un dispositif de traitement localise par hyperthermie
JPH0753661B2 (ja) * 1984-03-08 1995-06-07 フアレス フアーマスーチカル リサーチ エヌブイ プロ―リポソーム組成物及びリポソームの水性分散物を作る方法
GB8407557D0 (en) * 1984-03-23 1984-05-02 Hayward J A Polymeric lipsomes
US4728575A (en) * 1984-04-27 1988-03-01 Vestar, Inc. Contrast agents for NMR imaging
US5008109A (en) * 1984-05-25 1991-04-16 Vestar, Inc. Vesicle stabilization
US5008050A (en) * 1984-06-20 1991-04-16 The Liposome Company, Inc. Extrusion technique for producing unilamellar vesicles
US4620546A (en) * 1984-06-30 1986-11-04 Kabushiki Kaisha Toshiba Ultrasound hyperthermia apparatus
SE8403905D0 (sv) * 1984-07-30 1984-07-30 Draco Ab Liposomes and steroid esters
US4767610A (en) 1984-10-19 1988-08-30 The Regents Of The University Of California Method for detecting abnormal cell masses in animals
US4789501A (en) * 1984-11-19 1988-12-06 The Curators Of The University Of Missouri Glass microspheres
US4921706A (en) * 1984-11-20 1990-05-01 Massachusetts Institute Of Technology Unilamellar lipid vesicles and method for their formation
US4830858A (en) * 1985-02-11 1989-05-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Spray-drying method for preparing liposomes and products produced thereby
US4689986A (en) * 1985-03-13 1987-09-01 The University Of Michigan Variable frequency gas-bubble-manipulating apparatus and method
US5186922A (en) 1985-03-15 1993-02-16 See/Shell Biotechnology, Inc. Use of biodegradable microspheres labeled with imaging energy constrast materials
US4663161A (en) * 1985-04-22 1987-05-05 Mannino Raphael J Liposome methods and compositions
JPS63500175A (ja) * 1985-05-22 1988-01-21 リポソ−ム　テクノロジ−，インコ−ポレイテツド リポソ−ム吸入法および吸入システム
EP0216730B1 (en) 1985-08-12 1991-01-23 Battelle Memorial Institute Porous spherical glass filtrating beads and method for the manufacturing thereof
US4684479A (en) * 1985-08-14 1987-08-04 Arrigo Joseph S D Surfactant mixtures, stable gas-in-liquid emulsions, and methods for the production of such emulsions from said mixtures
US4938947A (en) * 1985-11-01 1990-07-03 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Aerosol composition for in vivo imaging
US4987154A (en) * 1986-01-14 1991-01-22 Alliance Pharmaceutical Corp. Biocompatible, stable and concentrated fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport in internal animal use
US5080885A (en) 1986-01-14 1992-01-14 Alliance Pharmaceutical Corp. Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport
US4927623A (en) * 1986-01-14 1990-05-22 Alliance Pharmaceutical Corp. Dissolution of gas in a fluorocarbon liquid
US5077036A (en) 1986-01-14 1991-12-31 Alliance Pharmaceutical Corp. Biocompatible stable fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport comprising 40-125% wt./volume fluorocarbon combined with a phospholipid
US4865836A (en) * 1986-01-14 1989-09-12 Fluoromed Pharmaceutical, Inc. Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport
US5536753A (en) 1986-01-24 1996-07-16 Children's Hospital Research Foundation, A Division Of Children's Hospital Medical Center And Hemagen/Pfc Stable perfluorocarbon and oil emulsions
US5514720A (en) 1986-07-09 1996-05-07 Hemagen/Pfc Stable emulsions of highly fluorinated organic compounds
DE3785054T2 (de) 1986-01-24 1993-07-08 Childrens Hosp Medical Center Stabile emulsionen von stark fluorierten, organischen verbindungen.
US5684050A (en) 1986-01-24 1997-11-04 Hemagen/Pfc Stable emulsions of highly fluorinated organic compounds
US4737323A (en) * 1986-02-13 1988-04-12 Liposome Technology, Inc. Liposome extrusion method
US4834964A (en) * 1986-03-07 1989-05-30 M.R.I., Inc. Use of charged nitroxides as NMR image enhancing agents for CSF
JPH0751496B2 (ja) * 1986-04-02 1995-06-05 武田薬品工業株式会社 リポソ−ムの製造法
DE3614657A1 (de) 1986-04-30 1987-11-05 Dornier Medizintechnik Pharmaka enthaltende lipidvesikel, verfahren zu ihrer herstellung und einbringung in den koerper eines lebewesens und freisetzung der in den lipidvesikeln enthaltende pharmaka
