JPH11501902A - 抗炎症剤としてのアリール置換５，５融合芳香族窒素化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）を右する新規化合物、及びシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療方法であって、このような治療を要する患者に非毒性の治療上有効量の式（Ｉ）を有する化合物を投与することを含む上記方法を包含する。本発明はまた、式（Ｉ）を有する化合物を含む、シクロゲナーゼ−２媒介疾患の治療用医薬組成物を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】抗炎症剤としてのアリール置換５，５融合芳香族窒素化 発明の背景 本発明は、シクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療方法及びそのためのある医薬 組成物に関する。 非ステロイド性の抗炎症剤は、抗炎症活性、鎮痛活性及び解熱活性を発揮し、 プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼ（シクロオキシゲナーゼともいわれる）の 阻害を介して、ホルモン誘起子宮収縮及びある種の癌増殖を抑制する。最初シク ロオキシケナーゼとしてはただ一つの型が知られていたが、これは、ウシ精嚢で 最初に同定されたシクロオキシゲナーゼ−１即ち構成酵素に対応する。より最近 、シクロオキシゲナーゼの第２の誘導型（シクロオキシゲナーゼ−２）の遺伝子 が、最初にニワトリ、マウス及びヒトから、クローンされ、配列決定され、特徴 付けが行われた。この酵素は、ヒツジ、マウス及びヒトを含む種々の源からクロ ーンされ、配列決定され、特徴付けが行われたシクロオキシゲナーゼ−１とは異 なる。第２の型のシクロオキシゲナーゼ、即ちシクロオキシゲナーゼ−２は、マ イトジェン、エンドトキシン、ホルモン、サイトカイン及び成長因子を 含む多数の薬剤で急速かつ容易に誘導される。プロスタグランジンは生理的役割 と病理的役割の両方を有するので、本発明者らは、構成酵素であるシクロオキシ ゲナーゼ−１はプロスタグランジンの内因性の基礎放出の大部分に関わり、その ため胃腸の保全の維持と腎血流の維持のような生理的機能に重要であると推定し た。対照的に、本発明者らは、誘導型であるシクロオキシゲナーゼ−２は、プロ スタグランジンの病理的効果に主に関わる（該酵素の急速な誘導は、炎症剤、ホ ルモン、成長因子及びサイトカインなどの薬剤に反応して起る）と推定した。従 って、シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤は、通常の非ステロイド性抗炎 症剤と同様の抗炎症、解熱鎮痛特性を有し、更にホルモン誘導子宮収縮を抑制し 、抗癌効果を有するが、メカニズムに基づく副作用の一部を誘導する能力は減少 するであろう。特に、このような化合物は、胃腸毒性の可能性、腎での副作用を 減少させ、出血時間に対する効果を減少させ、アスピリン感受性喘息患者での喘 息発作を誘起する能力を減少させる可能性を有するはずである。 シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の有用性の可能性の簡単な説明が、John Van e，Nature，Vol.367，pp.215-216，1994の論 文及びDrug News and Perspectives，Vol.7，pp.501-512，1994の論文に記載さ れている。発明の概要 本発明は、式Ｉを有する新規化合物、及びシクロオキシケナーゼ−２媒介疾患 の治療方法であって、このような治療を必要とする患者に、非毒性の治療上有効 量の、式Ｉを有する化合物の投与を含む方法を包含する。 本発明はまた、式Ｉを有する化合物を含む、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾 患のある特定の治療用医薬組成物を包含する。発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉを有する新規化合物、及びシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患 の治療方法であって、このような治療を必要とする患者に、非毒性の治療上有効 量の、下記式Ｉを有する化合物又は医薬として許容できるその塩の投与を含む方 法を包含 する。 上記式中、 −Ａ−Ｂ−Ｄ−は、以下の（ａ）〜（ｇｇ）からなる群から選択される、 （ａ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＯＨ）＝ （ｃ）−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−Ｃ＝ （ｄ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｆ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）− （ｇ）−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｈ）−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ （ｉ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ− （ｊ）−Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝ （ｋ）−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ− （ｌ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ （ｍ）−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ− （ｎ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ （ｏ）−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ （ｐ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ− （ｑ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ （ｒ）−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｓ）−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｔ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ− （ｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ− （ｖ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ− （ｗ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ− （ｘ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ＝ （ｙ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ− （ｚ）−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ− （ａａ）−Ｏ−ＣＨ＝Ｎ− （ｂｂ）−Ｎ＝Ｎ−Ｓ− （ｃｃ）−Ｎ＝Ｎ−Ｏ− （ｄｄ）−Ｓ−Ｎ＝Ｎ− （ｅｅ）−Ｏ−Ｎ＝Ｎ− （ｆｆ）−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−Ｓ− （ｇｇ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ− 但し、−Ａ−Ｂ−Ｄ−の（ａ）〜（ｇｇ）の定義は一置換又は二置換であり、置 換基は以下の（１）〜（５）からなる群から独立に選択される、 （１）水素 （２）ＣＦ₃ （３）ＣＮ （４）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含むハロ （５）Ｃ_1-6アルキル； Ｘは、Ｎ、ＮＲ⁴、Ｏ又はＳ； Ｒ¹は、以下の（ａ）〜（ｈ）からなる群から選択される、 （ａ）Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃ （ｂ）Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂ （ｃ）Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＣＯＣＦ₃ （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ₃ （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ₂ （ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣＯＣＦ₃ （ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ₃）ＯＨ （ｈ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ₃）ＮＨ₂； Ｒ²及びＲ³は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｍ）からなる群から選択される、 （ａ）水素 （ｂ）ハロ （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ （ｄ）Ｃ_1-6アルキルチオ （ｅ）ＣＮ （ｆ）Ｃ_1-3フルオロアルキル （ｇ）Ｃ_1-6アルキル （ｈ）Ｎ₃ （ｉ）−ＣＯ₂Ｈ （ｊ）−ＣＯ₂−Ｃ_1-4アルキル （ｋ）−Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）−ＯＨ （ｌ）−Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）−Ｏ−Ｃ_1-4アルキル （ｍ）−Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ₂−Ｒ⁷； Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニル及びベンジルからな る群から選択される； Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は各々独立に、以下の（ａ）及び（ｂ）からなる群から選択さ れる、 （ａ）水素 （ｂ）Ｃ_1-6アルキル 以下の化合物が属概念として含まれる： −Ａ−Ｂ−Ｄ−は、以下の（ａ）〜（ａａ）からなる群から選択される、 （ａ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＯＨ）＝ （ｃ）−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−Ｃ＝ （ｄ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｆ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）− （ｇ）−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｈ）−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ （ｉ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ− （ｊ）−Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝ （ｋ）−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ− （ｌ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ （ｍ）−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ− （ｎ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ （ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ （ｐ）−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｑ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ− （ｒ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ− （ｓ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ− （ｔ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ＝ （ｖ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ− （ｗ）−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ− （ｘ）−Ｏ−ＣＨ＝Ｎ− （ｙ）−Ｎ＝Ｎ−Ｓ− （ｚ）−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−Ｓ− （ａａ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ− 但し、−Ａ−Ｂ−Ｄ−の（ａ）〜（ａａ）の定義は一置換又は二置換であり、置 換基は以下の（１）〜（５）からなる群から独立に選択される、 （１）水素 （２）ＣＦ₃ （３）ＣＮ （４）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ （５）Ｃ_1-6アルキル； Ｘは、Ｎ、ＮＲ⁴、Ｏ又はＳ； Ｒ¹は、以下の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される、 （ａ）Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃ （ｂ）Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂ （ｃ）Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＣＯＣＦ₃ （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ₃ （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ₂ （ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣＯＣＦ₃； Ｒ²及びＲ³は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｊ）からなる群から選択される、 （ａ）水素 （ｂ）ハロ （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ （ｄ）Ｃ_1-6アルキルチオ （ｅ）ＣＮ （ｆ）Ｃ_1-3フルオロアルキル （ｇ）Ｃ_1-6アルキル （ｈ）−Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）−ＯＨ （ｉ）−Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）−Ｏ−Ｃ_1-4アルキル （ｊ）−Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ₂−Ｒ⁷； Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される ； Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は各々独立に、以下の（ａ）及び（ｂ）からなる群から選択さ れる、 （ａ）水素 （ｂ）Ｃ_1-4アルキル 以下の化合物が上記属に含まれる。 −Ａ−Ｂ−Ｄ−は、以下の（ａ）〜（ｕ）からなる群から選択される、 （ａ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｃ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）− （ｄ）−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｅ）−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ （ｆ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ− （ｇ）−Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝ （ｈ）−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ− （ｉ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ （ｊ）−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ− （ｋ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ （ｌ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ （ｍ）−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｎ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ− （ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ− （ｐ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ− （ｑ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ− （ｒ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ− （ｓ）−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ− （ｔ）−Ｎ＝Ｎ−Ｓ− （ｕ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ− 但し、−Ａ−Ｂ−Ｄ−の（ａ）〜（ｕ）の定義は一置換又は二置換であり、置換 基は以下の（１）〜（５）からなる群から独立に選択される、 （１）水素 （２）ＣＦ₃ （３）ＣＮ （４）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ （５）Ｃ_1-4アルキル； Ｘは、Ｎ、ＮＲ⁴、Ｏ又はＳ； Ｒ¹は、以下の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される、 （ａ）Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃ （ｂ）Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂ （ｃ）Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＣＯＣＦ₃ （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ₃ （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ₂； Ｒ²及びＲ³は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｉ）からなる群から選択される、 （ａ）水素 （ｂ）ハロ （ｃ）Ｃ_1-4アルコキシ （ｄ）Ｃ_1-4アルキルチオ （ｅ）ＣＮ （ｆ）Ｃ_1-3フルオロアルキル （ｇ）Ｃ_1-4アルキル （ｈ）−Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）−ＯＨ （ｉ）−Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）−Ｏ−Ｃ_1-4アルキル； Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-4アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される ； Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は各々独立に、以下の（ａ）及び（ｂ）からなる群から選択さ れる、 （ａ）水素 （ｂ）Ｃ_1-4アルキル 式Ｉａ を有する化合物がこのクラスのサブクラスに含まれる。 以下の化合物がこのサブクラスに含まれる。 −Ａ−Ｂ−Ｄ−は、以下の（ａ）〜（ｒ）からなる群から選択される、 （ａ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｃ）−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｄ）−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ （ｅ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ− （ｆ）−Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝ （ｇ）−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ− （ｈ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ （ｉ）−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ− （ｊ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ （ｋ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ （ｌ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ− （ｍ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ− （ｎ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ− （ｏ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ− （ｐ）−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ− （ｑ）−Ｎ＝Ｎ−Ｓ− （ｒ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ− 但し、−Ａ−Ｂ−Ｄ−の（ａ）〜（ｒ）の定義は一置換又は二置換であり、置換 基は以下の（１）〜（５）からなる群から独立に選択される、 （１）水素 （２）ＣＦ₃ （３）ＣＮ （４）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ （５）Ｃ_1-4アルキル； Ｘは、Ｎ、ＮＲ⁴、又はＯ； Ｒ¹は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される、 （ａ）Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃ （ｂ）Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂ （ｃ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ₃ （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ₂； Ｒ²及びＲ³は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｈ）からなる群から選択される、 （ａ）水素 （ｂ）ハロ （ｃ）Ｃ_1-4アルコキシ （ｄ）Ｃ_1-4アルキルチオ （ｅ）ＣＮ （ｆ）Ｃ_1-3フルオロアルキル （ｇ）Ｃ_1-4アルキル （ｈ）−Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）−Ｏ−Ｃ_1-4アルキル； Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-4アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される ； Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は各々独立に、以下の（ａ）及び（ｂ）からなる群から選択さ れる、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ_1-4アルキル 以下の化合物がこのグループに含まれる。 −Ａ−Ｂ−Ｄ−は、以下の（ａ）〜（ｈ）からなる群から選択される、 （ａ）−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ− （ｂ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ （ｃ）−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ− （ｄ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ （ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ− （ｆ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ− （ｇ）−Ｎ＝Ｎ−Ｓ− （ｈ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ− 但し、−Ａ−Ｂ−Ｄ−の（ａ）〜（ｈ）の定義は一置換又は二置換であり、置換 基は以下の（１）〜（５）からなる群から独立に選択される、 （１）水素 （２）ＣＦ₃ （３）ＣＮ （４）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ （５）Ｃ_1-3アルキル； Ｘは、Ｎ、ＮＲ⁴、又はＯ； Ｒ¹は、以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される、 （ａ）Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃ （ｂ）Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂ （ｃ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ₃； Ｒ²及びＲ³は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｇ）からなる群から選択される、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロ （ｃ）Ｃ_1-3アルコキシ （ｄ）Ｃ_1-3アルキルチオ （ｅ）ＣＮ （ｆ）Ｃ_1-2フルオロアルキル （ｇ）Ｃ_1-3アルキル； Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-3アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される ； Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は各々独立に、以下の（ａ）及び（ｂ）からなる群から選択さ れる、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ_1-3アルキル 以下の化合物がこのサブグループに含まれる。 −Ａ−Ｂ−Ｄ−は、以下の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される、 （ａ）−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ− （ｂ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ （ｃ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ （ｄ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ− （ｅ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ− （ｆ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ− 但し、−Ａ−Ｂ−Ｄ−の（ａ）〜（ｆ）の定義は一置換又は二置換であり、置換 基は以下の（１）〜（５）からなる群から独立に選択される、 （１）水素 （２）ＣＦ₃ （３）ＣＮ （４）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ （５）メチル及びエチル； Ｘは、Ｎ又はＮＲ⁴； Ｒ¹は、以下の（ａ）及び（ｂ）からなる群から選択される、 （ａ）Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃ （ｂ）Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂； Ｒ²及びＲ³は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｇ）からなる群から選択される、 （ａ）水素 （ｂ）ハロ （ｃ）Ｃ_1-2アルコキシ （ｄ）Ｃ_1-2アルキルチオ （ｅ）ＣＮ （ｆ）Ｃ_1-2フルオロアルキル （ｇ）メチル及びエチル； Ｒ⁴は、水素、メチル、エチル、フェニル及びベンジルからなる群から選択され る； Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は各々独立に、以下の（ａ）及び（ｂ）からなる群から選択さ れる、 （ａ）水素 （ｂ）メチル及びエチル 本発明は、本明細書記載の実施例１〜２３に記載の化合物及び表Ｉ〜Ｖに記載 の化合物によって表される。 当業者には自明であるように、より一般的な定義−Ａ−Ｂ−Ｄ−の特定の定義 （ａ）〜（ｇｇ）及び−Ａ−Ｂ−Ｄ−の両方は、実施例１１〜１５が定義（ｚ） よりむしろ定義（ｘ）内にあるように、左から右に読まれる。 本発明の目的のために、アルキルは、直鎖、分岐鎖及び環式構造を含むように 定義される。Ｃ_1-6アルキルは、メチル、エ チル、プロピル、２−プロピル、ｎ−，ｉ−，ｓ−及びｔ−ブチル、ペンチル、 ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ ンチル及びシクロヘキシルを含むがそれらに限定されない。同様に、Ｃ_1-6アル コキシは、直鎖、分岐鎖又は環式構造の１〜６個の炭素原子のアルコキシ鎖を含 むものとする。低級アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、 イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどがある。同 様に、Ｃ_1-6アルキルチオは、直鎖、分岐鎖又は環式構造の１〜６個の炭素原子 のアルキルチオ基を含むものとする。低級アルキルチオ基の例には、メチルチオ 、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロヘキシルチオなどがある。例を 示すと、プロピルチオ基は−ＳＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃を表す。Ｃ_1-6フルオロアルキル は、直鎖、分岐鎖又は環式構造の１〜６個の炭素原子の、一つ以上の水素がフッ 素で置換されているアルキル基を含む。例を挙げると、−ＣＨＦ₂、ＣＨ₂Ｆ、− ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＦ₃、ｃ−ｐｒ−Ｆ₅、ｃ−Ｈｅｘ−Ｆ₁₁などである。ハロは、 Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを含む。ヘテロアリールは、フラン、チオフェン、ピロ ール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキ サゾール、チアゾール、イミダゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２ ，３−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−オキサジアゾ ール、１，３，４−チアジアゾール、１，３，４−トリアゾール、１，２，５− オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリ ミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２ ，４，５−テトラジンなどである。 本発明を例示すると、 （ａ）５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニルイミダゾ［２ ，１−ｂ］チアゾール、 （ｂ）２−フェニル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２ ，１−ｂ］チアゾール、 （ｃ）５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−（４−フルオロフェニ ル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール、 （ｄ）５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニルチアゾロ［２ ，３−ｃ］−ｓ−トリアゾール、 （ｅ）５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニルチアゾロ［３ ，２−ｂ］−１，３，４−トリアゾール、 （ｆ）５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニルチアゾロ［３ ，２−ｄ］−テトラゾール、 （ｇ）５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニルイミダゾ［１ ，２−ａ］−イミダゾール、 （ｈ）２−フェニル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロロ［２， １−ｂ］チアゾール、及び （ｉ）５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニルイミダゾ［２ ，１−ｂ］オキサゾール。 更に本発明を例示すると、 （ａ）２−クロロ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニル イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 （ｂ）２−メチル−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−フェニル イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 （ｃ）５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メチルスルホニル）フェニル ）チアゾロ［３，２−ｂ］−１，３，４−トリアゾール、 （ｄ）２−メチル−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−フェニル −チアゾロ［３，２−ｂ］−１，３，４−トリアゾール、 （ｅ）６−フェニル−５−（４−（スルホンアミド）フェニル）−チアゾロ［３ ，２−ｂ］−１，３，４−トリアゾール、 （ｆ）２−エチル−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−フェニル −チアゾロ［３，２−ｂ］−１，３，４−トリアゾール、 （ｇ）６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（２−ナフチル）チア ゾロ［３，２−ｂ］−１，３，４−トリアゾール、 （ｈ）５−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル） フェニルチアゾロ［３，２−ｂ］−１，３，４−トリアゾール、 （ｉ）６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ビニル−５−フェニル −チアゾロ［３，２−ｂ］−１，３，４−チアゾール、 （ｊ）２−メトキシカルボニル−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）− ５−フェニル−チアゾロ［３，２−ｂ］−１，３，４−トリアゾール、及び （ｋ）５−（３−クロロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル ）−チアゾロ［３，２−ｂ］−１，３，４− トリアゾール。 