JPH11502842A - 結腸投与のためのアザチオプリン組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 好ましくは、遅延放出経口又は直腸投与に適した配合物を介して、アザチオプリン又は医薬として許容されるその塩の有効量を結腸に表在局所的に投与することにより炎症性腸疾患を治療するための方法が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 結腸投与のためのアザチオプリン組成物 本発明の背景 炎症性腸失調又は疾患（Inflammatory bowel disorders or diseases(IBD)は 、共通の病因を欠くようである重複した臨床疾患のスペクトルを包含する。しか しながら、IBDは、胃腸(gastrointestinal(GI))管内のさまざまな部位における 慢性的炎症を特徴とする。例示的なIBDは、限局性回腸炎(regional enteritis)( 又はクローン病(Crohn's disease))、特発性潰瘍形成性の結腸炎(idiopathic ul cerative colitis)、特発性直腸結腸炎（idiopathic proctocolitis）、及び感 染性結腸炎（infections colitis）である。IBDの病因に関するほとんどの仮説 は、免疫学的、感染性の、及び食事の要因を含意する。 ６−メルカプトプリン（６−mercaptopurine，６−MP）及びそのプロドラッグ 、アザチオプリン（azathioprine AZA）が、25年以上にわたり炎症性腸疾患(BD) の治療において使用されてきた。多くの制御された試験及び最近のメター分析は 、クローン病における６MPとAZAの効果を裏付けている。J.M.T.Willoughby et a l.,Lancet，ii 944(1971);J.L.Rosenberg et al.,Dig.Dis.，20,721(1975)を参 照のこと。いくつかの制御された試験は、潰瘍形成性の結腸炎におけるAZAの使 用を裏付ける。最新のものは、HawthorneらによりBrit.Med.J.,305,20(1992)に 見られる。しかしながら、６MPとAZAの使用は、それらの毒性についての感心に より限定されている。投与量関連白血球減少症（leukopenia）は、IBDのために ６MP又はAZAにより長期間処置された患者の２〜５％に見られる。例えば、D. H.Present et al.，Am.Int.Med.,111,641(1989);W.R.Connell et al.,Gut，34,1 081(1993)。 それ故、IBDのための有効な、非毒性治療のための必要性が存在する。 本発明の要約 本発明は、炎症性腸疾患(IBD)の治療方法であって、その治療の必要な患者の 結腸に、そのIBDの兆候を軽減するために有効な量のアザチオプリン(AZA)を表在 局所的に投与することを含む方法を提供する。好ましくは、アザチオプリンは、 患者の終末回腸（terminal ileum）及び／又は結腸内でAZAを選択的に放出する 腸溶コートされた単位投与形態により経口的に投与される。AZAは、AZAを含む浣 腸(enema)配合物の直腸投与によりその結腸に有効に投与されることもできる。 結腸からの血液中のAZAの僅かな吸収により、比較的高投与量のAZAが、罹患組織 に、すなわち、クローン病又は潰瘍形成性結腸炎の場合に、全身的毒性、例えば 、白血球減少症を誘発することなく、投与されることができる。それ故、約150 〜1000mgの有効AZA投与量が、過度の毒性を伴わずに成人患者に毎日１〜４回(15 0mg １×日−1000mg ４×日)（約２〜20mg／kg AZA投与量が投与される。） 本明細書中に使用するとき、用語“アザチオプリン(azathioprine)”は、医薬 として許容されるそれらの塩、並びに機械的に等価な分析物、誘導体、及び代謝 産物、例えば、６−MPを含む。