FR2602774B1 (fr) * 1986-07-29 1990-10-19 Atta Nouvelles molecules amphiphiles polyhydroxylees et perfluoroalkylees ayant des proprietes tensioactives
IL79559A0 (en) 1986-07-29 1986-10-31 Univ Ramot Contrast agents for nmr medical imaging
US4728578A (en) * 1986-08-13 1988-03-01 The Lubrizol Corporation Compositions containing basic metal salts and/or non-Newtonian colloidal disperse systems and vinyl aromatic containing polymers
US4776991A (en) * 1986-08-29 1988-10-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Scaled-up production of liposome-encapsulated hemoglobin
US4781871A (en) * 1986-09-18 1988-11-01 Liposome Technology, Inc. High-concentration liposome processing method
US4769241A (en) * 1986-09-23 1988-09-06 Alpha Therapeutic Corporation Apparatus and process for oxygenation of liquid state dissolved oxygen-carrying formulation
ZW11287A1 (en) * 1986-11-04 1989-01-25 Aeci Ltd Process for the production of an explosive
DE3637926C1 (de) 1986-11-05 1987-11-26 Schering Ag Ultraschall-Manometrieverfahren in einer Fluessigkeit mittels Mikroblaeschen
US5049388A (en) 1986-11-06 1991-09-17 Research Development Foundation Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use
US4863717A (en) * 1986-11-10 1989-09-05 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Methods for circumventing the problem of free radial reduction associated with the use of stable nitroxide free radicals as contrast agents for magnetic reasonance imaging
US4933121A (en) * 1986-12-10 1990-06-12 Ciba Corning Diagnostics Corp. Process for forming liposomes
DK175531B1 (da) 1986-12-15 2004-11-22 Nexstar Pharmaceuticals Inc Leveringsvehikel med amphiphil-associeret aktiv bestanddel
US5283255A (en) 1987-01-20 1994-02-01 The University Of British Columbia Wavelength-specific cytotoxic agents
CA1321048C (en) * 1987-03-05 1993-08-10 Robert W. J. Lencki Microspheres and method of producing same
US5000960A (en) * 1987-03-13 1991-03-19 Micro-Pak, Inc. Protein coupling to lipid vesicles
US5219538A (en) 1987-03-13 1993-06-15 Micro-Pak, Inc. Gas and oxygen carrying lipid vesicles
US4895876A (en) 1987-03-20 1990-01-23 Air Products And Chemicals, Inc. Concentrated stable fluorochemical aqueous emulsions containing triglycerides
US4866096A (en) 1987-03-20 1989-09-12 Air Products And Chemicals, Inc. Stable fluorochemical aqueous emulsions
CH672733A5 (ja) 1987-05-22 1989-12-29 Bracco Ind Chimica Spa
ES2058714T3 (es) * 1987-06-23 1994-11-01 Nycomed Innovation Ab Mejoras introducidas en formacion de imagenes por resonancia magnetica.
US5354549A (en) 1987-07-24 1994-10-11 Nycomed Imaging As Iodinated esters
DE3741201A1 (de) 1987-12-02 1989-06-15 Schering Ag Ultraschallarbeitsverfahren und mittel zu dessen durchfuehrung
IE61591B1 (en) 1987-12-29 1994-11-16 Molecular Biosystems Inc Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production
US4844882A (en) * 1987-12-29 1989-07-04 Molecular Biosystems, Inc. Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent
DE58908194D1 (de) 1988-02-05 1994-09-22 Schering Ag Ultraschallkontrastmittel, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als diagnostika und therapeutika.
DE3803972A1 (de) 1988-02-05 1989-08-10 Schering Ag Ultraschallkontrastmittel
US5425366A (en) 1988-02-05 1995-06-20 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging
US4898734A (en) * 1988-02-29 1990-02-06 Massachusetts Institute Of Technology Polymer composite for controlled release or membrane formation
DE3812816A1 (de) 1988-04-16 1989-11-02 Lawaczeck Ruediger Dipl Phys P Verfahren zur solubilisierung von liposomen und/oder biologischer membranen sowie deren verwendung
US5171755A (en) 1988-04-29 1992-12-15 Hemagen/Pfc Emulsions of highly fluorinated organic compounds
US4893624A (en) * 1988-06-21 1990-01-16 Massachusetts Institute Of Technology Diffuse focus ultrasound hyperthermia system
DE3824354A1 (de) 1988-07-19 1990-01-25 Basf Ag, 67063 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von zellhaltigen kunststoffen nach dem polyisocyanat-polyadditionsverfahren mittels lagerstabiler, treibmittelhaltiger emulsionen und diese emulsionen