本明細書に記載した化合物の幾つかは、一つ以上の不斉中心を含み、従ってジ アステレオマー及び光学異性体を生じさせうる。本発明は、このような、可能性 のあるジアステレオマー並びにそれらのラセミ型と分割されたエナンチオマー的 に純粋型及び医薬として許容できるその塩を含むものとする。 本明細書記載の化合物の幾つかはオレフィン性二重結合を含み、特記していな ければ、Ｅ及びＺ幾何異性体を含むものとする。 第２に、本発明は、本明細書に記載した、シクロオキシゲナーゼを阻害し、シ クロオキシゲナーゼ媒介疾患を治療するための医薬組成物に係り、該組成物は医 薬として許容できる担体及び非毒性の治療上有効量の上記の式Ｉの化合物を含む 。 この内、本発明は、本明細書に記載した、シクロオキシゲナーゼ−２を阻害し 、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患を治療するための医薬組成物であって、医 薬として許容できる担体及び非毒性の治療上有効量の上記の式Ｉの化合物を含む 医薬組成物を包含する。 第３に、本発明は、シクロオキシゲナーゼの阻害方法、及び 本明細書記載の、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を選択的に阻害する薬剤によって 有効に治療されるシクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療方法であって、このよう な治療の必要のある患者に、非毒性の治療上有効量の、本明細書記載の式Ｉの化 合物を投与することを含む方法に係る。 本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉの化合物又は医薬として許容でき るその塩を含み、また医薬として許容できる担体及び必要に応じて他の治療成分 を含みうる。“医薬として許容できる塩”という用語は、無機塩基及び有機塩基 を含む医薬として許容できる非毒性塩基から製造される塩を指す。無機塩基から 得られる塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一 鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリ ウム、亜鉛などがある。特にアンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、 カリウム塩及びナトリウム塩が好ましい。医薬として許容できる有機非毒性塩基 から得られる塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含 む置換アミン、環式アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩がある。このような 例としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベン ジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２− ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、 ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、 ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン 、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンな どがある。 以下の治療方法の説明の中で、式Ｉの化合物に言及する場合、式Ｉの化合物は 、医薬として許容できる塩をも含むものとが理解されたい。 式Ｉの化合物は、リウマチ性発熱、インフルエンザもしくは他のウイルス感染 に関連する症状、普通の風邪、腰痛及び頸痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫及 び挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、リウマチ性関節炎を含む関節炎、変形性関節症 、痛風及び強直性脊椎炎、滑液包炎、火傷、損傷、術後及び歯科治療後を含む種 々の疾患の疼痛、発熱及び炎症の軽減に有用である。更に、前記化合物は、細胞 の腫瘍性トランスフォーメーション及び転移性癌増殖を阻害しえ、このため癌の 治療に使用できる。 化合物Ｉはまた、糖尿病性網膜炎及び腫瘍血管形成において起りうるシクロオキ シゲナーゼ媒介増殖性疾患の治療及び／又は予防に有用でありうる。 化合物Ｉはまた、収縮性プロスタノイドの合成を防止してプロスタノイド誘導 平滑筋収縮を抑制し、そのため月経困難、早産、喘息、及び好酸球関連疾患の治 療に有用でありうる。化合物Ｉはまた、アルツハイマー病の治療、及び骨損失の 防止（骨粗鬆症の治療）に有用であろう。 高いシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）活性及び／又はシクロオキシゲ ナーゼ−１（ＣＯＸ−１）に比してシクロオキシゲナーゼ−２の特異性のために 、特に、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎の患者、又は冑 腸疾患の再発患者、ＧＩ出血、低プロトロンビン血症，ヘモフィリア，他の出血 性疾患などの貧血を含む凝固疾患の患者、腎疾患の患者、手術を受ける患者もし くは血液凝固阻害剤を投与される患者などの場合のように非ステロイド性抗炎症 剤が禁忌でありうる通常の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）に対する代替 薬として、化合物Ｉは有用であることが分かるであろう。 同様に、現在他の薬剤又は成分と共に投与されている組成物 中の通常のＮＳＡＩＤを部分的又は全部代替する際に、化合物Ｉは有用であろう 。従って、本発明は更なる面で、非毒性の治療上有効量の上記式Ｉの化合物、及 びアセトミノフェンもしくはフェナセチンを含む別の疼痛軽減薬；カフェインを 含む増強剤；Ｈ₂−アンタゴニスト、水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグネ シウム、シメチコン、フェニルエフリン，フェニルプロパノールアミン，シュー ドフェドリン，オキシメタゾリン，フィネフリン，ナファゾリン，キシロメタゾ リン，プロピルヘキセドリン，レボデスオキシェフェドリンを含む充血緩和剤； コデイン，ヒドロコドン，カラミフェン，カルベタペンタン，デキトラメトルフ ァンを含む鎮咳剤；利尿剤；鎮痛もしくは非鎮痛抗ヒスタミン剤などの一つ以上 の成分を含む、上記シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療用医薬組成物を包 含する。更に、本発明は、シクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療方法であって、 このような治療の必要のある患者に、非毒性の治療上有効量の式Ｉの化合物の投 与、必要に応じて直前に記載のような一つ以上の成分の共投与を含む方法を包含 する。 これらのシクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療において、化合物Ｉを、経口、 局所、非経口、吸入噴霧、又は経腸により、 通常の非毒性の医薬として許容できる担体、アジュバント及びベヒクルを含む単 位投与剤型で投与できる。本明細書で使用する非経口という用語は、皮下注射、 静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射又は輸液を含む。マウス、ラット、ウマ、ウシ 、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの 治療に有効である。 上述のように、上記シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療用医薬組成物は 、必要に応じて上記の一つ以上の成分を含んでもよい。 活性成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ドロップ、水性もしく は油性懸濁液、分散粉末もしくは顆粒、エマルション、硬もしくは軟カプセル、 又はシロップもしくはエリキシル剤として、経口使用に適切な形態でありうる。 経口用組成物を、医薬組成物の製造のために当業界公知の方法によって製造でき 、このような組成物は、甘味剤、フレーバー剤、着色剤、及び保存剤からなる群 から選択される一つ以上の添加剤を含み、医薬として上品で美味の組成物を得る ことができる。錠剤は、活性成分を、その製造に適した非毒性の医薬として許容 できる賦形剤と混合して含む。これらの賦形剤は、例えば、炭 酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム などの不活性希釈剤；例えばコーンスターチ又はアルギン酸などの顆粒化剤及び 崩壊剤；例えば澱粉、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤、並びに例えばステア リン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤でありうる。錠剤は コートされていなくともよいし、又は公知技術でコートされて、胃腸管での崩壊 及び吸収を遅らせ、より長時間にわたって作用を維持できうる。例えば、モノス テアリン酸グリセロール又はジステアリン酸グリセロールなどの遅効性物質を使 用できる。錠剤をまた、米国特許第 4,256,108 号、第 4,166,452 号、及び第 4 ,265,874 号に記載の技術によってコートし、放出制御のための浸透性治療用錠 剤を形成できる。 経口用組成物はまた、活性成分が、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム もしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセル として、又は活性成分が、水、又はプロピレングリコール、ＰＥＧ及びエタノー ルなどの混和性溶媒、又は例えばピーナッツ油、液体パラフィン、もしくはオリ ーブ油などの油性媒体と混合されている軟ゼラチンカプセルとして、得られるこ とができる。 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性成分を含む。 このような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ ルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポ リビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムなどの懸濁剤である 。分散剤又は湿潤剤は、例えばレシチンなどの天然のホスファチド、又は例えば ポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成 物、又は例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族アルコー ルとエチレンオキシドとの縮合生成物、又は例えばポリオキシエチレンソルビト ールモノオレエートなどの脂肪酸及びヘキシトール由来部分エステルとエチレン オキシドとの縮合生成物、又は例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートな どの脂肪酸及び無水ヘキシトール由来部分エステルとエチレンオキシドとの縮合 生成物でありうる。水性懸濁液はまた、例えばエチル、又はｎ−プロピル安息香 酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸などの一つ以上の保存剤、一つ以上の着色剤、一つ 以上のフレーバー剤、及び砂糖、サッカリン又はアスパルテームなどの一つ以上 の甘味剤を含みうる。 活性成分を、例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油 などの植物油、又は液体パラフィンなどの鉱油中に懸濁して、油性懸濁液を製造 できる。油性懸濁液は、例えば蜜蝋、硬パラフィン、又はセチルアルコールなど のシックナーを含みうる。上記のような甘味剤及びフレーバー剤を加えると、口 あたりのよい経口組成物が得られる。アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加すれ ば、これらの組成物を保存できる。 水の添加による水性懸濁液の製造に適した分散粉末及び顆粒は、分散剤もしく は湿潤剤、懸濁剤及び一つ以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切 な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記のものによって例示される。更なる賦形 剤、例えば甘味剤、フレーバー剤及び着色剤も存在しうる。 本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態でありうる。油相は 、例えばオリーブ油もしくはピーナッツ油などの植物油、又は液体パラフィン又 はこれらの混合物などの鉱油でありうる。適切な乳化剤は、例えば大豆レシチン などの天然ホスファチド、及びソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸と無水ヘ キシトール由来のエステルもしくは部分エステル、及び例えばポリオキシエチレ ンソルビタンモノオレエートなどの、 該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物でありうる。エマルションは また、甘味剤及びフレーバー剤を含んでもよい。 シロップ及びエリキシル剤を、例えばグリセロール、プロピレングリコール、 ソルビトール又はショ糖などの甘味剤を用いて製造できる。このような組成物は また、粘滑剤、保存剤、フレーバー剤、着色剤を含みうる。医薬組成物は、滅菌 注射用水性又は油性懸濁液の形態でありうる。この懸濁液を、上記の適切な分散 剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する公知技術によって製造できる。滅菌注射用組 成物はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的 に許容できる希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液でありうる。使用で きる許容できるベヒクル及び溶媒には、水、リンガー液、及び等張性塩化ナトリ ウム溶液がある。エタノール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコー ルなどの共溶媒も使用できる。更に、滅菌不揮発性油を、溶媒又は懸濁媒体とし て使用するのも便利である。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリ セリドを含む無刺激性不揮発性油を使用できる。更に、オレイン酸などの脂肪酸 を、注射用のものの製造に使用できる。 化合物Ｉはまた、薬剤の直周投与のための座薬の形態で投与 できる。これらの組成物を、通常の温度では固体であるか直腸温度で液体であり 、そのため直腸で溶融して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合し て製造できる。このような物質はカカオバター及びポリエチレングリコールであ る。 局所使用の場合、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゲル、溶液又は懸濁液 等を使用する（本発明では、局所適用は口洗浄薬とうがい薬を含むものとする） 。一般的に、局所用組成物は、医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透増強剤、保存剤 及び皮膚軟化剤を含みうる。 上記疾患の治療において投与レベルは、１日当たり、約０．０１〜約１４０ｍ ｇ／ｋｇ体重のオーダー、あるいは１日当たり患者１人当たり約０．５ｍｇ〜約 ７ｇが有用である。例えば、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約５０ｍ ｇの化合物の投与、あるいは１日当たり患者１人当たり約０．５ｍｇ〜約３．５ ｇの投与により、炎症を効果的に治療できる。 １個の投与形態を製造するために、担体物質と混合できる活性成分の量は、治 療される患者と特定の投与法により異なる。例えば、ヒトの経口投与用の組成物 は、組成物全量の約５〜約９５％で変わりうる適切で便利な量の担体物質と混合 して０． ５ｍｇ〜５ｇの活性薬剤を含みうる。一般的に、単位投与形態は、活性成分約１ 〜約５００ｍｇ、典型的には２５、５０、１００、２００、３００、４００、５ ００、６００、８００、又は１０００ｍｇを含む。 しかし、特定の患者のための特定の投与レベルは、年齢、体重、一般健康状態 、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤の組合わせ、及び治療を受 ける特定の病気の程度を含む種々の要因によることが理解されよう。 本発明の化合物を、以下の方法により製造できる。方法Ａ ２−アミノチアゾール、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール、２−アミ ノ−１，３，４−トリアゾール及び２−アミノチアゾリンなどのアミノ置換ヘテ ロ環と、適切に置換された２−ブロモエタノンを還流エタノール又はイソアミル アルコール中で反応させて、化合物Ｉを製造できる。 方法Ｂ ２−メルカプトイミダゾール及び２−メルカプト−１，３，４−トリアゾール などの２−メルカプト置換ヘテロ環を、Ｅｔ ＯＨ中のＮａＯＨなどの塩基中で適切に置換された２−ブロモエタノンと反応さ せ、次に、得られた中間体を、Ｐ₂Ｏ₅の存在下でＰＯＣｌ₃又はＰＰＡにより環 化して、化合物Ｉを得る。 方法Ｃ ５，６−ジフェニル−イミダゾール［２，１−ｂ］チアゾールは、ピリジンの 存在下ハロゲン化スルフリルによってハロゲン化できる。 方法Ｄ ３−メルカプト−５−メチル−１，３，４−トリアゾールは、R.G.Jones及びC .Ainsworth（J.Am.Chem.,Soc.1955,77,1538）に記載の通り製造された。