例えば、米国特許第3,056,785号、及びW.P.Wilso n et al.,Anal.Proflles of Drug Substances，10,29-53(1981)を参照のこと。 本発明の詳細な説明 薬物の結腸投与は、IBDを患う患者における経口又は静脈内（IV）コルチコス テロイド及び経口５−アミノサリシレートに関連する毒性を減少させるために使 用されてきた。この減少された毒性は、減少された全身的生物学的利用能に因る と信じられている。いくつかのタイプの結腸ドラッグ・デリバリー・システムで あって、浣腸(L.R.Sutherland et al.,Med.Clin.North Amer.，74,119(1990)); 直腸フォーム(Drug.Ther.Bull.,29,66(1991));及び終末回腸内でpH７において溶 解するオイドラギット（Eudragit）−コートされたカプセルの形態における遅延 放出経口配合物を含むもの（K.W.Schroeder et al.，New Engl.J.Med.,317,1625 (1987)）を、現在利用することができる。 アザチオプリン(AZA)の有効量が、患者の下部腸管、例えば、回腸の終末部分 内及び結腸内でその単位投与形態から放出されるように、腸溶コートされたAZA の有効量を含む単位投与形態の経口摂取によって、その患者の結腸に表在局所的 に投与されることができる。AZAの微粒子は、個々にコートされ、そして液体媒 質中の懸濁液としてデリバリーされることができ、粉末としてカプセル封入され ることができ、又はピル又は錠剤に圧縮され、そして飲み込まれることができる 。あるいは、アザチオプリンは、固体単位投与形態内で使用されるアジュバント 、例えば、増量剤及びバインダーと組み合され、形状化された固体剤形、例えば 、ピル又は錠剤、及びそれに好適な厚さの腸溶コートを適用するように処理され たピル又は錠剤に圧縮されることができる。 腸溶コーティング（enteric coatings）は、胃内では無傷で残るが、一旦、そ れが小腸に達すると溶解し、そしてその剤形の内容物を放出するものである。腸 溶コーティングの目的は、それが結腸内の標的作用部位に達するまで、AZAの放 出を遅らせることである。 このやり方で結腸組織に表在局所的投与されたAZAは血液中にほんの10％程吸収 されるので、AZAの全身的副作用は、回避され又は最小値されることができる。 従って、有用な腸溶コーティングは、胃の低いpH環境においては溶解せずに残 るが、そのpHが約４又は５に上昇するとき直ちにイオン化するものである。最も 有効な腸溶ポリマーは、３〜５のpHaをもつポリ酸(polyacids)である。 最も広く使用されるポリマーは、腸溶コーティングとして有効に機能すること ができるセルロース・アセテート・フタレート（cellulose acetate phthalate( CAP)）である。しかしながら、６よりも高いpHは、通常、溶解性が要求され、そ してこれ故、医薬放出における遅れがあとに続くことができる。他の有用なポリ マーは、水分及び胃酸への透過性が低く、加水分解に対しより安定であり、そし て低pHにおいてイオン化することができ、十二指腸内で活性形の初期放出をもた らすポリビニル・アセテート・フタレート(polyvinyl acetate phthalate(PVAP) )である。 最新の利用可能なポリマーは、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタ レートである。これは、PVAPと同様の安定性をもち、そして同一のpHレンジ内で 解離する。現在使用されるポリマーのさらなる例は、メタクリル酸をベースとす るもの、例えば、酸性イオン化基をもつメタクリル酸エステル・コポリマー、例 えば、オイドラギット（Endragit）Ｓ−100（メタクリル酸コポリマー）である 。