JPH11503722A

JPH11503722A - 炎症の治療のための置換イソオキサゾール

Info

Publication number: JPH11503722A
Application number: JP8525057A
Authority: JP
Inventors: ジェイ．トーレイ，ジョン; エル．ブラウン，デビッド; ナガラジャン，スリニバサン; エス．カーター，ジェフリー; エム．ウィアー，リチャード; エイ．スティーレイ，マイクル; ダブリュ．コリンズ，ポール; シーバート，カレン; ジェイ．グラネト，マシュー; ザウ，ザイアンドン; パーティス，リチャード; エス．（故人）ロジャーズ，ローランド
Original assignee: ジー．ディー．サールアンドカンパニー
Priority date: 1995-02-13
Filing date: 1996-02-12
Publication date: 1999-03-30
Anticipated expiration: 2016-02-12
Also published as: CN1442139A; FI973292A0; PL185544B1; CA2212836A1; NO973711L; US5859257A; CN1214790C; NO2003005I2; US5985902A; CZ254697A3; FI973292A7; ES2183935T3; PT809636E; CZ293211B6; EP0809636A1; AU4867196A; DE69623444T2; DK0809636T3; RO119946B1; PL321814A1

Abstract

(57)【要約】炎症または炎症関連疾患の治療の治療に使用するための一群の置換イソオキサゾリル化合物が記載される。特に重要な化合物は、式（III）：［式中、Ｒ⁷は、ヒドロキシル、低級アルキル、カルボキシル、ハロ、低級カルボキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アルコキシアルキル、低級カルボキシアルコキシアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルスルホニルオキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アリール（ヒドロキシルアルキル）、低級カルボキシアリールオキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアリールオキシアルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、および低級アラルキルから選択され；そしてＲ⁸は、ヒドリド、低級アルキルスルフィニル、低級アルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級ハロアルキル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アリールアミノ、低級アミノアルキル、ニトロ、ハロ、低級アルコキシ、アミノスルホニル、および低級アルキルチオから独立に選択される、１つまたはそれ以上の基である］により表される化合物、または薬剤学的に許容しうるその塩である。

Description

【発明の詳細な説明】炎症の治療のための置換イソオキサゾール発明の分野本発明は、抗炎症性薬剤の分野に属し、具体的には炎症、および関節炎のような炎症関連疾患を治療するための化合物、組成物および方法に関する。発明の背景プロスタグランジン類は、炎症過程において主要な役割を果たし、プロスタグランジン産生の阻害、特にＰＧＧ₂、ＰＧＨ₂およびＰＧＥ₂の産生の阻害は抗炎症薬発見の共通の標的であった。しかし、プロスタグランジン誘発性の疼痛および炎症過程に伴う腫脹を低下させる一般的な非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）はまた、炎症過程に関連しない他のプロスタグランジン調節性過程にも影響を及ぼす。すなわち、最も一般的なＮＳＡＩＤの高用量の使用は、生命を脅かす潰瘍を含む重篤な副作用を起こすことがあり、このことが、これらの治療可能性を限定している。ＮＳＡＩＤの代わるものとしては、コルチコステロイド類の使用があるが、これらは、特に長期治療が行われる場合には、さらに強烈な副作用を有する。前記ＮＳＡＩＤは、酵素のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を含む、ヒトのアラキドン酸／プロスタグランジン経路における酵素を阻害することにより、プロスタグランジンの産生を防止することが見い出された。炎症に関連する誘導性酵素（「シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）」または「プロスタグランジンＧ／ＨシンターゼII」と命名された）の最近の発見により、より有効に炎症を低下させ、強烈な副作用をより少なく小さくする実行可能な阻害の標的が得られた。抗炎症活性を開示する以下の引用文献は、安全で有効な抗炎症剤を発見するための絶え間ない努力を示している。本明細書に開示される新規なイソオキサゾールは、このような努力をさらに推し進める安全でまた有効な抗炎症剤である。本発明の化合物は、副作用が非常に小さく、インビボで抗炎症剤として有用性を示すことが見い出されている。本明細書に開示される置換イソオキサゾール化合物は、好ましくはシクロオキシゲナーゼ−１よりもシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する。イソオキサゾールは、炎症の治療を含む、種々の用途に関して報告されている。１９９４年１１月１０日に公開されたＤＥ４，３１４，９６６号は、炎症性疾患の治療のための３−（２−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾールを記載している。１９９２年４月４日に公開されたＷＯ９２／０５１６２号は、医学的用途を有するものとして５−ピペラジニル−３，４−ジアリール−イソオキサゾールを記載している。１９９２年１１月１２日に公開されたＷＯ９２／１９６０４号は、シクロオキシゲナーゼ阻害活性を有するものとして５−アルケン−３，４−ジアリール−イソオキサゾールを記載している。１９８１年４月１５日に公開されたＥＰ２６９２８号は、抗炎症活性を有するものとして３，４−ジアリール−イソオキサゾール−５−酢酸を記載している。１９９５年１月５日に公開されたＷＯ９５／００５０１号は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤として３，４−ジアリール−イソオキサゾールを記載している。本発明のイソオキサゾリル化合物は、副作用が非常に小さく、インビボで抗炎症剤として有用性を示すことが見い出されている。発明の説明炎症関連疾患を治療するのに有用な置換イソオキサゾリル化合物のクラスは、式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は、アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシル、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルキルチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキルアルキルチオ、アルコキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アラルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ハロ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ− シクロアルキルアルキルアミノ、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリール（ヒドロキシアルキル）、ハロアルキルスルホニルオキシ、アリールカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルチオアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、カルボキシアリールオキシアルキル、アルコキシカルボニルアリールオキシアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルチオアルキル、およびアルキルアミノカルボニルチオアルキルから選択され；Ｒ²は、アルキルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、およびアミノスルホニルから選択され；そしてＲ³は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロシクロから選択され、Ｒ³は、場合により、置換可能な位置で、アルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから独立に選択される、１つまたはそれ以上の基で置換されていてもよい（但し、Ｒ²−置換フェニル基がイソオキサゾールの３位にあるとき、Ｒ²は、アミノスルホニルである）］、または薬剤学的に許容しうるその塩により定義される。式（Ｉ）の化合物は、被検体の炎症の治療、および他の炎症関連疾患の治療（例えば、疼痛および頭痛の治療における鎮痛剤として、または発熱の治療のための解熱剤として）に有用であるが、これらに限定されるわけではない。例えば、本発明の化合物は、慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎を含むが、これらに限定されない関節炎を治療するのに有用である。本発明のこのような化合物は、喘息、気管支炎、月経痛、腱炎、滑液包炎、並びに乾癬、湿疹、火傷および皮膚炎のような皮膚関連症状の治療において有用である。本発明の化合物はまた、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性大腸症候群および潰瘍性大腸炎のような胃腸症状を治療するために、および結腸直腸癌のような癌の予防または治療のために有用である。本発明の化合物は、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、損傷後発生する腫脹、心筋虚血などにおける炎症を治療するのに有用である。本化合物はまた、網膜炎、網膜症、ぶどう膜炎、結膜炎のような眼性疾患、および眼組織への急性損傷の治療においても有用である。本化合物はまた、ウイルス感染および嚢胞性線維症に関連するような、肺炎症の治療にも有用である。本化合物はまた、アルツハイマー病を含む皮質痴呆のようなある種の中枢神経系疾患の治療にも有用である。本発明の化合物は、関節炎の治療用のような抗炎症薬として有用であり、さらに有害な副作用が有意に低いという利点を有する。これらの化合物はまた、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、エンドトキシンショック症候群、アテローム動脈硬化、並びに脳卒中、虚血および外傷から生じる中枢神経系の損傷の治療においても有用である。ヒトの治療に有用である他に、これらの化合物はまた、ウマ、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジおよびブタのような、ペット（companion animals）および家畜を含むが、これらに限定されない、哺乳動物の獣医学的治療にも有用である。本化合物はまた、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ₄受容体アンタゴニストおよびＬＴＡ₄ヒドロラーゼ阻害剤のような、他の通常の抗炎症薬のに代わりに、部分的にまたは完全に、併用療法において使用することができる。適切なＬＴＢ₄受容体アンタゴニストは、特に、エブセレン（ebselen）、バイエル（Bayer）のＢａｙ−ｘ−１００５、チバガイギー（Ciba Geigy）化合物のＣＧＳ−２５０１９Ｃ、レオデンマーク（Leo Denmark）化合物のＥＴＨ−６１５、リリー（Lilly）化合物のＬＹ−２９３１１１、オノ（Ono）化合物のＯＮＯ−４０５７、テルモ（Terumo）化合物のＴＭＫ−６８８、リリー化合物のＬＹ−２１３０２４、２６４０８６および２９２７２８、オノ化合物のＯＮＯ−ＬＢ４５７、サール（Searle）化合物のＳＣ−５３２２８、カルシトロール（calcitrol）、リリー化合物のＬＹ−２１００７３、ＬＹ２２３９８２、ＬＹ２３３４６９、およびＬＹ２５５２８３、オノ化合物のＯＮＯ−ＬＢ−４４８、サール化合物のＳＣ−４１９３０、ＳＣ−５０６０５およびＳＣ−５１１４６、並びにエスケーエフ（SK&F）化合物のＳＫＦ−１０４４９３を含む。好ましくは、ＬＴＢ₄受容体アンタゴニストは、エブセレン、バイエルのＢａｙ−ｘ−１００５、チバガイギー化合物のＣＧＳ−２５０１９Ｃ、レオデンマーク化合物のＥＴＨ−６１５、リリー化合物のＬＹ−２９３１１１、オノ化合物のＯＮＯ−４０５７、およびテルモ化合物のＴＭＫ−６８８から選択される。適切な５−ＬＯ阻害剤は、特に、マソプロコール（masoprocol）、テニダップ（tenidap）、ジレウトン（zileuton）、プランルカスト（pranlukast）、テポキサリン（tepoxalin）、リロピロックス（rilopirox）、塩酸フレゼラスチン（ flezelastine hydrochloride）、リン酸エナザドレム（enazadrem phosphate）、およびブナプロラスト（bunaprolast）を含む。本発明は、好ましくはシクロオキシゲナーゼ−１よりもシクロオキシゲナーゼ −２を選択的に阻害する化合物を含む。好ましくは、本化合物は、約．５μM未満のシクロオキシゲナーゼ−２のＩＣ₅₀を有し、また、少なくとも５０、好ましくは少なくとも１００の、シクロオキシゲナーゼ−２阻害対シクロオキシゲナーゼ−１阻害の選択比を有する。さらに好ましくは、本化合物は、約１μMを超える、さらに好ましくは２０μMを超えるシクロオキシゲナーゼ−１のＩＣ₅₀を有する。このような好ましい選択性は、一般的なＮＳＡＩＤ誘導性副作用の発生率を低下させる能力を示しうる。好ましいクラスの化合物は、Ｒ¹が、ヒドロキシル、アミノ、低級アルキル、低級カルボキシアルキル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル、シアノ、低級アミノカルボニルアルキル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アラルコキシ、低級ヘテロアラルコキシ、低級シクロアルキルアルコキシ、低級アルキルチオ、低級アラルキルチオ、低級ヘテロアラルキルチオ、低級シクロアルキルアルキルチオ、低級アルコキシアルキル、低級アルコキシアルキルオキシアルキル、低級アラルコキシアルキル、低級アルキルチオアルキル、低級アラルキルチオアルキル、低級アルキルアミノアルキル、低級アリールオキシアルキル、低級アリールチオアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、５員または６員ヘテロシクロ、低級ヘテロシクロアルキル、低級アラルキル、ハロ、低級ハロアルキルスルホニルオキシ、低級アリール（ヒドロキシアルキル）、低級アルキルアミノ、低級アラルキルアミノ、低級Ｎ −アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、低級ヘテロアラルキルアミノ、低級Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアラルキルアミノ、低級Ｎ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアルキルアミノ、低級アリールカルボニルオキシアルキル、低級アルコキシカルボニルオキシアルキル、低級アルキルアミノカルボニルオキシアルキル、低級カルボキシアルコキシアルキル、低級カルボキシアリールオキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアリールオキシアルキル、低級アルコキシカルボニルチオアルキル、および低級アルキルアミノカルボニルチオアルキルから選択され；Ｒ² が、低級アルキルスルホニル、ヒドロキシルスルホニル、およびアミノスルホニルから選択され；そしてＲ³が、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ³は、場合により、置換可能な位置で、低級アルキルスルフィニル、低級アルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級ハロアルキル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アリールアミノ、低級アミノアルキル、ニトロ、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、および低級アルキルチオから独立に選択される、１つまたはそれ以上の基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物；または薬剤学的に許容しうるその塩よりなる。さらに好ましいクラスの化合物は、Ｒ¹が、ヒドロキシル、低級アルキル、カルボキシル、ハロ、低級カルボキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アラルキル、低級アルコキシアルキル、低級アルコキシアルキルオキシアルキル、低級アラルコキシアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルスルホニルオキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アリール（ヒドロキシルアルキル）、低級カルボキシアルコキシアルキル、低級カルボキシアリールオキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアリールオキシアルキル、低級シクロアルキルおよび低級シクロアルキルアルキルから選択され；Ｒ²が、メチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、およびアミノスルホニルから選択され；そしてＲ³が、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールから選択され、Ｒ³は、場合により、置換可能な位置で、低級アルキルスルフィニル、低級アルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級ハロアルキル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アリールアミノ、低級アミノアルキル、ニトロ、ハロ、低級アルコキシ、アミノスルホニル、および低級アルキルチオから独立に選択される、１つまたはそれ以上の基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物；または薬剤学的に許容しうるその塩よりなる。特に重要なクラスの化合物は、Ｒ¹が、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、クロロ、カルボキシル、カルボキシプロピル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシブチル、カルボキシペンチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、メトキシメチル、メトキシエチルオキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェニルエトキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ヒドロキシルメチル、ヒドロキシルプロピル、ヒドロキシルエチル、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシルエチル、カルボキシメトキシメチル、（４−カルボキシフェニル）オキシメチル、（４−メトキシカルボニルフェニル）オキシメチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘプチルプロピル、並びにベンジルおよびフェニルエチルから選択される低級アラルキル（ここで、フェニル環は、場合により、置換可能な位置で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、およびメトキシで置換されていてもよい）から選択され；Ｒ² が、メチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、およびアミノスルホニルから選択され；そしてＲ³が、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびフリルから選択され、Ｒ³は、場合により、置換可能な位置で、トリフルオロメトキシ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ −ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、メチレンジオキシ、アミノスルホニル、メチルチオ、エチルチオ、ブチルチオ、およびヘキシルチオから独立に選択される、１つまたはそれ以上の基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物；または薬剤学的に許容しうるその塩よりなる。式（Ｉ）の中に、式（II）：［式中、Ｒ⁴は、ヒドロキシル、低級アルキル、カルボキシル、ハロ、低級カルボキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アラルキル、低級アルコキシアルキル、低級アルコキシアルキルオキシアルキル、低級アラルコキシアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルスルホニルオキシ、低級ヒドロキシルアルキル、低級アリール（ヒドロキシルアルキル）、低級カルボキシアルコキシアルキル、低級カルボキシアリールオキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアリールオキシアルキル、低級シクロアルキルおよび低級シクロアルキルアルキルから選択され；Ｒ⁵は、メチル、ヒドロキシ、およびアミノから選択され；そしてＲ⁶は、アリールおよび５〜６員ヘテロアリールから選択され、Ｒ⁶は、場合により、置換可能な位置で、低級アルキルスルフィニル、低級アルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級ハロアルキル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アリールアミノ、低級アミノアルキル、ニトロ、ハロ、低級アルコキシ、アミノスルホニル、および低級アルキルチオから独立に選択される、１つまたはそれ以上の基で置換されていてもよい］により表される非常に重要な化合物、または薬剤学的に許容しうるその塩のサブクラスがある。特に重要なクラスの化合物は、Ｒ⁴が、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、クロロ、カルボキシル、カルボキシプロピル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシブチル、カルボキシペンチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、メトキシメチル、メトキシエチルオキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェニルエトキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ヒドロキシルメチル、ヒドロキシルプロピル、ヒドロキシルエチル、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル、（４−カルボキシフェニル）オキシメチル、カルボキシメトキシメチル、（４−メトキシカルボニルフェニル）オキシメチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘプチルプロピル、並びにベンジルおよびフェニルエチルから選択される低級アラルキル（ここで、フェニル環は、場合により、置換可能な位置で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、およびメトキシで置換されていてもよい）から選択され；Ｒ⁶が、フェニルおよび３−ピリジルから選択され、Ｒ⁶は、場合により、置換可能な位置で、トリフルオロメトキシ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ −エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル− Ｎ−エチルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、メチレンジオキシ、メチルチオ、エチルチオ、ブチルチオ、およびヘキシルチオから独立に選択される、１つまたはそれ以上の基で置換されていてもよい、式（II）の化合物；または薬剤学的に許容しうるその塩よりなる。式（Ｉ）の中に、式（III）：［式中、Ｒ⁷は、ヒドロキシル、低級アルキル、カルボキシル、ハロ、低級カルボキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アルコキシアルキル、低級カルボキシアルコキシアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルスルホニルオキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アリール（ヒドロキシルアルキル）、低級カルボキシアリールオキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアリールオキシアルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、および低級アラルキルから選択され；そしてＲ⁸は、ヒドリド、低級アルキルスルフィニル、低級アルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級ハロアルキル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アリールアミノ、低級アミノアルキル、ニトロ、ハロ、低級アルコキシ、アミノスルホニル、および低級アルキルチオから独立に選択される、１つまたはそれ以上の基である］により表される非常に重要な化合物、または薬剤学的に許容しうるその塩のサブクラスがある。式（Ｉ）の中に、式（IV）：［式中、Ｒ⁹は、低級アルキル、低級カルボキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アルコキシアルキルオキシアルキル、低級ヒドロキシルアルキル、および低級アラルキルから選択され；Ｒ¹⁰は、ヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、および低級アルコキシから独立に選択される、１つまたはそれ以上の基であり、そしてＲ¹¹は、メチルおよびアミノから選択される］により表される非常に重要な化合物、または薬剤学的に許容しうるその塩のサブクラスがある。特に重要なクラスの化合物は、Ｒ⁹が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、カルボキシプロピル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシブチル、カルボキシペンチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、メトキシエチルオキシメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、並びにベンジルおよびフェニルエチルから選択される低級アラルキル（ここで、フェニル環は、場合により、置換可能な位置で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、およびメトキシで置換されていてもよい）から選択され；Ｒ¹⁰が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ペントキシ、およびメチレンジオキシから独立に選択される、１つまたはそれ以上の基である、式（IV）の化合物；または薬剤学的に許容しうるその塩よりなる。式（Ｉ）の中に、式（Ｖ）：［式中、Ｒ¹²は、ヒドリド、ハロ、低級ハロアルキル、低級アルコキシおよび低級アルキルから独立に選択される、１つまたはそれ以上の基であり；Ｒ¹³は、低級アルキル、低級カルボキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアルキルおよび低級アラルキルから選択され；そしてＲ¹⁴は、メチルおよびアミノから選択される］により表される非常に重要な化合物、または薬剤学的に許容しうるその塩のサブクラスがある。特に重要なクラスの化合物は、Ｒ¹²が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ− ブトキシ、ペントキシ、およびメチレンジオキシから独立に選択される、１つまたはそれ以上の基であり；Ｒ¹³が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、カルボキシプロピル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシブチル、カルボキシペンチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、並びにベンジルおよびフェニルエチルから選択される低級アラルキル（ここで、フェニル環は、場合により、置換可能な位置で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、およびメトキシで置換されていてもよい）から選択される、式（Ｖ）の化合物；または薬剤学的に許容しうるその塩よりなる。式（Ｉ）の中で特に重要な具体的な化合物のファミリーは、以下の化合物および薬剤学的に許容しうるその塩よりなる：［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］−３−メチルブタン−１−酸；［［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］−メチルオキシ］酢酸；４−［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ブタン酸；４−［５−シアノ−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−クロロ−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−フェニル−５−トリフルオロメタンスルホンオキシ−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール− ４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（４−ブロモフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−ジフルオロメチル−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−ジフルオロメチル−３−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−ジフルオロメチル−３−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール −４−イル］ベンゼンスルホンアミド；５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール；４−［３−（３−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール− ４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］メトキシ］安息香酸メチル；４−［［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］メトキシ］安息香酸；４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−イソプロピル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−フェニル−３−プロピルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−５−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−ブチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−メチル−５−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（４−クロロフェニル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；３−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−フェニルイソオキサゾール；４−［３−メチル−４−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−メチル−５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−ヒドロキシメチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−（４−アミノスルホニルフェニル）−５−フェニル−イソオキサゾール− ３−酢酸；３−メチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−フェニルイソオキサゾール；４−［３−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；３−エチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−フェニルイソオキサゾール；４−［３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−５−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−５−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−５−（２−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−エチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エトキシエチルオキシメチル−５−フェニルイソオキサゾール−４ −イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−イソブチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−ベンジル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−（４−アミノスルホニルフェニル）−５−フェニル−イソオキサゾール− ３−プロパン酸；４−（４−アミノスルホニルフェニル）−５−フェニル−イソオキサゾール− ３−ブタン酸；４−（４−アミノスルホニルフェニル）−５−フェニル−イソオキサゾール− ３−ペンタン酸；４−（４−アミノスルホニルフェニル）−５−フェニル−イソオキサゾール− ３−ヘキサン酸；４−［５−メチル−４−フェニルイソオキサゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；５−（４−アミノスルホニルフェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール− ３−プロパン酸；５−（４−アミノスルホニルフェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール− ３−ブタン酸；５−（４−アミノスルホニルフェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール− ３−ペンタン酸；５−（４−アミノスルホニルフェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール− ３−ヘキサン酸；４−［３−エチル−４−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−イソプロピル−４−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−イソブチル−４−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−ベンジル−４−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−プロピル−４−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−メチル−４−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−４−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−４−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］酢酸；［３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］酢酸；５−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−イソオキサゾール；３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イソオキサゾール；３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イソオキサゾール；３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イソオキサゾール；３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イソオキサゾール；３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イソオキサゾール；３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−４−［４ −（メチルスルホニル）フェニル］イソオキサゾール；３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イソオキサゾール；３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イソオキサゾール；３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イソオキサゾール；３−（４−メチルフェニル）−５−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イソオキサゾール；４−［５−エチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−プロピル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−イソプロピル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−ブチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−イソブチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−シクロヘキシル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−ネオペンチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−シクロヘキシルメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（４−クロロフェニル）メチル−３−フェニルイソオキサゾール− ４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−トリフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−クロロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホン酸；４−［５−プロピル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホン酸；４−［５−メトキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニルイソオキサゾール−４ −イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（４−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３−アミノスルホニル−４−メトキシフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−メチル−３−（３−ピリジル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−メチル−３−（４−ピリジル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］カルボン酸；４−［５−ヒドロキシ−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（４−メトキシフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（４−メチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（４−シアノフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（４−メチルチオフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４− イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール −４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−エチル−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−ベンジル−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メトキシイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−フェノキシメチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−ベンジルオキシメチル−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メトキシメチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルチオメチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−（３−チエニル）メチルチオイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メトキシカルボニルメチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（アミノカルボニルメチル）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−（メチルチオ）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメトキシ）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−（Ｎ−メチルアミノ）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］酢酸；［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］カルボキサミド；［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］酢酸メチル；［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］プロパン酸；［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］プロパン酸エチル；および［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］プロパン酸。式（Ｉ）の中で特に重要な具体的な化合物の第２のファミリーは、以下の化合物および薬剤学的に許容しうるその塩よりなる：［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］−３−メチルブタン−１−酸；［［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］−メチルオキシ］酢酸；４−［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ブタン酸；４−［５−シアノ−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−クロロ−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−フェニル−５−（トリフルオロメタンスルホンオキシ）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール− ４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（４−ブロモフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−ジフルオロメチル−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−ジフルオロメチル−３−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−ジフルオロメチル−３−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール −４−イル］ベンゼンスルホンアミド；５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール；４−［３−（３−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール− ４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−メトキシ］安息香酸メチル；４−［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−メトキシ］安息香酸；４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−イソプロピル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−フェニル−３−プロピルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−５−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−ブチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−メチル−５−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（４−クロロフェニル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；３−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−フェニルイソオキサゾール；４−［３−メチル−４−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−メチル−５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−ヒドロキシメチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−（４−アミノスルホニルフェニル）−５−フェニル−イソオキサゾール− ３−酢酸；３−メチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−フェニルイソオキサゾール；４−［３−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；３−エチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−フェニルイソオキサゾール；４−［３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−５−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−５−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−メチル−４−フェニルイソオキサゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−エチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−フェニル−５−プロピルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−イソプロピル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−ブチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−イソブチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−シクロヘキシル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−ネオペンチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−シクロヘキシルメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（４−クロロフェニル）メチル−３−フェニルイソオキサゾール− ４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−トリフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−クロロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホン酸；４−［５−プロピル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホン酸；４−［５−メトキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニルイソオキサゾール−４ −イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（４−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３−アミノスルホニル−４−メトキシフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−メチル−３−（３−ピリジル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−メチル−３−（４−ピリジル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］カルボン酸；４−［５−ヒドロキシ−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；［３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］酢酸；５−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール；３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イソオキサゾール；［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］酢酸；［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］プロパン酸；［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］プロパン酸エチル；［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］プロパン酸；および［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］酢酸。「ヒドリド」という用語は、単一の水素原子（Ｈ）を意味する。このヒドリド基は、例えば、酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成してもよいし、また、２個のヒドリド基は、炭素原子に結合してメチレン（−ＣＨ₂−）基を形成してもよい。単独、または「ハロアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルコキシアルキル」および「ヒドロキシアルキル」のように他の用語中に使用されるとき、「アルキル」という用語は、１〜約２０個の炭素原子、または好ましくは１〜約１２個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖基を包含する。さらに好ましいアルキル基は、１〜約１０個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。最も好ましいアルキル基は、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基である。このような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシルなどを含む。「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子を有する飽和炭素環基を包含する。さらに好ましいシクロアルキル基は、３〜約８個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」基である。このような基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。「シクロアルケニル」という用語は、３〜１２個の炭素原子を有する部分飽和炭素環基を包含する。さらに好ましいシクロアルケニル基は、３〜約８個の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」基である。このような基の例は、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを含む。「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲンを意味する。「ハロアルキル」という用語は、アルキル炭素原子の任意の１つまたはそれ以上が、上記と同義のハロで置換されている基を包含する。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基を包含する。一例として、モノハロアルキル基は、基の中にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子のいずれかを有する。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２つまたはそれ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有する。「低級ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する基を包含する。ハロアルキル基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。「ヒドロキシアルキル」および「ヒドロキシルアルキル」という用語は、１〜約１０個の炭素原子を有し、その内の任意の１個が、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で置換されている、直鎖または分岐鎖アルキル基を包含する。さらに好ましい「ヒドロキシアルキル」基は、１〜６個の炭素原子および１つまたはそれ以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。このような基の例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルを含む。「アルコキシ」および「アルコキシアルキル」という用語は、各々１〜約１０個の炭素原子のアルキル部分を有する、直鎖または分岐鎖オキシ含有基を包含する。さらに好ましいアルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。このような基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基に結合した１つまたはそれ以上のアルコキシ基を有するアルキル基（すなわち、モノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成する）を包含する。「アルコキシ」基は、フルオロ、クロロまたはブロモのような、１つまたはそれ以上のハロ原子でさらに置換されて、ハロアルコキシ基を与えてもよい。さらに好ましいハロアルコキシ基は、１〜６個の炭素原子および１つまたはそれ以上のハロ基を有する「低級ハロアルコキシ」基である。このような基の例は、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシを含む。「シクロアルキルアルコキシ」という用語は、アルコキシ基に結合した、上記と同義のシクロアルキル基を有する基を包含する。さらに好ましい「シクロアルキルアルコキシ」基は、１〜６個の炭素原子のアルコキシ基に結合した、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基を有する「低級シクロアルキルアルコキシ」基である。このような基の例は、シクロヘキシルメトキシを含む。「アリール」という用語は、単独または組合せで、１個、２個または３個の環を含有する（ここで、このような環は、ペンダント式に共に結合していてもよいし、または縮合していてもよい）芳香族炭素環系を意味する。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルのような芳香族基を包含する。「複素環」および「ヘテロシクロ」という用語は、飽和、部分飽和および不飽和の複素原子含有環の形の基を包含し、ここで、複素原子は、窒素、硫黄および酸素から選択される。飽和複素環基の例は、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜６員複素単環基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど）；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜６員複素単環基（例えば、モルホリニルなど）；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜６員複素単環基（例えば、チアゾリジニルなど）を含む。部分飽和複素環基の例は、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールを含む。「ヘテロアリール」という用語は、不飽和複素環基を包含する。「ヘテロアリール」基とも呼ばれる不飽和複素環基の例は、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜６員複素単環基（例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３ −トリアゾリルなど）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など）；１〜５個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基（例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど）など）；１個の酸素原子を含有する不飽和３〜６員複素単環基（例えば、ピラニル、フリルなど）；１個の硫黄原子を含有する不飽和３〜６員複素単環基（例えば、チエニルなど）；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜６員複素単環基（例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５− オキサジアゾリルなど）など）；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基（例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど）；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜６員複素単環基（例えば、チアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）など）；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど）などを含む。この用語はまた、複素環基がアリール基に縮合している基を包含する。このような縮合二環基の例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどを含む。該「複素環基」は、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよび低級アルキルアミノのような、１〜３個の置換基を有してもよい。「アルキルチオ」という用語は、二価の硫黄原子に結合した１〜約１０個の炭素原子の、直鎖または分岐鎖アルキル基を含有する基を包含する。さらに好ましいアルキルチオ基は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルチオ」基である。このような低級アルキル基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。「アルキルチオアルキル」という用語は、二価の硫黄原子を介して１〜約１０個の炭素原子のアルキル基に結合したアルキルチオ基を含有する基を包含する。さらに好ましいアルキルチオアルキル基は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルチオアルキル」基である。このような低級アルキルチオアルキル基の例は、メチルチオメチルを含む。「シクロアルキルアルキルチオ」という用語は、アルキルチオ基に結合した、上記と同義のシクロアルキル基を有する基を包含する。さらに好ましいシクロアルキルチオ基は、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基を有する「低級シクロアルキルアルキルチオ」基である。「アルキルスルフィニル」という用語は、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−基に結合した、１〜１０個の炭素原子の、直鎖または分岐鎖アルキル基を含有する基を包含する。さらに好ましいアルキルスルフィニル基は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルスルフィニル」基である。このような低級アルキルスルフィニル基の例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルを含む。単独で、またはアルキルスルホニルのように他の用語と組合せて使用される「スルホニル」という用語は、各二価の基−ＳＯ₂−を意味する。「アルキルスルホニル」は、スルホニル基に結合したアルキル基（ここで、アルキルは、上記と同義である）を包含する。さらに好ましいアルキルスルホニル基は、１〜６個の炭素原子を有する「低級アルキルスルホニル」基である。このような低級アルキルスルホニル基の例は、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルを含む。「アルキルスルホニル」基は、フルオロ、クロロまたはブロモのような、１つまたはそれ以上のハロ原子でさらに置換されて、ハロアルキルスルホニル基を与えてもよい。「スルファミル」「アミノスルホニル」および「スルホンアミジル」という用語は、Ｈ₂ＮＯ₂Ｓ−を意味する。「ヒドロキシスルホニル」という用語は、ＨＯ（Ｏ₂）Ｓ−を意味する。単独で、または「カルボキシアルキル」のように他の用語と共に使用される「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、−ＣＯ₂Ｈを意味する。「カルボキシアルキル」という用語は、カルボキシ基で置換されたアルキル基を包含する。さらに好ましい基は、上記と同義の低級アルキル基を包含する「低級カルボキシアルキル」である。このような低級カルボキシアルキル基の例は、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピルおよびカルボキシブチルを含む。単独で、または「アルコキシカルボニル」のように他の用語と共に使用される「カルボニル」という用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。「アルコキシカルボニル」という用語は、酸素原子を介してカルボニル基に結合した、上記と同義のアルコキシ基を含有する基を意味する。このような「アルコキシカルボニル」エステル基の例は、置換または未置換の、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルを含む。「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、アルキル基に結合した、上記と同義のアルコキシカルボニル基を含有する基を意味する。このような「アルコキシカルボニルアルキル」エステル基の例は、置換または未置換の、メトキシカルボニルメチル、ブトキシカルボニルメチルおよびヘキシルオキシカルボニルエチルを含む。「アルキルカルボニル」、「アリールカルボニル」および「アラルキルカルボニル」という用語は、酸素原子を介してカルボニル基に結合した、上記と同義の、アルキル、アリールおよびアラルキル基を有する基を含む。このような基の例は、置換または未置換の、メチルカルボニル、エチルカルボニル、フェニルカルボニルおよびベンジルカルボニルを含む。「アラルキル」という用語は、アリール置換のアルキル基を包含する。さらに好ましいアラルキル基は、アリール置換の上記と同義の低級アルキル基を有する「低級アラルキル」基である。例としては、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、およびジフェニルエチルを含む。該アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシでさらに置換されていてもよい。ベンジルおよびフェニルメチルという用語は、相互に交換可能である。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘテロシクロ置換アルキル基（例えば、ピロリジニルメチル、ピペラジニルメチル、ピペリジニルメチル、フラニルエチル、テトラヒドロフリルエチル）およびヘテロアラルキル基を包含する。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール置換アルキル基（例えば、ピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチル、およびキノリルエチル）を包含する。該ヘテロアラルキル中のヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシでさらに置換されていてもよい。「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基に結合した、上記と同義のシクロアルキル基を有する基を包含する。さらに好ましい「シクロアルキルアルキル」基は、１〜６個の炭素原子のアルキル基に結合した３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基を有する「低級シクロアルキルアルキル」基である。「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルエチル、およびシクロブチルプロピルのような、シクロアルキル置換アルキル基を包含する。「アラルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に結合したアラルキル基を包含する。「アラルコキシアルキル」という用語は、酸素原子を介してアルキル基に結合したアラルコキシ基を包含する。「アラルキルチオ」という用語は、硫黄原子に結合した、アラルキル基を包含する。「アラルキルチオアルキル」という用語は、硫黄原子を介してアルキル基に結合した、アラルキルチオ基を包含する。「ヘテロアラルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に結合した、ヘテロアラルキル基を包含する。「ヘテロアラルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して他の基に結合した、ヘテロアラルキル基を包含する。「アミノアルキル」という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を包含する。「アルキルアミノ」という用語は、１個または２個のアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。適切な「アルキルアミノ」は、Ｎ− メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのような、モノまたはジアルキルアミノである。「シクロアルキルアミノ」という用語は、１個または２個の上記と同義のシクロアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。「アリールアミノ」という用語は、Ｎ−フェニルアミノのような、１個または２個のアリール基で置換されたアミノ基を意味する。「アリールアミノ」基は、基のアリール環部分でさらに置換されていてもよい。「アラルキルアミノ」という用語は、窒素原子を介して他の基にに結合した、アラルキル基を包含する。「ヘテロアラルキルアミノ」という用語は、窒素原子を介して他の基に結合した、上記と同義のヘテロアラルキル基を包含する。「アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂のアミド基を意味する。「アルキルカルボニルアミノアルキル」という用語は、さらにアミノアルキル基に結合したカルボニル基に結合した、１つまたはそれ以上のアルキル基を有する基を包含する。「アルキルアミノアルキル」という用語は、アミノアルキル基に結合した、１つまたはそれ以上のアルキル基を有する基を包含する。「アリールオキシアルキル」という用語は、二価の酸素原子を介してアルキル基に結合したアリール基を有する基を包含する。「アリールチオアルキル」という用語は、二価の硫黄原子を介してアルキル基に結合したアリール基を有する基を包含する。