CZ290428B6

CZ290428B6 - Farmaceutický prostředek prostý alkalických sloľek pro léčení zánětlivých onemocnění tlustého střeva

Info

Publication number: CZ290428B6
Application number: CZ19973092A
Authority: CZ
Inventors: William J. Sandborn
Original assignee: Mayo Foundation For Medical Education And Research
Priority date: 1995-03-30
Filing date: 1996-03-12
Publication date: 2002-07-17
Also published as: AU707168B2; HUP9801241A3; CA2216728A1; NO311491B1; NZ306062A; US5691343A; EA199700282A1; IS4561A; NO974440D0; MX9707391A; EP0817634A1; AP727A; KR19980703423A; JPH11502842A; CZ309297A3; NO20012930L; AU5421896A; HUP9801241A2; BR9607964A; US5905081A

Abstract

e en m je prost°edek pro l en z n tliv ho onemocn n tlust ho st°eva · inn² m stn m pod v n m do tra n ku a obsahuj c · inn mno stv azathioprinu nebo jeho farmaceuticky p°ijateln soli, p°i em prost°edek je ve form upraven pro pod n ·sty se zpo d n²m uvol ov n m nebo pro rekt ln pod v n .\

Description

Farmaceutický prostředek prostý alkalických složek pro léčení zánětlivých onemocnění tlustého střeva

Oblast techniky

Předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek pro léčení zánětlivého onemocnění tlustého střeva (inflammatory bowel disease (IBD)), který obsahuje účinné množství azathioprinu (AZA), schopné odstranit příznaky uvedeného IBD. Prostředek lze podávat orálně ve formě enterosolventních dávkovačích forem nebo rektálně.

Dosavadní stav techniky

Zánětlivé poruchy nebo onemocnění tlustého střeva (IBD) zahrnují spektrum překrývajících se klinických onemocnění, u kterých se zdá, že nemají společnou etiologii. IBD jsou však charakterizovány chronickým zánětem na různých místech gastrointestinálního (GI) traktu. Ilustrativními IBD jsou regionální enteritidy (nebo Crohnova nemoc), idiopatická ulcerativní kolitida, idiopatická proktokolitida a infekční kolitidy. Většina hypotéz týkajících se patogeneze IBD předpokládá působení imunologických, infekčních a dietetických faktorů.

Pro léčení zánětlivého onemocnění tlustého střeva (IBD) se již přes 25 let používá 6-merkaptopurin (6MP) a jeho prekurzor azathioprin (AZA). Četné kontrolní testy i nedávné analýzy podporují pozitivní účinnost 6MP a AZA u Crohnovy nemoci, viz J. Μ. T. Willoughby a další, Lancet, ii 944 (1971); J. L. Rosenberg a další, Dig. Dis., 20, 721 (1975). Několik kontrolních pokusů také podporuje použití AZA u ulcerativní kolitidy, nejnověji Hawthome a spolupracovníci v Brit. Med. J., 305, 20 (1992). Použití 6MP a AZA však bylo omezeno kvůli jejich toxicitě. U 2 až 5 % pacientů, léčených dlouhodobě 6MP nebo AZA na IBD se vyskytuje leukopenie závislá na dávce, viz např. D. H. Present a další, Am. Int. Med., 111, 641 (1989); W. R. Connel a další, Gut, 34, 1081 (1993).

Proto existuje potřeba účinné a netoxické terapie IBD.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek pro léčení zánětlivého onemocnění tlustého střeva (IBD), pro místní podávání do tračníku množství azathioprinu (AZA) účinného pro odstranění příznaků uvedeného IBD pacientovi v případě potřeby. S výhodou se azathioprin podává orálně prostřednictvím enterosolventní dávkovači formy, která selektivně uvolňuje AZA v koncovém kyčelníku a/nebo tračníku pacienta. AZA může také být účinně podáván do tračníku rektálně ve formě nálevu s obsahem KLK. Pro špatnou absorpci AZA do krevního řečiště z tračníku mohou být do postižené tkáně, například v případě Crohnovy nemoci nebo ulcerativní kolitidy, podávány relativně vysoké dávky AZA bez indukce systémové toxicity, jako je leukopenie. Proto je možno podávat dospělým pacientům 1 až 4 x denně účinné dávky AZA od přibližně 150 až 1000 mg (150 mg 1 x denně - 1000 mg 4 x denně) bez vzniku nežádoucí toxicity (podává se přibližně 2 až 20 mg/kg AZA).