US4993415A (en) * 1988-08-19 1991-02-19 Alliance Pharmaceutical Corp. Magnetic resonance imaging with perfluorocarbon hydrides
US4996041A (en) * 1988-08-19 1991-02-26 Toshiyuki Arai Method for introducing oxygen-17 into tissue for imaging in a magnetic resonance imaging system
DE3828905A1 (de) 1988-08-23 1990-03-15 Schering Ag Mittel bestehend aus cavitate oder clathrate bildenden wirt/gast-komplexen als kontrastmittel
US5045304A (en) 1988-08-31 1991-09-03 Wayne State University Contras agent having an imaging agent coupled to viable granulocytes for use in magnetic resonance imaging of abscess and a method of preparing and using same
DE3829999A1 (de) 1988-09-01 1990-03-15 Schering Ag Ultraschallverfahren und schaltungen zu deren durchfuehrung
US5410516A (en) 1988-09-01 1995-04-25 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic processes and circuits for performing them
US4957656A (en) * 1988-09-14 1990-09-18 Molecular Biosystems, Inc. Continuous sonication method for preparing protein encapsulated microbubbles
IL91664A (en) 1988-09-28 1993-05-13 Yissum Res Dev Co Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release
FR2637182B1 (fr) 1988-10-03 1992-11-06 Lvmh Rech Compositions a base de phases lamellaires lipidiques hydratees ou de liposomes contenant un ecdysteroide, de preference l'ecdysterone, ou l'un de ses derives; et compositions cosmetiques, pharmaceutiques, notamment dermatologiques, de sericulture ou phytosanitaires l'incorporant
US5114703A (en) 1989-05-30 1992-05-19 Alliance Pharmaceutical Corp. Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions
EP0478686B1 (en) 1989-06-22 1993-08-11 Applications Et Transferts De Technologies Avancees Atta Fluorine and phosphorous-containing amphiphilic molecules with surfactant properties
FR2649335B1 (fr) 1989-07-05 1991-09-20 Texinfine Sa Procede et dispositif de production directe de liposomes
US5019370A (en) 1989-07-10 1991-05-28 University Of Kentucky Research Foundation Biodegradable, low biological toxicity radiographic contrast medium and method of x-ray imaging
US5194266A (en) 1989-08-08 1993-03-16 Liposome Technology, Inc. Amphotericin B/cholesterol sulfate composition and method
US5562608A (en) 1989-08-28 1996-10-08 Biopulmonics, Inc. Apparatus for pulmonary delivery of drugs with simultaneous liquid lavage and ventilation
US5620689A (en) 1989-10-20 1997-04-15 Sequus Pharmaceuuticals, Inc. Liposomes for treatment of B-cell and T-cell disorders
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5773024A (en) * 1989-12-22 1998-06-30 Imarx Pharmaceutical Corp. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5580575A (en) 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US5334381A (en) 1989-12-22 1994-08-02 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5542935A (en) 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US5305757A (en) 1989-12-22 1994-04-26 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US5149319A (en) 1990-09-11 1992-09-22 Unger Evan C Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids
US5469854A (en) 1989-12-22 1995-11-28 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of preparing gas-filled liposomes
US5230882A (en) 1989-12-22 1993-07-27 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5922304A (en) * 1989-12-22 1999-07-13 Imarx Pharmaceutical Corp. Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents
US5123414A (en) 1989-12-22 1992-06-23 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5228446A (en) 1989-12-22 1993-07-20 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US5352435A (en) 1989-12-22 1994-10-04 Unger Evan C Ionophore containing liposomes for ultrasound imaging
US5585112A (en) * 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US5088499A (en) 1989-12-22 1992-02-18 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5209720A (en) 1989-12-22 1993-05-11 Unger Evan C Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids using gas filled liposomes