５−エ チル−３−メルカプト−１，３，４−トリアゾールは、塩化プロピオニルを使用 して上記の通り製造した。同様に３−メルカプト−５−ビニル−１，３，４−ト リアゾールは塩化アクリロイルから得られた。 方法Ｅ スルホンアミドは、公知の方法（Y.Leblancら、Bioorg.Med.Chem.Lett.,1995, 5,2123及びN.Karasch,J.Am.Chem.Soc.,1951，73，3240）を使用して、チオメチ ルエーテルから製造できる。 方法Ｆ メチルエステル誘導体は、ビニル類似体からオゾン分解、次にジョーンズ酸化 とＣＨ₂Ｎ₂によるエステル化で製造できる。 表Ｉ及びIIは、本発明の代表である、式Ｉを有する化合物を表す。 生物活性測定のアッセイ 式Ｉの化合物を、シクロオキシゲナーゼ−２阻害活性測定の以下のアッセイを 用いて試験できる。シクロオキシゲナーゼ活性の阻害 シクロオキシゲナーゼ活性の阻害剤として、全細胞シクロオキシゲナーゼアッ セイで、化合物を試験した。これらのアッセイの両方で、放射性免疫アッセイを 用いてアラキドン酸に反応して合成されるプロスタグランジンＥ₂を測定した。 これらのアッセイで使用した細胞は、ヒト骨肉腫１４３細胞（特異的にシクロオ キシゲナーゼ−２を発現する）及びヒトＵ−９３７細胞（特異的にシクロオキシ ゲナーゼ−１を発現する）であった。これらのアッセイで、１００％活性とは、 アラキドン酸不存在下及び存在下でのプロスタグランジンＥ₂合成の差と定義さ れる。アッセイ シクロオキシゲナーゼアッセイのために、骨肉腫細胞を、密集するまで（１− ２×１０⁵細胞／穴）２４穴マルチディッシュ（Ｎｕｎｃｌｏｎ）中の培地１ｍ Ｌ中で培養する。Ｕ−９３７細胞を、スピナーフラスコ中で生育させ、２４穴マ ルチ ディッシュ（Ｎｕｎｃｌｏｎ）中に最終密度１．５×１０⁶細胞／ｍＬに再懸濁 させる。骨肉腫細胞とＵ−９３７細胞の洗浄及びＨＢＳＳ １ｍＬへの再懸濁後 、試験化合物のＤＭＳＯ溶液又はＤＭＳＯベヒクル １μＬを加え、サンプルを 穏やかに混合する。全てのアッセイを３回行う。その後、サンプルを５〜１５分 間３７℃でインキュベートしてから、アラキドン酸を加える。アラキドン酸（過 酸化物を含まない、Cayman Chemical）を、エタノール中の１０ｍＭ保存溶液と して調製し、更にＨＢＳＳで１０倍希釈する。この希釈溶液の１０μＬアリコー トを、最終アラキドン酸濃度が１０μＭになるように細胞に加える。対照サンプ ルを、アラキドン酸の代りにエタノールベヒクルとインキュベートする。サンプ ルを再度穏やかに混合し、３７℃で更に１０分インキュベートする。骨肉腫細胞 の場合、その後、１Ｎ ＨＣｌ １００μＬを添加混合し、細胞単層から溶液を素 早く除去して反応を止める。Ｕ−９３７細胞の場合、１Ｎ ＨＣｌ １００μＬを 添加混合して反応を止める。その後、サンプルを、１Ｎ ＮａＯＨ １００μＬを 添加して中和し、ＰＧＥ₂レベルを放射性免疫アッセイで測定する。ラットの足蹠水腫アッセイ−プロトコル オスのSprague-Dawleyラット（１０５−２００ｇ）を一晩絶食させ、ベヒクル （１％メトセル又は５％ツウィーン８０）又は試験化合物を経口投与した。１時 間後、モニターすべき足蹠の区域を規定するために、一つの後肢の足首の上のレ ベルにパーマネントマーカーで一本の線を引いた。水置換原理に基づくPlethysm ometer（Ugo-Basile，Italy）を用いて、足蹠の体積（Ｖ₀）を測定した。その後 、２５ゲージ針のインシュリン用注射器を用いて、生理食塩水中の１％カラケナ ン溶液（ＦＭＣＣｏｒｐ，Ｍａｉｎｅ）５０μＬを動物の足蹠に注射した（即ち 、一肢当たりカラゲナン５００μｇ）。３時間後、足蹠の体積（Ｖ₃）を測定し 、足蹠体積の増加（Ｖ₃−Ｖ₀）を計算した。動物をＣＯ₂で殺し、胃病巣が有る か無いかを記録した。データをベヒクル−対照値と比較し、％阻害を計算した。 最大６０−７０％阻害（足蹠水腫）が標準ＮＳＡＩＤで得られたので、比較のた めにＥＤ₃₀値を用いた。オブザーバー先入観を除去するために、全ての処理群に コードを付けた。ラットにおけるＮＳＡＩＤ誘起冑傷害 原理 通常のＮＳＡＩＤの主要な副作用は、ヒトで胃病巣を生じる能力である。この 作用は胃腸管でのＣＯＸ−１の阻害により起ると考えられている。ラットは特に ＮＳＡＩＤに感受性が高い。事実、ラットモデルは、現在の通常のＮＳＡＩＤの 胃腸副作用を評価するために過去において通常用いられてきた。本アッセイでは 、ＮＳＡＩＤ誘起胃腸傷害は、⁵¹Ｃｒ−標識赤血球の全身的注入後の糞便の⁵¹Ｃ ｒ排出を測定して観察される。糞便の⁵¹Ｃｒ排出は、動物及びヒトでの冑腸の傷 害の無いことを検出するための、十分に確立された感受性の高い技術である。方法 オスのSprague Dawleyラット（１５０−２００ｇ）に、一度（急性投与）又は ５日間ｂ．ｉ．ｄ（慢性投与）で試験化合物を経口投与する。最後の投与後直ち に、ラットに、ドナーラットからの⁵¹Ｃｒ−標識赤血球０．５ｍｌを、尾の静脈 を介し注射する。随意に餌と水を有する代謝ケージに動物を個々に置く。糞便を ４８時間集め、⁵¹Ｃｒ糞便排出を総注射投与の％として計算する。 ⁵¹Ｃｒ−標識赤血球を以下の方法を用いて調製する。血液１０ｍＬを、ドナー ラットから大動脈を通ってヘパリン処理チ ューブに集める。血漿を遠心分離で除去し、等量のＨＢＳＳを再び入れる。赤血 球を、３７℃、３０分間⁵¹クロム酸ナトリウム４００μＣｉとインキュベーショ ンする。インキュベーションの終りに、赤血球をＨＢＳＳ２０ＭＬで２度洗浄し 、遊離の⁵¹クロム酸ナトリウムを除去する。最終的に、赤血球をＨＢＳＳ１０ｍ Ｌ中に再構成し、ラット１匹当たり溶液０．５ｍＬ（約２０μＣｉ）を注射する 。リスザルにおけるタンパク質−漏出胃傷害 原理 タンパク質漏出胃傷害（ＧＩ管での循環細胞及び血漿タンパク質の出現として 現れる）は、標準的ＮＳＡＩＤに対する重大な、投与が制限される重大な副反応 であり、⁵¹ＣｒＣｌ₃溶液の静脈投与によって定量的に評価されうる。この同位 体イオンは大量、細胞、血清グロビン及び細胞小胞体に結合できる。従って、同 位体投与後２４時間中に集められた糞便に現れる放射活性の測定は、タンパク質 漏出胃傷害の感受性の高い、定量的指標である。方法 オスのリスザル（０．８〜１．４ｋｇ）の群を、５日間 Ｈ₂Ｏベヒクル中の１％メトセルもしくは５％ツウィーン８０（３ｍＬ／ｋｇ ｂ．ｉ．ｄ）又は５日間（１−１００ｍｇ／ｋｇ ｂ．ｉ．ｄ）の試験化合物の 胃管投与で処理する。最後の薬剤／ベヒクル投与後１時間で、静脈に⁵¹Ｃｒ（１ ｍＬ／ｋｇ ＰＢＳ中に５μＣｉ／ｋｇ）を投与し、糞便を２４時間代謝ケージ で集め、γ−計測で排出された⁵¹Ｃｒを評価する。最後の薬剤投与後１時間及び ８時間で静脈血液をサンプリングし、薬剤の血漿濃度をＲＰ−ＨＰＬＣで測定す る。ヒト全血アッセイ 原理 ヒト全血は、選択的Ｃｏｘ−２阻害剤などの抗炎症化合物の生化学的効力の研 究のために適切なタンパク質及び細胞が豊富な環境を提供する。研究によって、 正常なヒト血液はＣｏｘ−２酵素を含まないことが示された。このことは、Ｃｏ ｘ−２阻害剤は正常の血液中でＰＧＥ₂産生になんら効果をもたないという観察 に一致する。Ｃｏｘ−２を誘導するＬＰＳ（リポ多糖）とのヒト全血のインキュ ベーション後のみ、これらの阻害剤は活性を有する。このアッセイを用いて、Ｐ ＧＥ₂産生に対する選択的Ｃｏｘ−２阻害剤の阻害効果を評価できる。更に、全 血 の血小板は大量のＣｏｘ−１酵素を含む。血液凝固後直ちに、血小板は、トロン ビン媒介機構を介して活性化される。この反応により、Ｃｏｘ−１の活性化を介 してトロンボキサンＢ₂（ＴｘＢ₂）が産生される。従って、血液凝固後のＴｘＢ₂ レベルに対する試験化合物の効果は試験でき、Ｃｏｘ−１活性の指標として使 用できる。それ故、試験化合物の選択性の程度は、ＬＰＳ誘導後のＰＧＥ₂のレ ベル（Ｃｏｘ−２）及び同じアッセイでの血液凝固後のＴｘＢ₂のレベル（Ｃｏ ｘ−１）を測定することによって決定できる。方法 Ａ．Ｃｏｘ−２（ＬＰＳ誘導ＰＧＥ₂産生） 新鮮な血液を、男女のボランティアから静脈突刺により、ヘパリン化チューブ に集めた。患者は明らかに炎症状態ではなく、血液採取の前少なくとも７日は全 くＮＳＡＩＤを投与されなかった。血漿を、ブランクとして使用するために、血 液の２ｍＬアリコートから直ちに得た（ＰＧＥ₂の基礎レベル）。残った血液を ＬＰＳ（最終濃度１００μｇ／ｍＬ、Sigma Chem，♯L-2630（大腸菌から）、０ ．１％ＢＳＡ−リン酸緩衝化生理食塩水で希釈）と室温で５分間インキュベート した。血液の５００ μＬアリコートを、ベヒクル（ＤＭＳＯ）２μＬ又は最終濃度１０ｎＭ〜３０μ Ｍの試験化合物２μＬと３７℃で２４時間インキュベートした。インキュベーシ ョンの終りに、血液を 12,000×ｇで５分間遠心分離し、血漿を得た。血漿の１ ００μＬアリコートをメタノール４００μＬと混合し、タンパク質を沈殿させた 。上清を得、製造業者の方法の通りに、ＰＧＥ₂のそのメチルオキシメート誘導 体への変換後、放射性免疫アッセイキット（Amersham，ＲＰＡ♯５３０）を用い てＰＧＥ₂をアッセイした。 Ｂ．Ｃｏｘ−１（凝固誘導ＴｘＢ₂産生） 新鮮な血液を、抗凝固剤をふくまないvacutainerに集めた。５００μＬのアリ コートを、ＤＭＳＯ２μＬ又は最終濃度１０ｎＭ〜３０μＭの試験化合物２μＬ を予め入れたシリコン化微量遠心チューブに直ちに移した。チューブを３７℃で １時間、うずまき状に回転、インキュベートし、血液を凝固させた。インキュベ ーションの終りに、遠心分離して（12,000×ｇ、５分間）、血清を得た。血清の １００μＬアリコートをメタノール４００μＬと混合し、タンパク質を沈殿させ た。上清を得、製造業者の指示の通りに酵素免疫アッセイキット（Cayman，♯ 519031）を用いてＴＸＢ₂をアッセイした。 代表的な生物的データ 本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤であり、それ故上記シク ロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療に有用である。シクロオキシゲナーゼに対 する化合物の活性を、下記の代表的結果に見ることができる。アッセイで、アラ キドン酸、シクロオキシゲナーゼ−１又はシクロオキシゲナーゼ−２、及び候補 阻害剤の存在下、合成されるプロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）量を測定して、 阻害を測定する。ＩＣ₅₀値は、ＰＧＥ₂合成を阻害されない対照に比較して５０ ％まで減少させるために必要な候補阻害剤の濃度を表す。 全血でのＰＧＥ₂産生の阻害及びラット足蹠の水腫阻害の結果を、表Ｖに示す 。比較のために、表はまた、通常のＮＳＡＩＤであるインドメタシンのデータも 含む。 以下の略号は以下の意味を有する。 Ａｃ＝アセチル ＡＩＢＮ＝２，２−アゾビスイソブチロニトリル Ｂｎ＝ベンジル ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド Ｅｔ₃Ｎ＝トリエチルアミン Ｆｕｒ＝フランジイル ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラザン ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル ＭｓＯ＝メタンスルホネート＝メシラート ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードスクシンイミド ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド性抗炎症剤 ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム ＰＤＣ＝ジクロム酸ピリジニウム Ｐｈ＝フェニル Ｐｈｅ＝ベンゼンジイル ＰＰＡ＝ポリホスホン酸 Ｐｙｅ＝ピリジンジイル ｒ．ｔ．＝室温 ｒａｃ．＝ラセミ Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホニル＝トリフリル ＴｆＯ＝トリフルオロメタンスルホネート＝トリフラート Ｔｈ＝２−又は３−チエニル ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン Ｔｈｉ＝チオフェンジイル ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー Ｔｓ＝ｐ−トルエンスルホニル＝トシル ＴｓＯ＝ｐ−トルエンスルホネート＝トシレート Ｔｚ＝１Ｈ（又は２Ｈ）−テトラゾル−５−イル Ｃ₃Ｈ₅＝アリルアルキル基略号 Ｍｅ＝メチル Ｅｔ＝エチル ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル ｉ−Ｂｕ＝イソブチル ｓ−Ｂｕ＝第２級ブチル ｔ−Ｂｕ＝第３級ブチル ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル 本発明を以下の非限定実施例で説明するが、特記していない限り次の通りであ る。 （ｉ）全ての操作を室温又は外界温度、即ち１８−２５℃の範囲内の温度で行っ た。 （ii）ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下（６００−４０００パスカル ：４．５−３０ｍｍＨｇ）、最高６０℃の浴温で、溶媒蒸発を行った。 （iii）反応過程を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で追跡した。反応時間は 例示の目的でのみ記載する。 （iv）融点は補正していない。‘ｄ’は分解を示す。記載されている融点は、記 載されたように製造した物質で得られたものである。多形により幾つかの製造品 で異なる融点を有する物質が単離できる。 （ｖ）全ての最終生成物の構造及び純度は、以下の方法の少なくとも一つで確認 された。ＴＬＣ、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析、又は微量分析データ。 （vi）収率は例示の目的でのみ記載する。 （vii）ＮＭＲデータが記載されている場合、主要判別プロトン のデルタ（δ）値を、記載された溶媒を用い、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚで 測定された、内部標準品としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に比較して百万分 の一単位（ｐｐｍ）で記載する。シグナル形のために使用した通常の略号は以下 の通りである。ｓ．シングレット、ｄ．ダブレット；ｔ．トリプレット；ｍ．マ ルチプレット；ｂｒ．幅広；など。更に“Ａｒ”は芳香族シグナルを示す。 （viii）化学的シンボルは通常の意味をもつ。以下の略号もまた使用する。ｖ（ 容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、 ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、 ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。 実施例１ ５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニルイミダゾ［２，１− ｂ］チアゾール ステップ１：１−フェニル−２−（４−（メチルチオ）フェニル）エタノン ＴＨＦ（２２ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（４０９ｍｇ ，２．２７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、 塩化４−（メチルチオ）ベンジルマグネシウム(J.Org.Chem.42,1914，1977）の ＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ，０．５Ｍ）を加えた。混合液を０℃で３時間攪拌した 。ＮＨ₄ＯＡｃを加え、混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をブ ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物を得た。その 油状物のシリカゲル上でのクロマトグラフィー（２．５％ＥｔＯＡｃ／トルエン で溶出）により、標記化合物５０１ｍｇを得た。ステップ２：１−フェニル−２−ブロモ−２−（４−（メチルチオ）フェニル） エタノン ＣＣｌ₄（９００ｍＬ）とＣＨＣｌ₃（９００ｍＬ）中のステップ１の生成物（ ６０ｇ，２４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＣｌ₄（５０ｍＬ）中のＢｒ₂（４３．２ ｇ，２７０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。添加後、最初の容量の約１／３ま で混合液を濃縮した。混合液を、飽和ＮａＨＣＯ₃（５００ｍＬ）とＮａ₂Ｓ₂Ｏ₈ （２×２５０ｍＬ）で洗浄した。淡黄色の溶液を、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮乾 固させた。残渣を１０％ＥｔＯ₂／ヘキサン中で２０時間撹拌し、濾過して標記 化合物５９ｇを得た。ステップ３：１−フェニル−２−ブロモ−２−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）エタノン ＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（３５０ｍＬ） の混合液中のステップ２の生成物（５９ｇ，１８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｈ₂ Ｏ（７００ｍＬ）中のオキソン（２４８ｇ，４０３ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた 。混合液を１時間攪拌した。全ての固体が溶解するまで飽和ＮａＨＣＯ₃をゆっ くり加えた。得られた混合液をＥｔ₂Ｏで抽出した。エーテル抽出液を乾燥し（ Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、標記化合物３９．３ｇを得た。ステップ４：５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニルイミダ ゾ［２，１−ｂ］チアゾール ＥｔＯＨ（４５ｍＬ）中のステップ３のブロモケトン（２．２６ｇ，６．４ｍ ｍｏｌ）と２−アミノチアゾール（９６４ｍｇ，９．６ｍｍｏｌ）の混合液を１ ８時間加熱還流した。ＮａＨＣＯ₃水溶液を冷却した混合液に加え、混合液をＥ ｔ₂Ｏで抽出した。Ｅｔ₂Ｏ抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾 過し、濃縮して、油状物を得た。