Používaný termín „azathioprin“ zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli stejně jako funkčně ekvivalentní deriváty a metabolity, jako je 6-MP, viz např. US patent 3 056 785 a W. P. Wilson a další, Anal. Profiles of Drug Substances, 10, 29 - 53 (1981).

Podávání léků do tračníku se používalo u pacientů s IBD pro snížení toxicity, spojené s orálním nebo intravenózním (IV) podáváním kortikosteroidů a orálním podáváním 5-aminosalycilátů. Předpokládá se, že snížená toxicita je způsobena sníženou systémovou biologickou dostupností.

-1 CZ 290428 B6

V současnosti je známo několik typů systémů dodávání léčiv do tračníku, včetně nálevů (L. R. Sutherland a další, Med. Clin. North Amen, 74, 119 (1990)): rektálních pěn (Druh. Ther,

Bull.. 29, 66 (1991)); a orálních prostředků se zpožděným uvolňováním ve formě Eudragitem potahovaných kapslí, které se rozpouštějí při pH 7 v koncovém kyčelníku (K. W. Schroeder a další, New Engl, J. Med., 317, 1625 (1987).

Účinné množství azathioprinu (AZA) je možno místně podávat do kyčelníku pacienta cestou spolknutí jednotlivé dávkovači formy, obsahující účinné množství AZA, která je enterosolventní takovým způsobem, aby se z jednotlivé dávkovači formy uvolnila v nižším střevním traktu, například v koncové části kyčelníku a v tračníku pacienta. Mikročástice AZA mohou být jednotlivě potaženy a podány jako suspenze v kapalném nosiči, mohou být zapouzdřeny jako prášek nebo mohou být stlačeny do pilulky nebo tablety a spolknuty. Alternativně může být azathioprin kombinován s adjuvans, používanými v pevných jednotlivých dávkovačích formách, jako jsou plniva a pojivá a stlačen do tvarovaných pevných dávkovačích forem, jako jsou pilulky nebo tablety, a pilulky nebo tablety mohou být zpracovány tak, aby měly na povrchu enterosolventní povlak o vhodné tloušťce. Oblast lékové formy obsahující azathioprin bude označována jako jádro azathioprinu.

Enterosolventní povlaky jsou ty, které zůstávají intaktní v žaludku, ale rozpouštějí se a uvolňují obsah dávkovači formy, jakmile dosáhnou tenkého střeva. Účelem enterosolventních povlaků je zpozdit uvolňování AZA, dokud nedosáhne cílového místa působení v tlustém střevě. Protože AZA, který je místně podáván tímto způsobem do tkáně kyčelníku, se do krevního řečiště absorbuje pouze přibližně z 10 %, je možné se vyhnout vedlejším účinkům AZA neboje možné tyto účinky minimalizovat.

Použitelný enterosolventní povlak je tedy takový, který zůstává nedisociovaný v prostředí nízkého pH v žaludku, ale snadno se ionizuje, když pH stoupne na přibližně 4 nebo 5. Nejúčinnější enterosolventní polymery jsou polykyseliny, které mají pK._a 3 až 5.

Nejrozšířenějším polymerem pro toto použití je acetát ftalát celulózy (CAP), který je schopen účinně fungovat jako enterosolventní povlak. Pro jeho rozpuštění je však obvykle třeba pH větší než 6 a tím může vzniknout zpoždění při uvolňování léčiva. Dalším užitečným polymerem je polyvinylacetát ftalát (PVAP), který méně propouští vlhkost a žaludeční tekutinou, je stabilnější vůči hydrolýze a je schopen ionizace při nižší hodnotě pH, což má za následek dřívější uvolnění účinných látek ve dvanáctníku.

Nejnovějším dostupným polymerem je ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. Tato látka má podobnou stabilitu jako PVAP a disociuje ve stejném rozmezí pH. Dalšími příklady běžně používaných polymerů jsou polymery založené na kyselině metakrylové, například kopolymery esterů kyseliny metakrylové se skupinami ionizujícími se v kyselém prostředí, jako je Eudragit S-l 00 (kopolymer kyseliny metakrylové). Pro každý z těchto enterosolventních polymerů jsou k dispozici různé systémy jejich nanášení ve formě vodných disperzí, a tedy jejich použití technologií potahování filmem ve vodném prostředí pro dosažení enterosolventních povlaků farmaceutických dávkovačích forem.