DE4004430A1 (de) 1990-02-09 1991-08-14 Schering Ag Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel
US5578292A (en) 1991-11-20 1996-11-26 Bracco International B.V. Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof
US5445813A (en) 1992-11-02 1995-08-29 Bracco International B.V. Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography
IN172208B (ja) 1990-04-02 1993-05-01 Sint Sa
US5556610A (en) 1992-01-24 1996-09-17 Bracco Research S.A. Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method
US5672585A (en) 1990-04-06 1997-09-30 La Jolla Cancer Research Foundation Method and composition for treating thrombosis
US5358702A (en) 1990-04-10 1994-10-25 Unger Evan C Methoxylated gel particle contrast media for improved diagnostic imaging
US5078994A (en) 1990-04-12 1992-01-07 Eastman Kodak Company Microgel drug delivery system
JPH03297475A (ja) 1990-04-16 1991-12-27 Ken Ishihara 共振音波により薬物の放出を制御する方法
US5137928A (en) 1990-04-26 1992-08-11 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5190982A (en) 1990-04-26 1993-03-02 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
US5205287A (en) 1990-04-26 1993-04-27 Hoechst Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents
AU636481B2 (en) 1990-05-18 1993-04-29 Bracco International B.V. Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography
US5196348A (en) 1990-06-11 1993-03-23 Air Products And Chemicals, Inc. Perfluoro-crown ethers in fluorine magnetic resonance spectroscopy of biopsied tissue
US5315997A (en) 1990-06-19 1994-05-31 Molecular Biosystems, Inc. Method of magnetic resonance imaging using diamagnetic contrast
US5215680A (en) * 1990-07-10 1993-06-01 Cavitation-Control Technology, Inc. Method for the production of medical-grade lipid-coated microbubbles, paramagnetic labeling of such microbubbles and therapeutic uses of microbubbles
IL95743A (en) 1990-09-19 1993-02-21 Univ Ramot Method of measuring blood flow
CA2068334C (en) 1990-10-05 1996-09-03 Bracco International B.V. Method for the preparation of stable suspensions of hollow gas-filled microspheres suitable for ultrasonic echography
US5487390A (en) 1990-10-05 1996-01-30 Massachusetts Institute Of Technology Gas-filled polymeric microbubbles for ultrasound imaging
WO1992011033A1 (en) 1990-12-20 1992-07-09 Arch Development Corporation Control of gene expression by ionizing radiation
US5107842A (en) 1991-02-22 1992-04-28 Molecular Biosystems, Inc. Method of ultrasound imaging of the gastrointestinal tract
EP0732106A3 (en) 1991-03-22 2003-04-09 Katsuro Tachibana Microbubbles containing booster for therapy of disease with ultrasound
GB9106686D0 (en) 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9106673D0 (en) 1991-03-28 1991-05-15 Hafslund Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
US5205290A (en) 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
US5874062A (en) 1991-04-05 1999-02-23 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents
US5496535A (en) 1991-04-12 1996-03-05 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorocarbon contrast media for use with MRI and radiographic imaging
US5147631A (en) 1991-04-30 1992-09-15 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Porous inorganic ultrasound contrast agents
DK0586524T3 (ja) 1991-06-03 1997-05-20 Nycomed Imaging As
JP2868335B2 (ja) 1991-06-13 1999-03-10 富士通株式会社 交換機及び交換機における切断通知方法
GB9116610D0 (en) 1991-08-01 1991-09-18 Danbiosyst Uk Preparation of microparticles
KR100191303B1 (ko) 1991-09-17 1999-06-15 씨. 큐웨이 스티븐 기체상의 초음파 조영제 및 초음파 조영제로서 사용하기 위한 기체를 선택하는 방법
MX9205298A (es) 1991-09-17 1993-05-01 Steven Carl Quay Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido
US5409688A (en) 1991-09-17 1995-04-25 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Gaseous ultrasound contrast media
US5362477A (en) 1991-10-25 1994-11-08 Mallinckrodt Medical, Inc. 19F magnetic resonance imaging agents which include a nitroxide moiety
US5196183A (en) 1991-12-04 1993-03-23 Sterling Winthrop Inc. Contrast agents for ultrasound imaging