「Ｎ −アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアラルキルアミノ」、および「Ｎ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアルキルアミノ」という用語は、１個のアルキル基、および各々アラルキル、ヘテロアラルキルまたはシクロアルキルアルキル基で置換された、アミノ基を包含する。「アルコキシアルキルオキシアルキル」または「アルコキシアルコキシアルキル」という用語は、上記と同義のアルコキシアルキル基に結合したアルコキシ基を有する基を意味する。「アリール（ヒドロキシルアルキル）」という用語は、ヒドロキシアルキル基に結合したアリール基を有する基を意味する。このアリール部分は、場合により、アルキル、ハロ、アルコキシなどでさらに置換されていてもよい。「ハロアルキルスルホニルオキシ」という用語は、二価の酸素原子を介して他の基に結合している、ハロアルキル置換スルホニル基を有する基を意味する。ハロアルキルスルホニルオキシ基の例は、「トリフルオロスルホニルオキシ」である。「アリールカルボニルオキシアルキル」、「アルキルアミノカルボニルオキシアルキル」、および「アルコキシカルボニルオキシアルキル」という用語は、各々アリール、アルキルアミノ、およびアルコキシ基で置換された−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル基を意味する。「アルコキシカルボニルチオアルキル」、「アリールカルボニルチオアルキル」、および「アルキルアミノカルボニルチオアルキル」という用語は、各々アルコキシ、アリールおよびアルキルアミノ基で置換された−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−アルキル基を意味する。「カルボキシアルコキシアルキル」という用語は、カルボキシ置換の、上記と同義のアルコキシアルキル基を意味する。「カルボキシアリールオキシアルキル」という用語は、カルボキシ置換の、上記と同義のアリールオキシアルキル基を意味する。「アルコキシカルボニルアリールオキシアルキル」という用語は、アルコキシカルボニル置換の、上記と同義のアルコキシアルキル基を意味する。Ｒ³が、窒素含有ヘテロアリール基である、式（Ｉ）の化合物はまた、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８のようなサイトカインを阻害することもできる。このため、本化合物は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、およびＩＬ−８のようなサイトカインにより媒介される疾患の予防または治療のための、医薬の製造において、または治療法において使用することができる。本発明は、少なくとも１つの薬剤学的に許容しうる担体、補助剤または希釈剤と合わせた、治療的に有効量の式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物を含んでなる薬剤組成物を含む。本発明はまた、被検体における炎症または炎症関連疾患を治療する方法であって、そのような炎症または疾患を有する被検体を治療的に有効量の式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物で治療することを含んでなる方法を含む。また、式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物のファミリーには、薬剤学的に許容しうるその塩も含まれる。「薬剤学的に許容しうる塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成するため、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために通常使用される塩を包含する。塩の性質は、それが薬剤学的に許容しうるであるならば、決定的に重要ではない。適切な式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物の薬剤学的に許容しうる酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環式の、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸から選択することができ、これらの例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸（mesylic）、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（embonic）（パモイル酸（pam oic））、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸（algenic）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタール酸およびガラクツロン酸がある。式（Ｉ）〜（IV）の化合物の薬剤学的に許容しうる適切な塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られる金属塩、またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから作られる有機塩を含む。これら全ての塩は、対応する式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物から、例えば、適切な酸または塩基を式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物と反応させることにより、従来法により調製することができる。一般合成法本発明の化合物は、以下の反応工程図Ｉ〜XVII（ここで、Ｒ¹〜Ｒ⁴置換基は、他に記載されている場合を除き、上記式（Ｉ）〜（Ｖ）と同義である）の方法により合成することができる。反応工程図Ｉは、置換デスオキシベンゾイン誘導体３を調製するのに使用される２工程法を示している。工程１において、４−メチルチオフェニル酢酸１は、塩化チオニルにより対応する酸塩化物２に変換される。次に種々の芳香族化合物が、塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下で２によりアシル化されて、高収率で目的のデスオキシベンゾイン３が得られる。このフリーデルクラフツアシル化は、ジクロロメタン、クロロホルム、ニトロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジクロロベンゼンのような不活性溶媒および同様な溶媒中で行うことができる。合成反応工程図IIは、アルデヒド４と酸５から置換ケトン化合物７を調製するのに使用することができる４工程法を示している。工程１において、アルデヒド４と置換酢酸５は、無水酢酸およびトリエチルアミン中で一緒に加熱して、パーキン縮合により２，３−ジ置換アクリル酸６を形成する。工程２において、水の添加により、酢酸−アクリル酸混合無水物を含まない酸６が生成する。アクリル酸６は、トルエン中で約０℃で、次に室温で、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）およびトリエチルアミンと反応させて、アシルアジドを形成する。粗生成物のアシルアジドは、加熱して、クルチウス転位によりイソシアン酸ビニルを形成する。イソシアン酸ビニルは、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールによりトラップして、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエナミン誘導体を生成する。濃ＨＣｌを使用して酸加水分解により、置換ケトン７中間体が得られる。合成反応工程図IIIは、置換フェニルアセトニトリル８と酸エステル９とのクライゼン反応により、置換ケトン中間体７を調製するのに使用することができる代替法を示している。最初の工程において、置換フェニルアセトニトリル８と酸エステル９との混合物は、メタノールのようなプロトン溶媒中でナトリウムメトキシドのような塩基で処理して、シアノケトン１０が得られる。工程２において、シアノケトン１０は、濃ＨＢｒのような酸水溶液中で加水分解して、ニトリルの加水分解および最初のカルボン酸の脱カルボキシル化を行って、置換ケトン中間体７が生成する。目的のケトン７を形成するために他の合成法が可能である。これらの代替法は、適切なグリニャール試薬またはリチウム試薬の、置換酸または酢酸のワインレブ（Weinreb）アミドとの反応を含む。ワインレブ法は、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，４１７１（１９７７）に報告されている。合成反応工程図IVは、オキシム中間体１２の調製に使用することができる方法を示している。一般にヒドロキシルアミン塩酸塩から酢酸ナトリウムにより調製される、ヒドロキシルアミンによりケトン中間体７を処理すると、オキシム中間体１２が得られる。この反応には、エタノール、トルエンおよびテトラヒドロフランを含む種々の溶媒を使用することができる。合成反応工程図Ｖは、水和イソオキサゾール誘導体１３の調製に使用することができる方法を示している。置換オキシム１２は、ヘキサン中で２当量のｎ−ブチルリチウムのような塩基で処理して、ジアニオンが生成し、続いてこれをアシル化する。適切なアシル化剤は、無水物、アシルイミダゾール、エステルなどである。反応混合物を希薄酸水溶液で失活させた後、結晶化またはクロマトグラフィーにより水和イソオキサゾール誘導体１３を単離することができる。合成反応工程図VIは、水和イソオキサゾール誘導体１３の脱水による、イソオキサゾール類似体１４の調製に使用することができる方法を示している。置換水和イソオキサゾール１３は、トルエンのような適切な溶媒に溶解して、次に触媒量〜化学量論量の濃硫酸で処理して脱水し、こうしてイソオキサゾール誘導体１４を生成する。この変換を行うために、濃ＨＣｌ、濃ＨＢｒや他の多くの酸も利用することができる。合成反応工程図VIIは、対応する４−［４−（メチルチオ）フェニル］イソオキサゾール１５からの置換４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イソオキサゾール類似体１６の調製に使用することができる方法を示している。対応する芳香族メチルスルホニル化合物１６への芳香族メチルチオ誘導体１５の酸化は、２当量のメタ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、２当量のオキソン（Ox one）（登録商標）（ペルオキシモノ硫酸カリウム）および他の多くの酸化剤によるような種々の方法で行うことができる。合成反応工程図VIIIは、対応する４−フェニルイソオキサゾール１４からの置換４−（４−アミノスルホニル）フェニルイソオキサゾール類似体１７の調製に使用することができる方法を示している。本方法は、４−フェニルイソオキサゾール１４または水和イソオキサゾール１３へのスルホンアミド残基の直接導入のための２工程法である。工程１において、イソオキサゾール１４または水和イソオキサゾール１３は、約０℃で２または３当量のクロロスルホン酸で処理して、対応する塩化スルホニルを形成する。工程２において、こうして形成された塩化スルホニルは、濃アンモニアで処理して、スルホンアミド誘導体１７が得られる。合成反応工程図IXは、その対応するメチルスルホン１６からスルホンアミド抗炎症剤１７を調製するために使用される３工程法を示している。工程１において、メチルスルホン１６のテトラヒドロフラン溶液（ＴＨＦ）は、−７８℃で、臭化ｎ−プロピルマグネシウムのような、アルキルリチウムまたはアルキルマグネシウム（グリニャール）試薬で処理される。工程２において、工程１で生成したアニオンは、−７８℃でトリ−ｎ−ブチルボランのような有機ボランで処理し、次に室温に加温し、次いで加熱し還流する。工程３において、ヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸の水溶液を添加して、対応するスルホンアミド抗炎症剤１７を得る。この方法は、基本的にフアン（Huang）ら，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，３５，７２０４（１９９４）の方法である。合成反応工程図Ｘは、その対応するメチルスルフィニル類似体１８からスルホンアミド抗炎症剤１７を調製するのに使用される３工程法を示している。メチルスルフィニル誘導体１８は、対応するメチルチオ化合物１５から、ＭＣＰＢＡのような１当量の酸化剤で酸化することにより入手可能である。工程１において、メチルスルフィニル化合物１８は、トリフルオロ酢酸無水物で処理して、ピューメラー（Pummerer）転位を行う。工程２において、酢酸に溶解した粗生成物のピューメラー転位生成物を塩素ガスで処理して、塩化スルホニルが生成する。工程３において、塩化スルホニルは、濃アンモニアで処理して、対応するスルホンアミド抗炎症剤１７に変換する。この方法は、カラシュ（Kharash），Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７３，３２４０（１９５１）から改変した。合成反応工程図XIは、その対応する４−フェニルイソオキサゾール誘導体１４からスルホンアミド抗炎症剤１７を調製するのに使用される２工程法を示している。工程１において、塩化スルフリルとジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）との混合物は、室温で反応させて、次に４−フェニルイソオキサゾール１４と混合し、約１００℃まで加熱する。こうして形成された塩化スルホニルは次に、過剰の濃アンモニアで処理して、抗炎症スルホンアミド１７が得られる。合成反応工程図XIIは、４−フェニルイソオキサゾール１９からスルホンアミド抗炎症剤２０を調製するのに使用された３工程法を示している。工程１において、４−フェニルイソオキサゾール１９は、約１００℃で三酸化硫黄ピリジン錯塩で処理して、対応するスルホン酸に変換される。工程２において、このスルホン酸は、オキシ塩化リンの作用により塩化スルホニルに変換し、工程３において、この塩化スルホニルは、過剰の濃アンモニアで処理して、抗炎症スルホンアミド２０が得られる。合成反応工程図XIIIは、１，２−ジフェニルブテノン２１から４，５−ジフェニルイソオキサゾール抗炎症剤２４を調製するために使用される３工程法を示している。工程１において、１，２−ジフェニルケトン２１は、反応工程図IVに示されるのと同様な方法でヒドロキシルアミンで処理して、対応するオキシム２２に変換される。工程２において、オキシム２２は、２工程で４，５−ジフェニルイソオキサゾール２３に変換される。オキシム２２は、重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下でヨウ化カリウムおよびヨウ素と反応させて、加熱してハロ中間体を形成する。重亜硫酸ナトリウムを添加して、イソオキサゾール２３を形成する。イソオキサゾール２３は、反応工程図VIII、XIまたはXIIのいずれかの方法によりスルホンアミドに変換される。反応工程図XIVは、置換イソオキサゾール誘導体の調製のための５工程法を示している。工程１において、置換デスオキシベンゾイン２５は、最初にクロロスルホン酸で処理し、続いてアンモニア水で処理して始めの塩化スルホニルのスルホンアミドに変換し、対応するスルホンアミド誘導体２６に変換する。第２工程において、２６のスルホンアミドは、塩酸およびエタノールの存在下でアセトニルアセトンで処理して２，５−ジメチルピロールとして保護される。こうして形成された２，５−ジメチルピロールは、水性エタノール中の酢酸ナトリウムの存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して、オキシム２７に変換される。オキシム２７は、２当量より僅かに多い量のリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）で処理し、次に生じたジアニオンは、無水物、酸塩化物、エステル、アシルイミダゾールなどの適切なアシル化剤により失活させて、水和イソオキサゾールが得られる。最後の工程において、水和イソオキサゾールは、酸により脱水し、スルホンアミドを温トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液で処理して脱保護して、最終のスルホンアミド誘導体２０を形成する。合成反応工程図XVは、置換イソオキサゾール誘導体２０の調製のための３工程ワンポット法を示している。最初の工程において、デスオキシベンゾインスルホンアミド誘導体２６は、トリエチルアミンの存在下で１，２−ビス−（クロロジメチルシリル）エタンで処理して、環状ジシリルアミン誘導体として保護される。工程２において、環状ジシリルアミン保護スルホンアミドは、過剰のリチウムジイソプロピルアミドで処理し、続いて生じたジアニオンをエステルで失活させて、対応する水和イソオキサゾール誘導体が得られる。第３工程において、反応混合物は、トリフルオロ酢酸水溶液で処理することにより、水和イソオキサゾールを脱水し、スルホンアミド残基を脱保護して、目的のイソオキサゾール誘導体２０が得られる。合成反応工程図XVIは、芳香族臭化物からの芳香族スルホンアミドの調製のための３工程法を示している。工程１において、芳香族臭化物は、金属交換反応により、対応するリチウム誘導体にして、これを直ちに二酸化硫黄で処理して、芳香族スルフィン酸を形成する。このスルフィン酸は、水性ヒドロキシルアミン− Ｏ−スルホン酸および酢酸ナトリウムで処理することにより、直接スルホンアミドに変換される。同様に、イソオキサゾールの３位に（４−ブロモフェニル）置換基を有する化合物から出発して、この方法により３位にベンゼンスルホンアミドを有するイソオキサゾールを調製することができる。合成反応工程図XVIIは、選択されたデスオキシベンゾイン誘導体３０の調製のための４工程ワンポット法を示している。最初の工程において、置換ベンズアルデヒド２９は、シアン化トリメチルシリルおよび触媒量のヨウ化亜鉛で縮合して、対応するトリメチルシリルシアノヒドリンに変換される。工程２において、トリメチルシリルシアノヒドリンは、リチウムジイソプロピルアミドで処理して、アシルアニオン等価体を形成し、これを置換臭化ベンジルによりアルキル化して、デスオキシベンゾイン３０のトリメチルシリルシアノヒドリンが得られる。工程３および４において、トリメチルシリルシアノヒドリンは、最初に水性トリフルオロ酢酸および塩酸で加水分解すると、対応するシアノヒドリンが生成し、これを水酸化ナトリウムで処理して３０に変換する。下記の例は、式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物の調製方法の詳細な説明を含む。これら詳細な説明は、本発明の一部を形成する上述の一般合成法の範囲内にあり、これを例示するものである。これらの詳細な説明は、例示目的のみに与えられるものであり、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。他に記載がなければ、全ての部は重量部であり、温度は摂氏度である。全ての化合物は、その割り当てられる構造に一致するＮＭＲスペクトルを示した。例１４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．デスオキシベンゾインケト−オキシムの調製ヒドロキシルアミン塩酸塩（９．２１ｇ、０．１３２mol）および水酸化カリウム（７．４３ｇ、０．１３２mol）を無水エタノール（５０mL）に懸濁して、室温で３０分間撹拌した。トルエン（２００mL）中のデスオキシベンゾイン（２０．０ｇ、０．１０２mol）の溶液を一度に添加して、この黄色の懸濁液を窒素ガスシール下で１６時間還流させた。懸濁液を室温に冷却して、水（２００mL）に注ぎ入れた。この系を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、合わせた有機溶液を食塩水（２００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過した。減圧下で溶媒を留去して、粗生成物の固体を得た。固体は、熱エタノール／水から再結晶し、濾過し、水で洗浄して、乾燥後、デスオキシベンゾインケト−オキシムを白色結晶（１７．７ｇ、８２％）として得た：融点８７〜９０℃。質量スペクトル、ＭＨ＋＝２１２。高分解能質量スペクトル、Ｃ₁₄Ｈ₁₃ＮＯの計算値：２１１．０９９７。実測値：２１１．０９４９。工程２．４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドの調製無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、８０mL）中の工程１からのデスオキシベンゾインケト−オキシム（６．００ｇ；２８．４０mmol）の溶液を−２０℃に冷却した。この冷溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｎ、４４．４mL）を、シリンジにより３５分かけて、反応温度が−１０℃以下を保つように添加した。この深紅色の溶液を−１０℃で１時間撹拌し、室温まで加温し、次に室温でさらに１時間撹拌した。無水酢酸（３．２mL、３４．１mmol）を一度に添加し、生じた懸濁液を温度制御することなく２時間撹拌した。水（１００mL）を添加し、溶液を１ＮＨＣｌ（１００mL）に注ぎ入れて、酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機溶液は、塩酸（１ＮＨＣｌ、１００mL）および食塩水（１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。得られた溶液から溶媒を減圧下で留去して、粗油状物を得た。この油状物をシリカゲルのカラムに適用して、酢酸エチル／ヘキサン（１０〜５０％酢酸エチル）で溶出して、適切な画分の濃縮後、５．０ｇの３，４−ジフェニル−４−ヒドリド−５−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾールを得た。この固体を０℃に冷却し、次に冷クロロスルホン酸（１５mL）に溶解した。褐色の溶液を０℃で２時間撹拌し、次に氷（２００mL）とジクロロメタン（２００mL）の撹拌懸濁液に滴下により添加した。層を分離し、有機相を０℃で飽和水酸化アンモニウム溶液（１００mL）に直接添加した。この二相溶液を０℃で２時間激しく撹拌し、層を分離し、水相をジクロロメタン（５０mL）で洗浄した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、元の容量の約半分になるまで減圧下で溶媒を留去した。結晶が生成した。撹拌懸濁液を０℃に冷却して３０分間維持した。結晶を濾過し、冷ジクロロメタンで洗浄し、乾燥して、４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（２．７ｇ、３０％）を得た：融点１７２〜１７３℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＮ／５００MHz）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３９Hz，２Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，４Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３９Hz，２Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル、ＭＨ＋＝３１５。無水物を他の適切な置換無水物およびエステルに置き換えた以外は同様の方法で進めて、以下の化合物を調製した：１ａ）４−［５−エチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド：融点１４０〜１４１℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６６，２Ｈ）、７．２８〜７．４２（ｍ，７Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、２．８３（ｑ，Ｊ＝７．６５Hz，２Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．４５，３Ｈ）。質量スペクトル、Ｍ⁺Ｈ３２９。元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃ Ｓの計算値：Ｃ，６２．１８；Ｈ，４．９１；Ｎ，８．５３；Ｓ，９．７６。実測値：Ｃ，６２．０７；Ｈ，４．８８；Ｎ，８．４２；Ｓ，９．６１。１ｂ）４−［５−プロピル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド：融点１４７〜１４８℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４６，２Ｈ）、７．２８〜７．４４（ｍ，７Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２５，２Ｈ）、１．７１〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４５，３Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃ Ｓ₁の計算値：Ｃ，６３．１４；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．１８；Ｓ，９．３６。実測値：Ｃ，６３．１９；Ｈ，５．３２；Ｎ，８．２３；Ｓ，９．４４。質量スペクトル、Ｍ⁺Ｈ３４３。１ｃ）４−［５−イソプロピル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド：融点１６６〜１６８℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４６Hz，２Ｈ）、７．２７〜７．４０（ｍ，７Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、３．０８〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５８Hz，６Ｈ）。質量スペクトル、Ｍ⁺Ｈ３４３。１ｄ）４−［５−ブチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド：融点１２９〜１３１℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４６Hz，２Ｈ）、７．３０〜７．４０（ｍ，７Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝７．４５，２Ｈ）、１．６７〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．３０〜１．４２（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２５，３Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₁の計算値：Ｃ，６４．０２；Ｈ，５．６６；Ｎ，７．８６；Ｓ，８．９９。実測値：Ｃ，６３．２２；Ｈ，５．５２；Ｎ，７．５１；Ｓ，８．６７。１ｅ）４−［５−イソブチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド：融点１５９〜１６０℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４６，２Ｈ）、７．２８〜７．４２（ｍ，７Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝７．２５Hz，２Ｈ）、２．０８〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６５Hz，６Ｈ）。高分解能質量スペクトル、Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓの計算値：２２１．０８４１。実測値：２２１．０８２７。元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓ₁の計算値：Ｃ，６４．０２；Ｈ，５．６６；Ｎ，７．８６；Ｓ，８．９９。実測値：Ｃ，６３．９４；Ｈ，５．６５；Ｎ，７．８６；Ｓ，８．９０。１ｆ）４−［５−シクロヘキシル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド：融点１９１〜１９３℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４６Hz，２Ｈ）、７．２７〜７．４１（ｍ，７Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、２．６２〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．９５（ｍ，７Ｈ）、１．２２〜１．３８（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトル、Ｍ⁺Ｈ３８３。高分解能質量スペクトル、Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃Ｓの計算値：３８３．１４２９。実測値：３８３．１４５２。１ｇ）４−［５−ネオペンチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４６，２Ｈ）、７．２６〜７．３９（ｍ，７Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，２Ｈ）、０．９４（ｓ，９Ｈ）。質量スペクトル、Ｍ⁺Ｈ３７１。１ｈ）４−［５−シクロヘキシルメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４ −イル］ベンゼンスルホンアミド：融点１５１〜１５３℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４６，２Ｈ）、７．２９〜７．４３（ｍ，７Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝７．０５Hz，２Ｈ）、１．６０〜１．９２（ｍ，５Ｈ）、０．８５〜１．３０（ｍ，６Ｈ）。質量スペクトル、Ｍ⁺Ｈ３９７。１ｉ）４−［５−（４−クロロフェニル）メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド：融点１０７〜１０８℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃およびＣＤ₃ＯＤ）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４６，２Ｈ）、７．２６〜７．４２（ｍ，７Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４６Hz，２Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）。質量スペクトル、Ｍ⁺Ｈ４２５。高分解能質量スペクトル、Ｃ₂₂Ｈ₁₇ＣｌＮ₂Ｏ₃Ｓの計算値：４２５．０７２７。実測値：４２５．０７３６。１ｊ）４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド：融点１７２〜１７５℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４６，２Ｈ）、７．３０〜７．５０（ｍ，７Ｈ）、６．７２（ｔ，Ｊ＝５２．５７Hz，１Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）。¹⁹ＦＮＭＲ（ＣＨＣｌ₃）−１１６．４５（ｄ，Ｊ＝５３．０２Hz）。質量スペクトル、Ｍ⁺Ｈ３５１。１ｋ）４−［５−クロロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド：融点１３１〜１３３℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４６，２Ｈ）、７．３４〜７．４６（ｍ，７Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）。質量スペクトル、Ｍ⁺Ｈ３４９。高分解能質量スペクトル、Ｃ₁₆Ｈ₁₃ＣｌＮ₂Ｏ₃Ｓの計算値：３４８．０３３５。実測値：３４８．０３１６。１ｌ）４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホン酸：融点２６０〜２６９℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ９．０３（ｓ，＞１Ｈｅｘｃｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝８．０６Hz，２Ｈ）、８．１２〜８．２８（ｍ，５Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２６，２Ｈ）。質量スペクトル、Ｍ⁺Ｈ３１６。１ｍ）４−［５−プロピル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホン酸：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃およびＣＤ₃ＯＤ）δ ７．９５〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．４０（ｍ，７Ｈ）、２．６５〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、０．８８〜０．９９（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトル、Ｍ⁺Ｈ３４４。１ｎ）４−［５−メトキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド：融点８２〜１１８℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６６Hz，２Ｈ）、７．３１〜７．４５（ｍ，７Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル、Ｍ⁺Ｈ３４５。高分解能質量スペクトル、Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₄Ｓの計算値：３４４．０８３１。実測値：３４４．０８０７。１ｏ）４−［５−（３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド：融点８８〜１４２℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃およびＣＤ₃ＯＤ）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６６Hz，２Ｈ）、７．２６〜７．４２（ｍ，７Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝６．０４Hz，２Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝７．４５Hz，２Ｈ）、１．９３〜２．０２（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル、Ｍ⁺Ｈ３４９。高分解能質量スペクトル、Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄Ｓの計算値：３５８．０９８７。実測値：３５８．０９５８。例２［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］プロパン酸工程１：１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−フェニル−エタン −１−オンの調製２−フルオロアニソール（６．６mL、５８．８mmol）と無水クロロホルム（２００mL）の溶液中の塩化アルミニウム（９．４ｇ、７０．５mmol）の懸濁液を乾燥窒素のガスシール下で０℃に冷却した。無水クロロホルム（５０mL）中の塩化フェニルアセチル（８．６mL、６４．７mmol）の溶液を、反応温度を＜５℃に維持しながら２０分かけて、激しく撹拌される懸濁液に添加した。黄色っぽい溶液を０℃で１時間撹拌し、次に氷（２００mL）に注ぎ入れて、温度制御することなく１６時間撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。