さまざまな系であって、上記腸溶ポリマーのそれぞれが水性分散体として適用 され、これにより医薬剤形の腸溶コーティングのための水性フィルム−コーティ ング技術の使用を容易にする系が、利用されることができる。 結腸へのAZAの表在局所的投与における他の好ましい剤形は、結 腸下部に直腸投与される、浣腸配合物である。有用な配合物は、好適な流動性の 担体媒質、例えば、水、アルコール又は水性アルコール性液体中に溶解又は分散 された有効量のAZAを含む。この担体媒体は、好ましくは、天然又は合成の増粘 剤(hickness)例えば、ガム、アクリレート又は変性セルロースにより、増粘され る。この配合物は、有効量の、滑剤(lubricant)、例えば、天然又は合成の脂肪 又は油、すなわち、トリス−脂肪酸グリセレート又はレシチンを含むこともでき る。非毒性非イオン性界面活性剤も、水和剤及び分散体として含まれることがで きる。浣腸配合物の単位投与量は、事前充填されたバッグ又はシリンジから投与 されることができる。担体媒体は、有効量のフォーミング剤、例えば、ｎ−ブタ ン、プロパン又はｉ−ブタンを含むこともできる。このような配合物は、その媒 体が、その標的部位からのその放出を阻害する、フォームとして結腸にデリバリ ーされるように、加圧容器からデリバリーされることができる。 本発明を以下の詳細な実施例を参照することによりさらに説明する。実施例１．親水性直腸AZAフォームの調製 保存料として、それぞれ、1.4ｇと0.14ｇのメチル−とプロピル−パラベンを 含む948.4ｇの精製蒸留水に；2.0ｇのKELTROL TF（キサンタン・ガム、分散剤） を添加し、そして分散させた。次に、2.0ｇのSOYA LECITHN乳化剤（非漂白）、 及び5.0ｇのカルボマー（carbomer）(CARBOPOL 974 P NF)をも分散させた。この カルボマーを次に、20mlの精製水（pH7.10）中に溶解した２ｇの水酸化ナトリウ ムで中和した。次に10.0ｇのPOLYSORBATE 80（界面活性剤）を0.250ｇ CITRAL( 香料)と共に上記混合物に添加し、そして上記２ 成分を分散させた。最終的に、2.366ｇのAZAを添加し、そしてまた分散させた。 この配合物中のアザチオプリンの理論的含量を、50mg／21ｇ混合物であった。ス ピンドル64を使用して20℃及び12rpmにおいてBrookfield粘度計DV−II内で計測 された濃縮物の粘度は、29,700CPSであった。 次に、この濃縮部を、エアロゾルの調製のための標準的な装置を使用してｎ− ブタン（フォーミング剤）と混合した。このエアロゾン混合物中のｎ−ブタン含 量は、2.5％であった。次にこの混合物を、（弁の上に載せられ、そして単一ブ ロックのアルミニウム缶に固定された収縮可能なラミパック（lamipack）のバッ グを含み；駆出剤は、その単一ブロック内に存在する窒素であり、そしてそれ故 、そのバッグのエアロゾル濃縮物から分離されていた。）Seproバッグ・イン− カン（Sepro bag-in-can）タイプのキャニスター内に、充填した。この缶は、ノ ズルとカニューレ（canula）を備えていた。キャニスター当りの濃縮物のデリバ リーされた量は、21±１ｇであり、37℃において200〜220mlのフォームを導いた 。実施例２．疎水性直腸AZAフォーム それぞれ1.43ｇと0.14ｇのメチル−とプロピル−パラベンを含む948.45ｇの精 製蒸留水に：2.0ｇのKELTROL TF（キサンタン・ガム、分散剤）；2.0ｇの非漂白 SOYA LECITHIN(乳化剤)；5.0ｇのCARBOPOL 974 P NF(カルボマー)を添加し、そ してSILVERSONホモジェナイザーを用いて分散させた。このカルボマーを、20ml の精製蒸留水，pH7.05中に溶解された2.0ｇの水酸化ナトリウムで中和させた。 