US5403575A (en) 1991-12-12 1995-04-04 Hemagen/Pfc Highly fluorinated, chloro-substituted organic compound-containing emulsions and methods of using them
GB9200388D0 (en) 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9200391D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
GB9200387D0 (en) * 1992-01-09 1992-02-26 Nycomed As Improvements in or relating to contrast agents
IL104084A (en) 1992-01-24 1996-09-12 Bracco Int Bv Long-lasting aqueous suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles their preparation and contrast agents consisting of them
US5470582A (en) 1992-02-07 1995-11-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous polymeric microparticles
JP3325300B2 (ja) 1992-02-28 2002-09-17 株式会社東芝 超音波治療装置
US5247935A (en) 1992-03-19 1993-09-28 General Electric Company Magnetic resonance guided focussed ultrasound surgery
WO1993020802A1 (en) 1992-04-09 1993-10-28 Northwestern University Acoustically reflective liposomes and methods to make and use the same
US5858399A (en) 1992-04-09 1999-01-12 Northwestern University Acoustically reflective liposomes and methods to make and use the same
US5339814A (en) 1992-04-14 1994-08-23 Lasker Sigmund E Process for visualizing tissue metabolism using oxygen-17
US5846516A (en) 1992-06-03 1998-12-08 Alliance Pharmaceutial Corp. Perfluoroalkylated amphiphilic phosphorus compounds: preparation and biomedical applications
DE4221256C2 (de) 1992-06-26 1997-07-10 Lancaster Group Ag Galenische Zusammensetzung für die topische Anwendung
US5552155A (en) 1992-12-04 1996-09-03 The Liposome Company, Inc. Fusogenic lipsomes and methods for making and using same
US5558855A (en) 1993-01-25 1996-09-24 Sonus Pharmaceuticals Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
CA2154590C (en) 1993-01-25 2001-06-12 Steven C. Quay Phase shift colloids as ultrasound contrast agents
FR2700952B1 (fr) 1993-01-29 1995-03-17 Oreal Nouvelles compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques sous forme de gels aqueux modifiés par addition de microsphères expansées.
NZ262679A (en) 1993-02-22 1997-08-22 Vivorx Pharmaceuticals Inc Compositions for in vivo delivery of pharmaceutical agents where the agents are contained in a polymeric shell
US5362478A (en) 1993-03-26 1994-11-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell
AU6365894A (en) 1993-03-16 1994-10-11 Alliance Pharmaceutical Corporation Fluorocarbon compositions containing a visible or fluorescent label
ATE156706T1 (de) * 1993-03-17 1997-08-15 Silica Gel Gmbh Superparamagnetische teilchen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben
US5567415A (en) 1993-05-12 1996-10-22 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Ultrasound contrast agents and methods for their manufacture and use
US5701899A (en) 1993-05-12 1997-12-30 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Perfluorobutane ultrasound contrast agent and methods for its manufacture and use
US5716597A (en) 1993-06-04 1998-02-10 Molecular Biosystems, Inc. Emulsions as contrast agents and method of use
PL312387A1 (en) 1993-07-02 1996-04-15 Molecular Biosystems Inc Proteinous microbeads of encapsulated non-dissolving gas and method of making them and their application as ultrasonic visualisation medium
US5855865A (en) 1993-07-02 1999-01-05 Molecular Biosystems, Inc. Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas
US5565215A (en) 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
DK0711179T3 (da) 1993-07-30 2005-02-14 Imcor Pharmaceutical Co Stabiliserede sammensætninger med mikrobobler til ultralyd
AU7655194A (en) 1993-09-09 1995-03-27 Schering Aktiengesellschaft Active principles and gas containing microparticles
US5433204A (en) 1993-11-16 1995-07-18 Camilla Olson Method of assessing placentation
DE69527194T2 (de) 1994-03-28 2003-02-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Liposomen enthaltend ein röntgen- oder ultraschallkontrastmittel