その油状物のシリカゲル上のクロマトグラフィ ー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶 出）により、標記化合物１ｇ（４４％）を得た。ｍ．ｐ．１９０−１９２℃。分 析 Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₂Ｓ₂としての計算値：Ｃ，６１．００；Ｈ，３．９８；Ｎ， ７．９０、実測値：Ｃ，６０．３１；Ｈ，３．９６；Ｎ，７．６８。¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ３．２０（ｓ，３Ｈ），７．２０−７．３４（ｍ，４Ｈ ），７．５８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．８３（ｍ，３Ｈ），８． ０３−８．０６（ｍ，２Ｈ）。 実施例２ ２−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニルイミダ ゾ［２，１−ｂ］チアゾール 実施例１に記載の方法に従い、標記化合物を、２−アミノ−５−メチル−チア ゾールから製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ２．５（ｓ，３Ｈ）， ３．２（ｓ，３Ｈ），７．２−７．３（ｍ，２Ｈ），７．５−７．６（ｍ，３Ｈ ），７．７−７．８（ｄ，２Ｈ），８．０−８．１（ｄ，２Ｈ）。分析 Ｃ₁₉Ｈ₁₆ Ｎ₂Ｏ₂Ｓ₂としての計算値：Ｃ，６１．９３；Ｈ，４．３８；Ｎ，７．６０； Ｓ，１７．４０、実測値：Ｃ，６１．２３；Ｈ，４．４９；Ｎ，７．３８；Ｓ， １６．９６。 実施例３ ３−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニルイミダ ゾ［２，１−ｂ］チアゾール 実施例１に記載の方法に従い、標記化合物を、２−アミノ−４−メチル−チア ゾールから製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ１．９６（ｓ，３Ｈ） ，３．２２（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），７． ４８（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ）。 実施例４ ２−ブロモ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニルイミダ ゾ［２，１−ｂ］チアゾール 実施例１に記載の方法に従い、標記化合物を、２−アミノ−５−ブロモ−チア ゾールから製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ３．２（ｓ，３Ｈ）， ７．２−７．４（ｍ，３Ｈ），７．５−７．６（ｍ，２Ｈ），７．７−７．８（ ｄ，２Ｈ），８．０−８．１（ｍ，３Ｈ）。 実施例５ ３−トリフルオロメチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フ ェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール 実施例１に記載の方法に従い、標記化合物を、２−アミノ−５−トリフルオロ メチル−チアゾールから製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ３．２３ （ｓ，３Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，２ Ｈ），７．８２−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ， １Ｈ），８．１１− ８．１５（ｍ，２Ｈ）。 実施例６ ２，３−ジメチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニル イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール 実施例１に記載の方法に従い、標記化合物を、２−アミノ−４，５−ジメチル −チアゾールから製造した。ｍ．ｐ．１９３−１９４℃。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃Ｃ ＯＣＤ₃）：δ１．８４（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ， ３Ｈ），７．１３−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，２Ｈ）， ７．８１−７．８６（ｍ，２Ｈ），８．０７−８．１３（ｍ，２Ｈ）。 実施例７ ５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）− イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール ステップ１：１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルチオ）フェニ ル）エタノール ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−フルオロベンズアルデヒド（７０ｍＬ，６６０ ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化４−（メチルチオ）ベンジルマグネシウムの冷（−７ ８℃）溶液（エーテル１Ｌ中６６０ｍｍｏｌ）に加えた（J.Org.Chem.42,1914,1 977）。混合液を−７８℃で１０分間撹拌し、それから０℃に温めた。ＮＨ₄ＯＡ ｃを加え、混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄 し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物を得た。その油状物のシリカ ゲルでのクロマトグラフィー（２．５％ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶出）により、 標記化合物４２ｇを得た。ステップ２：１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル） フェニル）エタノール ＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）とｔ−ＢｕＯＨ（５００ｍＬ）の混合液中のステッ プ１の生成物（４２ｇ，１６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｈ₂Ｏ １Ｌ中のオキソン （１４４ｇ，２３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。混合液を７２時間攪拌した。 全ての固体が溶解するまで、ＣＨ₂Ｃｌ₂を加えた。得られた混合液を ＥｔＯＡＣで抽出した。有機抽出液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、標記化合 物４７ｇを得た。ステップ３：１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル） フェニル）エタノン ＣＨ₂Ｃｌ₂（３５０ｍＬ）中のステップ２の生成物（５．４５ｇ，１８．５ｍ ｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、ＰＣＣ（６．１３ｇ，２８ｍｍｏｌ）を加えた。 混合液を室温で６．５時間攪拌し、シリカゲルの短床で濾過した（アセトンで溶 出）。溶出液を濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ（３０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出）、標記化合物５．２ｇを得た。ステップ４：１−（４−フルオロフェニル）−２−ブロモ−２−（４−（メチル スルホニル）フェニル）エタノン ＣＣｌ₄（５００ｍＬ）とＣＨＣｌ₃（２Ｌ）中のステップ３の生成物（４０． ５ｇ，１３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＣｌ₄（５０ｍＬ）中のＢｒ₂溶液を滴下添 加した。添加後、混合液を飽和ＮａＨＣＯ₃（５００ｍＬ）とＮａ₂Ｓ₂Ｏ₈（２× ２５０ｍＬ）で洗浄した。淡黄色溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮乾固させた。 残渣を５０％ＥｔＯ₂／ヘキサン中で２０時 間攪拌し、濾過し、標記化合物４９ｇを得た。ステップ５：５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−（４−フルオロ フェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール 実施例１のステップ４に記載の方法に従い、標記化合物を、２−アミノ−チア ゾールから製造した。ｍ．ｐ．１８４−１８５℃。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃ ）：δ３．２０（ｓ，３Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２９−７ ．３０（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．８３（ ｍ，３Ｈ），８．０４−８．０７（ｍ，２Ｈ）。 実施例８ ５−フェニル−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−イミダゾ［２，１ −ｂ］チアゾール ステップ１：１−（４−メチルチオフェニル）−２−フェニル−エタノン ＣＨＣｌ₃（１．２Ｌ）中の塩化フェニルアセチル（９２．８ｇ，０．６ｍｏ ｌ）の冷（０℃）溶液に、ＡｌＣｌ₃（８０ｇ，０．６ｍｏｌ）少しずつ加えた 。その後、チオアニソール（６２．１ｇ，０．５ｍｏｌ）を滴下添加した。得ら れた混合 液を室温で１．５時間撹拌した。混合液を氷４Ｌに注ぎ、ＣＨＣｌ₃で抽出した 。一緒にした有機抽出液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、２ ０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３００ｍＬでスラリーにし、濾過しヘキサンで洗浄し 、標記化合物７８ｇを得た。ステップ２：１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ブロモ−２−フ ェニルエタノン 実施例１のステップ２、３の方法に従い、標記化合物を、ステップ１の１−（ ４−メチルチオフェニル）−２−フェニル−エタノンから製造した。ステップ３：５−フェニル−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−イミ ダゾ［２，１−ｂ］チアゾール 実施例１のステップ４の方法に従い、標記化合物を、ステップ２の生成物から 製造した。ｍ．ｐ．１７９−１８０℃。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ３． １１（ｓ，３Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５３−７．５８（ ｍ，５Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．８２−７．８７（ｍ，４ Ｈ）。 実施例９ ２−クロロ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−（４−クロロフ ェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール ＣＨ₃ＣＮ（６ｍＬ）中の実施例１の標記化合物（１７７ｍｇ，０．５ｍｍｏ ｌ）の溶液に、ピリジン（１９８ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、次にＳＯ₂Ｃｌ₂（３ ３７ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を４回に分けて加えた。混合液を室温で２０時間撹 拌した。混合液を濃縮して、油状物を得、その油状物をＣＨ₂Ｃｌ₂（６ｍＬ）に 溶解した。ＤＢＵ（７６０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合液を 室温で１０分間撹拌した。Ｈ₂Ｏを加え、混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機 抽出液を乾燥し、濃縮して、油状物を得、その油状物を再度、ＣＨ₂Ｃｌ₂（６ｍ Ｌ）中のＤＢＵ（３０４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）で１０分間処理した。得られた混合 液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏとブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、淡茶色 の固体を得た。その固体を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルで のクロマトグラフィーにかけ、標記化合物８５ｍｇを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＣＯＣＤ₃）：δ３．１９（ｓ，３Ｈ），７．３５ （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７． ８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，２ Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。 実施例１０ ２，２−ジクロロ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−（４−ク ロロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール 実施例９の方法に従い、実施例９の生成物を標記化合物に変換した。¹Ｈ ＮＭ Ｒ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ３．２２（ｓ，３Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８ ．５Ｈｚ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝８．４Ｈｚ），８．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。 実施例１１ ５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニル−イミダゾ［２，１ −ｂ］−１，３，４−チアジアゾール 実施例１に記載の方法に従い、標記化合物を、２−アミノ−１，３，４−チア ジアゾールから製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ３．１８（ｓ，３ Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ）， ８．０５（ｄ， ２Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）。 実施例１２ ５−フェニル−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−イミダゾ［２，１ −ｂ］−１，３，４−チアジアゾール 実施例８に記載の方法に従い、標記化合物を、２−アミノ−１，３，４−チア ジアゾールから製造した。ｍ．ｐ．１９８−２０１℃（分解）。¹Ｈ ＮＭＲ（ ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ３．１３（ｓ，３Ｈ），７．４８−７．５７（ｍ，３Ｈ） ，７．６３−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．９３（ｍ，４Ｈ），９．１ ２（ｓ，１Ｈ）。 実施例１３ ２−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニル−イミ ダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール 実施例１に記載の方法に従い、標記化合物を、２−アミノ５−メチル−１，３ ，４−チアジアゾールから製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ２．８ ０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｍ ，２Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ）。 実施例１４ ２−メチル−５−フェニル−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダ ゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール 実施例８に記載の方法に従い、標記化合物を、２−アミノ５−メチル−１，３ ，４−チアジアゾールから製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃Ｃｌ₃）：δ２．７５（ ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｍ，２ Ｈ），７．８４（ｓ，４Ｈ）。 実施例１５ ５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）イ ミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール 実施例７に記載の方法に従い、標記化合物を、２−アミノ−１，３，４−チア ジアゾールから製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ３．１９（Ｓ，３ Ｈ），７．１４（ｔ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，２Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ） ，８．０２（ｄ，２Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）。 