次に、47.40ｇのWITEPSOL H 15(Hard Fat NF)、すなわち、疎水化剤を添加し 、そしてSILVERSONホモジェナイザーを使用してその混合物中にひじょうに効率 的に分散させた。疎水性の適性（feel） をもつクリーミーな濃縮物を得た。 10.50ｇのPOLYSORBATE 80（界面活性剤）と0.25ｇのCITRAL（香料）を添加し 、そしてまた上記ホモジェナイザーを用いて分散させた。上記エマルジョンそし て特にその対応フォームを安定化させるために、（非イオン性乳化ワックスとし ての）20.80ｇのPOLAWAX NFを添加し、そして上記混合物中に分散させた。最終 的に1.93ｇのAZAを添加し、そしてまた分散させた。この配合物中のアザチオプ リンの理論的含量は、27.5ｇの混合物中50mgであった。この濃縮物の粘度を、AZ A-１に関して計測した：41,000CPS。この濃縮物を次に、サンプルAZA-１，ｎ− ブタン含量：2.5％に関してｎ−ブタン（フォーミング剤）と混合した。次にこ の混合物を、上記Sepro bag-in-canタイプのキャニスター内に充填した。キャニ スター当りの濃縮物のデリバリーされた量は、27.5±１ｇであり、37℃において 205〜220mlのフォームを導いた。この疎水性フォームは、上記親水性フォームよ りも低い膨張比をもっていた。実施例３．AZA腸溶−コート・カプセルの調製 １つのIMURAN錠剤（50mg AZAを含む50mgアザチオプリン錠剤）（Burroughs We llcome Co.）を、乳鉢内で粉砕し；そしてその粉末を、サイズ２の硬質ゼラチン ・カプセル内に充填した。このカプセルを手で閉じた。各カプセルを個々に計量 した(IPC)。 これらのカプセルを、水（１％ポリソルベート80）中ゼラチンの50wt％溶液を 用いて、実験室タイプのバンディング・マシーン上でバンド（banded）した。こ のカプセルを、オイドラギット（Endragit）Ｓ−100の水溶液(１Ｎ NH₄OH)をス プレーすることにより、実験室コーティング・マシーン内で最終的にコートした 。仕上げられたカプセル（12wt−％Eudragit）は、２時間にわたり人工的な胃液 （pH12）に対し耐性であったが、60分間以内に人工的な消化液( pH7.2)中に崩壊した。実施例４．AZAの表在局所的結腸投与 Ａ．被験体：24人の健康なヒト・ボランティアを編成し、そしてスクリーニン グ身体検査及び実験室的試験（全血計数、化学的調査、及び尿分析）を行った。 試験開始前に、赤血球チオプリン・メチルトランスフェラーゼ（erythrocyte th iopurine methyltransferase(TPMT)）活性を、全ての患者において測定し、そし てホモ接合体又はヘテロ接合体の低TPMT活性をもつ被験体を、上記集団における AZA又は６MPの使用に関連する重度の好中球減少症(neutropenia)についての先の 報告のために、この試験から排除した。被験体を、AZA吸収又はその代謝に影響 を及ぼすことができるであろう医学的症状又は外科的病歴についてスクリーニン グされた。対象群の人口統計（Demographics）を表１に要約する。示されたパラ メーターについて、上記群間で統計的に有意な差は全く存在しなかった。 Ｂ．試験デザイン：24人の健康なヒト被験体に、４つのAZA投与 及び親水性直腸フォーム(HPF)の中の１（各々、ｎ＝６）の50mgを受容するよう にランダムに指名した。全ての被験体が、静脈内（IV）AZAの50mg投与量をも受 容した。AZAの２つの投薬を、少なくと も３週間程分け、そして投薬の順番（IV対非−IV）を、ランダムに決定した。試 験前一夜、正夜中後に被験体を断食させた。直腸フォームが投与される予定であ る場合、被験体に、彼（彼女）らがこの試験の夜腸の動きをもたない場合に、Fl eet's浣腸を与えた。 静脈内投薬物（以下参照）を、20mlの正常生理食塩水中で希釈された輪注物と して投与し、そして５分間にわたりデリバリーした。