Další výhodnou dávkovači formou při místním podávání AZA do tračníku je prostředek ve formě nálevu, který se podává rektálně do nižšího tračníku. Použitelné prostředky obsahují účinné množství AZA, rozpuštěné (kapalné jádro AZA) nebo dispergované (pevné jádro AZA) ve vhodném tekutém nosiči, jako je například voda, alkohol nebo kapalina s obsahem vody a alkoholu. Nosič je s výhodou zahuštěn přírodními nebo syntetickými zahušťovacími prostředky, jako jsou gumy, akryláty nebo modifikované celulózy. Prostředek může také obsahovat účinné množství kluzné látky, jako je přírodní nebo syntetický tuk nebo olej, tj. triglyceridový ester mastné kyseliny nebo lecitin. Jako smáčedla a dispergující látky mohou být také zahrnuty neiontové povrchově aktivní látky. Prostředky ve formě jednotlivých nálevů mohou být podávány z předem naplněných vaků nebo stříkaček. Nosič může také obsahovat účinné

-2CZ 290428 B6 množství pěnivého prostředku jako je n-butan, propan nebo i-butan. Takové prostředky mohou být dodávány z tlakového zásobníku, takže nosič se do tračníku přivádí ve formě pěny, která inhibuje její uvolňování z cílového místa.

Vynález bude dále popsán pomocí následujících podrobných příkladů.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 - Příprava hydrofilní rektální pěny AZA

K 948,4 g čištěné destilované vody obsahující 1,4 g a 0,14 g methyl-, popřípadě propylparabenu jako ochranné látky, byl přidán a dispergován prostředek KELTROL TF (xanthanová guma, suspendující prostředek) v množství 2 g. Dále byly dispergovány 2 g emulgačního prostředku (neběleného) SOYA LECITHIN a 5,0 g karbomeru (CARBOPOL 974 PNF). Karbomer byl potom neutralizován 2 g hydroxidu sodného, rozpuštěného ve 20 ml čištěné vody (pH7,10). Potom bylo přidáno ke směsi 10,0 g povrchově aktivní látky POLYSORBATE 80 spolu s parfémem CITRAL (0,250 g) a tyto dvě složky byly rovněž dispergovány. Nakonec bylo přidáno a dispergováno 2,366 g AZA. Teoretický obsah azathioprinu v tomto prostředku byl 50mg/21g směsi. Viskozita koncentrátu měřená Brookfieldovým viskozimetrem DV-II při 20 °C a 12 ot/min s použitím rotoru 64 byla 29,700 x 10~³ Pas.

Koncentrát byl potom smísen s n-butanem (pěnotvorný prostředek) za použití standardního vybavení pro přípravu aerosolů. Obsah n-butanu v aerosolové směsi byl 2,5 %. Směs byla potom naplněna do zásobníků typu Sepro bag-in-can (obsahujících stlačitelný plastový vak, připojený k ventilu a vložený do nedělené hliníkové nádobky: jako hnacího plynu bylo použito dusíku přítomného v hliníkové nádobce a odděleného tak od koncentrátu aerosolu ve vaku). Nádobka byla opatřena nasazovacím nástavcem a kanylou. Dodané množství koncentrátu z jedné nádobky bylo 21 ± 1 g, které poskytlo při 37 °C 200 až 220 ml pěny.

Příklad 2 - Hydrofobní rektální pěna AZA

K 948,45 g čištěné destilované vody, obsahující 1,43 g a 0,14 g methyl-, popřípadě propylparabenu jako ochranné látky, byl přidán a dispergován prostředek KELTROL TF (xanthanová guma, suspendující prostředek) v množství 2 g. Dále byly homogenizátorem SILVERSON dispergovány 2 g emulgačního prostředku (neběleného) SOYA LECITHIN a 5,0 g karbomeru (CARBOPOL 974 P NF). Karbomer byl potom neutralizován 2 g hydroxidu sodného, rozpuštěného ve 20 ml čištěné vody (pH 7,05).

Potom bylo přidáno 47,40 g hydrofobního prostředku WITEPSOL H 15 (Hard FatNF) a velmi důkladně dispergováno do směsi s použitím homogenizátoru SILVERSON. Byl získán krémovitý koncentrát vyvolávající hydrofobní pocit.