生じた固体を沸騰ヘキサンから再結晶して、濾過および乾燥後、１２．９ｇ（９０％）の１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−フェニル−エタン−１−オンを白色の結晶として得た：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／３００MHz）δ ７．８２〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．３５〜７．２４（ｍ，５Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，８．２６Hz，１Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）。¹⁹ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／２８２．２MHz）−１３４．８７５（ｍ）。工程２：１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−フェニル−エタン −１−オンオキシムの調製ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．７ｇ、５３．２mmol）および水酸化カリウム（２．９８ｇ、５３．２mmol）を無水エタノール（２５mL）に懸濁して、３０分間撹拌した。ここに、トルエン（１５０mL）中の工程１からの１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−フェニル−エタン−１−オン（１０．０ｇ、４０．９mmol）の懸濁液を一度に添加した。黄色の懸濁液を還流するまで１６時間加温し、次に懸濁液を室温まで冷却した。水（１００mL）を添加し、生じた溶液を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機溶液を食塩水（１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。生じた溶液から減圧下で溶媒を留去して、粗生成物の残渣を得た。残渣を沸騰エタノール／水から結晶化させて、濾過および乾燥後、１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）− ２−フェニル−エタン−１−オンオキシムをアイボリー色の結晶（１０．０ｇ、９４％）として得た：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／３００MHz）δ ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６９，２．０１，１Ｈ）、７．３６〜７．１９（ｍ，６Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，８．４６Hz，１Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）。¹⁹ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／２８２．２MHz）：１３５．５１７（ｍ）。工程３：［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−フェニルイソオキサゾール−５−イル］プロパン酸：窒素ガスシール下の工程２からの１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−フェニル−エタン−１−オンオキシム（２．００ｇ、７．７１mmol）および無水ＴＨＦ（８０mL）を−２０℃に冷却して、反応温度を＜−１０℃に維持しながら２０分かけてシリンジによりｎ−ブチルリチウム（１．６Ｎ、１２．０ mL）を添加した。深紅色の懸濁液を−２０℃で１時間撹拌し、室温に加温して、室温で１時間撹拌した。無水コハク酸（９２６mg、９．２６mmol）を一度に添加し、温度制御することなく黄色の反応物を１６時間撹拌した。硫酸（濃硫酸、２．１mL）を添加し、反応物を加熱して還流した。２時間後、褐色の混合物を室温に冷却し、水（１００mL）で希釈して、エーテル（２×１００mL）で抽出した。エーテル溶液を希水酸化ナトリウム（２×１００mL）で抽出し、合わせた塩基性抽出物を塩酸（濃塩酸）でｐＨ＜２まで酸性にした。この酸性水相をエーテル（２×１００mL）で抽出した。このエーテル溶液から減圧下で溶媒を留去して残渣を得た。残渣をシリカゲル（２００cc）のカラムに適用し、溶出（ジクロロメタン中１０％メタノール）して、適切な画分の濃縮後、粗生成物固体を得た。この固体を熱エタノールおよび０．１ＮＨＣｌから再結晶して、濾過および乾燥後、［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−フェニルイソオキサゾール−５−イル］プロパン酸をアイボリー色の結晶（３６７mg、１４％）として得た：融点１２９〜１３１℃（分解）。質量スペクトル：ＭＨ＋＝３４２。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／３００MHz）δ ７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．２２〜７．１２（ｍ，４Ｈ）、６．８７（ｔ，Ｊ＝８．４６Hz，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝８．０５Hz，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝８．０５Hz ，２Ｈ）。¹⁹ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／２８２．２MHz）：−１３５．４６６（ｍ）。工程４：［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−（３−フルオロ− ４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］プロパン酸の調製：工程３からの［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−フェニルイソオキサゾール−５−イル］プロパン酸（２５０mg、０．７３mmol）および硫酸（１mL）を無水エタノール（１０mL）に溶解した。この無色の溶液を加熱して還流して１６時間維持した。溶液を室温に冷却して、水（２０mL）で希釈した。この水溶液をエーテル（２×５０mL）で抽出し、合わせたエーテル溶液を希釈水酸化ナトリウム溶液（３０mL）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で溶媒を留去して、油状物を得た。油状物を０℃に冷却し、クロロスルホン酸（０℃、１２mL）を添加した。反応物を窒素ガスシール下で０℃で２時間維持し、氷に注意深く注ぎ入れた。この氷をジクロロメタン（２× ２０mL）で抽出し、有機抽出物を、０℃の撹拌飽和ＮＨ₄ＯＨ溶液（４０mL）に直接添加した。二相反応物を０℃で３時間撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３０mL）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で溶媒を留去して、粗生成物の泡状物を得た。泡状物をジオキサン（３０mL）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１０％、０．９mL）を添加して、溶液を１時間加熱して還流した。溶液を室温に冷却し、水（２０mL）で希釈した。この水溶液をエーテル（２×３０mL）で柚出し、合わせたエーテル溶液を希水酸化ナトリウム溶液（５％、２×３０mL）で抽出した。水相を合わせて、塩酸（濃塩酸）でｐＨ＜２まで酸性にした。酸性の水相をエーテル（２×３０ mL）で抽出した。最終エーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で溶媒を留去して、粗固体を得た。固体をエタノール／０．１ＮＨＣｌから再結晶して、濾過および乾燥後、［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］プロパン酸をクリーム色の結晶（１８２mg、５９％）として得た：融点＝１５９〜１６１℃（分解）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／３００MHz）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６６Hz，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６６Hz，２Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８８，２．０１Hz）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４６Hz）、６．８７（ｔ，Ｊ＝８．４６Hz，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝７．４５Hz，２Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝７．４５Hz，２Ｈ）。¹⁹ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／２８２．２MHz）：−１３５．０２０（ｍ）。例３［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール −５−イル］プロパン酸工程１．「３，４−ジフェニルイソオキサゾール−５−イル］プロパン酸の調製［３，４−ジフェニルイソオキサゾール−５−イル］プロパン酸は、デスオキシベンゾインオキシム（例１、工程１）および無水コハク酸から、例２、工程３に略述される方法により、収率４５％で調製した：融点１２３〜１２５℃（分解）。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＮＯ₃の計算値：Ｃ，７３．７１；Ｈ，５．１５；Ｎ，４．７８。実測値：Ｃ，７３．７８；Ｈ，５．１８；Ｎ，４．７２。工程２．「４−「４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］プロパン酸エチルの調製［３，４−ジフェニルイソオキサゾール−５−イル］プロパン酸の溶液を、触媒量の硫酸の存在下でエタノールで処理して、対応するエチルエステルを調製し、例２、工程４の方法により、これを直ちにクロロスルホン酸、続いてアンモニアで処理した。この粗生成物のスルホンアミドを、酢酸エチル／ヘキサン（１０〜５０％酢酸エチル）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、適切な画分の濃縮後、［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］プロパン酸エチルをガラス状の固体（２４８ mg、６０％）として得た：質量スペクトル：ＭＨ＋＝４０１。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／３００MHz）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４６Hz，２Ｈ）、７．４１〜７．３０（ｍ，７Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０４Hz ，２Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝７．４５Hz，２Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝７．４５Hz，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０４Hz，３Ｈ）。この物質は、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。工程３．［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］プロパン酸の調製工程２からの［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］プロパン酸エチル（１９８mg、０．４９５mmol）および水酸化ナトリウム水溶液（１０％、０．３０mL）をジオキサン（１５mL）に溶解した。この溶液を加熱して還流し、１６時間維持した。室温に冷却後、水（２０mL）を添加し、溶液をエーテル（２×３０mL）で抽出した。合わせたエーテル溶液を希水酸化ナトリウム溶液（５％、２×３０mL）で抽出した。全ての水相を合わせて、塩酸（濃塩酸）でｐＨ＜２まで酸性にした。この酸性の水相をエーテル（２×３０mL）で抽出した。最終エーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で溶媒を留去して、粗生成物の固体を得た。ジクロロメタンで粉砕して、結晶を得た。この懸濁液を０℃に冷却し、濾過し、ヘキサンで洗浄して、乾燥し、［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］プロパン酸を白色の結晶性固体（１３５mg、７３％）として得た：融点２０７℃。質量スペクトル：ＭＨ＋＝３７３。元素分析：Ｃ₁₈ Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₅Ｓの計算値：Ｃ，５８．０６；Ｈ，４．３３；Ｎ，７．５２；Ｓ，８．６１。実測値：Ｃ，５７．８７；Ｈ，４．３５；Ｎ，７．４９；Ｓ，８．５４。例４４−［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１：３−［３−フルオロ−４−メトキシフェニル］−５−メチル−４−フェニルイソオキサゾールの調製窒素ガスシール下の１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−フェニル−エタン−１−オンオキシム（例２、工程２から）（２．５０ｇ、９．６４ mmol）および無水ＴＨＦ（１００mL）を−２０℃に冷却し、反応温度を＜１０℃ に維持しながら、シリンジにより２０分かけてｎ−ブチルリチウム（１．６Ｎ、１５．０mL）を添加した。深紅色の懸濁液を−２０℃で１時間撹拌し、室温に加温して、室温で１時間撹拌した。無水酢酸（１．１mL、１１．６mmol）を一度に添加して、黄色の反応物を温度制御することなく２時間撹拌した。反応物を塩酸水溶液（１Ｎ、１００mL）に注ぎ入れて、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機溶液を塩酸水溶液（１Ｎ、１００mL）および食塩水（１００mL ）で各１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で溶媒を留去して、粗油状物を得た。この油状物をシリカゲル（２５０mL）のカラムに適用して、酢酸エチル／ヘキサン（１０〜４０％酢酸エチル）で溶出して、適切な画分の濃縮後、３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−ヒドリド−５− ヒドロキシ−４−フェニル−５−メチルイソオキサゾール（９８６mg）を得た。この中間体をテトラヒドロフラン（４０mL）に溶解した。硫酸（濃硫酸、０．９ mL）を添加し、反応物を加熱して還流した。１時間後、溶液を室温に冷却し、水（５０mL）で希釈して、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機溶液を塩酸水溶液（１Ｎ、５０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）および食塩水（５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を留去して、粗生成物の暗色の油状物を得た。ヘキサン中の５０％ジクロロメタンで油状物を洗浄すると、化合物は溶解したが、暗色の不純物は溶解しなかった。生じた溶液から減圧下で溶媒を留去して、７９７mg（２９％）の３−（３− フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−４−フェニルイソオキサゾールを泡状物として得た。質量スペクトル：ＭＨ＋＝２８４。元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₄ ＮＯ₂Ｆの計算値：Ｃ，７２．０７；Ｈ，４．９８；Ｎ，４．９４。実測値：Ｃ，７２．１３；Ｈ，４．９８；Ｎ，４．９２。工程２：［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドの調製：クロロスルホン酸（８mL）を０℃に冷却した。工程１からの３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−４−フェニルイソオキサゾール（３７５mg、１．３２mmol）を一度に添加した。褐色の溶液を窒素ガスシール下で０ ℃で２時間撹拌し、次に氷（５０mL）に滴下により添加した。この氷をジクロロメタン（２×３０mL）で抽出し、有機抽出物を、０℃の飽和ＮＨ₄ＯＨ水溶液に直接添加した。二相反応物を０℃で２時間激しく撹拌し、次に層を分離した。水溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で溶媒を留去して、粗生成物の固体を得た。固体をエタノールおよび水から再結晶して、濾過および乾燥後、４−［３−（３−フルオロ−４ −メトキシフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドをアイボリー色の結晶（２７５mg、５５％）として得た：融点１７５ ℃（分解）。質量スペクトル：ＭＨ＋＝３６３。元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₂Ｏ₄ＦＳの計算値：Ｃ，５６．４７；Ｈ，４．１７；Ｎ，７．７３；Ｓ，８．８５。実測値：Ｃ，５６．４７；Ｈ，４．１９；Ｎ，７．６６；Ｓ，８．８１。デスオキシベンゾインを他の適切に置換されたケトンに置き換えた以外は同様の方法で進めて、以下の化合物を調製した：４ａ）４−［３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−イソオキサゾール− ４−イル］ベンゼンスルホンアミド：融点１６２〜１６４℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）７．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４６Hz）、７．３３〜７．２６（ｍ，７Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｎ₂Ｏ₃ＳＣｌの計算値：Ｃ，５５．１；Ｈ，３．７６；Ｎ，８．０３。実測値：Ｃ，５５．１２；Ｈ，３．７８；Ｎ，８．０３。４ｂ）４−［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−イソオキサゾール −４−イル］ベンゼンスルホンアミド：融点１５２〜１５６℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）２．４８（ｓ，３Ｈ）、４．８４（ｂｓ，２Ｈ）、７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Hz）、７．３３〜７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４）。高分解能質量スペクトル、Ｃ₁₆Ｈ₁₃ＦＮ₂Ｏ₃Ｓの計算値：３３３．０７０９。実測値：３３３．０７０４。４ｃ）４−［３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド：融点１４６〜１５０℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、４．９７（ｂｓ，２Ｈ）、６．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Hz）、７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３）。高分解能質量スペクトル、Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＦＮ₂Ｏ₃Ｓの計算値：３４７．０８６６。実測値：３４７．０８６５。元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＦＮ₂Ｏ₃Ｓの計算値：Ｃ，５８．９５；Ｈ，４．３７；Ｎ，８．０３。実測値：Ｃ，５８．０９；Ｈ，４．４７；Ｎ，８．０３。４ｄ）４−［３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド：融点１２０〜１２２℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、４．８４（ｂｓ，２Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４）。高分解能質量スペクトル、Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＦＮ₂ Ｏ₃Ｓの計算値：３６３．０５７０。実測値：３６３．０５８４。元素分析：Ｃ₁ ₇ Ｈ₁₅ＣｌＮ₂Ｏ₃Ｓの計算値：Ｃ，５６．２８；Ｈ，４．１７；Ｎ，７．７２。実測値：Ｃ，５６．０２；Ｈ，４．３８；Ｎ，７．５４。４ｅ）４−［５−メチル−３−（３−ピリジル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド：融点１１０〜１１５℃（分解）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）８．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．８８、７．２４（ＡＢ四重項，４Ｈ）、７．５１〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル、Ｍ⁺Ｈ３１６。４ｆ）４−［５−メチル−３−（４−ピリジル）−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド：融点１０８〜１１０℃（分解）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）８．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Hz）、７．９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４６Hz）、７．３０〜７．２６（ｍ，４Ｈ）、６．１１（ｓ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル、Ｍ⁺Ｈ３１６。元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₃ Ｓ・Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ，５４．０５；Ｈ，４．５４；Ｎ，１２．６２。実測値：Ｃ，５３．６５；Ｈ，４．０８；Ｎ，１２．４２。４ｇ）４−［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−イソオキサゾール −４−イル］ベンゼンスルホンアミド：融点１３０〜１３６℃（分解）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Hz）、７．３３（ｄ，２Ｈ）、７．３３〜７．１１（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル、Ｍ⁺Ｈ３３３。元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｎ₂Ｏ₃ＳＦの計算値：Ｃ，５７．８２；Ｈ，３．９４；Ｎ，８．４３。実測値：Ｃ，５７．４２；Ｈ，４．５７；Ｎ，７．５０。例５５−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール工程１．１−フェニル−２−［４−（メチルチオ）フェニル］−エタン−１−オンの調製このケトンは、塩化アルミニウムの存在下での塩化４−メチルチオフェニルアセチルによるベンゼンのフリーデルクラフツアシル化から調製した：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／３００MHz）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６６Hz，２Ｈ）、７．３２〜７．２２（ｍ，７Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）。工程２．１−フェニル−２−［４−（メチルチオ）フェニル］−エタン−１−オンオキシムの調製このオキシムは、１−フェニル−２−［４−（メチルチオ）フェニル］−エタン−１−オン（工程１）およびヒドロキシルアミンから、例１、工程１に略述された方法により収率８０％で調製した：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／３００MHz） δ ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６６Hz，２Ｈ）、７．３２〜７．１７（ｍ，７Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。工程３．５−メチル−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾールの調製：５−メチル−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾールは、１−フェニル−２−［４−（メチルチオ）フェニル］−エタン−１− オンオキシム（工程２）および無水酢酸から、例４、工程１に略述された方法により収率４８％で調製した：質量スペクトル：ＭＨ＋＝２８２。高分解能質量スペクトル、Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＦＮＯＳの計算値：２８１．０８７４。実測値：２８１．０８７５。元素分析：計算値：Ｃ，７２．５７；Ｈ，５．３７；Ｎ，４．９８；Ｓ，１１．３９。実測値：Ｃ，７２．５６；Ｈ，５．４１；Ｎ，５．００；Ｓ，１１．３４。工程４．５−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾールの調製：工程３からの５−メチル−４−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール（１００mg、０．３５５mmol）をメタノール（２０mL）に溶解した。オキソン（Oxone）（登録商標）（０．７６５ｇ、１．２４mmol）および水（２mL）を添加し、この懸濁液を室温で２時間撹拌した。水を添加（３０mL ）して、生じた懸濁液を０℃に冷却し、３０分間維持すると、生成物が結晶化した。生成物を濾過により単離し、水で洗浄して、乾燥し、５−メチル−４−［４ −（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール（３２mg、２９％）を得た：融点５４〜５６℃。質量スペクトル：ＭＬｉ＋＝３２０。高分解能質量スペクトル、Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＮＯ₃Ｓの計算値：３１３．０７７。実測値：３１３．０７８。例６［３−［３−フルオロ−４−メトキシフェニル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］酢酸工程１．１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］−エタン−１−オンの調製１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］−エタン−１−オンは、塩化アルミニウムの存在下での塩化４−（メチルチオ）フェニルアセチルによる２−フルオロアニソールのフリーデルクラフツアシル化により調製した：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／３００MHz）δ ７．８０〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．１５（ｍ，４Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝８．２６Hz）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）。¹⁹ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／２８２．２MHz）：−１３４．８０４（ｍ）。工程２．１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］−エタン−１−オンオキシムの調製１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］−エタン−１−オンオキシムは、ヒドロキシルアミンによる工程１からの１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］−エタン−１−オンの処理により、収率９１％で調製した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／３００MHz）δ ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６９，２．２２Hz，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６６Hz，１Ｈ）、７．１８〜７．１２（ｍ，４Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，８．４６Hz，１Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）工程３．３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−４−［４ −（メチルチオ）フェニル］イソオキサゾールの調製：３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−４−［４−（メチルチオ）フェニル］イソオキサゾールは、工程２からの１−（３−フルオロ− ４−メトキシフェニル）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］−エタン−１− オンオキシムおよび無水酢酸から、例４、工程１に記載された方法により収率３０％で調製し、直接次の工程に使用した。工程４．［３−［３−フルオロ−４−メトキシフェニル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］酢酸の調製無水ＴＨＦ（３５mL）を３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５− メチル−４−［４−（メチルチオ）フェニル］イソオキサゾール（３２６mg、０．９９mmol）に添加して、この溶液を乾燥窒素ガスシール下で−７８℃に冷却した。この溶液に、反応温度＜−７５℃を維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｎ；０．７４mL）を、シリンジにより約３分かけて添加した。深紅色の懸濁液を−７８℃で１時間撹拌した。同時に、無水テトラヒドロフラン（８０mL）を−７８℃に冷却して、二酸化炭素ガスで飽和した。この赤色の反応溶液を、二酸化炭素で飽和したＴＨＦ中に入れて失活させた。黄色の反応物を２時間かけて室温に加温し、次に水（５０mL）およびエーテル（８０mL）で希釈した。この溶液を水酸化ナトリウム水溶液（５％、２×５０mL）で抽出し、合わせた水溶液を塩酸水溶液（濃塩酸）でｐＨ＜２まで酸性にした。この酸性溶液をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下で溶媒を留去して粗生成物の固体を得た。この固体をメタノール（２０mL）に溶解して、オキソン（Oxone）（登録商標）（２．１３ｇ、３．４７mmol）および水（３mL）を添加した。懸濁液を室温で２時間撹拌し、加熱して還流しさらに２時間維持した。室温に冷却後、水（３５mL）および塩酸水溶液（６Ｎ、１mL）を添加した。生じた懸濁液を０℃に冷却し、３０分間維持し、濾過して冷水で洗浄して、乾燥後、［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］酢酸を白色の結晶（１７３mg、４３％）として得た：融点８９℃。質量スペクトル：ＭＨ＋＝４０６。元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₆ＮＯ₆ＦＳの計算値：Ｃ，５６．２９；Ｈ，３．９８；Ｎ，３．４６；Ｓ，７．９１。実測値：Ｃ，５６．２２；Ｈ，４．００；Ｎ，３．４４；Ｓ，７．８５。例７３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−４−［４−メチルスルホニルフェニル］イソオキサゾール工程１．３−クロロ−４−メトキシアセトフェノンの調製無水塩化アルミニウム（２８１ｇ、２．１０４mol）および１Ｌのエタノールを含まないクロロホルムを氷浴で０℃に維持しながら、３００mLのクロロホルム中の塩化アセチル（１６２ｇ、２．２８mol）の溶液を添加ロートから２５分かけて添加した。この溶液に、２５０mLのクロロホルム中の２−クロロアニソール（２５０ｇ、１．７５mol）を１時間かけて添加した。溶液を室温で１６時間撹拌し、氷と水との混合物中に注ぎ入れた。相を分離して、水相をジクロロメタンで抽出し、元の有機相と合わせて、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、固体を得て、これをジクロロメタン／ヘキサンから結晶化して、３−クロロ−４−メトキシアセトフェノン（２４６ｇ、７６％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。工程２．３−クロロ−４−メトキシフェニル酢酸の調製２０mLのメタノール中の工程１からの３−クロロ−４−メトキシアセトフェノン（１０．０ｇ、５４．２mmol）と三フッ化ホウ素エーテル錯体（２６．６mL、０．２１６mol）の混合物を、５０mLのトルエン中の四酢酸鉛（２４ｇ、５４．２mmol）の懸濁液に添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌し、５０mLの水で処理した。相を分離して、水相をトルエンで洗浄した。トルエン溶液を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、油状物を得て、これを４０mLのジオキサンに溶解し、過剰の２．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理した。溶液を室温で２時間撹拌して真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで抽出して、水相を濃ＨＣｌで酸性にした。この酸性溶液をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、純粋な３−クロロ−４−メトキシフェニル酢酸（９．１１ｇ、８４％）を得て、これを次の工程に直接使用した。工程３．２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−プロペン酸の調製工程２からの３−クロロ−４−メトキシフェニル酢酸（４．５０ｇ、２２．４ mmol）、４−メチルチオベンズアルデヒド（２．７０ｇ、２０．４mmol）およびトリエチルアミン（２．８mL、２０．４mmol）の混合物を４０mLの無水酢酸に溶解して、３時間加熱して還流した。この溶液を１１０℃に冷却し、７０mLの水で注意して処理し、室温に冷却し、２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）− ３−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−プロペン酸の結晶が形成し、これを濾過により単離して、空気乾燥して、５．