経口調製物を、ひと口の水 と共に投与した。直腸配合物を、看護婦により投与した。被験体は、投薬物投与 後３時間断食させた。時刻ゼロの血液サンプルを、本試験前に得た。投薬物投与 後又はIV輪注の開始後、血液サンプルを、以下の時間間隔：５，10，15，30分間 及び１，1.5，２，３，４，５，６及び８時間において、７mlのEDTA（Ｋ₃）−含 有真空管(Sherwood Medical,St.Louis,Mo.)中に吸引させた。 AZAの薬理動態を、血漿６MPレベルを計測するための信頼できる技術を利用す ることができるので、AZAの生物学的利用能よりもむしろ６MPの生物学的利用能 を測定することにより、試験した。さらに、６MPは、AZAが６MPのためのプロド ラッグとして機能するので、より生物学的に関連のある分子である。吸収後に、 AZAは、スルフヒドリル含有化合物、例えば、グルタチオンによるイミダゾール 環と６MP分子の間の結合に対する、非酵素的攻撃を介して６MPに素速く変換され る。次に６MPは、免疫調節活性をもつ化合物、６−チオグアニン・ヌクレオチド (６TGN)に代謝される。 Ｃ．血漿中の６MP濃度の測定：採取直後、血液サンプルを、氷水スラリー内に 置く。30分以内に、その血液サンプルを４℃，1000ｇにおいて10分間遠心分離し た。次に血漿を、プラスチックのクリオチューブ（Nunc Inc.,Naperville，IL） に移し、そして分析まで−70℃で保存した。６MPの濃度を、修正されたZimm(20) の技術を使用 してHPLCにより測定した。固相抽出カラム(C18 Sep-Paks,Waters,Inc.,Millford ,MA)を、2.5mlのメタノールと５mlの0.2％酢酸で順番に事前に濯いだ。１mlの血 漿を、その血漿への0.04mlの飽和EDTA・２Na(Aldrich,Milwaukee,Wisconsin)の 添加後に、上記Sep-Pak上にロードした。ジチオスレイトール(Dithiothreitol(D TT))は、AZAがDTTの存在中で直ちに６MPに変換されるために、含まれなかった。 これらのカートリッジを、２mlの0.2％酢酸で濯ぎ、そして次に過剰の水を除去 するために５分間3200rpmにおいて遠心分離した。これらのサンプルを、２mlの メタノールを用いて上記カートリッジから溶出し、そして37℃において窒素流下 蒸発乾固させた。次にサンプルを、200μＬの移動相中で再構成し、30秒間撹乱 し、1.5mlの円錐形のマイクロフュージ管に移し、そして５分間マイクロフュー ジ内で遠心分離した。上清の一部(0.175ml)をHPLCバイアルに移した。 次に６MPのレベルをHPLCで測定した。分析カラムは、Hewlett-Pa 00×4.6mm，５μｍ粒子サイズであった。それは、Zorbax(Mac-mod Analytical,C hadds Ford,Pennsylvania)ODS ４×12.5mmガード・カラムにより保護された。こ の移動相は、リン酸によりpH3.2に調製された、１mMトリエチルアミン中0.8％ア セトニトリルであった。吸光度を340nmにおいてモニターした。インジェクショ ン容量は80μＬであった。不明物を、それを、ブランク血漿に既知量の６MPを添 加することにより同日に構築された標準曲線と、比較することにより、決定した 。６MPの容量の下限は、２ng／mlであった。２ng／mlと50ng／ml標準についての 平均計算濃度±偏差値は、それぞれ、2.0ng／ml±18％と50.2ng／ml±3.4％であ った。 Ｄ．投薬試験：１）ナトリウム塩として凍結乾燥された静脈内AZ A(Burroughs Wellcome,Research Triangle Park,North Carolina)。２）標準的 な50mg経口錠剤（Burroughs Wellcome,Research Tria ４）疎水性直腸形態(HBF)。