US5545396A (en) 1994-04-08 1996-08-13 The Research Foundation Of State University Of New York Magnetic resonance imaging using hyperpolarized noble gases
CA2189366A1 (en) 1994-05-03 1995-11-09 Kenneth J. Widder Composition for ultrasonically quantitating myocardial perfusion
US5571797A (en) 1994-05-11 1996-11-05 Arch Development Corporation Method of inducing gene expression by ionizing radiation
US5502094A (en) 1994-05-20 1996-03-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Physiologically acceptable emulsions containing perfluorocarbon ether hydrides and methods for use
US5736121A (en) 1994-05-23 1998-04-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized homogenous suspensions as computed tomography contrast agents
US5571498A (en) 1994-06-02 1996-11-05 Hemagen/Pfc Emulsions of paramagnetic contrast agents for magnetic resonance imaging (MRI).
US6159445A (en) 1994-07-20 2000-12-12 Nycomed Imaging As Light imaging contrast agents
US5562893A (en) 1994-08-02 1996-10-08 Molecular Biosystems, Inc. Gas-filled microspheres with fluorine-containing shells
US5509896A (en) 1994-09-09 1996-04-23 Coraje, Inc. Enhancement of thrombolysis with external ultrasound
US5540909A (en) 1994-09-28 1996-07-30 Alliance Pharmaceutical Corp. Harmonic ultrasound imaging with microbubbles
US5569448A (en) 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
EP0727225A3 (en) 1995-02-14 1997-01-15 Sonus Pharma Inc Compositions and methods for directed ultrasonic imaging
US5556372A (en) 1995-02-15 1996-09-17 Exogen, Inc. Apparatus for ultrasonic bone treatment
US5830430A (en) 1995-02-21 1998-11-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Cationic lipids and the use thereof
US5560364A (en) 1995-05-12 1996-10-01 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Suspended ultra-sound induced microbubble cavitation imaging
US5997898A (en) 1995-06-06 1999-12-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery
US5558092A (en) 1995-06-06 1996-09-24 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods and apparatus for performing diagnostic and therapeutic ultrasound simultaneously
US5897851A (en) 1995-06-07 1999-04-27 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Nucleation and activation of a liquid-in-liquid emulsion for use in ultrasound imaging
US5804162A (en) 1995-06-07 1998-09-08 Alliance Pharmaceutical Corp. Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients
US5606973A (en) 1995-06-07 1997-03-04 Molecular Biosystems, Inc. Liquid core microdroplets for ultrasound imaging
US5780010A (en) 1995-06-08 1998-07-14 Barnes-Jewish Hospital Method of MRI using avidin-biotin conjugated emulsions as a site specific binding system
US5958371A (en) 1995-06-08 1999-09-28 Barnes-Jewish Hospital Site specific binding system, nuclear imaging compositions and methods
US5648098A (en) 1995-10-17 1997-07-15 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Thrombolytic agents and methods of treatment for thrombosis
US5840023A (en) 1996-01-31 1998-11-24 Oraevsky; Alexander A. Optoacoustic imaging for medical diagnosis
US5976501A (en) 1996-06-07 1999-11-02 Molecular Biosystems, Inc. Use of pressure resistant protein microspheres encapsulating gases as ultrasonic imaging agents for vascular perfusion
US5849727A (en) 1996-06-28 1998-12-15 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for altering the biodistribution of biological agents
US5846517A (en) 1996-09-11 1998-12-08 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator
US6331289B1 (en) 1996-10-28 2001-12-18 Nycomed Imaging As Targeted diagnostic/therapeutic agents having more than one different vectors
US6261537B1 (en) 1996-10-28 2001-07-17 Nycomed Imaging As Diagnostic/therapeutic agents having microbubbles coupled to one or more vectors
US5980936A (en) 1997-08-07 1999-11-09 Alliance Pharmaceutical Corp. Multiple emulsions comprising a hydrophobic continuous phase
US6548047B1 (en) 1997-09-15 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions
JP4772958B2 (ja) 1998-02-09 2011-09-14 ブラッコ・リサーチ・ソシエテ・アノニム 生物学的に活性な媒質の標的に向けた送達