６８ｇ（７５％）の純粋な化合物を得て、これを次の工程に直接使用した。工程４．１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（メチルチフェニル］−エタン−１−オンの調製５０mLのトルエン中の工程３からの２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−プロペン酸（５．００ｇ、１４．９mmol）およびトリエチルアミン（２．２０ｇ、１５．７mmol）の溶液を０℃ に冷却して、ジフェニルホスホリルアジド（３．２０ｇ、１４．９mmol）でシリンジにより処理した。溶液を０℃で３０分間維持し、次に水で希釈した。相を分離して、水相をエーテルで洗浄した。元のトルエン溶液をエーテル抽出物と合わせて、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して濃縮しエーテルを除去した。残りのトルエン溶液を１１５℃に９０分間加熱し、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１．５０ｇ、１６．４mmol）で処理して、この温度でさらに３０分間維持した。溶液を９０℃に冷却し、１．４mLの濃ＨＣｌで処理して室温に冷却した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して濃縮し、１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］−エタン−１−オンを固体として得て、これを次の工程に直接使用した：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／３００MHz）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６６H z，２Ｈ）、７．２９〜７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．２１Hz，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４６Hz，１Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）。工程５．１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］−エタン−１−オンオキシムの調製１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］−エタン−１−オンオキシムは、工程４からの１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］−エタン−１−オンのヒドロキシルアミンとの反応から、例１、工程１に略述された方法により、収率４１％で調製した：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／３００MHz）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝２．２２Hz，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．２２Hz，１Ｈ）、７．２１〜７．１６（ｍ，４Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６６Hz，１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）。工程６．３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−［４−メチルスルホニルフェニル］−５−メチルイソオキサゾールの調製３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−４−［４−（メチルチオ）フェニル］イソオキサゾールは、工程５からの１−（３−クロロ−４− メトキシフェニル）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］−エタン−１−オンオキシムおよび無水酢酸から、例４、工程１に記載された方法により、収率２６％で調製し、次に例５、工程４に記載された方法により、オキソン（Oxone）（登録商標）で３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−４−［４−メチルスルホニルフェニル］イソオキサゾールに酸化した：質量スペクトル：ＭＬｉ＋＝３８４。高分解能質量スペクトル、Ｃ₁₈Ｈ₁₇ＣｌＮＯ₄Ｓ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３７８．０５６７。実測値：３７８．０５７３。例８［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール −５−イル］酢酸工程１．［４−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］酢酸の調製［４−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５ −イル］酢酸は、例６、工程４に詳述された方法により、［４−［４−（メチルチオ）フェニル］−５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール［例５、工程３］をカルボキシル化して、収率３５％で調製した：質量スペクトル：ＭＨ＋＝３２６。高分解能質量スペクトル、Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＮＯ₃Ｓの計算値：３２５．０７７３。実測値：３２５．０７７６。工程２．［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］酢酸の調製［４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］酢酸は、［４−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］酢酸から、例５、工程４に詳述された方法により、オキソン（Oxone）（登録商標）で酸化して、収率８０％で調製した：質量スペクトル：ＭＨ＋＝３２６。高分解能質量スペクトル、Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＮＯ₅Ｓ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３５８．０７４９。実測値：３５８．０７６９。例９［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール −５−イル］酢酸工程１．３，４−ジフェニル−５−メチルイソオキサゾールの調製無水テトラヒドロフラン（８０mL）中のデスオキシベンゾインケト−オキシム（例１、工程１）（６．００ｇ、２８．４０mmol）の溶液を−２０℃に冷却した。この溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｎ、４４．４mL）をシリンジにより３５分かけて、反応温度が−１０℃以下を保つように、添加した。深紅色の溶液を−１０℃で１時間撹拌し、室温まで加温し、次に室温でさらに１時間撹拌した。無水酢酸（３．２mL、３４．１mmol）を一度に添加して、生じた懸濁液を温度制御することなく２時間撹拌した。水（１００mL）を添加し、溶液を１ＮＨＣｌ（１００mL）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機溶液をＨＣｌ（１ＮＨＣｌ、１００mL）および食塩水（１００ mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥して濾過した。生じた溶液を真空下で濃縮して粗油状物を得た。この油状物をシリカゲルのカラムに適用して、酢酸エチル／ヘキサン（１０〜５０％酢酸エチル）で溶出して、適切な画分の濃縮後、５．０ｇの３，４−ジフェニル−４−ヒドリド−５−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾールを得た。この３，４−ジフェニル−４−ヒドリド−５−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール（５．００ｇ、１９．７４mmol）を３００mgの濃Ｈ₂ＳＯ₄ および３０mLのトルエンに添加した。溶液を１時間加熱し還流して水で洗浄した。トルエン溶液を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、この残渣は、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。工程２．（３，４−ジフェニルイソオキサゾール−５−イル）酢酸の調製：（３，４−ジフェニルイソオキサゾール−５−イル）酢酸は、例６、工程４に略述された方法により、３，４−ジフェニル−５−メチル−イソオキサゾール（工程１）をカルボキシル化して、収率５３％で調製した：質量スペクトル：ＭＨ＋＝２８０。高分解能質量スペクトル、Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＮＯ₃（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２８０．０８９４。実測値：２８０．０８９７。元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＮＯ₃の計算値：Ｃ，７３．１１；Ｈ，４．６９；Ｎ，５．０１。実測値：Ｃ，７２．９１；Ｈ，４．７３；Ｎ，４．９７。工程３．［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］酢酸の調製：［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］酢酸は、例２、工程４に略述された方法により、１−（３，４− ジフェニルイソオキサゾール−５−イル）酢酸をクロロスルホン化、続いてアンモノリシスして、収率６０％で調製した：融点６１℃。質量スペクトル：ＭＨ＋＝３５９。例１０４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド４−［５−メチル−３−フェニル−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（例１）（２０．９６５ｇ、６６．６９mmol）およびＴＨＦ（１．４Ｌ）を−７８℃に冷却（ドライアイス／アセトン浴）し、前もって測定した容量のｎ−ＢｕＬｉ（１６７mL、２６６．７６mmol）を添加すると、反応溶液が鮮紅色となった。１５分後、ドライアイス／アセトン浴をＮａＣｌ／氷／水浴に置き換えて、反応物を１５分かけて−５℃まで加温し、−５℃でさらに３０分間維持した。ＮａＣｌ／氷／水浴をドライアイス／アセトン浴で置き換えて、反応物を−７１℃に冷却した。酸素を２本の１４ゲージの針（約４psi）により添加して、同様な出口を取り付けた。１０分以内に、前には赤色の懸濁液であった反応物が、黄土色の懸濁液になった。酸素添加をさらに３０分間続けた。酸素のラインと出入り口を取り去り、亜リン酸トリメチル（６７mL、５６６．９７mmol）をシリンジにより添加した。１５分後、ＨＯＡｃ（１２５mL）とＨ₂Ｏ（１２５mL）の溶液を一度に添加すると、溶液が濁った明るい黄色になり、反応温度が−５０℃まで上昇した。ドライアイス浴を取り去り、反応物を室温まで加温した。食塩水（７００mL）および１ＮＨＣｌ（１３４mL）を添加して１５分間撹拌した。酢酸エチル（７００mL）を添加して、層を分離した。水相を酢酸エチル（１５０mL）で洗浄し、有機層を合わせた。有機層を水、ＮａＨＣＯ₃（５×１００mL）および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥して、濾過した。得られた有機相をトルエン（１２５mL）で希釈して、真空下で３回濃縮して、褐色の粘性油を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０×１８cmカラム、ヘキサン／酢酸エチル（１／２）からヘキサン／酢酸エチル（１／２）への段階的勾配）により精製した。生成物を酢酸エチル（５００mL）およびアセトン（６０mL）に溶解した。この溶液を部分濃縮し、ヘキサンを添加して、黄色の固体を得て、これを真空濾過により回収した。この固体を極く少量のアセトンに溶解して、熱Ｈ₂Ｏ（７０℃で８００mL）に添加して、目的生成物を非常に微細な結晶性の黄色の生成物（７．８９ｇ、３６％）として得た：融点１８８〜１８９℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄ₆）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２６Hz，２Ｈ）、７．２６〜７．５５（ｍ，９Ｈ）、５．７７（ｔ，Ｊ＝４．８４，１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝４．８４，２Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₄Ｓの計算値：Ｃ，５８．１７；Ｈ，４．２７；Ｎ，８．４８。実測値：Ｃ，５８．２２；Ｈ，４．３１；Ｎ，８．５０。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ：３３１。例１１［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール −５−イル］カルボン酸アセトン中の４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニル−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（例１０）（０．６４ｇ、１．９４mmol）の溶液に−７８℃（ドライアイス−アセトン浴）で、ジョーンズ（Jones）試薬（Ｈ₂ＳＯ₄水溶液中の０．７mLの２．４４ＭＣｒＯ₃）を注意深く添加した。反応物を０℃に加温して、さらに０．７mL（Ｈ₂ＳＯ₄水溶液中の２．４４ＭＣｒＯ₃）を添加した。反応物を室温まで加温して一晩撹拌した。イソプロパノール（２mL）を添加して２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、セライト（登録商標）で濾過し、真空下で濃縮して固体を得た。この固体をトルエンから再結晶して、目的生成物（０．０７５ｇ、１１％）を黄褐色の固体として得た：融点＞３００℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４６Hz，２Ｈ）、７．０８〜７．５０（ｍ，９Ｈ）。例１２４−［５−ヒドロキシ−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．３，４−ジフェニルイソオキサゾリン−５−オンの調製 −７８℃に冷却（ドライアイス／アセトン浴）した、窒素雰囲気下の無水ＴＨＦ（１Ｌ）中のデオキシベンゾインオキシム（５０．５９ｇ、２３９mmol）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３７５mLのヘキサン中１．６Ｍ溶液、５９９mmol）を１５分かけてカニューレにより添加した。−７８℃で２０分後、ドライアイス／アセトン浴をＮａＣｌ／氷／Ｈ₂Ｏに置き換えて、反応物を１時間かけて０℃に加温した。ＮａＣｌ／氷／Ｈ₂Ｏ浴をドライアイス／アセトン浴に置き換えた。 −７８℃に達したら、反応物を１５００ccの粉砕したドライアイスに移して、生じた黄色の混合物を室温で一晩静置した。この清澄な麦わら色の溶液を、７００ mLの３ＮＨＣｌと混合した。反応物を１時間加熱し還流して、室温に冷却した。反応物を食塩水（５００mL）で希釈して、層を分離した。水層をジクロロメタン／酢酸エチル（２／１）（４００mL）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（２００mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し濃縮して、褐色の固体を得た。この固体を温ＴＨＦに再度溶解し、ヘキサンを添加して、綿毛状のオフホワイトの結晶性固体（３０．４ｇ、５４％）を得た。２番目の回収物を得た（１２．６６ｇ、２２％）：融点１６２〜１６３℃（分解）。この物質は、さらに精製することなく使用するのに適していた。工程２．４−［５−ヒドロキシ−３−フェニル−４−イル］ベンゼンスルホンアミドの調製工程１からの３，４−ジフェニルイソオキサゾリン−５−オン（１５．６ｇ、６５．７５mmol）を、ＮａＣｌ／氷浴中で冷却したＣｌＳＯ₃Ｈ（１６０mL）に注意深く添加した。２時間後、粗生成反応混合物を氷に注意深く注ぎ入れて、粗生成物の塩化スルホニルを沈殿物として得て、これを真空濾過により回収した。この固体をジクロロメタンに溶解して、２相にして、分離し、有機相を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。この清澄な淡黄色の溶液を、冷却（０℃）したジクロロメタン中のＮＨ₃の飽和溶液にゆっくり添加した。生じた懸濁液をＣＨ₃ＯＨで希釈して、ＫＨＳＯ₄（０．２５Ｍ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して、真空下で濃縮して、黄褐色の固体を得て、これを真空濾過により回収した。この固体を極く少量の１ＮＮａＯＨ溶液に溶解し、濾過して、ジクロロメタンで洗浄した。水層を濃ＨＣｌで酸性にして、オフホワイトの固体（３．７０ｇ、１８％）を得た：融点２０７℃（分解）。¹ＨＮＭＲ（ＮａＯＤを含むＤ₂ Ｏ）δ ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４６Hz，２Ｈ）、７．３８〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２６，２Ｈ）。メタノール／ＫＨＳＯ₄洗浄相から、部分的留去後、追加の目的生成物を黄褐色の固体（８．９４ｇ、４３％）として得た。例１３４−［３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．１，２−ジフェニル−１−ブテン−３−オンオキシムの調製ＥｔＯＨ（１５mL）中の１，２−ジフェニル−１−ブテン−３−オン（１．５ｇ、７mmol）の溶液を、水（７mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（５００mg、７mmol）およびＮａＨＣＯ₃（１ｇ）の溶液に添加した。混合物を５時間加熱し還流したが、このとき薄層クロマトグラフィーにより反応が不完全であることが示された。さらにヒドロキシルアミン塩酸塩（５００mg、７mmol）を添加して、還流しながら加熱を一晩続けた。反応物を冷却し、水（１００mL）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、瀘液を真空下で濃縮した。粗生成物を、トルエン中の５％酢酸エチルを溶離液として使用してシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、４５０mg（３０％）の目的のオキシムを結晶性固体として得た：融点１３８〜１４１℃。元素分析：Ｃ₁₆ Ｈ₁₅ＮＯの計算値：Ｃ，８０．９８；Ｈ，６．３７；Ｎ，５．９０。実測値：Ｃ，８０．７９；Ｈ，６．２５；Ｎ，６．０９。工程２．３．４−ジフェニル−５−メチルイソオキサゾールの調製アルミニウム箔で包んだ容器中の、テトラヒドロフラン（６mL）と水（６mL）中の工程１からのオキシム（４５０mg、１．９mmol）と重炭酸ナトリウム（６５０mg、７．７mmol）の溶液に、水（４mL）中のヨウ化カリウム（１．１ｇ、６．６mmol）とヨウ素（５２５mg、２mmol）の溶液を添加した。反応物を７時間加熱し還流して、室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５mL）を添加して、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、粗生成物を、濾過と瀘液の濃縮後に単離した。トルエンを溶離液として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより、２９０mg（５７％）のイソオキサゾールを油状物として得て、これを静置して結晶化した：融点９２〜９４ ℃。元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₃ＮＯの計算値：Ｃ，８１．３１；Ｈ，５．５７；Ｎ，５．９５。実測値：Ｃ，８１．３１；Ｈ，５．７１；Ｎ，６．１８。工程３．４−［３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドの調製クロロスルホン酸（１mL）中の工程１からのイソオキサゾール（２５０mg、１．１mmol）の溶液を、０℃で３時間撹拌した。反応物を、冷却した（０℃）濃水酸化アンモニウム液（６mL）に注意深く添加した。生じた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水で注意深く希釈して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、瀘液を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。この物質を、トルエン中の２５％酢酸エチルを溶離液として使用してシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、目的のスルホンアミドを結晶性固体（１１０mg、４０％）として得た：融点１８５〜１８７℃。元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｎ₂ Ｏ₃Ｓの計算値：Ｃ，６１．１３；Ｈ，４．４９；Ｎ，８．９１；Ｓ，１０．２０。実測値：Ｃ，６０．８８；Ｈ，４．６１；Ｎ，８．５５；Ｓ，１０．４０。例１４４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．１，２−ジフェニル−１−ペンテン−３−オンの調製臭化水素（酢酸中３０％、３０mL）を、酢酸（１００mL）中の１−フェニル− ２−ブタノン（１４．８ｇ、０．１０mol）とベンズアルデヒド（１０．６ｇ、０．１０mol）の溶液に０℃で添加（１５分）して、室温で２０時間撹拌した。赤色がかった混合物を７５０mLの冷水に注ぎ入れて、１５分間撹拌した。この物質を酢酸エチル中に抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（５×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ケトンを油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。工程２．１，２−ジフェニル−１−ペンテン−３−オンオキシムの調製水酸化カリウム（０．７７ｇ、０．０１４mol）を、水（４mL）中のヒドロキシルアミンＨＣｌ（０．９５ｇ、０．０１４mol）の溶液に添加した。エチルアルコール（４０mL）を添加して、白色の固体を濾過した。瀘液を、エチルアルコール（１０mL）中の１，２−ジフェニル−１−ペンテン−３−オン（工程１）（２．７ｇ、０．０１１mol）の溶液に添加した。７５℃に３．５時間加熱後、溶液を油状の固体になるまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサンから再結晶して、オキシムを白色の固体として得た。元素分析：Ｃ₁₇ Ｈ₁₇ＮＯ（２５１．３３）の計算値：Ｃ，８１．２４；Ｈ，６．８２；Ｎ，５．５７。実測値：Ｃ，８１．３７；Ｈ，６．８７；Ｎ，５．５０。工程３．４，５−ジフェニル−３−エチルイソオキサゾールの調製水（１３mL）中のＮａＨＣＯ₃（１．３４ｇ、０．０１６mol）の溶液を、ＴＨＦ（１４mL）中の１，２−ジフェニル−１−ペンテン−３−オンオキシム（工程２）（１．０ｇ、０．００４mol）の溶液に添加した。反応容器をアルミニウム箔で覆った。水（８．５mL）中のヨウ化カリウム（２．３１ｇ、０．０１４mol ）とヨウ素（１．１１ｇ、０．００４４mol）の溶液を５分かけて滴下により添加し、生じた溶液を５時間加熱し還流した。室温に冷却後、重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液（１０mL）を添加した。水（５０mL）を添加して、混合物を酢酸エチル（１００mL）中に抽出した。酢酸エチル溶液をＮａＳＯ₄で乾燥し、濾過して油状物になるまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、イソオキサゾールを得た。元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＮＯ（２４９．３２）の計算値：Ｃ，８１．９０；Ｈ，６．０６；Ｎ，５．６２。実測値：Ｃ，８２．０８；Ｈ，５．８３；Ｎ，５．６２。工程４．４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾリル］ベンゼンスルホンアミドの調製クロロスルホン酸（１５mL）中のイソオキサゾール（工程３）（１４ｇ、０．０４３mol）の溶液を０℃で４時間撹拌した。この冷溶液を、水酸化アンモニウム（１００mL）に非常にゆっくり滴下により添加した。１時間撹拌後、水（１００mL）を添加して、混合物を酢酸エチル（２×２５０mL）中に抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過して濃縮し、固体を得た。この粗生成物の固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、スルホンアミドを固体として得た：融点１６７℃（ＤＳＣ）。元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃Ｓの計算値：Ｃ，６２．１８；Ｈ，４．９１；Ｎ，８．５３。実測値：Ｃ，６２．２０；Ｈ，４．７５；Ｎ，８．４８。例１５４−［３−イソプロピル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド例１４の方法により、１−フェニル−２−ブタノンの代わりに３−メチル−１ −フェニル−２−ブタノンを使用することにより、標題生成物を得た：融点２０５℃（ＤＳＣ）。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃Ｓの計算値：Ｃ，６３．１４；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．１８。実測値：Ｃ，６２．８０；Ｈ，５．３７；Ｎ，７．８９。例１６４−［５−フェニル−３−プロピルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド例１４の方法において、１−フェニル−２−ブタノンの代わりに１−フェニル −２−ペンタノンを使用することにより、標題生成物を得た：融点１６７℃（ＤＳＣ）。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃Ｓの計算値：Ｃ，６３．１４；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．１８。実測値：Ｃ，６２．９５；Ｈ，５．５１；Ｎ，８．０１。例１７４−［３−エチル−５−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド例１４の方法により、ベンズアルデヒドの代わりにパラ−トルアルデヒドを使用して、標題物質を調製した：融点１９１℃（ＤＳＣ）。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₂ Ｏ₃Ｓの計算値：Ｃ，６３．１４；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．１８。実測値：Ｃ，６３．０６；Ｈ，５．２６；Ｎ，８．１０。例１８４−［３−ブチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．１−フェニル−２−ヘキサノンの調製臭化ブチルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２００mL、０．４mol）を、６００mLのＴＨＦ中の酢酸メチルフェニル（９．８ｇ、０．０６５mol）とＮ，Ｏ −ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（７ｇ、０．０７２mol）の撹拌冷（−５ ℃）スラリーに１．５時間かけて滴下により添加した。室温で２０時間撹拌後、１ＮＨＣｌ（１００mL）を滴下により添加した。１．５時間後、水（１００mL ）を添加して、層を分離した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過して、油状物になるまで濃縮した。このヘキサノンをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。工程２．４−［３−ブチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドの調製例１４の方法において、１−フェニル−２−ブタノンの代わりに１−フェニル −２−ヘキサノンを使用することにより、標題生成物を得た：融点１５０℃（ＤＳＣ）。元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓの計算値：Ｃ，６４．０２；Ｈ，５．６６；Ｎ，７．８６。実測値：Ｃ，６３．７０；Ｈ，５．９３；Ｎ，７．７５。例１９４−［３−メチル−５−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．４−［４−メチルフェニル］−３−フェニル−３−ブテン−２−オンの調製ベンゼン（３０mL）中のフェニルアセトン（５ｇ、３７mmol）、ｐ−トルアルデヒド（４．５ｇ、３７mmol）およびピペリジン（１２５mg）の溶液を２４時間加熱し還流した。混合物を濃縮して、粗生成物を、酢酸エチルとヘキサンの混合物を溶離液として使用してシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、３ｇの目的のケトンを油状物として得た。この物質は、さらに精製することなく使用するのに適していた。工程２．４−［３−メチル−５−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール−４ −イル］ベンゼンスルホンアミドの調製例１４の方法において、１，２−ジフェニル−１−ペンテン−３−オンの代わりに４−（４−メチルフェニル）−３−フェニル−３−ブテン−２−オン（工程１）を使用することにより、標題生成物を得た：融点１９１〜１９３℃。元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃Ｓ（３２８．３９）の計算値：Ｃ，６２．１８；Ｈ，４．９１；Ｎ，８．５３；Ｓ，９．７６。実測値：Ｃ，６１．９３；Ｈ，４．９５；Ｎ，８．３６；Ｓ，９．４０。例２０４−［５−（４−クロロフェニル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．４−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−３−ブテン−２−オンの調製上記例１９、工程１の方法により、フェニルアセトン（７．９ｇ、５８mmol）を、ベンゼン（４０mL）中のピペリジン（１２５mg）の存在下でｐ−クロロベンズアルデヒド（８．１５ｇ、５８mmol）と反応させた。粗生成物をエタノールからの再結晶により精製して、５．５ｇ（４５％）の目的のケトンを結晶性固体として得た：融点１２６〜１２７℃。元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₃ＯＣｌ（２５６．７３）の計算値：Ｃ，７４．８５；Ｈ，５．１０；Ｃｌ，１３．８１。実測値：Ｃ，７４．７５；Ｈ，５．０１；Ｃｌ，１３．６１。工程２．４−［５−（４−クロロフェニル）−３−メチルイソオキサゾール−４ −イル］ベンゼンスルホンアミドの調製例１４の方法において、１，２−ジフェニル−１−ペンテン−３−オンの代わりに４−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−３−ブテン−２−オン（工程１）を使用することにより、標題生成物（９５０mg、３１％）を得た：融点１９４〜１９７℃。元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｎ₂Ｏ₃ＣｌＳ（３４８．８１）の計算値：Ｃ，５５．１０；Ｈ，３．７６；Ｎ，８．０３；Ｓ，９．１９。実測値：Ｃ，５５．１６；Ｈ，３．８７；Ｎ，７．７２；Ｓ，９．３３。例２１４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．４−（４−フルオロフェニル）−３−フェニル−３−ブテン−２−オンの調製上記例１９、工程１の方法により、フェニルアセトン（６．７５ｇ、５０mmol ）を、ベンゼン（４０mL）中のピペリジン（１２５mg）の存在下で４−フルオロベンズアルデヒド（６．２５ｇ、５０mmol）と反応させた。粗生成物をヘキサンから再結晶して、７．９ｇ（６６％）の目的物質を結晶性固体として得た：融点８８〜８９℃。元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₃ＦＯ（２４０．２８）の計算値：Ｃ，７９．９８；Ｈ，５．４５。実測値：Ｃ，７９．６６；Ｈ，５．５０。工程２．４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイソオキサゾール− ４−イル］ベンゼンスルホンアミドの調製例１４の方法において、１，２−ジフェニル−１−ペンテン−３−オンの代わりに４−（４−フルオロフェニル）−３−フェニル−３−ブテン−２−オン（工程１）を使用することにより、標題生成物（２２５mg、４０％）を得た：融点１７４〜１７５℃。元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｎ₂ＦＯ₃Ｓ（３３２．３６）の計算値：Ｃ，５７．８２；Ｈ，３．９４；Ｎ，８．４３；Ｓ，９．６５。実測値：Ｃ，５７．６６；Ｈ，３．８４；Ｎ，８．２２；Ｓ，９．７８。例２２３−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−フェニルイソオキサゾール工程１．４−（４−メチルチオフェニル）−３−フェニル−３−ブテン−２−オンの調製上記例１９、工程１の方法により、フェニルアセトン（５ｇ、３５mmol）を、ベンゼン（４０mL）中のピペリジン（１２５mg）の存在下で４−メチルチオベンズアルデヒド（５．２５ｇ、３５mmol）と反応させた。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して、ケトン（３ｇ、３２％）を得た：融点６７〜６８ ℃。元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＯＳ（２６８．３８）の計算値：Ｃ，７６．０８；Ｈ，６．０１；Ｓ，１１．９５。実測値：Ｃ，７５．８０；Ｈ，５．９１；Ｓ，１１．８９。工程２．４−（４−メチルチオフェニル）−３−フェニル−３−ブテン−２−オンオキシムの調製エタノール（３０mL）および水（３mL）中の、工程１からのケトン（３ｇ、１１mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７６５mg、１１mmol）および酢酸ナトリウム（９０５mg、１１mmol）の溶液を９０分間加熱還流した。反応物を冷却し、水（２５mL）を添加して粗生成物オキシムを濾過した。エタノールと水から再結晶して、純粋なオキシム（２．６５ｇ、８５％）を得た：融点１５１〜１５２℃ 。元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＮＯＳ（２８３．３９）の計算値：Ｃ，７２．０５；Ｈ，６．０５；Ｎ，４．９４；Ｓ，１１．３１。実測値：Ｃ，７１．９６；Ｈ，６．１０；Ｎ，４．７１；Ｓ，１１．４５。工程３．５−（４−メチルチオフェニル）−４−フェニル−３−メチルイソオキサゾールの調製例１３の工程２の方法により、工程２からのオキシム（５００mg、１．７mmol ）を、テトラヒドロフラン（１０mL）および水（１０mL）中の重炭酸ナトリウム（６００mg、７mmol）の存在下でヨウ素（４５０mg、１．