加圧されたフォーム・キャニスターを介して直腸投 与された。50mgのAZA(Fermion/Orion Corporation,Espoo,Finland)を、それを疎 水性にするために、witepsol H 15(油性塩基(oleagenous base))を含むフォーム の投薬物中に溶解した。５）親水性直腸フォーム。加圧されたフォーム・キャニ スターを介して直腸投与された。50mgのAZA(Fermion/Orion Corporation,Espoo, Finland)をフォームに溶解した。AZAの遅延放出経口及び直腸フォーム形態は、T illotts Pharma A.G.(Ziefen,Switzerland)により調製された。 Ｅ．結果： １．IV投薬についての薬理動態パラメーター：静脈内への50mg AZAの投与後の 、24人の被験体の全てについてのAVC,CL,V_ds及びＴ_1/2(平均±SD)を、表２中に 列記する。 ２．結腸デリバリーについての薬理動態パラメーター： 非−IVデリバリー経路のそれぞれについてのAVC,Ｆ，Ｔ_MAX及びＣ_MAX（平均± SE）を、表３中に列記する。経口調製物の平均生物学的利用能は、他の調製物に ついてのものよりも有意に大きく、そ 有意に大きかった。他の差異のいずれについても統計的に有意ではなかった。 ３．直腸投与 直腸フォーム調製物を、よく我慢させる。24人の上記被験体内が、６時間以上 にわたり上記フォームを保持した。１の被験体は、１時間後に上記疎水性フォー ムを排出したと報告し、そして他は、２時間後に上記疎水性フォームを排出した と報告した。１時間後に上記フォームを排出したと報告した被験体は、検出可能 な吸収をもっていなかった。２時間後に上記フォームを排出したと報告した被験 体は、３時間目において2.35ng／mlのＣ_MAXをもっていた。上記フォーム調製部 に対する有害反応は全く報告されなかった。 Ｆ．討議：本実施例は、AZAの遅延放出経口及び直腸デリバリー配合物の投与 後の６MPの全身的生物学的利用能が、標準的経口AZAの投与後の６MPの生物学的 利用能よりも有意に低いということを示 している。この観察に寄与する、いくつかの可能性のある要因が在る。結腸粘膜 を横切るAZAの吸収が、特異的輸送メカニズムの非存在又は異なる受動吸収速度 に因り、胃及び小腸粘膜を横切る吸収に比較して減少されるようである。空腸吸 収に比較して減少された結腸吸収は、５−アミノサリチレート(５−ASA)につい て示されている（S.Bondesen et al.,Br.J.Clin.Pharm.，25,269(1988)）。AZA と６MPは、より近位のGI管の結腸粘膜内でより完全に代謝されることができる。 さらに、いくつかのAZAは、便(Stool)中に失われることができる。オイドラギッ ト−コートされた錠剤の投与後の５−AZAの便排出は、約25％である（B.Norland er et al.，Aliment.Pharmacol.Therap. ，4,497(1990)）。 吸収後、AZAは、血漿中で速やかに６MPに変換される。この変換は、６MP分子 とAZAのイミダゾール環との間の結合に対する、スルフヒドリル含有化合物、例 えば、グルタチオンによる非酵素的攻撃の結果として生じる（L.Lennard et al. ，Clin.Pharmacol.Ther.，46,149(1989)）。グルタチオンは、結腸上皮細胞及び リンパ球を含むいずれの哺乳類細胞中にも存在し、そして試験に先立って、リン パ球が６MPをその活性代謝物、6TGN_sに変換するために必要な酵素を含むことが 示されている(B.Bostrom et al.，Am.J.Ped.Hem./Onc.，15,80(1993))。それ故 、AZAの表在局所的デリバリーが結腸リンパ球に対する局所的な免疫抑制効果を もたらすであろうと予想することは妥当なことである。 