Dále bylo přidáno a pomocí homogenizátoru dispergováno 10,50 g povrchově aktivní látky POLYSORBATE 80 a 0,25 g parfému CITRAL. Pro stabilizaci této emulze a zvláště z ní vytvořené pěny bylo přidáno a dispergováno 20,80 g neiontového emulgačního vosku POLAWAXNF. Nakonec bylo přidáno a dispergováno 1,93 g AZA. Teoretický obsah azathioprinu v prostředku byl 50 mg v 27,5 g směsi. Změřená viskozita koncentrátu měřená jako v případě AZA-1 byla 41,000 x 10“³ Pas. Koncentrát byl pak smísen s pěnotvomým prostředkem n-butanem. Stejně jako ve vzorku AZA-1 byl obsah n-butanu 2,5 %. Směs potom byla naplněna do nádobek typu Sepro bag-in-cat. Množství dodaného koncentrátu na nádobku bylo 27,5 g± 1 g, které poskytne 205 až 220 ml pěny při teplotě 37 °C. Hydrofobní pěna měla nižší expanzní poměr než hydrofilní pěna.

-3 CZ 290428 B6

Příklad 3 - Příprava enterosolventních kapslí AZA

Jedna tableta IMURANU (tableta obsahující 50 mg azathioprinu) (Burroughs Wellcome Co.) byla rozdrcena v hmoždíři a prášek byl naplněn do tvrdých želatinových kapslí velikosti 2. Kapsle byly ručně uzavřeny. Každá kapsle byla individuálně zvážena (IPC, kontrola parametrů procesu).

Kapsle byly zalepeny na laboratorním lepicím stroji 50% vodným roztokem želatiny ve vodě (1 % polysorbát 80). Kapsle byly nakonec potaženy v laboratorním potahovacím přístroji postřikem vodného roztoku Eudragitu S-100 (1NNH₄OH). Hotové kapsle (12% hmotnostních Eudragitu) byly odolné uměle připravené žaludeční šťávě (pH 1,2) po dobu 2 hod, ale rozpadaly se v umělé střevní šťávě (pH 7,2) v době ne větší než 60 min.

Příklad 4 - Místní podávání AZA do tračníku

A. Testované osoby: 24 zdravých dobrovolníků bylo fyzikálně a laboratorně vyšetřeno (kompletní krevní obraz, biochemie a analýza moči). Před zahájením studie byla u všech pacientů stanovena aktivita erytrocytové thiopurin methyltransferázy (TPMT) a pacienti s homozygotně nebo heterozygotně nízkou aktivitou TPMT byli ze studie vyloučeni z důvodů dříve hlášené vážné neutropenie, spojené s použitím AZA nebo 6MP u této populace. Pacienti byli také dotazováni na zdravotní stav a dřívější chirurgické zákroky, které by mohly ovlivnit absorpci AZA nebo jeho metabolismus. Demografické údaje pokusné skupiny jsou uvedeny v tabulce 1. Mezi skupinami nebyly pro označené parametry žádné statisticky významné rozdíly.

Tabulka 1

Skupina	Počet	Věk	Hmotnost	Hladina TPMT
		(roky)	(kg)	(jedn./ml RBC)
Orální	6	27,7 ± 7,5	80,3 ± 20,0	21,9 ±2,3
DRO	6	36,7 ± 18,5	87,9 ± 44,0	21,2 ±2,6
HBF	6	29,2 ± 5,8	83,7 ± 11,6	23,5 ±4,0
HPF	6	33,2 ± 8,2	71,7 ±10,0	19,5 ± 1,8

Střední hodnota ± SD (standardní odchylka), RBC = červené krvinky

B. Popis studie: Náhodně bylo vybráno vždy 6 jedinců z 24 pacientů, kteří obdrželi 50 mg AZA v jedné z následujících čtyř dávkovačích forem: orální; orální se zpožděným uvolňováním (DRO); hydrofobní rektální pěna (HBF); a hydrofilní rektální pěna (HPF). Všichni pacienti dostali také dávku 50 mg AZA intravenózně (IV). Tyto dvě dávky AZA byly podány s odstupem alespoň tří týdnů a pořadí dávek (IV nebo ne-IV) bylo určováno náhodně. Pacienti hladověli od půlnoci předcházející studii. Jestliže byla podávána rektální pěna a pacienti se ráno před studií vyprázdnili, byl podán Fleetův nálev.