７mmol）およびヨウ化カリウム（１ｇ、６mmol）と反応させた。粗生成物を、トルエンを溶離液として使用してシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。単離した物質を酢酸エチルとヘキサンから再結晶して、目的のイソオキサゾール（４６０mg、９６％）を得た：融点８８〜９０℃。元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＮＯＳ（２８１．３８）の計算値：Ｃ，７２．５７；Ｈ，５．３７；Ｎ，４．９８；Ｓ，１１．４０。実測値：Ｃ，７２．１９；Ｈ，５．４９；Ｎ，４．６６；Ｓ，１１．７９。工程４．３−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−フェニルイソオキサゾールの調製テトラヒドロフラン（６mL）およびメタノール（１２mL）中の工程３からのイソオキサゾール（４５０mg、１．６mmol）の溶液に、水（６mL）中のオキソン（ Oxone）（登録商標）（１．６ｇ）の溶液を室温で滴下により添加した。反応物を２時間撹拌し、水で希釈して濾過した。粗生成物を酢酸エチルとヘキサンから再結晶して、純粋なスルホン（４７５mg、９５％）を得た：融点１８３〜１８５ ℃。元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＮＯ₃Ｓ（３１３．３８）の計算値：Ｃ，６５．１６；Ｈ，４．８２；Ｎ，４．４７；Ｓ，１０．２３。実測値：Ｃ，６５．０６；Ｈ，４．９３；Ｎ，４．３１；Ｓ，１０．３７。例２３４−［３−メチル−４−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．３−（４−トリメチルシリルエチルスルホニルフェニル）−４−フェニル−５−メチルイソオキサゾールの調製リチウムジイソプロピルアミドは、−７０℃でアルゴン下で、テトラヒドロフラン（１５mL）中でジイソプロピルアミン（８５０mg、８．４mmol）およびｎ− ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．８４Ｍを４．２mL、７．７mmol）から調製した。テトラヒドロフラン（１５mL）中の例２２からの５−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−フェニル−３−メチルイソオキサゾール（２．０ｇ、６．４mmol ）の溶液を−７０℃で１０分かけて添加して、さらに４５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１０mL）中のトリメチルシリルヨードメタン（２．０ｇ、９．６ mmol）の溶液を冷却しながら１０分かけて添加し、１５分間撹拌して、２５℃に加温した。２４時間撹拌後、水を添加して混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮後、粗生成物のシリルエーテルを、酢酸エチルとトルエンの混合物を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２．０ｇの目的化合物を得た。この物質はさらに精製することなく使用した。工程２．４−［３−メチル−４−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミドの調製テトラヒドロフラン（１６mL）中の工程１からのシリルエーテル（２．０ｇ、５mmol）およびフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍを１５mL、１５mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下で２時間加熱して還流した。室温に冷却後、水（１０mL）中の酢酸ナトリウム（１．８５ｇ、２２．５mm ol）の溶液を添加し、続いてヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（２．８５ｇ、２５mmol）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水および酢酸エチルを添加して、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した溶液を濾過して真空下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルとトルエンの混合物を溶離液として使用してクロマトグラフィーに付した。クロマトグラフィーに付した生成物を、酢酸エチルとヘキサンから再結晶して、目的のスルホンアミド（１．０ｇ、６４％）を得た：融点１８７〜１８８℃。元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₃Ｓ（３１４．３６）の計算値：Ｃ，６１．１３；Ｈ，４．４９；Ｎ，８．９１；Ｓ，１０．２０。実測値：Ｃ，６１．１９；Ｈ，４．５７；Ｎ，８．８２；Ｓ，１０．２３。例２４４−［３−メチル−５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．４−（３−クロロフェニル）−３−フェニル−３−ブテン−２−オンの調製例１９、工程１の方法により、フェニルアセトン（５ｇ、３７mmol）を、ベンゼン（３０mL）中のピペリジン（１２５mg）の存在下で３−クロロベンズアルデヒド（５．２５ｇ、３７mmol）と反応させた。粗生成物のケトンを酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して、目的のケトン（５．５ｇ、５７％）を得た：融点９１〜９２℃。元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₃ＣｌＯ（２５６．７３）の計算値：Ｃ，７４．８５；Ｈ，５．１０。実測値：Ｃ，７４．６７；Ｈ，５．１９。工程２．４−（３−クロロフェニル）−３−フェニル−３−ブテン−２−オンオキシムの調製例２２、工程２の方法により、エタノールと水中の、工程１からのケトン（５．５ｇ、２０mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５ｇ、２０mmol）および酢酸ナトリウム（１．７ｇ、２０mmol）の溶液を加熱して還流した。この粗生成物のオキシムをエタノールと水から再結晶して、純粋なオキシム（５ｇ、８９％）を得た：融点１６１〜１６３℃。元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＣｌＮＯ（２７１．７５）の計算値：Ｃ，７０．７２；Ｈ，５．１９；Ｎ，５．１５。実測値：Ｃ，７０．５５；Ｈ，５．２５；Ｎ，５．０９。工程３．５−（３−クロロフェニル）−４−フェニル−３−メチルイソオキサゾールの調製例１３の工程２の方法により、工程２からのオキシム（５ｇ、１８mmol）を、テトラヒドロフラン（１００mL）および水（８０mL）中の重炭酸ナトリウム（６．３ｇ、７４mmol）の存在下でヨウ素（４．７ｇ、１８mmol）およびヨウ化カリウム（１０．６ｇ、６３mmol）と反応させた。粗生成物のイソオキサゾールを、酢酸エチルとヘキサンから再結晶して、純粋なイソオキサゾール（４．８ｇ、９５％）を得た：融点１０１〜１０３℃。元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₂ＣｌＮＯ（２６９．７３）の計算値：Ｃ，７１．２５；Ｈ，４．４８；Ｎ，５．１９。実測値：Ｃ，７１．１０；Ｈ，４．２８；Ｎ，５．００。工程４．４−［３−メチル−５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−４ −イル］ベンゼンスルホンアミドの調製例１４、工程４の方法により、工程３からのイソオキサゾール（２ｇ、７．４ mmol）をクロロスルホン酸（８mL）と反応させて、水酸化アンモニウムで失活させた。粗生成物を酢酸エチルから再結晶して、純粋なスルホンアミド（２２０mg ）を得た：融点１７６〜１７８℃。元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₃ＣｌＮ₂Ｏ₃Ｓ（３４８．８１）の計算値：Ｃ，５５．１０；Ｈ，３．７６；Ｎ，８．０３；Ｓ，９．１９。実測値：Ｃ，５４．６０；Ｈ，３．６３；Ｎ，７．７７；Ｓ，９．２１。例２５４−［３−ヒドロキシメチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドテトラヒドロフラン（１５mL）中の４−［３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（例１３）（５００mg、１．６mm ol）およびテトラメチルエチレンジアミン（５６０mg、４．８mmol）の冷（−７０℃）溶液に、アルゴン雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．８４Ｍを２．６mL、４．８mmol）を添加した。この混合物を−３０℃に５分間加温して、−７０℃に再冷却した。テトラヒドロフラン（５mL）中の（１Ｒ）− （−）−（１０−ショウノウスルホニル）オキサジリジン（１ｇ、４．５mmol）の溶液を添加した。−７０℃で１０分間撹拌後、反応物を室温に加温した。反応物を水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を、アセトンとヘキサンの混合物を使用してシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。クロマトグラフィーに付した生成物を酢酸エチルとヘキサンから再結品して、９０mgの目的のアルコールを得た：融点１９８〜２００℃。元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₄Ｓ（３３０．３６）の計算値：Ｃ，５８．１７；Ｈ，４．２７；Ｎ，８．４８；Ｓ，９．７１。実測値：Ｃ，５８．１８；Ｈ，４．５１；Ｎ，８．１４；Ｓ，９．５８。例２６４−（４−アミノスルホニルフェニル）−５−フェニル−イソオキサゾール−３ −酢酸テトラヒドロフラン（１５mL）中の４−［３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（例１３）（５００mg、１．６mm ol）およびテトラメチルエチレンジアミン（５mL）の冷（−７０℃）溶液に、アルゴン雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．８４Ｍを２．６ mL、４．８mmol）を５分かけて添加した。反応物を−３０℃に５分間加温して、 −７０℃に再冷却した。二酸化炭素を混合物に１０分間バブリングして、温度を２５℃に加温した。反応物を１Ｍ塩酸に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を、１％酢酸を含有する酢酸エチルとトルエンの混合物を溶離液として使用してシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、４５mgの目的のカルボン酸をガラス質として得た。元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₅Ｓ（３５８．３７）の計算値：Ｃ，５６．９８；Ｈ，３．９４；Ｎ，７．８２；Ｓ，８．９５。実測値：Ｃ，５６．６５；Ｈ，４．０９；Ｎ，７．６１；Ｓ，９．１１。例２７３−メチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−フェニルイソオキサゾール工程１．４−フェニル−３−（４−メチルチオフェニル）−３−ブテン−２−オンの調製４−メチルチオフェニルアセトンは、米国特許第４，５１７，１９２号（１９８３年１月３１日）に記載されているジー・ワイ・レッシャー（G.Y．Lesher）の方法により合成した。例１９（工程１）の方法により、４−メチルチオフェニルアセトン（１１．２ｇ、６２mmol）を、ベンゼン（７５mL）中のピペリジン（１５０mg）の存在下でベンズアルデヒド（６．６ｇ、６２mmol）と反応させた。粗生成物を、酢酸エチルとヘキサンの混合物を溶離液として使用してクロマトグラフィーに付して、目的のケトンを結晶性固体（１４ｇ、８２％）として得た：融点９１〜９３℃。元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＯＳ（２６８．３８）の計算値：Ｃ，７６．０８；Ｈ，６．０１；Ｓ，１１．９５。実測値：Ｃ，７６．１５；Ｈ，６．０８；Ｓ，１１．７９。工程２．３−メチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−フェニルイソオキサゾールの調製例２２の方法において、４−（４−メチルチオフェニル）−３−フェニル−３ −ブテン−２−オンの代わりに４−フェニル−３−（４−メチルチオフェニル） −３−ブテン−２−オンを使用することにより、標題生成物を得た（２５０mg、７９％）：融点１４４〜１４５℃。元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＮＯ₃Ｓ（３１３．３８）の計算値：Ｃ，６５．１６；Ｈ，４．８２；Ｎ，４．４７；Ｓ，１０．２３。実測値：Ｃ，６５．２６；Ｈ，４．７８；Ｎ，３．９９；Ｓ，１０．２２。例２８４−［３−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドテトラヒドロフラン（５mL）中の４−［３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（例１３）（２５０mg、０．８mmol ）およびテトラメチルエチレンジアミン（２７７mg、２．４mmol）の冷（−７０ ℃）溶液に、アルゴン雰囲気下で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．８４Ｍを１．３mL、２．４mmol）を添加した。この溶液を−４０℃に１５分間加温して、−７０℃に再冷却し、テトラヒドロフラン（３mL）中の４−クロロベンズアルデヒド（３３７mg、２．４mmol）の溶液を添加した。混合物を３０分かけて室温に加温し、水（２５mL）に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物を、アセトンとヘキサンの混合物を溶離液として使用してシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、１６５mgの目的生成物を結晶性固体として得た：融点１６５〜１６７℃。元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₁₉ＣｌＮ₂Ｏ₄ Ｓ（４５４．９３）の計算値：Ｃ，６０．７２；Ｈ，４．２１；Ｎ，６．１６；Ｓ，７．０５。実測値：Ｃ，６０．３３；Ｈ，４．３４；Ｎ，５．８７；Ｓ，６．７４。例２９３−エチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−フェニルイソオキサゾール工程１．Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（メチルチオ）ベンゼンスルホンアミドの調製塩化メチレン（２００mL）中の４−（メチルチオ）フェニル酢酸（１８．３ｇ、０．１００mol）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６．３ｇ、０．１００mol）を少量ずつ添加した。混合物を室温で２０分間撹拌して、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９．８ｇ、０．１００mol）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、エーテル（５００mL）で希釈して、順に１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、瀘液を真空下で濃縮して、２０．９ｇのＮ −メトキシ−Ｎ−メチル−４−（メチルチオ）ベンゼンスルホンアミドを清澄な油状物として得た（９３％）。工程２．１−（４−メチルチオフェニル）−２−ブタノンの調製臭化エチルマグネシウムの溶液（２９mLの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．０２９mol）に、１０mLの無水テトラヒドロフラン中の工程１からのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（メチルチオ）ベンゼンスルホンアミド（２．１５ｇ、９．５mmol）の溶液を−１０℃で迅速に添加した。反応混合物を−１０℃で１０分間撹拌し、次に１時間かけて室温に加温した。反応物を、１００mLの５％重亜硫酸カリウムで失活させて、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。瀘液を濃縮して、ブタノン（１．４ｇ、７６％）を無色の油状物として得て、これを静置して結晶化した：融点３９〜４１℃。元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₄ＯＳの計算値：Ｃ，６８．００；Ｈ，７．２６；Ｓ，１６．５０。実測値：Ｃ，６８．１０；Ｈ，７．３８；Ｓ，１６．２７。工程３．２−（４−メチルチオフェニル）−１−フェニル−１−ペンテン−３− オンの調製トルエン（２００mL）中の工程２からの１−（４−メチルチオフェニル）−２ −ブタノン（９．７４ｇ、５０mmol）、ベンズアルデヒド（５．８５ｇ、５５mm ol）およびピペリジン（０．５mL）の混合物をデーン−シュターク（Dean-Stark ）トラップで１６時間加熱し還流した。混合物を冷却して、溶媒を真空下で除去した。残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機層を順に飽和塩化アンモニウム溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。粗生成物のペンテノンを酢酸エチルとヘキサンから再結晶して、８．６４ｇの２−（４ −メチルチオフェニル）−１−フェニル−１−ペンテン−３−オン（６０％）を明黄色の結晶として得た：融点９８〜９９℃。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₈ＯＳの計算値：Ｃ，７６．５６；Ｈ，６．４２；Ｎ，１１．３５。実測値：Ｃ，７６．５８；Ｈ，６．１７；Ｎ，１１．３５。工程４．２−（４−メチルチオフェニル）−１−フェニル−１−ペンテン−３− オンオキシムの調製１００mLのエタノール中の工程３からのペンテノン（８．６ｇ、０．０３１mo l）の懸濁液に、１０mLの水中の酢酸ナトリウム（２．５ｇ、０．０３１mol）の溶液、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１ｇ、０．０３１molを添加した。この混合物を４時間加熱し還流した。溶媒の除去後、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。瀘液を濃縮して、粗生成物を酢酸エチルとヘキサンから再結晶して、２．２８ｇのオキシム（２５％）を黄色の結晶として得た：融点（ＤＳＣ）１７４〜１７７℃ 。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₉ＮＯＳの計算値：Ｃ，７２．６９；Ｈ，６．４４；Ｎ，４．７１；Ｓ，１０．７８。実測値：Ｃ，７２．５２；Ｈ，６．２３；Ｎ，４．５８；Ｓ，１０．６３。工程５．３−エチル−４−（４−メチルチオフェニル）−５−フェニルイソオキサゾールの調製２５mLのテトラヒドロフラン中の工程４からのオキシム（２．２１ｇ、０．００７４mol）の溶液に、２０mLの水中の重炭酸ナトリウム（２．６２ｇ、０．０３１mol）の溶液、続いて３０mLの水中のヨウ化カリウム（４．５６ｇ、０．０２８mol）およびヨウ素（２．０７ｇ、０．００８２mol）の溶液を添加した。反応混合物を３時間加熱し還流した。冷却後、混合物を１００mLの飽和重亜硫酸カリウム水溶液で処理して酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。瀘液を濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、５：９５）により精製して、２．１ｇ（９６％）のイソオキサゾールを褐色がかった固体として得た：融点（ＤＳＣ）８５〜８７℃。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₇ＮＯＳの計算値：Ｃ，７３．１９；Ｈ，５．８０；Ｎ，４．７４；Ｓ，１０．８５。実測値：Ｃ，７３．０３；Ｈ，５．４９；Ｎ，４．５５；Ｓ，１０．８６。工程６．３−エチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−フェニルイソオキサゾールの調製５０mLのメタノール中の工程５からのイソオキサゾール（１．８８ｇ、６．４ mmol）の溶液に、３５mLの水中のオキソン（OXONE）（登録商標）（７．８２ｇ、０．０１２７mol）の溶液を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次に５００mLの水で希釈した。沈殿物を濾過して、シリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／アセトン、１：１）により精製して、１．７３ｇ（８３％）の３−エチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−フェニルイソオキサゾールを白色の固体として得た：融点（ＤＳＣ）１３０〜１３１℃。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₇ＮＯ₃Ｓの計算値：Ｃ，６６．０３；Ｈ，５．２３；Ｎ，４．２８；Ｓ，９．７９。実測値：Ｃ，６６．０７；Ｈ，５．２０；Ｎ，４．２８；Ｓ，９．８５。例３０４−［３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−フェニルイソオキサゾールの調製例２９（工程３〜５）の方法において、ベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒドを、そして１−（４−メチルチオフェニル）−２−ブタノンの代わりに１−フェニル−２−ブタノンを使用することにより、本イソオキサゾールを黄色の固体（９．５ｇ、９５％）として得た：融点６１〜６３℃。元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＦＮＯの計算値：Ｃ，７６．３９；Ｈ，５．２８；Ｎ，５．２４。実測値：Ｃ，７５．７５；Ｈ，４．９８；Ｎ，５．０６。工程２．４−［３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール− ４−イル］ベンゼンスルホンアミドの調製工程１からのイソオキサゾール（４．８３ｇ、０．０１８mol）に、クロロスルホン酸（２０mL）を０℃でゆっくり添加した。混合物をこの温度で３０分間、および室温で３時間撹拌した。反応混合物を、冷却した水酸化アンモニウムの水溶液に４０分かけて注意深く添加した。１５分間撹拌後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。瀘液を濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、３：７）により精製して、スルホンアミドを白色の固体（３．５ｇ、５６％）として得た：融点（ＤＳＣ）１７１〜１７２℃。元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＦＮ₂ Ｏ₃Ｓの計算値：Ｃ，５８．９５；Ｈ，４．３６；Ｎ，８．０９；Ｓ，９．２６。実測値：Ｃ，５８．７５；Ｈ，４．４３；Ｎ，７．９９；Ｓ，９．４２。例３１４−［３−エチル−５−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド例３０の方法において、４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−フルオロベンズアルデヒドを使用することにより、本イソオキサゾールを黄色の固体（０．９７ｇ、３４％）として得た：融点（ＤＳＣ）１５２〜１５４℃。元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＦＮ₂Ｏ₃Ｓの計算値：Ｃ，５８．９５；Ｈ，４．３６；Ｎ，８．０９；Ｓ，９．２６。実測値：Ｃ，５８．５８；Ｈ，４．３９；Ｎ，７．８８；Ｓ，９．２７。例３２４−［３−エチル−５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド例３０の方法において、４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに３−メチルベンズアルデヒドを使用することにより、本イソオキサゾールを黄色の固体（２．４５ｇ、３８％）として得た：融点（ＤＳＣ）８０〜８３℃。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₈ Ｎ₂Ｏ₃Ｓの計算値：Ｃ，６３．１４；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．１８；Ｓ，９．３６。実測値：Ｃ，６２．７１；Ｈ，５．２５；Ｎ，８．１６；Ｓ，９．５６。例３３４−［３−エチル−５−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド例３０の方法において、４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロベンズアルデヒドを使用することにより、本イソオキサゾールを黄色の固体（１．２５ｇ、３４％）として得た：融点（ＤＳＣ）１５０〜１５１℃。元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＦＮ₂Ｏ₃Ｓの計算値：Ｃ，５８．９５；Ｈ，４．３６；Ｎ，８．０９；Ｓ，９．２６。実測値：Ｃ，５８．８８；Ｈ，４．４８；Ｎ，８．０１；Ｓ，９．５２。例３４［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール −５−イル］−３−メチルブタン−１−酸工程１．２−［４−アミノスルホニルフェニル］−１−フェニル−エタン−１− オンの調製クロロスルホン酸（１７８１ｇ、１０１８mL、１５．２９mol）を、デオキシベンゾイン（４００ｇ、２．０４mol）で内部温度が５〜１５℃を維持するような速度で少量ずつ処理した。混合物を室温に加温してこの温度でさらに１４時間維持した。混合物を氷水中に注意深く注ぎ入れた。粗生成物の塩化スルホニルを濾過して、アセトン（６００mL）と濃ＮＨ₄ＯＨ（５５１mL、８．１５mol）の溶液に少量ずつ添加して、淡黄色の懸濁液を得た。粗生成物の沈殿物を真空濾過により回収して、沸騰アセトン（１．５Ｌ）で粉砕した。濾過により２−［４−アミノスルホニルフェニル］−１−フェニル−エタン−１−オン（１６２ｇ、２９％）をオフホワイトの粉末として得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００MH z）８．０５（ｄ，Ｊ＝７．２５Hz，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２６Hz，２Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８５Hz，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８５ Hz，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２６，２Ｈ）、７．３０（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）。工程２．２，５−ジメチル−１−［［４−（２−オキソ−２−フェニルエチフェニル］スルホニル］−１Ｈ−ピロールの調製塩化チオニル（２５mL、０．３４mol）を滴下によりエタノール（５４０mL）に添加した。反応物を１５分間加熱し還流して冷却した。この溶液を工程１からの２−［４−アミノスルホニルフェニル］−１−フェニル−エタン−１−オン（２０．０ｇ、７２．６４mmol）およびアセトニルアセトン（１２．８mL、１０８．９６mmol）で処理して、３０分間再加熱し還流した。室温に冷却後、溶液を、迅速に撹拌している飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液および氷（１５００mL）中に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（２×７００mL）で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、褐色の油状物を得た。この油状物を酢酸エチル（２００mL）およびヘキサン（２０００mL）で希釈し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、重力濾過し、次にヘキサンと酢酸エチル（１：１）を溶離液として短いシリカゲルカラムにより精製した。この物質を真空下で濃縮して、ヘキサン／酢酸エチルから結晶化させた。固体を濾過して単離し、空気乾燥して、２，５ −ジメチル−１−［［４−（２−オキソ−２−フェニルエチル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−ピロール（１２．２ｇ、４９％）を褐色の固体として得た：融点９４．６〜９８．８℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆／３００MHz）８．０５（ｄ，Ｊ＝７．２５Hz，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２６Hz，２Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８５Hz，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８５Hz，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２６Hz，２Ｈ）、７．３０（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝３５４で観察。工程３．２−［４−［Ｎ−［２，５−ジメチルピロール］スルホニル］フェニル −１−フェニル−エタン−１−オンオキシムの調製工程２からの２，５−ジメチル−１−［［４−（２−オキソ−２−フェニルエチル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−ピロール（１５．８７ｇ、４６．４８mm ol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．４６ｇ、９２．９６mmol）および酢酸ナトリウム（７．６３ｇ、９２．９６mmol）を混合して、１４時間加熱し還流した。加熱をやめて、まだ熱いうちに溶液を重力濾過した。瀘液を水（１０mL）で希釈して物質を結晶化させた。オキシムを濾過して単離して、２−［４−［Ｎ−［２，５−ジメチルピロール］スルホニル］フェニル］−１−フェニル−エタン− １−オンオキシムを綿毛状の黄褐色の固体（１３．６５ｇ、８０％）として得た：融点１２３．２〜１２５．７℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／３００MHz）７．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．６４〜７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．３９〜７．３２（ｍ，５Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，６Ｈ）。元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓ・３．６６％Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ，６２．８１；Ｈ，５．６８；Ｎ，７．３２。実測値：Ｃ，６２．７８；Ｈ，５．２５；Ｎ，７．２５。工程４．［４−［４−［Ｎ−［２，５−ジメチルピロール］スルホニル］フェニル］］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］−３−メチルブタン−１− 酸の調製ＴＨＦ（２０mL）中のジイソプロピルアミン（４．６４mL、３５．４２mmol）の撹拌冷却（０℃）溶液を、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１０．０Ｍを６．２０mL、３５．４２mmol）でシリンジにより５分かけて処理した。溶液を０℃で１５分間撹拌して、ＴＨＦおよびヘキサン中のＬＤＡの約１．８Ｍ溶液を得た。ＴＨＦ（４０mL）中の工程３からの２−［４−［Ｎ−［２，５−ジメチルピロール］スルホニル］フェニル］−１−フェニル−エタン−１−オンオキシム（３．９７ｇ、１０．７７mmol）の冷却（−７８℃）溶液を、ＬＤＡ保存溶液（１５．０mL、２７．０mmol）でシリンジにより処理した。反応物を−７８℃で２０分間撹拌し、−５℃に加温し、次に再度−７８℃に冷却した。この暗色の溶液に３− メチルグルタル酸無水物（２．０７ｇ、１６．１６mmol）を添加した。冷却浴を取り去り、反応物を室温に２時間加温した。ｐＨ＜２が得られるまで、飽和ＮＨ₄ Ｃｌおよび濃ＨＣｌを添加した。反応物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＫＨＳＯ₄溶液（０．２５Ｍ）および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸を含むヘキサン／酢酸エチル（１：１））により精製して、［４−［４−［Ｎ−［２，５−ジメチルピロール］スルホニル］フェニル］］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］−３−メチルブタン−１−酸を褐色の泡状物（２．４０ｇ）として得て、これをさらに精製することなく使用した。工程５．［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］−３−メチルブタン−１−酸の調製工程４からの［４−［４−［Ｎ−［２，５−ジメチルピロール］スルホニル］フェニル］］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］−３−メチルブタン −１−酸をトリフルオロ酢酸（２０mL）および水（７mL）に溶解して、６時間加熱し還流した。反応物を室温に冷却し、高真空下で濃縮し、エタノールで希釈して真空下で濃縮して、黒色の油状物を得た。この粗生成物をＮａＨＣＯ₃溶液（１ＮＮａＯＨ溶液でｐＨを１２に調整した）に溶解してエーテルで洗浄した。生じた水相を濃ＨＣｌでｐＨ２まで酸性にして、ジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して真空下で濃縮して、暗褐色の油状物を得た。この粗生成物を、２％酢酸を含むヘキサン／酢酸エチル（１：１）を溶離液として使用してシリカゲルの栓を通して部分精製して、清澄な油状物を得た。ジクロロメタンでこの油状物を摩砕して、真空濾過により回収後、［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］−３−メチルブタン−１−酸（０．２１９ｇ、５％）をオフホワイトの固体として得た：融点１４７．９〜１４９．０℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆を含むＣＤＣｌ₃／３００MHz）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４６Hz，２Ｈ）、７．３０〜７．１４（ｍ，９Ｈ）、６．３５（ｓ，２Ｈ）、２．８８〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８５Hz，３Ｈ）。質量スペクトル、Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝４０１で観察。高分解能質量スペクトル、計算値：４０１．１１７１。実測値：４０１．１１７４。例３５［［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］−メトキシ］酢酸工程１．