実施例１６ ５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［ １，２−ｂ］−ｓ−トリアゾール 実施例１に記載の方法に従い、標記化合物を、２−アミノ−１，３，４−トリ アゾールから製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ３．２０（ｓ，３Ｈ ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７ ．９８（ｄ，２Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）。 実施例１７ ２−フェニル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２，１− ｂ］チアゾール ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の実施例８のステップ２のブロモケトン（１４１．２ｍ ｇ，４ｍｍｏｌ）、２−メルカプトイミダゾール（４００ｍｇ，４ｍｍｏｌ）及 びＮａＯＨ（４００μＬ，１０Ｎ）の混合液を、室温で６時間撹拌した。Ｈ₂Ｏ を加え、形成された沈殿を濾過した。固体を水で洗浄し、真空乾燥した。乾燥し た固体残渣（２３４ｍｇ）を、ＰＰＡ（３．５ｍＬ）中のＰ₂Ｏ₅（９００ｍｇ） と共に１７０℃で２０時間加熱した。混合液を氷とＮＨ₄ＯＡｃで冷却し、Ｅｔ ＯＡｃで抽出した。 有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、固体を 得た。固体残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ（４０％ＥｔＯＡＣ／ ヘキサンで溶出）、標記化合物１１３ｍｇを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃ ）：δ３．１０（ｓ，３Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，７Ｈ），７．６５（ｄ ，２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ）。 実施例１８ ２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニルイミダゾ［２，１− ｂ］チアゾール 実施例１７に記載の方法に従い、標記化合物を、２−メルカプトイミダゾール とステップ３のブロモケトンから製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ ３．０３（ｓ，３Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．４−７． ５（ｍ，７Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。 実施例１９ ５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニルチアゾロ［３，２− ｂ］−１，３，４−トリアゾール 実施例１７に記載の方法に従い、標記化合物を、２−メルカプト−１，３，４ −トリアゾールから製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（Ｃ Ｄ₃ＣＯＣＤ₃）：δ３．１９（ｓ，３Ｈ），７．４６（ｍ，５Ｈ），７．９５（ ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）。 実施例２０ ５−フェニル−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［３，２− ｂ］−１，３，４−トリアゾール （ａ）実施例１７に記載の方法に従い、標記化合物を、２−メルカプト−１，３ ，４−トリアゾールと実施例１のステップ３のブロモケトンから製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ３．１２（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｔ，２Ｈ）， ７．６５（ｔ，２Ｈ），７．９５（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ ）。 （ｂ）あるいは、最初のステップでＫ₂ＣＯ₃を塩基として使用し、第２ステップ で１４０℃で２時間、キシレン中の触媒としてＰＰＡを使用できる。 実施例２１ ２，３−ジヒドロ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニル イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール 実施例１に記載の方法に従い、標記化合物を、２−アミノ−チアゾリンから製 造した。ｍ．ｐ．１７７−１７９℃。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）：δ３．１ ７（ｓ，３Ｈ），３．９９ （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１９−７ ．２８（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ， Ｊ＝９Ｈｚ），７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）。 実施例２２ ２−クロロ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニルイミダ ゾ［２，１−ｂ］チアゾール 分析 Ｃ₁₈Ｈ₁₃ＣｌＮ₂Ｏ₂Ｓ₂としての計算値；Ｃ，５５．５９；Ｈ，３．３ ７；Ｎ，７．２０、実測値：Ｃ，５５．８６；Ｈ，３．７１；Ｎ，６．９８。 実施例２３ ２−クロロ−６−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５−フェニルイミダゾ ［２．１−ｂ］チアゾール 分析 Ｃ₁₈Ｈ₁₃ＣｌＮ₂Ｏ₂Ｓ₂としての計算値：Ｃ，５５．５９；Ｈ，６．３ ６；Ｎ，７．２０、実測値：Ｃ，５５．３７；Ｈ，３．５０；Ｎ，７．０２。 実施例２４ ２−メチル−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−フェニルイミダ ゾ［２，１−ｂ］チアゾール Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｎ₂Ｏ₂Ｓ₂の質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）⁺３６８。 実施例２５ ５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メチルスルホニル）フェニル）チア ゾロ［３，２−ｂ］−１，３，４−トリアゾール 分析 Ｃ₁₇Ｈ₁₂ＦＮ₃Ｏ₂Ｓ₂としての計算値：Ｃ，５４．６９；Ｈ，３．２２ ；Ｎ，１１．２６、実測値：Ｃ，５４．６３；Ｈ，３．４１；Ｎ，１１．２４。 実施例２６ ２−メチル−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−フェニル−チア ゾロ［３，２−ｂ］−１，３，４−トリアゾール ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ２．４３（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ ），７．４７−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，４Ｈ），７． ９３−７．９９（ｍ，２Ｈ）。 実施例２７ ６−フェニル−５−（４−（スルホンアミド）フェニル）−チアゾロ［３，２− ｂ］−１，３，４−トリアゾール ステップ１：５−（４−（メチルチオ）フェニル）−６−フェニルチアゾロ［３ ，２−ｂ］−１，３，４−トリアゾール ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の、実施例８のステップ２のブロモケトン（０．５０ ０ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、２−メルカプト−１，３，４−トリアゾール（０． １６０ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）の混合液を８０℃で０．５時間攪拌した。粗混合 液を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中５％ＭｅＯＨ）に よって精製し、泡状物０．４２０ｇを得た。その固体へｍ−キシレン（２０．０ ｍＬ）とＰＰＡ（３．０ｍＬ）を加えた。１４０℃で１５分後、反応を２５％Ｎ Ｈ₄ＯＡｃ水溶液で止め、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発させ 、標記化合物０．２６０ｇを得た。ステップ２：５−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）−６−フェニルチア ゾロ［３，２−ｂ］−１，３，４−トリアゾール ０℃で、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のステップ１の生成物（０．２６０ｇ，０．８０５ｍｍ ｏｌ）に、ｍＣＰＢＡ（０．２６３ｇ，０．７６５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で ０．５時間後、ＮａＨＣＯ₃水溶液を加え、得られた混合液をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出 した。有機 層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂中３％ＭｅＯＨ）で精製し、標記化合物０．１３８ｇを得た。ステップ３：６−フェニル−５−（４−（スルホンアミド）フェニル）−チアゾ ロ［３，２−ｂ］−１，３，４−トリアゾール ＴＦＡＡ（１０ｍＬ）中のステップ２の生成物（０．１３０ｇ，０．３８３ｍ ｍｏｌ）を４０℃で加熱した。０．５時間後、ＴＦＡＡを蒸発させ、得られた残 渣を、ＭｅＯＨ／Ｅｔ₃Ｎの１／１混合液と共に３回共蒸発させた。固体を、５ ℃のＣｌ₂飽和ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。数分後、溶媒を減圧蒸発さ せ、得られた残渣をＴＨＦに溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＮＨ₃ガスを溶液 に通した。室温で１時間後、混合液を、２５％ＮＨ₄ＯＡｃ水溶液に注ぎ、Ｅｔ ＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発させて、残渣を得、その 残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中３％ＭｅＯＨ）で精製した 。標記化合物を白色固体として得た（０．０５ｇ）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣ Ｄ₃）δ６．７０（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ） ，７．９５（ｄ， ２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）。 実施例２８ ２−エチル−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−フェニル−チア ゾロ［３，２−ｂ］−１，３，４−トリアゾール ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ１．２７−１．３４（ｍ，３Ｈ），２．７６ −２．８３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，３ Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．９３−７．９８（ｍ，２Ｈ）。 実施例２９ ６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（２−ナフチル）チアゾロ［ ３，２−ｂ］−１，３，４−トリアゾール 高分解能質量スペクトル（ｍ／ｚ） Ｃ₂₁Ｈ₁₆Ｎ₃Ｏ₂Ｓ₂としての計算値（Ｍ ＋Ｈ）⁺４０６．０６８４：実測値４０６．０６８４。 実施例３０ ５−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニ ルチアゾロ［３，２−ｂ］−１，３，４−トリアゾール 高分解能質量スペクトル（ｍ／ｚ） Ｃ₁₇Ｈ₁₂Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₂Ｓ₂としての計算値（ Ｍ＋Ｈ）⁺３９２．０３３９：実測値３９２．０３３９。 実施例３１ ６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ビニル−５−フェニル−チア ゾロ［３，２−ｂ］−１，３，４−チアゾー ル 高分解能質量スペクトル Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｎ₃Ｓ₂Ｏ₂としての計算値（Ｍ＋Ｈ）⁺３８ ２．０６８４：実測値３８２．０６８５。 実施例３２ ２−メトキシカルボニル−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−フ ェニル−チアゾロ［３，２−ｂ］−１，３，４−トリアゾール ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（１／３）２２ｍＬ中の実施例３１の生成物（０．１４ ０ｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却した。過剰のＯ₃を溶液に通し、 その後トリフェニルホスフィン（０．１４４ｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）を加えた 。室温で２時間後、溶媒を減圧除去し、アルデヒドをフラッシュクロマトグラフ ィーで精製した（ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）。過 剰のジョーンズ試薬を０℃でアセトン（４．０ｍＬ）中のアルデヒド（０．０６ ０ｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合液をＨ₂Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ で抽出した。有機層を減圧蒸発させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した。ＣＨ₂Ｎ₂処 理、蒸発、及びフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％ＭｅＯＨ ）による精製後、標記化合物を固体として得た（０．０１２ｇ）。高分解能質量 スペクトル Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｎ₃Ｓ₂Ｏ₄としての計算値（Ｍ＋Ｈ）⁺４１４．０５８２、 実測値４１４．０５８０。 実施例３３ ５−（３−クロロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−チ アゾロ［３，２−ｂ］−１，３，４−トリアゾール ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ３．１７（ｓ，３Ｈ），７．４７−７．５３ （ｍ，１Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．７８（ｍ，２ Ｈ），７．８０−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．９９−８．０４（ｍ，２Ｈ），８ ．