本実施例は、AZAの結腸デリバリーが、標準的な経口AZAのものよりも有意に低 い、６MPの生物学的利用能をもたらすことを示す。AZAの結腸デリバリーは、６M Pへの全身的暴露を減少させることによりその薬物の毒性を減少させることがで きるということが信じられる。さらに、AZAの表在局所的投与形態は、上皮内及 び固定層（ Iamina propria）結腸リンパ球への、より高く、より局所的な濃縮された投薬物 のデリバリーを許容することができる。 本発明を、さまざまな特別の、そして、好ましい態様及び技術を参照して説明 してきた。しかしながら、多くの変更及び修正を本発明の本質及び範囲を逸脱せ ずに行い得ると理解すべきである。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年３月１２日 【補正内容】 請求の範囲 １．炎症性腸疾患の治療のためのアルカリ性成分を含まない医薬の製法であっ て、その医薬が、その治療の必要な患者の結腸への表在局所的投与に適したアザ チオプリンの一定量を含み、そしてその量が、その炎症性腸疾患の兆候を軽減す るために有効であるような製法。 ２．前記炎症性腸疾患が、潰瘍形成性結腸炎である、請求項１に記載の製法。 ３．前記炎症性腸疾患が、クローン病である、請求項２に記載の製法。 ４．前記医薬が、直腸浣腸により前記患者の下部結腸に投与される、請求項１ に記載の製法。 ５．前記医薬が、経口投与に適した単位投与形態である、請求項１に記載の製 法。 ６．前記単位投与形態が、約pH７において崩壊する腸溶コーティングを含む、 請求項５に記載の製法。 ７．前記投与形態が、約３〜75mg／kgの合計日用量をデリバリーする、請求項 ５に記載の製法。 ８．アルカリ性材料を含まないアザチオプリンの腸溶コートされた単位投与形 態。 ９．約150〜1000mgのアザチオプリンを含む、請求項８に記載の単位投与形態 。 10．前記腸溶コーティングが、約３〜５のpHaをもつポリ酸である、請求項８ に記載の単位投与形態。 11．前記腸溶コーティングが、セルロース・アセテート・フタレート、ポリビ ニル・アセテート・フタレート、ヒドロキシプロピル ・メチルセルロース・フタレート又はメタクリル酸のポリマーである、請求項10 に記載の単位投与形態。 12．液体媒質中のアザチオプリンの腸溶コートされた微粒子。 13．アザチオプリン及び／又は医薬として許容されるその塩及び液体担体を含 む、アルカリ性材料を含まない医薬組成物。 14．前記液体担体が、水、アルコール又はその混合物である、請求項13に記載 の医薬組成物。 15．増粘剤をさらに含む、請求項13に記載の医薬組成物。 16．前記増粘剤が、ガム、アクリレート又は変性セルロースである、請求項15 に記載の医薬組成物。 17．滑剤をさらに含む、請求項13に記載の医薬組成物。 18．非毒性非イオン性界面活性剤をさらに含む、請求項13に記載の医薬組成物 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．炎症性腸疾患の治療のための医薬の製法であって、その医薬が、その治療 の必要な患者の結腸への表在局所的投与に適したアザチオプリンの一定量を含み 、そしてその量が、その炎症性腸疾患の兆候を軽減するために有効であるような 製法。 ２．前記炎症性腸疾患が、潰瘍形成性結腸炎である、請求項１に記載の製法。 ３．前記炎症性腸疾患が、クローン病である、請求項２に記載の製法。 ４．前記医薬が、直腸浣腸により前記患者の下部結腸に投与される、請求項１ に記載の製法。 ５．前記医薬が、経口投与に適した単位投与形態であり、前記患者の回腸の終 末部分内及び結腸内でその投与形態から放出される腸溶コートされたアザチオプ リンの有効量を含む、請求項１に記載の製法。 ６．前記単位投与形態が、約pH７において崩壊する腸溶コーティングを含む、 請求項１に記載の製法。 ７．約３〜75mg／kgの合計日用量をデリバリーする前記投与形態が投与される 、請求項１に記載の製法。