５−［４−［４−［Ｎ−［２，５−ジメチルピロール］−スルホニル］フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］］−メチルオキシ酢酸の調製テトラヒドロフラン（９０mL）中の２，５−ジメチル−１−［［４−（２−オキシイミノ−２−フェニルエチル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−ピロール（例３４、工程３）（５．１９ｇ、１４．０９mmol）の溶液を−７８℃に冷却して、ＬＤＡ（２２．０mL、ＴＨＦ中３０．９９mmol）でシリンジにより処理した。３０分間撹拌後、ドライアイス浴を取り去り、反応物を４０分かけて０℃に加温した。溶液を−７８℃に冷却して、ＴＨＦ（１０mL）中のジグリコール酸無水物（１．８０ｇ、１５．５０mmol）をシリンジにより添加した。反応物を室温に加温して２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液で失活させて、濃ＨＣｌをｐＨ１になるまで添加した。層を分離して、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、暗褐色の油状物を得た。この油状物を、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）（２％酢酸を含む）を溶離液として使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、褐色の泡状物（３．０３５ｇ、４５％）を得た。この褐色の泡状物をＴＨＦ（５０mL）に溶解して濃Ｈ₂ＳＯ₄（２mL）で処理した。溶液を１時間加熱し還流して、室温に冷却し、氷に注ぎ入れて、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＫＨＳＯ₄溶液（０．２５Ｍ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して濃縮し、５−［４−［４−［Ｎ−［２，５−ジメチルピロール］スルホニル］フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］］−メチルオキシ酢酸を褐色の泡状物（２．２８ｇ、３５％）として得た：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ／３００MHz）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５７Hz，２Ｈ）、７．４７〜７．３５（ｍ，７Ｈ）、５．８８（ｓ，２Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトルＭ＋Ｈｍ／ｚ４６７で観察。高分解能質量スペクトル：計算値：４６７．１２７７。実測値：４６７．１２６８。元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₆Ｓの計算値：Ｃ，６１．７９；Ｈ，４．７５；Ｎ，６．００。実測値：Ｃ，６２．３２；Ｈ，５．０７；Ｎ，５．８２。工程２．［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］−Ｏ−メチルグリコール酸の調製工程１からの５−［４−［４−［Ｎ−［２，５−ジメチルピロール］スルホニル］フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］］−メチルオキシ酢酸（１．０９７ｇ、２．３５mmol）を、ＴＦＡ（１２mL）と水（４mL）の混合物に溶解して、６０℃まで６時間加熱した。清澄な褐色の溶液を室温に冷却して、高真空下で濃縮して、固体を得た。この固体を酢酸エチルに溶解し、ＫＨＳＯ₄ 溶液（０．２５Ｍ）、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、炭素で脱色し、そして穏やかに加熱し還流した。この懸濁液を室温に冷却し、珪藻土で濾過し、真空下で濃縮して、褐色の固体を得た。この固体を極く少量のＮａＨＣＯ₃水溶液に溶解して、酢酸エチルで洗浄した。生じた水溶液を濃ＨＣｌでｐＨ２まで酸性にして、沈殿物を形成させた。この沈殿物を真空濾過により回収して、５−［［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］−メチルオキシ］酢酸（０．９４ｇ、１００％）を黄褐色の粉末として得た：融点１８６．７〜１９１．５℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ₆／３００MHz）１３．５〜１２．０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４６Hz，２Ｈ）、７．５０〜７．３３（ｍ，９Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ３８９で観察）。高分解能質量スペクトル、計算値：３８８．０７２９。実測値：３８８．０７２２。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₆Ｓ・０．９４％Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ，５５．１４；Ｈ，４．２２；Ｎ，７．１４。実測値：Ｃ，５５．１６；Ｈ，４．０６；Ｎ，６．８３。例３６４−［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ブタン酸工程１．４−［４−［４−［Ｎ−［２，５−ジメチルピロール］−スルホニル］フェニル］］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ブタン−１−酸の調製ＴＨＦ（１００mL）中の２，５−ジメチル−１−［［４−（２−オキシイミノ −２−フェニルエチル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−ピロール（例３４、工程３）（６．２１ｇ、１６．８５mmol）の溶液を冷却（−７８℃）して、ｎ−ブチルリチウム（２３．１７mL、３７．０８mmol）でシリンジにより処理した。反応物を０℃に加温し、−４０℃に冷却して戻し、そしてＴＨＦ（５mL）中のグルタル酸無水物の１当量溶液で処理した。溶液を室温に加温して、この温度で２時間維持した。粗反応物を飽和ＮＨ₄Ｃｌで失活させて、ｐＨが２になるまで濃ＨＣｌを添加した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、褐色の油状物を得た。ＴＨＦ（５０mL）中の褐色油状物（３．１０ｇ）の溶液を濃Ｈ₂ＳＯ₄（２mL ）で処理して２時間加熱し還流した。反応物を室温に冷却し、食塩水で希釈して層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせた。合わせた相を、ｐＨ５以上になるまで水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の油状物を得た。この油状物を、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）（２２％酢酸を含む）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［４−［４−［Ｎ−［２，５−ジメチルピロール］−スルホニル］フェニル］］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ブタン−１−酸（１．３２７ｇ、オキシムに基づき１７％）を黄褐色の泡状物として得たが、これは、さらに精製することなく使用するのに適していた。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ／３００MHz）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６６Hz，２Ｈ）、７．４３〜７．２５（ｍ，７Ｈ）、５．８８（ｓ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝８．４Hz，２Ｈ）、２．４８〜２．３７（ｍ，８Ｈ）、２．１８〜２．０２（ｍ，２Ｈ）。工程２．４−［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ブタン酸の調製工程１からの４−［４−［４−［Ｎ−［２，５−ジメチルピロール］−スルホニル］フェニル］］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ブタン−１− 酸（１．２７ｇ、２．７３４mmol）をＴＦＡ（２０mL）および水（６．７mL）に溶解し、７２℃で７時間加熱した。微量ＴＦＡを追い出すためにトルエンを使用して、反応物を高真空下で濃縮した。粗生成物を極く少量のＮａＨＣＯ₃水溶液に溶解してエーテルで洗浄した。生じた水相を濃ＨＣｌで酸性にして、沈殿物を得て、これを濾過して単離して、４−［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ブタン−１−酸（０．７５６ｇ、７２％）を粉末として得た：融点２０３．８〜２０６．９℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆／３００MHz）１２．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４６Hz，２Ｈ）、７．５０〜７．２５（ｍ，９Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝７．４５Hz，２Ｈ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝７．２５Hz，２Ｈ）、１．９５〜１．７５（ｍ，２Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₅Ｓの計算値：Ｃ，５９．０６；Ｈ，４．７０；Ｎ，７．２５。実測値：Ｃ，５９．１０；Ｈ，４．７８；Ｎ，７．１８。例３７４−［５−シアノ−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．［４−［４−［Ｎ−２，５−ジメチルピロール］スルホニル］フェニル −３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］カルボン酸の調製ＴＨＦ（１００mL）中の２，５−ジメチル−１−［［４−（２−オキシイミノ −２−フェニルエチル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−ピロール（例３４、工程３）（６．４１ｇ、１７．４０mmol）の冷却（−７８℃）撹拌溶液に、新たに調製したＴＨＦ／ヘキサン中のＬＤＡ［ｎ−ブチルリチウム（３．８mL、ヘキサン中の１０．０Ｍ溶液）およびＴＨＦ（２５mL）中のジイソプロピルアミン（５．０２mL、３８．２７mmol）から製造した］を添加した。生じた暗色の溶液を− ７８℃で３０分間撹拌し、４０分かけて０℃に加温して約−２５℃に冷却した。ＴＨＦ（５mL）中のシュウ酸ジメチル（２．８８ｇ、２４．３６mmol）をシリンジにより添加した。生じた溶液を室温に加温して２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液で失活させ、続いて十分量の濃ＨＣｌの添加によりｐＨを２に調整した。層を分離して、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、ＫＨＳＯ₄（０．２５Ｍ水溶液）および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。生じた粗生成物を、酢酸エチルを溶離液として使用いしてシリカの栓を通して精製した。真空下で濃縮後、［４−［４−［Ｎ−２，５−ジメチルピロール］スルホニル］フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］カルボン酸を褐色の泡状物（６．０２１ｇ）として得たが、これは、さらに精製することなく使用するのに十分な純度であった。質量スペクトル：Ｍ＋Ｈｍ／ｚ４２３で観察。元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₅Ｓ・０．５５％Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ，６２．２０；Ｈ，４．３３；Ｎ，６．５９。実測値：Ｃ，６２．２８；Ｈ，４．７８；Ｎ，６．３２。工程２．［４−［４−［Ｎ−２，５−ジメチルピロール］スルホニル］フェニル −３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］カルボン酸メチルの調製工程１からの［４−［４−［Ｎ−２，５−ジメチルピロール］スルホニル］フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］カルボン酸（４．９９ｇ）をＴＦＡ（７５mL）および水（２５mL）に溶解して、５０℃で１１時間加熱した。反応物を室温まで冷却して、高真空下で濃縮して、褐色の固体を得た。少量の固体（３．７５ｇ）を、新たに調製したメタノール（２５０mL）中のＳＯＣｌ₂ （１３mL）の溶液に添加した。反応物を２時間加熱し還流して、室温に冷却して真空下で濃縮し、黒色の固体を得た。この粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（２：１〜１：１比への勾配）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［４−［４−［Ｎ−２，５−ジメチルピロール］スルホニル］フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］カルボン酸メチル（１．３０ｇ、２５％）を緑色の油状物として得たが、これは、さらに精製することなく使用するのに十分に純粋であった。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／３００MHz）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４６Hz，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４６Hz，３ｈ）、７．３８〜７．２６（ｍ，４Ｈ）、５．８８（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，６Ｈ）。工程３．［４−［４−［Ｎ−２，５−ジメチルピロール］スルホニル］フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］カルボキサミドの調製アンモニアガスを、ＴＨＦ（５mL）およびＥｔＯＨ（１０mL）中の工程２からの［４−［４−［Ｎ−２，５−ジメチルピロール］スルホニル］フェニル］−３ −フェニルイソオキサゾール−５−イル］カルボン酸メチル（１．２５ｇ、２．８６mmol）の溶液に５℃で２０分間添加した。容器を密閉して、室温で６０時間撹拌した（圧力は２３psiであった）。反応物を注意深く外に出して真空下で濃縮し、粗生成物を酢酸エチル／イソオクタンから結晶化させて真空濾過により回収し、［４−［４−［Ｎ−２，５−ジメチルピロール］スルホニル］フェニル］ −３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］カルボキサミド（９６mg、８０％）を黄褐色の粉末として得た：融点１９６℃（分解）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄ₆／３００MHz）８．４４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４６Hz，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４６Hz，２Ｈ）、７．４９〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６５Hz，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４６，２Ｈ）、５．９６（ｓ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）。工程４．［４−［４−アミノスルホニル］フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］カルボキサミドの調製工程３からの［４−［４−［Ｎ−２，５−ジメチルピロール］スルホニル］フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］カルボキサミド（０．６９２ｇ、１．６４mmol）をＴＦＡ（１５mL）および水（５mL）に溶解して、この溶液を８１℃まで６時間加熱した。溶液を室温に冷却して、高真空下で濃縮して、褐色の固体を得た。この固体を酢酸エチルで粉砕し、固体を真空濾過により回収して、［４−［４−アミノスルホニル］フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］カルボキサミド（０．３８８ｇ、６９％）を灰色の粉末として得た：融点２６３．７〜２７８．６℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆／３００ MHz）８．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２６Hz，２Ｈ）、７．４５〜７．２８（ｍ，９Ｈ）。工程５．４−［５−シアノ−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドの調製ＰＯＣｌ₃（５mL）中の工程４からの［４−［４−アミノスルホニル］フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］カルボキサミドの撹拌懸濁液を１０５℃で５時間加熱した。反応物を室温まで冷却して、高真空下で濃縮した。トルエンを添加して、混合物を再濃縮した。生じた固体を、酢酸エチルを溶離液として使用してシリカ栓を通した。溶出液をＮａＨＣＯ₃溶液、ＫＨＳＯ₄溶液、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、４− ［５− シアノ−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドを黄褐色の粉末（０．２０４ｇ、７０％）として得た：融点２１８．０〜２１９．４℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆／３００MHz）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２６，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２６，２Ｈ）、７．５７〜７．４０（ｍ，７Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₁Ｎ₃Ｏ₃Ｓの計算値：Ｃ，５９．０７；Ｈ，３．４１；Ｎ，１２．９２。実測値：Ｃ，５９．０１；Ｈ，３．６５；Ｎ，１２．４４。例３８４−［５−クロロ−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドオキシ塩化リン（１５mL）を、４−［５−ヒドロキシ−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（例１２）（１．１１７ｇ、３．５３mmol）とトリエチルアミン（０．７３mL、０．５３ｇ、５．３０mmol）の混合物に添加して、７０℃まで５時間加熱した。室温に冷却後、反応物を真空下で濃縮した。トルエンを添加して生じた溶液を真空下で濃縮して、褐色の油状物を得た。この油状物を酢酸エチル（５０mL）に溶解して、１ＮＨＣｌ溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、４−［５−クロロ−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドを褐色の固体（０．９４３ｇ、８４％）として得た：融点１８６．１〜１８７．４℃ 。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＮを含むＣＤＣｌ₃）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４６Hz，２Ｈ）、７．４０〜７．２５（ｍ，９Ｈ）。質量スペクトル、Ｍ＋Ｈｍ／ｚ３３５で観察。高分解能質量スペクトル、Ｃ₁₅Ｈ₁₂ＣｌＮ₂Ｏ₃Ｓ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３３５．０２７４。実測値：３３５．０２７１。例３９４−［５−トリフルオロメタンスルホンオキシ−３−フェニルイソオキサゾール −４−イル］ベンゼンスルホンアミドジクロロメタン中の、４−［５−ヒドロキシ−３−フェニルイソオキサゾール −４−イル］ベンゼンスルホンアミド（例１２）（０．２７５ｇ、０．８６９mm ol）、ピリジン（０．０７７mL、０．０７６ｇ、０．９５６mmol）、およびＤＭＡＰ（０．０１１ｇ、０．０８７mmol）の懸濁液を−７８℃に冷却し、シリンジによりトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１６０mL、０．２７０ｇ、０．９５６mmol）で処理した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、室温で３時間撹拌した。生じた混合物をＮａＨＣＯ₃溶液、およびＫＨＳＯ₄水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、黄褐色の半固体を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［５−トリフルオロメタンスルホンオキシ−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（０．１２３ｇ、３２％）を白色の結晶性固体として得た：融点１２９．９〜１３５．３℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２６Hz，２Ｈ）、７．６５〜７．３５（ｍ，７Ｈ）、７．３１（ｂｒｓ，２Ｈ）。¹⁹ＦＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）７４．１９。質量スペクトルｍ＋Ｈ、ｍ／ｚ４４９で観察。高分解能質量スペクトル、Ｃ₁₆Ｈ₁₂Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₆Ｓ₂（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４４９．００８９。実測値：４４９．００８４。例４０［５−メチル−３−（４−メチルチオフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ −４−ピリジン工程１．１−（４−チオメチルフェニル）−２−（４−ピリジル）−エタン−１ −オンの調製４−（メチルチオ）安息香酸メチル（８．７７ｇ、４８mmol）、４−ピコリン（４．４７ｇ、４８mmol）、およびジメトキシエチルエーテル（１５０mL）を室温で撹拌し、水素化ナトリウム（グリセリン中６０％）（５．７６ｇ、１４４mm ol）を添加した。この混合物を７２時間加熱し還流して、氷水に注ぎ入れて、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機物を水（２×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。黄色の固体が沈殿するまでヘキサンをゆっくり添加して、これを濾過により回収した（４．１ｇ、３５％）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆／３００MHz）８．５（ｄ，Ｊ＝４．４Hz，２Ｈ）、７．９（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，２Ｈ）、７．４（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，２Ｈ）、７．３（ｄ，Ｊ＝４．４Hz，２Ｈ）、４．４（ｓ，２Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）。工程２．１−（４−チオメチルフェニル）−２−（４−ピリジル）−エタン−１ −オン−オキシムの調製工程１からの１−（４−チオメチルフェニル）−２−（４−ピリジル）−エタン−１−オン（３．０ｇ、１２mmol）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９ｇ、１３mmol）をエタノール（１５０mL）に溶解して、一晩加熱し還流した。混合物を冷却し、水を添加して、溶液を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して、濃縮した。この物質を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、黄色の固体（３．１ｇ）を得、これはさらに精製または性状解析することなく次の工程に使用した。工程３．４−［５−メチル−５−ヒドロキシ−４−（４−ピリジル）イソオキサゾリン−３−イル］チオアニソールの調製工程２からの１−（４−チオメチルフェニル）−２−（４−ピリジル）−エタン−１−オン−オキシム（３．０ｇ、１２mmol）をテトラヒドロフラン（１５０ mL）に溶解して窒素下で−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ溶液、１３．２mL 、２６．４mmol）を、温度を−６５℃未満に維持しながら滴下により添加した。０．５時間撹拌後、無水酢酸（３．６８ｇ、３６mmol）を添加した。反応混合物をゆっくり−３０℃に加温して、氷水に注ぎ入れた。生じた水溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水および水で洗浄して、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。生じた粗生成物をさらに精製または性状解析することなく次の工程に使用した。工程４．４−［５−メチル−４−（４−ピリジル）イソオキサゾール−３−イル］チオアニソールの調製硫酸（３０mL）を−７８℃に冷却して、工程３からの４−［５−メチル−５− ヒドロキシ−４−（４−ピリジル）イソオキサゾリン−３−イル］チオアニソール（３．２ｇ、１１mmol）を添加した。冷却浴を取り去り、混合物を１時間撹拌して、氷水に注ぎ入れた。混合物をジクロロメタン（５０mL）で希釈して、混合物がｐＨ試験紙で中性になるまで、固体ＮａＨＣＯ₃で処理した。この溶液をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を濃縮して、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、黄色の固体（０．４ｇ、７．５％）を得た：融点１２０．６〜１２５．５℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／３００MHz）８．６（ｄ，Ｊ＝５．４Hz，２Ｈ）、７．３（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，２Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，２Ｈ）、７．１（ｄ，Ｊ＝６．０Hz，２Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）。高分解能質量スペクトル、Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₂ＳＯ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２８３．０９０５。実測値：２８３．０８６１。例４１４−［５−メチル−４−フェニルイソオキサゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．１−（４−ブロモフェニル）−２−フェニル−エタン−１−オンの調製４−ブロモベンズアルデヒド（１０．０ｇ、５４mmol）、ジクロロメタン（１００mL）、およびヨウ化亜鉛（５mg）を０℃で窒素下で撹拌して、シアン化トリメチルシリル（５．９５ｇ、６０mmol）を滴下して処理した。反応物を１６時間撹拌し、次に水（５mL）を滴下により添加した。混合物を食塩水（２×３０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して、高真空下で濃縮した。生じた油状残渣をテトラヒドロフラン（１５０mL）に溶解して、窒素下で−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ溶液、３０mL、６０mmol）を、温度を−６０℃未満に維持しながら滴下により添加した。この溶液を０．５時間撹拌して、次に臭化ベンジル（１０．２６ｇ、６０mmol）で処理した。溶液を−１５℃に加温して、１Ｎ塩酸（１５０mL ）とトリフルオロ酢酸（１０mL）の撹拌溶液中に注ぎ入れた。１時間撹拌後、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水（２×５０mL）で洗浄して濃縮した。生じた暗色の油状残渣を２．５Ｎ水酸化ナトリウムで処理し、濾過して、アセトン／エタノール／水から再結晶して、明褐色の固体（１１．５ｇ、７７％）を得た：融点１１１．４〜１１１．５。工程２．１−（４−ブロモフェニル）−２−フェニル−エタン−１−オンオキシムの調製工程１からの１−（４−ブロモフェニル）−２−フェニル−エタン−１−オン（１０．１６ｇ、３７mmol）、エタノール（１００mL）、水（５０mL）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．１４ｇ、７４mmol）、および酢酸ナトリウム（１０．０７ｇ、７４mmol）を合わせて、７５℃に２時間加熱した。混合物を水（１００ mL）に添加して、沈殿したオキシムを濾過して単離して、黄色の固体（７．０７ｇ、６６％）を得た：融点１３６．５〜１３６．９℃。工程３．４−［５−メチル−４−フェニルイソオキサゾール−３−イル］ブロモベンゼンの調製工程２からの１−（４−ブロモフェニル）−２−フェニル−エタン−１−オンオキシム（５．８ｇ、２０mmol）およびテトラヒドロフラン（１５０mL）を窒素下で−７８℃で撹拌した。リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ溶液、２２mL、２２mmol）を、温度を −５０℃未満に維持しながら滴下により添加した。溶液を−３０℃まで加温して、Ｎ−アセチルイミダゾール（２．４２ｇ、２２mmol）で処理した。温度が０℃ に達するまで混合物を撹拌した。次に溶液を１Ｎ塩酸（５０mL）中に注ぎ入れて、酢酸エチル（１００mL）で抽出して層を分離した。有機層を食塩水（２×５０ mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して濃縮した。生じた混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ヘキサン（１：４）で溶出して精製した。適切な画分を濃縮した後、この物質をメタノールに溶解して、ｐ−トルエンスルホン酸の結晶を添加した。１６時間加熱還流後、混合物を濃縮して、エタノール／水から再結晶した。濾過により白色の固体を回収した（３．８ｇ、６０％）：融点１０８．１〜１０８．７℃。¹ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ₆／３００MH z）７．６（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，２Ｈ）、７．４（ｍ，５Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₂ＢｒＮＯの計算値：Ｃ，６１．１７；Ｈ，３．８５；Ｎ，４．４６。実測値：Ｃ，６１．０７；Ｈ，３．８８；Ｎ，４．４５。工程４．４−［５−メチル−４−フェニルイソオキサゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミドの調製工程３からの４−［５−メチル−４−フェニルイソオキサゾール−３−イル］ブロモベンゼン（１．７３ｇ、５．５mmol）およびテトラヒドロフラン（１００ mL）を窒素下で−７８℃で撹拌した。ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、４．１mL、６．６mmol）を、温度を−６０℃未満に維持しながら滴下により添加した。−７８℃で０．５時間撹拌後、二酸化硫黄ガスをステンレスの針により溶液の表面上を通した。１分後、溶液の色が橙色から透明に変化し、１０分後にｐＨ試験紙は酸性反応を示した。ガスの添加をやめて冷却浴を取り去った。１時間後、混合物を２５mLまで濃縮して、ヘキサン（１００mL）を添加した。白色の沈殿が形成され、これを濾過して単離した。この固体を水（５０mL）に溶解して、酢酸ナトリウム（４．５ｇ、５５mmol）およびヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（０．７５ｇ、６．６mmol）を添加した。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して、濃縮した。白色の固体をジクロロメタン／ヘキサンから再結晶した（０．８ｇ、４６％）：融点１５０．９〜１５２．３℃。¹ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ₆／３００MHz）７．９（ｄ，Ｊ＝９．７Hz，２Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝９．７Hz，２Ｈ）、７．４（ｍ，３Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、６．７（ｂｓ，２Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₃Ｓの計算値：Ｃ，６１．１３；Ｈ，４．４９；Ｎ，８．９１。実測値：Ｃ，６１．１８；Ｈ，４．５２；Ｎ，８．８５。高分解能質量スペクトル、（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３１５．０８０３。実測値：３１５．０７９３。例４２４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４ −イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−エタン−１−オンの調製３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、７０mmol）、ジクロロメタン（１００mL）、およびヨウ化亜鉛（５mg）を０℃で窒素下で撹拌した。シアン化トリメチルシリル（７．６４ｇ、７７mmol）を滴下により添加した（僅かに発熱を伴う）。反応を１６時間進めて、次に水（５mL）を滴下により添加した。混合物を食塩水（２×３０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して、高真空下で濃縮した。生じた油状残渣をテトラヒドロフラン（１５０mL）に溶解して、窒素下で−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ溶液、３８．５mL、７７mmol）を、温度を−６０℃未満に維持しながら滴下により添加した。この溶液を０．５時間撹拌して、次に臭化ベンジル（１３．１７ｇ、７７mmol）を添加した。冷却浴を取り去り、温度が−１５℃に達するまで混合物を撹拌して、次に混合物を１Ｎ塩酸（１５０mL）とトリフルオロ酢酸（１０mL）の撹拌溶液中に注ぎ入れた。１時間撹拌後、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水（２×５０mL）で洗浄して濃縮した。生じた暗色の油状残渣を２．５Ｎ水酸化ナトリウムで処理して、エーテル（３×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄してＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶液を濃縮して、残渣をエーテル／ヘキサンから再結晶して、黄色の固体（１５．