２５（ｓ，１Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 487/04 １３６ Ｃ０７Ｄ 487/04 １３６ １３８ １３８ 498/04 １０３ 498/04 １０３ 513/04 ３２５ 513/04 ３２５ ３３１ ３３１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，Ａ Ｌ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ， ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ラウ，チエウク・ケー カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ルブラン，イブ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 リ，チヤン−シング カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ロイ，パトリツク カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 サリエン，ミシエル カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ワン，ゾーイン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ （式中、 −Ａ−Ｂ−Ｄ−は、以下の（ａ）〜（ｇｇ）からなる群から選択される： （ａ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＯＨ）＝ （ｃ）−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−Ｃ＝ （ｄ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｆ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）− （ｇ）−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｈ）−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ （ｉ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ− （ｊ）−Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝ （ｋ）−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ− （ｌ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ （ｍ）−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ− （ｎ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ （ｏ）−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ （ｐ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ− （ｑ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ （ｒ）−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｓ）−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｔ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ− （ｕ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ− （ｖ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ− （ｗ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ− （ｘ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ＝ （ｙ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ− （ｚ）−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ− （ａａ）−Ｏ−ＣＨ＝Ｎ− （ｂｂ）−Ｎ＝Ｎ−Ｓ− （ｃｃ）−Ｎ＝Ｎ−Ｏ− （ｄｄ）−Ｓ−Ｎ＝Ｎ− （ｅｅ）−Ｏ−Ｎ＝Ｎ− （ｆｆ）−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−Ｓ− （ｇｇ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ− 但し、−Ａ−Ｂ−Ｄ−の（ａ）〜（ｇｇ）の定義は一置換又は二置換であり、置 換基は以下の（１）〜（５）からなる群から独立に選択される： （１）水素 （２）ＣＦ₃ （３）ＣＮ （４）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含むハロ （５）Ｃ_1-6アルキル； Ｘは、Ｎ、ＮＲ⁴、Ｏ又はＳ； Ｒ¹は、以下の（ａ）〜（ｈ）からなる群から選択される： （ａ）Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃ （ｂ）Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂ （ｃ）Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＣＯＣＦ₃ （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ₃ （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ₂ （ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣＯＣＦ₃ （ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ₃）ＯＨ （ｈ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ₃）ＮＨ₂； Ｒ²及びＲ³は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｍ）からなる群から選択される： （ａ）水素 （ｂ）ハロ （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ （ｄ）Ｃ_1-6アルキルチオ （ｅ）ＣＮ （ｆ）Ｃ_1-3フルオロアルキル（ｇ）Ｃ_1-6アルキル （ｈ）Ｎ₃ （ｉ）−ＣＯ₂Ｈ （ｊ）−ＣＯ₂−Ｃ_1-4アルキル （ｋ）−Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）−ＯＨ （ｌ）−Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）−Ｏ−Ｃ_1-4アルキル （ｍ）−Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ₂−Ｒ⁷； Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される ； Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は各々独立に、以下の（ａ）及び（ｂ）からなる群から選択さ れる： （ａ）水素 （ｂ）Ｃ_1-6アルキル）； を有する化合物又は医薬として許容できるその塩。 ２．−Ａ−Ｂ−Ｄ−は、以下の（ａ）〜（ａａ）からなる群から選択される： （ａ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＯＨ）＝ （ｃ）−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−Ｃ＝ （ｄ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｆ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）− （ｇ）−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｈ）−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ （ｉ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ− （ｊ）−Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝ （ｋ）−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ− （ｌ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ （ｍ）−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ− （ｎ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ （ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ （ｐ）−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｑ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ− （ｒ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ− （ｓ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ− （ｔ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ＝ （ｖ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ− （ｗ）−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ− （ｘ）−Ｏ−ＣＨ＝Ｎ− （ｙ）−Ｎ＝Ｎ−Ｓ− （ｚ）−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−Ｓ− （ａａ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ− 但し、−Ａ−Ｂ−Ｄ−の（ａ）〜（ａａ）の定義は一置換又は二置換であり、置 換基は以下の（１）〜（５）からなる群から 独立に選択される： （１）水素 （２）ＣＦ₃ （３）ＣＮ （４）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ （５）Ｃ_1-6アルキル； Ｘは、Ｎ、ＮＲ⁴、Ｏ又はＳ； Ｒ¹は、以下の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される： （ａ）Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃ （ｂ）Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂ （ｃ）Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＣＯＣＦ₃（ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ₃ （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ₂ （ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣＯＣＦ₃； Ｒ²及びＲ³は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｊ）からなる群から選択される： （ａ）水素 （ｂ）ハロ （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ （ｄ）Ｃ_1-6アルキルチオ （ｅ）ＣＮ （ｆ）Ｃ_1-3フルオロアルキル （ｇ）Ｃ_1-6アルキル （ｈ）−Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）−ＯＨ （ｉ）−Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）−Ｏ−Ｃ_1-4アルキル （ｊ）−Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ₂−Ｒ⁷； Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される ； Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は各々独立に、以下の（ａ）及び（ｂ）からなる群から選択さ れる： （ａ）水素 （ｂ）Ｃ_1-4アルキル ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３．−Ａ−Ｂ−Ｄ−は、以下の（ａ）〜（ｕ）からなる群から選択される： （ａ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｃ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）− （ｄ）−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｅ）−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ （ｆ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ− （ｇ）−Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝ （ｈ）−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ− （ｉ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ （ｊ）−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ− （ｋ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ （ｌ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ （ｍ）−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｎ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ− （ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ− （ｐ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ− （ｑ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ− （ｒ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ− （ｓ）−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ− （ｔ）−Ｎ＝Ｎ−Ｓ− （ｕ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ− 但し、−Ａ−Ｂ−Ｄ−の（ａ）〜（ｕ）の定義は一置換又は二 置換であり、置換基は以下の（１）〜（５）からなる群から独立に選択される： （１）水素 （２）ＣＦ₃ （３）ＣＮ （４）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ （５）Ｃ_1-4アルキル； Ｘは、Ｎ、ＮＲ⁴、Ｏ又はＳ； Ｒ¹は、以下の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される： （ａ）Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃ （ｂ）Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂ （ｃ）Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＣＯＣＦ₃ （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ₃ （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ₂； Ｒ²及びＲ³は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｉ）からなる群から選択される： （ａ）水素 （ｂ）ハロ （ｃ）Ｃ_1-4アルコキシ （ｄ）Ｃ_1-4アルキルチオ （ｅ）ＣＮ （ｆ）Ｃ_1-3フルオロアルキル （ｇ）Ｃ_1-4アルキル （ｈ）−Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）−ＯＨ （ｉ）−Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）−Ｏ−Ｃ_1-4アルキル； Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-4アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される ； Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は各々独立に、以下の（ａ）及び（ｂ）からなる群から選択さ れる： （ａ）水素 （ｂ）Ｃ_1-4アルキル ことを特徴とする請求項２に記載の化合物。 ４．式Ｉａ を有する請求項３に記載の化合物。 ５．−Ａ−Ｂ−Ｄ−は、以下の（ａ）〜（ｒ）からなる群から選択される： （ａ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｃ）−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｄ）−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ （ｅ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ− （ｆ）−Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝ （ｇ）−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ− （ｈ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ （ｉ）−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ− （ｊ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ （ｋ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ （ｌ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ− （ｍ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ− （ｎ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ− （ｏ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ− （ｐ）−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ− （ｑ）−Ｎ＝Ｎ−Ｓ− （ｒ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ− 但し、−Ａ−Ｂ−Ｄ−の（ａ）〜（ｒ）の定義は一置換又は二置換であり、置換 基は以下の（１）〜（５）からなる群から独立に選択される： （１）水素 （２）ＣＦ₃ （３）ＣＮ （４）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ （５）Ｃ_1-4アルキル； Ｘは、Ｎ、ＮＲ⁴、又はＯ； Ｒ¹は、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される： （ａ）Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃ （ｂ）Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂ （ｃ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ₃ （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ₂； Ｒ²及びＲ³は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｈ）からなる群から選択される： （ａ）水素 （ｂ）ハロ （ｃ）Ｃ_1-4アルコキシ （ｄ）Ｃ_1-4アルキルチオ （ｅ）ＣＮ （ｆ）Ｃ_1-3フルオロアルキル （ｇ）Ｃ_1-4アルキル （ｈ）−Ｃ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）−Ｏ−Ｃ_1-4アルキル； Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-4アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される ； Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は各々独立に、以下の（ａ）及び（ｂ）からなる群から選択さ れる： （ａ）水素 （ｂ）Ｃ_1-4アルキル ことを特徴とする請求項４に記載の化合物。 ６．−Ａ−Ｂ−Ｄ−は、以下の（ａ）〜（ｈ）からなる群から選択される： （ａ）−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ− （ｂ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ （ｃ）−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ− （ｄ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ （ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ− （ｆ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ− （ｇ）−Ｎ＝Ｎ−Ｓ− （ｈ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ− 但し、−Ａ−Ｂ−Ｄ−の（ａ）〜（ｈ）の定義は一置換又は二置換であり、置換 基は以下の（１）〜（５）からなる群から独立に選択される： （１）水素 （２）ＣＦ₃ （３）ＣＮ （４）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ （５）Ｃ_1-3アルキル； Ｘは、Ｎ、ＮＲ⁴、又はＯ； Ｒ¹は、以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される： （ａ）Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃ （ｂ）Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂ （ｃ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ₃； Ｒ²及びＲ³は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｇ）からなる群か ら選択される： （ａ）水素 （ｂ）ハロ （ｃ）Ｃ_1-3アルコキシ （ｄ）Ｃ_1-3アルキルチオ （ｅ）ＣＮ （ｆ）Ｃ_1-2フルオロアルキル （ｇ）Ｃ_1-3アルキル； Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-3アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される ； Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は各々独立に、以下の（ａ）及び（ｂ）からなる群から選択さ れる： （ａ）水素 （ｂ）Ｃ_1-3アルキル ことを特徴とする請求項５に記載の化合物。 ７．−Ａ−Ｂ−Ｄ−は、以下の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される： （ａ）−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ− （ｂ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ （ｃ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ （ｄ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ− （ｅ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ− （ｆ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ− 但し、−Ａ−Ｂ−Ｄ−の（ａ）〜（ｆ）の定義は一置換又は二置換であり、置換 基は以下の（１）〜（５）からなる群から独立に選択される： （１）水素 （２）ＣＦ₃ （３）ＣＮ （４）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ （５）メチル及びエチル； Ｘは、Ｎ又はＮＲ⁴； Ｒ¹は、以下の（ａ）及び（ｂ）からなる群から選択される： （ａ）Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃ （ｂ）Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂； Ｒ²及びＲ³は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｇ）からなる群から選択される： （ａ）水素 （ｂ）ハロ （ｃ）Ｃ_1-2アルコキシ （ｄ）Ｃ_1-2アルキルチオ （ｅ）ＣＮ （ｆ）Ｃ_1-2フルオロアルキル （ｇ）メチル及びエチル； Ｒ⁴は、水素、メチル、エチル、 フェニル及びベンジルからなる群から選択され る； Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は各々独立に、以下の（ａ）及び（ｂ）からなる群から選択さ れる： （ａ）水素 （ｂ）メチル及びエチル ことを特徴とする請求項６に記載の化合物。 ８．−Ａ−Ｂ−Ｄ−は、以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される： （ａ）−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ− （ｂ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ （ｃ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ− 但し、−Ａ−Ｂ−Ｄ−の（ａ）〜（ｃ）の定義は一置換又は二 置換であり、置換基は以下の（１）〜（５）からなる群から独立に選択される： （１）水素 （２）ＣＦ₃ （３）ＣＮ （４）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ （５）メチル及びエチル； ＸはＮ； Ｒ¹は、以下の（ａ）及び（ｂ）からなる群から選択される： （ａ）Ｓ（Ｏ）₂ＣＨ₃ （ｂ）Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂； Ｒ²及びＲ³は各々独立に、以下の（ａ）〜（ｇ）からなる群から選択される： （ａ）水素 （ｂ）ハロ （ｃ）メトキシ （ｅ）ＣＮ （ｆ）トリフルオロメチル （ｇ）メチル及びエチル； Ｒ⁴は、水素、メチル、エチル、フェニル及びベンジルからなる群から選択され る； Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は各々独立に、以下の（ａ）及び（ｂ）からなる群から選択さ れる： （ａ）水素 （ｂ）メチル及びエチル ことを特徴とする請求項７に記載の化合物。 ９．（ａ）５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニルイミダゾ ［２，１−ｂ］チアゾール、 （ｂ）２−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニル イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 （ｃ）３−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニル イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 （ｄ）２−ブロモ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニル イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 （ｅ）２−トリフルオロメチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）− ６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 （ｆ）２，３−ジメチル−５−（４−（メチルスルホニル）フ ェニル）−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 （ｇ）５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−（４−フルオロフェニ ル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 （ｈ）５−フェニル−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２ ，１−ｂ］チアゾール、 （ｉ）２−クロロ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−（４−ク ロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 （ｊ）２，２−ジクロロ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−（ ４−クロロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 （ｋ）５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニル−イミダゾ［ ２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール、 （ｌ）５−フェニル−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−イミダゾ［ ２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール、 （ｍ）２−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニル −イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール、 （ｎ）２−メチル−５−フェニル−６−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール、 （ｏ）５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−（４−フルオロフェニ ル）イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール、 （ｐ）５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニル−１Ｈ−イミ ダゾ［１，２−ｂ］−ｓ−トリアゾール、 （ｑ）２−フェニル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［２ ，１−ｂ］チアゾール、 （ｒ）２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニルイミダゾ［２ ，１−ｂ］チアゾール、 （ｓ）５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニルチアゾロ［３ ，２−ｂ］−１，３，４−トリアゾール、 （ｔ）５−フェニル−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾロ［３ ，２−ｂ］−１，３，４−トリアゾール、及び （ｕ）２，３−ジヒドロ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フ ェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。 １０．（ａ）２−クロロ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フ ェニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 （ｂ）２−メチル−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−フェニル イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 （ｃ）５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メチルスルホニル）フェニル ）チアゾロ［３，２−ｂ］−１，３，４−トリアゾール、 （ｄ）２−メチル−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−フェニル −チアゾロ［３，２−ｂ］−１，３，４−トリアゾール、 （ｅ）６−フェニル−５−（４−（スルホンアミド）フェニル）−チアゾロ［３ ，２−ｂ］−１，３，４−トリアゾール、 （ｆ）２−エチル−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−フェニル −アゾロ［３，２−ｂ］−１，３，４−トリアゾール、 （ｇ）６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（２−ナフチル）チア ゾロ［３，２−ｂ］−１，３，４−トリアゾール、 （ｈ）５−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（４−（メ チルスルホニル）フェニルチアゾロ［３，２−ｂ］−１，３，４−トリアゾール 、 （ｉ）６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ビニル−５−フェニル −チアゾロ［３，２−ｂ］−１，３，４−チアゾール、 （ｊ）２−メトキシカルボニル−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）− ５−フェニル−チアゾロ［３，２−ｂ］−１，３，４−トリアゾール、及び （ｋ）５−（３−クロロフェニル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル ）−チアゾロ［３，２−ｂ］−１，３，４−トリアゾール からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。 １１．非ステロイド性抗炎症剤による治療に感受性の炎症の治療用医薬組成物で あって、非毒性で治療上有効な量の請求項１に記載の化合物と医薬として許容で きる担体を含む上記医薬組成物。 １２．ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を選択的に阻害する薬剤によって有効に治療 される、シクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療用医薬組成物であって、非毒性で 治療上有効な量の請求項１ に記載の化合物と医薬として許容できる担体を含む上記医薬組成物。 １３．非ステロイド性抗炎症剤による治療に感受性の炎症の治療方法であって、 このような治療を要する患者に、非毒性で治療上有効な量の請求項１に記載の化 合物と医薬として許容できる担体を投与することを含む上記方法。 １４．ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を選択的に阻害する薬剤によって有効に治療 される、シクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療方法であって、このような治療を 要する患者に、非毒性で治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与するこ とを含む上記方法。 １５．非ステロイド性抗炎症剤が禁忌とされ得る患者における炎症の治療方法で あって、このような治療を要する患者に、非毒性で治療上有効な量の請求項１に 記載の化合物と医薬として許容できる担体を投与することを含む上記方法。 １６．請求項２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０のいずれかに記載の式 （Ｉ）を有する化合物の医薬として許容できる塩。 １７．許容できる抗炎症有効量の、請求項１、２、３、４、５、 ６、７、８、９、もしくは１０のいずれかに記載の式（Ｉ）を有する化合物又は 医薬として許容できるその塩、及び医薬として許容できる担体を一緒に含む抗炎 症医薬組成物。 １８．ＣＯＸ−１よりも選択的にＣＯＸ−２を阻害する医薬組成物であって、非 毒性で選択的阻害有効量の、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９もしく は１０のいずれかに記載の式（Ｉ）を有する化合物又は医薬として許容できるそ の塩を、医薬として許容できる担体と一緒に含む上記医薬組成物。 １９．炎症性疾患の治療において使用するための、請求項１、２、３、４、５、 ６、７、８、９もしくは１０のいずれかに記載の式（Ｉ）を有する化合物又は医 薬として許容できるその塩。 ２０．ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２の選択的阻害剤として、請求項１、２、３、 ４、５、６、７、８、９もしくは１０のいずれかに記載の式（Ｉ）を有する化合 物又は医薬として許容できるその塩の使用。 ２１．非ステロイド性抗炎症剤による治療に感受性の炎症性疾患の治療用医薬の 製造において、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０のいず れかに記載の式（Ｉ）を有する化合物又は医薬として許容できるその塩の使用。