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005510531A (ja) * 2001-11-21 2005-04-21 イー−ゼット−イーエム，インク． 医学的処置および診断的処置において使用される配合物
JP2007516957A (ja) * 2003-06-13 2007-06-28 イマルクス セラピューティクス インコーポレーティッド 改変超音波技術を使用する非侵襲性血管内血栓溶解
JP2006335745A (ja) * 2005-06-06 2006-12-14 Fujifilm Holdings Corp リポソームを含むｍｒｉ造影剤
WO2006132403A1 (en) * 2005-06-06 2006-12-14 Fujifilm Corporation Mri contrast medium containing liposomes
JP2009539457A (ja) * 2006-06-07 2009-11-19 アパテック リミテッド 医用材料
JP2010500084A (ja) * 2006-08-11 2010-01-07 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ 脳血流画像化、及びマイクロバブルを用いた血餅溶解をする超音波システム
JPWO2020175695A1 (ja) * 2019-02-28 2020-09-03
WO2020175695A1 (ja) * 2019-02-28 2020-09-03 国立大学法人九州大学 組成物および複合体

Also Published As

Publication number Publication date
US6576220B2 (en) 2003-06-10
AU5184496A (en) 1996-10-02
EP0852477A1 (en) 1998-07-15
EP0852477A4 (en) 1998-09-23
WO1996028090A1 (en) 1996-09-19
CA2214855A1 (en) 1996-09-19
US6088613A (en) 2000-07-11
US6461586B1 (en) 2002-10-08
US20030088176A1 (en) 2003-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH11501839A (ja) 外科医術用および治療用超音波を集中させる磁気共鳴法
EP1017425B1 (en) Improved methods for diagnostic imaging involving the use of a contrast agent and a coronary vasodilator
US5922304A (en) Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents
DE69737915T2 (de) Verfahren zur diagnostischen Bilderzeugung der Nierenregion unter Verwendung eines Kontrastmittels und eines Vasodilators
US20040265393A1 (en) Non-invasive intravascular thrombolysis using modified ultrasound techniques
AU2003210631B2 (en) Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use
WO1997048337A1 (en) Improved methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent
CN1180304A (zh) 磁共振聚焦的用于外科手术和治疗的超声术的方法
AU6188501A (en) Improved methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20041207

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20050307

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20050418

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050607

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20050809

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20051107

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20051222

A912 Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20060309

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20081008

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20081008

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20081125