Intravenózní dávka (viz níže) byla podána jako infuze prostředku zředěného ve 20 ml normálního fyziologického roztoku v průběhu 5 min. Orální prostředky byly podávány s douškem vody. Rektální prostředky byly podávány sestrou. Pacienti hladověli ještě 3 hod po podání dávky. Před zahájením studie byly odebrány krevní vzorky pro čas 0. Po podání dávky nebo po zahájení IV infuze byly odebírány vzorky krve do 7 ml vakuových zkumavek s obsahem EDTA (K₃) (Sherwood Medical, St. Louis, Mo.) v následujících časových intervalech: 5, 10, 15, 30 min a 1, 1,5, 2, 3,4, 5, 6 a 8 hod.

-4CZ 290428 B6

Farmakokinetika AZA byla studována určováním biologické dostupnosti 6MP spíše než biologické dostupnosti AZA, protože pro měření hladiny 6MP v plazmě jsou dostupné spolehlivé techniky. Navíc je 6MP molekulou více biologicky relevantní, protože AZA funguje jako prekurzor pro 6MP. Po absorpci se AZA rychle přeměňuje neenzymatickým působením na vazbu mezi imidazolovým kruhem a molekulou 6MP sloučeninami obsahujícími sulfhydrylové skupiny, jako je glutathion, na 6MP. 6MP se potom metabolizuje na sloučeniny s imunomodulační účinností, 6-thioguaninové nukleotidy (6TGN).

C. Stanovení koncentrace 6MP v plazmě:

Ihned po odebrání byly vzorky krve umístěny do ledové tříště. Do 30 min byly vzorky krve 10 min centrifugovány při 1000 g a teplotě 4 °C. Plazma byla potom převedena do plastických kryozkumavek (Nunc. Inc., Naperville, IL) a do analýzy skladována při - 70 °C. Koncentrace 6MP byly určovány pomocí AELC modifikovaným způsobem podle Zimma (20). Extrakční kolonky s pevnou fází (Cl8 Sep-Paks, Waters, Inc., Millford, MA) byly postupně předem propláchnuty 2,5 ml methanolu a 5 ml 0,2% kyseliny octové. Po přídavku 0,04 ml nasyceného roztoku Na₂EDTA (Aldrich, Milwaukee, Wisconsin) k plazmě byl na kolonu Sep-Pak nanesen 1 ml plazmy. Nebylo použito dithiothreitolu (DTT), protože AZA se v přítomnosti DTT ihned přeměňuje na 6MP. Kolonky byly propláchnuty 2 ml 0,2% kyseliny octové a potom centrifugovány při 3200 ot/min 5 min pro odstranění nadbytku vody. Vzorky byly eluovány z kolonek 2 ml methanolu a odpařeny do sucha v proudu dusíku při 37 °C. Vzorky byly potom rozpuštěny ve 200 μΐ mobilní fáze, prudce rozmíchány do dobu 30 s, převedeny do 1,5 ml kuželovitých mikrocentrifugačních zkumavek a centrifugovány v mikrocentrifuze 5 min. Do lahviček pro HPLC bylo převedeno 0,175 ml supematantu.

Hladiny 6MP byly stanoveny pomocí HPLC. Bylo použito analytické kolony Hewlett-Packard (Rockville, Maryland) oktadecylsilan (ODS) Hypersil, 200 x 4,6 mm, velikost částic 5 pm. Tato kolona byla chráněna ochrannou kolonou Zorbax (Mac-mod Analytical. Chadds Ford, Pennsylvania) ODS4x 12,5 mm. Jako mobilní fáze bylo použito 0,8% acetonitrilu v 1 mM triethylaminu, upravené kyselinou fosforečnou na pH 3,2. Absorbance byla zaznamenávána při vlnové délce 340 nm. Objem nástřiku byl 89 μΐ. Neznámé látky byly určovány porovnáním se standardní křivkou vytvořenou ve stejný den přídavkem známého množství 6MP do čisté plazmy. Dolní mez stanovení 6MP byla 2 ng/ml. Střední vypočtená koncentrace ± koeficient variace pro standardy 2 ng/ml a 50 ng/ml byla 2,0 ng/ml ± 18 %, popřípadě 50,2 ng/ml ± 3,4 %.

D. Medikace při studii: 1) Intravenózní AZA, lyofilizovaný ve formě sodné soli (Burroughs Wellcome, Research Triangle Park, North Carolina). 2) Standardní 50 mg orální tableta (Burroughs Wellcome, Research Triangle Park, North Carolina). 3) Orální tableta se zpožděným uvolňováním 50 mg (DRO). 4) Hydrofobní rektální pěna (HBF), podávaná rektálně z tlakového pěnotvomého zásobníku. Pro dosažení hydrofobního stavu bylo rozpuštěno 50 mg AZA (Fermion/Orion Corporation, Espoo, Finsko) v dávce pěny obsahující WITEPSOL H15 (olejotvomý základ). 5) Hydrofilní rektální pěna, podávaná rektálně z tlakového pěnotvomého zásobníku, 50 mg AZA ((Fermion/Orion Corporation, Espoo, Finsko) bylo rozpuštěno v dávce pěny. Orální prostředky se zpožděným uvolňováním a rektální pěny s obsahem AZA byly připraveny firmou Tillotts Pharma A. G. (Ziefen, Švýcarsko).

E. Výsledky:

1. Farmakokinetické parametry pro dávkování IV:

V tabulce 2 se pro všech 24 pacientů uvádějí hodnoty AUC oblast pod křivkou), CL (clearance), V_ds (distribuční objem) a T_]/2 (poločas) ve formátu (střední hodnota ± SD) po intravenózním podání 50 mg AZA.

-5CZ 290428 B6

Tabulka 2: Farmakokinetické parametry pro 6MP po podání 50 mg AZA intravenózně zdravým dobrovolníkům

AUC	CL	v_ds	T_1/2
(ng. hod/ml)	(L/kg. hod)	(L/kg)	(hod)
100,7 ±30,5	3,8 ± 1,2	6,7 ±3,1	1,2 ±0,37

* Střední hodnota ± SD

2. Farmakokinetické parametry pro podání do tračníku:

V tabulce 3 se uvádějí hodnoty AUC, F (biologická dostupnost), T_NlAX (čas maximální koncentrace) a Cmax (maximální koncentrace) ve formátu (střední hodnota ± SE, standardní chyba) pro všechny neintravenózní způsoby podávání. Střední biologická dostupnost pro orální prostředek byla výrazně nižší než pro ostatní prostředky a střední hodnota Tmax prostředku DRO byla výrazně vyšší než pro ostatní prostředky. Žádné z dalších rozdílů nebyly statisticky významné.

Tabulka 3: Farmakokinetické parametry pro 6MP po podání 50 mg AZA orálně, DRO, HBF a HPF’

Skupina	AUC	F	Tmax	Cmax
(n=6)	(ng. hod/ml)	(%)	(hod)	(ng/ml)
orální	55±27	52±26	l,8±0,8	21±13
DRO	11±9	13±15	5,4±0,2^c	5±5^C
HBF	5±4	5±4	2,l±0,3^d	2±l^d
HPF	3±4	2±3	2,0±0,0^e	l±l^e
Hodnota P	0,01^a	0,01^a		0,0 l^a

Hodnoty P jsou odvozeny z analýzy kovariance (Duncanovy testy post-hoc):

^a orální > DRO = HBF = HPF;

^b DRO > orální = HBF = HPF;

^c střední hodnota ± SE u pěti pacientů s detekovatelnými koncentracemi 6MP;

^d střední hodnota ± SE u čtyř pacientů s detek. koncentracemi 6MP;

^e střední hodnota ± SE u tří pacientů s detek. koncentracemi 6MP;

střední hodnota ± SE.

3. Rektální podávání:

Rektální preparáty ve formě pěny byly dobře snášeny. 22 pacientů zadržovalo pěnu po více než 6 hodin. Jeden pacient hlásil vytlačení hydrofobní pěny po 1 hod a další vytlačení hydrofobní pěny po 2 hod. Pacient s vytlačením pěny po 1 hod nedosáhl detekovatelné absorpce. U pacienta s vytlačením pěny po 2 hod bylo dosaženo ve 3. hod hodnoty Cmax 2,35 ng/ml.

F. Diskuse: Tento příklad ukazuje, že systémová biologická dostupnost 6MP po podání orálního prostředku se zpožděným uvolňováním a rektálního prostředku AZA je podstatně nižší než biologická dostupnost 6MP po standardním orálním podání AZA. Je několik potenciálních faktorů, přispívajících k vysvětlení tohoto pozorování. Nejpravděpodobnější je, že absorpce AZA sliznicí tračníku je ve srovnání s absorpcí sliznicí žaludku a tenkého střeva snížena v důsledku nepřítomnosti specifických transportních mechanismů nebo odlišnými rychlostmi pasivní absorpce. Snížená absorpce tračníkem ve srovnání s absorpcí v lačníku byla ukázána pro 5-aminosalyciláty (5-ASA) (S. Bondesen a další, Br. J. Clin. Pharm., 25, 269 (1988)). AZA a 6MP mohou být ve sliznicí tračníku v proximálnější části gastrointestinálního traktu úplněji

-6CZ 290428 B6 metabolizovány. Navíc může být určité množství AZA ztraceno ve stolici. Fekální exkrece 5-ASA po podávání Eudragitem potahovaných tablet je přibližně 25 % (B. Norlander a další, Aliment. Pharmacol. Therap., 4,497 (1990)).

Po absorpci se AZA rychle přeměňuje v plazmě na 6MP. Tato přeměna se vyskytuje jako výsledek neenzymatického působení sloučenin s obsahem sulfhydrylových skupin jako je glutathion na vazbě mezi molekulou 6MP a imidazolovým kruhem AZA (L. Lennard a další, Clin. Pharmacol. Ther., 46, 149 (1989)). Glutathion je přítomen v každé savčí buňce včetně epiteliálních buněk tračníku a lymfocytů a dřívější studie ukázaly, že lymfocyty obsahují enzymy nutné pro přeměnu 6MP na aktivní metabolity, sloučeniny 6TGN (B. Bostrom a další, Am. J. Ped. Hem./Onc., 15, 80 (1993)). Je proto důvod očekávat, že místní podání AZA bude mít za následek lokální imunosupresivní účinky na lymfocyty tračníku.

Tento příklad ukazuje, že podávání AZA tračníkem má za následek podstatně nižší biologickou dostupnost 6MP než je tomu u standardního orálního AZA. Předpokládá se, že podávání AZA tračníkem může snížit toxicitu léčiva snížením systémové expozice 6MP. Navíc místní forma podání AZA může dovolit dodání vyšší, místně koncentrované dávky lymfocytům intraepithelia a lamina propria tračníku.

Vynález byl popsán vzhledem k různým specifickým a výhodným provedením a způsobům. Rozumí se však že mohou být provedeny různé variace a úpravy při zachování myšlenky a předmětu vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek prostý alkalických složek pro léčení zánětlivých onemocnění tlustého střeva jako je ulcerativní kolitida a Crohnova nemoc, vyznačující se t í m , že obsahuje účinné množství azathioprinu upraveného pro místní podávání do tračníku pacienta.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že je v jednotkové lékové formě upravené pro orální podávání.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že jednotková léková forma obsahuje enterosolventní povlak.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že jednotková léková forma obsahuje enterosolventní povlak, který se rozpadá při pH 4 a vyšším.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačuj icí se tí m , že enterosolventní povlak má hodnotu pK_a 3 až 5.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že enterosolventním povlakem je polymer kyseliny metakrylové, acetát ftalát celulózy, ftalát polyvinylacetátu nebo ftalát hydroxypropyl-methylcelulózy.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že je upraven do formy rektálního nálevu pro podání do nižší části tračníku pacienta.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje jádro azathioprinu.

-7 CZ 290428 B6
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že jádro azathioprinu je pevné.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že jádro je ve formě matrice obsahující mikročástice.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje azathioprin ve formě enterosolventních mikročástic v kapalném nosiči.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vy z n a č u j í c í se tím, že kapalným nosičem je voda, alkohol nebo jejich směs.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že dále obsahuje zahušťovací prostředek.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, v y z n a č uj í c í se t í m , že zahušťovacím prostředkem je guma, akrylát nebo modifikovaná celulóza.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 11,vyznačující se tím, že dále obsahuje kluznou látku.
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 11,vyznačující se tím, že dále obsahuje netoxickou neiontovou povrchově aktivní látku.
17. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že jednotková léková forma poskytne celkovou denní dávku 3 až 75 mg/kg azathioprinu.
18. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se t í m , že v jednotkové dávce obsahuje 150 až 1000 mg azathioprinu.