０ｇ、９２％）を得た。この物質をさらに精製または性状解析することなく次の工程に使用した。工程２．１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−エタン−１−オンオキシムの調製工程１からの１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−エタン− １−オン（５．００ｇ、２１．６mmol）、エタノール（１１０mL）、水（３０mL ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．００ｇ、４３．１mmol）、および酢酸ナトリウム（５．８７ｇ、４３．１mmol）を合わせて、７５℃に２時間加熱した。混合物を水（１００mL）に添加すると、物質が分離され、これを濾過して単離して、黄色の固体（２．１ｇ、３９％）を得た。この物質はさらに精製または性状解析することなく次の工程に使用した。工程３．３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−フェニル−５−メチルイソオキサゾールの調製工程２からの１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−エタン− １−オンオキシム（１．９ｇ、７．７mmol）およびテトラヒドロフラン（１００ mL）を窒素下で−７８℃で撹拌した。リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ溶液、９．５mL、１９mmol ）を、温度を−５０℃未満に維持しながら滴下により添加した。溶液を−２０℃ まで加温して、Ｎ−アセチルイミダゾール（１．０６ｇ、９．６mmol）を添加して、反応物を−２０℃でさらに１時間維持した。溶液を１Ｎ塩酸（５０mL）中に注ぎ入れて、酢酸エチル（１００mL）で抽出して層を分離した。有機層を食塩水（２×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して、濃縮した。生じた混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ヘキサン（１：４）で溶出して、精製した。適切な画分を濃縮後、物質をメタノールに溶解して、ｐ− トルエンスルホン酸（１０mg）を添加した。溶液を１６時間加熱し還流して、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して、濃縮し、明褐色の油状物（１．３ｇ、６２％）を得た。この物質は、さらに精製または性状解析することなく使用した。工程４．４−［５−メチル−３−（３，５−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドの調製クロロスルホン酸（４０mL）を−７８℃に冷却して、極く少量のジクロロメタン（６mL）に溶解した工程３からの３−（３，５−ジフルオロフェニル−４−フェニル−５−メチルイソオキサゾールで滴下により処理した。冷却浴を取り去り、混合物を６時間撹拌して、次に混合物を氷水（５００mL）に滴下により添加した。水酸化アンモニウム（１００mL）および酢酸エチル（１００mL）を添加して、混合物を室温で１６時間撹拌した。層を分離して、有機層を食塩水および水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して、濃縮した。生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出して精製した。適切な画分を濃縮して、黄色の油状物を得て、これを静置して結晶化させた（０．３ｇ、２１％）：融点５８．９〜６２．２℃。¹ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ₆／３００MHz）８．０（ｄ，Ｊ＝９．３Hz，２Ｈ）、７．５（ｄ，Ｊ＝９．３Hz，２Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、６．７（ｂｓ，２Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₂Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₃Ｓの計算値：Ｃ，５３．８０；Ｈ，３．６０；Ｎ，７．８４。実測値：Ｃ，５３．８６；Ｈ，３．７２；Ｎ，７．５６。高分解能質量スペクトル、（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３５１．０６１５。実測値：３５１．０６２６。例４３４−［３−（４−ブロモフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドクロロスルホン酸（２５mL）を−７８℃に冷却して、次に４−［５−メチル− ４−フェニルイソオキサゾール−３−イル］ブロモベンゼン（例４１、工程３）（１．５ｇ、４．８mmol）で処理した。冷却浴を取り去り、混合物を４時間撹拌し、次に氷水（５００mL）に滴下により添加した。水酸化アンモニウム（１００ mL）および酢酸エチル（１００mL）を添加して、混合物を室温で１６時間撹拌した。層を分離して、有機層を食塩水および水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して、濃縮した。生成物をエタノール／水から結晶化して、白色の固体（０．６ｇ、３２％）を得た：融点１５１．９〜１５３．２℃。¹ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ₆／３００MHz）７．９（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，２Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，２Ｈ）、７．４（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，２Ｈ）、７．３（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，２Ｈ）、６．７（ｂｓ，２Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₃ＢｒＮ₂ Ｏ₃Ｓの計算値：Ｃ，４８．８７；Ｈ，３．３３；Ｎ，７．１２。実測値：Ｃ，４８．９０；Ｈ，３．３７；Ｎ，７．０４。高分解能質量スペクトル、（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３９２．９９０９。実測値：３９２．９８８７。例４４４−［５−ジフルオロメチル−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−フェニル−エタン −１−オンの調製塩化アルミニウム（４２．１７ｇ、３１６mmol）およびジクロロメタン（３５０mL）を２℃に冷却して、ジクロロメタン（３０mL）中の塩化フェニルアセチル（４０．５０ｇ、２６２mmol）を添加した。ジクロロメタン（３０mL）中の２− フルオロアニソール（３２．７７ｇ、２６０mmol）を添加した。冷却浴を取り去り、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を濃ＨＣｌ（１５０mL）中に注ぎ入れて、珪藻土により濾過し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して、濃縮した。ジクロロメタン／ヘキサンからの結晶化により白色の固体を得た（２９．２ｇ、４６％）：融点１０５〜１０６℃。工程２．１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（４−アミノスルホニルフェニル）−エタン−１−オンの調製クロロスルホン酸（７５mL）を０℃に冷却して、工程１からの１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−フェニル−エタン−１−オン（１５．２４ｇ、６２．４mmol）で少量ずつ処理した。冷却浴を取り去り、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００mL）で希釈して、氷水（５００mL）に滴下により添加した。水酸化アンモニウム（２５０mL）を添加して、混合物を１６時間撹拌した。濾過により白色の固体を回収した（８．１ｇ、４０％）。この物質は、さらに精製または性状解析することなく次の工程に使用した。工程３．１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（４−アミノスルホニルフェニル）−エタン−１−オンオキシムの調製工程２からの１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（４−アミノスルホニルフェニル）−エタン−１−オン（３．０ｇ、９．３mmol）、エタノール（１００mL）、水（１０mL）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２９ｇ、１８．６mmol）を合わせて、７５℃で２時間加熱した。混合物を水（１００mL）に添加して、濾過によりオキシムを単離して、白色の固体（２．８ｇ、８９％）を得た：融点１８３．９〜１８６．０℃。¹ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ₆／３００MH z）１０．７（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｄ，Ｊ＝９．３Hz，２Ｈ）、７．５（ｍ，４Ｈ）、７．１（ｔ，Ｊ＝９．８Hz，２Ｈ）、６．５（ｂｓ，２Ｈ）、４．３（ｓ，２Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₅ＦＮ₂Ｏ₄Ｓの計算値：Ｃ，５３．２５；Ｈ，４．４７；Ｎ，８．２８。実測値：Ｃ，５３．０１；Ｈ，４．５１；Ｎ，８．１２。工程４．４−［５−ジフルオロメチル−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドの調製工程３からの１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（４−アミノスルホニルフェニル）−エタン−１−オンオキシム（２．０ｇ、５．９mmol）、およびトリエチルアミン（０．６０ｇ、５．９mmol）をテトラヒドロフラン（１００mL）に溶解して、ビス（１，２−クロロジメチルシリル）エタン（１．２７ｇ、５．９mmol）で室温で処理した。１５分後、溶液を−７８℃に冷却して、リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ溶液、７．７５mL、１９．５mmol）を滴下により添加した。この溶液を−１５℃まで加温して、ジフルオロ酢酸エチル（０．８９ｇ、６．５mmol ）を添加した。０．５時間撹拌後、トリフルオロ酢酸（４０mL）および水（１０ mL）を添加した。生じた暗色の混合物を２０時間加熱し還流して、濃縮し、酢酸エチル（１００mL）に溶解し、食塩水、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、および水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して、濃縮した。暗色の油状固体は、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて、白色の固体（０．３ｇ、１３％）を得た：融点１８８．２〜１９０．０℃。¹ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ₆／３００MHz）８．０（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，２Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，２Ｈ）、７．２（ｍ，３Ｈ）、７．１（ｔ，Ｊ＝５１．９Hz，１Ｈ）、６．７（ｂｓ，２Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₃Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₄Ｓの計算値：Ｃ，５１．２６；Ｈ，３．２９；Ｎ，７．０３。実測値：Ｃ，５１．３５；Ｈ，３．３３；Ｎ，６．８９。例４５４−［５−ジフルオロメチル−３−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール −４−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−エタン−１−オンの調製４−アニスアルデヒド（７．３５ｇ、５４mmol）、ジクロロメタン（１００mL ）、およびヨウ化亜鉛（１０ｍｇ）を０℃に窒素下で撹拌して、シアン化トリメチルシリル（５．９５ｇ、６０mmol）で滴下により処理した。反応物を４時間撹拌して、次に水（５mL）を滴下により添加した。混合物を食塩水（２×３０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、高真空下で濃縮した。生じた油状残渣をテトラヒドロフラン（１５０mL）に溶解して、窒素下で−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ溶液、３０mL、６０mmol）を、温度を−６０℃未満に維持しながら滴下により添加した。溶液を１時間撹拌し、次に臭化ベンジル（１０．２６ｇ、６０mm ol）で処理した。冷却浴を取り去り、温度が−１０℃に達するまで混合物を撹拌した。溶液を、１Ｎ塩酸（１５０mL）とトリフルオロ酢酸（１０mL）の撹拌溶液中に注ぎ入れた。１時間撹拌後、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水（２×５０mL）で洗浄して濃縮した。ｐＨ試験紙で塩基性になるまで水酸化ナトリウム（２．５Ｎ）を添加した。この混合物を２時間撹拌して、エーテル（２×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水および水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して、濃縮した。エーテル／ヘキサンから再結晶後、黄褐色の固体を濾過により回収した（４．２ｇ、３４％）：融点７６．７〜７７．７℃。¹ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ₆／３００MHz）８．０（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，２Ｈ）、７．３（ｍ，５Ｈ）、７．０（ｄ，Ｊ＝９．３Hz，３Ｈ）、４．３（ｓ，２Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｏ₂の計算値：Ｃ，７９．６２；Ｈ，６．２４。実測値：Ｃ，７９．３９；Ｈ，６．２５。工程２．１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−アミノスルホニルフェニル）−エタン−１−オンの調製クロロスルホン酸（３０mL）を−７８℃に冷却して、工程１からの１−（４− メトキシフェニル）−２−フェニル−エタン−１−オン（４．０ｇ、１８mmol）で処理した。混合物を０℃に加温して、２時間撹拌し、次に氷水（５００mL）に滴下により添加した。水酸化アンモニウム（１００mL）および酢酸エチル（１００mL）を添加して、溶液を１６時間撹拌した。濾過して単離した粘着性の白色の固体を沸騰アセトン／水に溶解して、一晩静置した。濾過により白色の固体を単離した（２．４ｇ、４４％）：融点２５３．７〜２５７．７℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆／３００MHz）８．０（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，２Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝７．５Hz，２Ｈ）、７．４（ｄ，Ｊ＝７．８Hz，２Ｈ）、７．２（ｂｓ，２Ｈ）、７．０（ｄ，Ｊ＝７．８Hz，２Ｈ）、４．４（ｓ，２Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₃ＢｒＮ₂Ｏ₃Ｓの計算値：Ｃ，４８．８７；Ｈ，３．３３；Ｎ，７．１２。実測値：Ｃ，４８．７７；Ｈ，３．２１；Ｎ，６．９９。工程３．１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−アミノスルホニルフェニル −エタン−１−オンオキシムの調製工程２からの１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−アミノスルホニルフェニル）−エタン−１−オン（１．８ｇ、５．９mmol）、エタノール（１００mL ）、水（１０mL）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８２ｇ、１１．８mmol）、および酢酸ナトリウム（０．９７ｇ、１１．８mmol）を合わせて、７５℃で２時間加熱した。混合物を水（１００mL）に添加すると、白色の固体が形成され、これを濾過して単離した（１．３ｇ、６９％）：融点１４２．５〜１４４．３℃。¹ ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ₆／３００MHz）１０．５（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，２Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝８．７Hz，２Ｈ）、７．５（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，２Ｈ）、６．８（ｄ，Ｊ＝９．０Hz，２Ｈ）、６．５（ｂｓ，２Ｈ）、４．３（ｓ，２Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）。工程４．４−［５−ジフルオロメチル−３−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドの調製工程３からの１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−アミノスルホニルフェニル）−エタン−１−オンオキシム（１．２ｇ、３．７mmol）、テトラヒドロフラン（１００mL）、およびトリエチルアミン（０．３７ｇ、３．７mmol）を室温で撹拌して、ビス（１，２−クロロジメチルシリル）エタン（０．８０ｇ、３．７mmol）で処理した。溶液を窒素下で−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ溶液、６．１mL、１２．２mmol）を滴下により添加し、冷却浴を取り去った。温度が−１５℃に達したときに、ジフルオロ酢酸エチル（０．５１ｇ、４．１mmol）を添加した。０．５時間撹拌後、トリフルオロ酢酸（３０mL）および水（１０mL ）を添加した。生じた暗色の混合物を２０時間加熱し還流して、濃縮し、酢酸エチル（１００mL）に溶解し、食塩水、飽和ＮａＨＣＯ₃、および水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して、濃縮した。暗色の油状固体を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出して、精製した。適切な画分を濃縮して、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて、白色の固体（０．２１ｇ、１５％）を得た：融点１８１．６〜１８２．６℃。¹ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ₆／３００MHz）８．０（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，２Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，２Ｈ）、７．５（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，２Ｈ）、７．４（ｄ，Ｊ＝９．０Hz，２Ｈ）、７．１（ｔ，Ｊ＝５１．９Hz，１Ｈ）、６．７（ｂｓ，２Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₄Ｓの計算値：Ｃ，５３．６８；Ｈ，３．７１；Ｎ，７．３６。実測値：Ｃ，５３．７１；Ｈ，３．７４；Ｎ，７．２７。例４６４−［５−ジフルオロメチル−３−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール− ４−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．１−（４−メチルフェニル）−２−フェニル−エタン−１−オンの調製４−トルアルデヒド（１２．０１ｇ、１００mmol）、ジクロロメタン（２００ mL）およびヨウ化亜鉛（１０mg）を０℃で窒素下で撹拌して、シアン下トリメチルシリル（１０．９１ｇ、１１０mmol）で処理した。反応物を４時間撹拌して、そして水（５mL）を滴下により添加した。混合物を食塩水（２×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して、高真空下で濃縮した。生じた油状残渣をテトラヒドロフラン（２００mL）に溶解して、窒素下で−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ溶液、５５mL、１１０mmol）を、温度を−６０℃未満に維持しながら滴下により添加した。溶液を１時間撹拌し、次に臭化ベンジル（１８．８ｇ、１１０mmol ）を添加した。混合物を−１０℃に加温して、次に溶液を１Ｎ塩酸（１５０mL）とトリフルオロ酢酸（１０mL）の撹拌溶液中に注ぎ入れた。１時間撹拌後、混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水（２×５０mL）で洗浄して濃縮した。水酸化ナトリウム（２．５Ｎ、７５mL）を添加すると、黄色の固体が形成され、これを濾過して単離した。この黄色の固体を沸騰アセトン／エタノールに溶解して、水の滴下により結晶化させた。明黄色の固体を濾過して回収した（１６．７ｇ、７９％）：融点１０９．６〜１１２．０℃。¹ ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ₆／３００MHz）８．０（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，２Ｈ）、７．３（ｍ，７Ｈ）、４．３（ｓ，２Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₅ Ｈ₁₄Ｏの計算値：Ｃ，８５．６８；Ｈ，６．７１。実測値：Ｃ，８５．７７；Ｈ，６．７０。工程２．１−（４−メチルフェニル）−２−（４−アミノスルホニルフェニル） −エタン−１−オンの調製クロロスルホン酸（３０mL）を−７８℃に冷却して、工程１からの１−（４− メチルフェニル）−２−フェニル−エタン−１−オン（４．０ｇ、１８mmol）を添加した。混合物を０℃に加温して、２時間撹拌し、次に氷水（５００mL）に滴下により添加した。水酸化アンモニウム（１００mL）および酢酸エチル（１００ mL）を添加して、溶液を１６時間撹拌した。白色の固体が形成され、これを濾過して単離した。粗生成物のケトンをを沸騰アセトン／エタノール／水に溶解して、一晩静置すると、白色の固体が形成され、これを濾過して単離した（４．２ｇ、３１％）：融点２５０．４〜２５５．２℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆／３００MHz）８．０（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，２Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，２Ｈ）、７．４（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，２Ｈ）、７．３（ｄ，Ｊ＝７．８Hz，２Ｈ）、７．２（ｂｓ，２Ｈ）、４．５（ｓ，２Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）。高分解能質量スペクトル、Ｃ₁₅Ｈ₁₅ＮＯ₃Ｓの計算値：２９０．０８５１。実測値：２９０．０８３４。工程３．１−（４−メチルフェニル）−２−（４−アミノスルホニルフェニル− エタン−１−オンオキシムの調製工程２からの１−（４−メチルフェニル）−２−（４−アミノスルホニルフェニル）−エタン−１−オン（３．５ｇ、１２mmol）、エタノール（１００mL）、水（１０mL）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６７ｇ、２４mmol）、および酢酸ナトリウム（１．９７ｇ、２４mmol）を合わせて、７５℃まで２時間加熱した。混合物を水（１００mL）に添加して、この物質を濾過して単離して白色の固体を得た（２．１ｇ、５７％）：融点１６３．４〜１６５．８℃。工程４．４−［５−ジフルオロメチル−３−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドの調製工程３からの１−（４−メチルフェニル）−２−（４−アミノスルホニルフェニル）−エタン−１−オンオキシム（２．０ｇ、６．６mmol）、テトラヒドロフラン（１００mL）、およびトリエチルアミン（０．６７ｇ、６．６mmol）を室温で撹拌して、ビス（１，２−クロロジメチルシリル）エタン（１．４２ｇ、６．６mmol）で処理した。溶液を窒素下で−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中の２．０Ｍ溶液、１０．９mL、２１．８mmol）を滴下により添加し、冷却浴を取り去った。温度が−１５℃に達したときに、ジフルオロ酢酸エチル（０．８２ｇ、６．６mmol）を全部一度に添加した。０．５時間撹拌後、トリフルオロ酢酸（３０mL）および水（１０mL）を添加した。生じた暗色の混合物を２０時間加熱し還流して、濃縮し、酢酸エチル（１００mL）に溶解し、食塩水、飽和ＮａＨＣＯ₃、および水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して、濃縮した。暗色の油状固体を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出して、精製した。適切な画分を濃縮して、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて、白色の固体（０．２３ｇ、１０％）を得た：融点１６９．０〜１７２．３℃。¹ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ₆／３００MHz）８．０（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，２Ｈ）、７．５（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，２Ｈ）、７．３（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，２Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，２Ｈ）、７．１（ｔ，Ｊ＝５１．９Hz，１Ｈ）、６．７（ｂｓ，２Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）。高分解能質量スペクトル、Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₃ Ｓ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３６５．０７７１。実測値：３６５．０７７９。例４７５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール工程１．２−フェニルプロペン酸の調製フェニル酢酸（４５．４６ｇ、３３４mmol）、４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（５０．３５ｇ、３３１mmol）、トリエチルアミン（３４．５４ｇ、３４１mmol）および無水酢酸（２００mL）を０．９時間加熱し還流した。反応物を９０℃に冷却して、水（２００mL）をゆっくり添加した。黄色の沈殿物が形成され、室温に冷却後、固体を濾過して回収し、トルエンから再結晶して、ジアリールプロペン酸を黄色の針状物（４８．０４ｇ、６１％）として得た：融点１６４〜１６８℃。¹ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）３００MHz ７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）。工程２．２−（４−メチルチオフェニル）−１−フェニルエタノンの調製工程１からのジアリールプロペン酸（５４．１０ｇ、２００mmol）およびトリエチルアミン（２２．９２ｇ、２２６mmol）をトルエン（２６０mL）に溶解し、０℃に冷却して、ジフェニルホスホリルアジド（５５．３５ｇ、２０１mmol）で処理した。反応物を室温で４．４時間撹拌し、水に注ぎ入れて、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して、真空下で濃縮した。溶液を加熱し還流すると、激しいガスの発生が起こった。１．６７時間後、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０ mL、１２０mmol）を反応物に添加した。さらに１．０時間後、濃塩酸（１６．５ mL）を添加して、反応物を７５℃で一晩（１４時間）加熱した。冷却後、白色の沈殿物が生成した。沈殿物を濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥してケトンを得た。瀘液を水、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮して、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、追加のケトンを黄色の粉末として得た（総量：３３．５８ｇ、６９％）：融点１２３〜１２７℃。¹ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）３００MHz ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Hz，２Ｈ）、７．５１〜７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｍ，４Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）。工程３．２−（４−メチルチオフェニル）−１−フェニルエタノンオキシムの調製ヒドロキシルアミン塩酸塩（９．７６ｇ、１４０mmol）をエタノール（４０mL ）に溶解して、室温で水酸化カリウム（７．９８ｇ、１４２mmol）と共に０．６７時間撹拌した。トルエン（２００mL）および工程２からのケトン（３３．５８ｇ、１３９mmol）を添加して、反応物を４．０時間加熱し還流した。反応混合物を熱いうちに濾過し、室温に冷却すると、白色の沈殿物が得られ、これを濾過して、乾燥して、オキシムを白色の粉末（２０．１９ｇ、５７％）として得た：融点１２２〜１２３．５℃。¹ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）３００MHz １０．６１（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Hz，２Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）。工程４．５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルチオフェニル）−３−フェニルイソオキサゾールの調製工程３からのオキシム（１４．１３ｇ、５４．９mmol）をテトラヒドロフラン（１５０mL）に溶解し、−７８℃に冷却して、２．１当量のｎ−ブチルリチウムで処理した。反応物を１．９時間かけて１０℃に加温し、ジフルオロ酢酸エチル（７．０３ｇ、５６．７mmol）で処理して、室温で３．２時間撹拌した。反応物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ₃、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して、真空下で濃縮し、褐色の油状物（１２．１７ｇ）を得た。油状物を、トリエチルアミン（８．０２ｇ、７９．２mmol）、ジメチルアミノピリジン（１．１３ｇ、９．２mmol）、および塩化トルエンスルホニル（７．７２ｇ、４０．５mmol）と共に、テトラヒドロフラン（５０mL）に溶解した。溶液を１．８時間加熱し還流して、酢酸エチルを添加して、反応混合物を３ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して、真空下で濃縮した。この物質を精製（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）して、イソオキサゾールを褐色の油状物（６．１２ｇ、３５％）として得た：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）３００MHz ７．３２〜７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，２Ｈ）、６．６３（ｔ，Ｊ＝５２．４Hz，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）。¹⁹ＦＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）２８２MHz −１１６．２６（ｄ）。質量スペクトル：Ｍ＋＝３１７。工程５．５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３− フェニルイソオキサゾールの調製工程４からのイソオキサゾール（６．２９ｇ、１９．８mmol）を、テトラヒドロフラン、エタノールおよび水の混合物（１：１：１、６０mL）に溶解した。反応物をオキソン（OXONE）（登録商標）（２４．４３ｇ、３９．７mmol）で処理し、室温で１．２５時間撹拌し、濾過して、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮して、シリカゲルのカラムを通して５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、スルホンを白色の固体（４．７４ｇ、６８％）として得た：融点１２６〜１２８℃。¹ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）３００MHz ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７H z，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，２Ｈ）、７．４２〜７．４６（ｍ，５Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝５２．０Hz，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）。¹⁹ＦＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）２８２MHz −１１８．３６（ｄ）。高分解能質量スペクトル、Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｆ₂ＮＯ₃Ｓの計算値：３５０．０６６２。実測値：３５０．０６６４。例４８４−［３−（３−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．１−（３−クロロフェニル）−２−フェニル−エタン−１−オンの調製シアノトリメチルシラン（１３．３６mL．１０５．６mmol）を、無水ジクロロメタン（１００mL）中の３−クロロベンズアルデヒド（１５．０ｇ、１０８．３ mmol）とヨウ化亜鉛（０７５ｇ）の撹拌混合物に、窒素下で１０℃で添加した。反応混合物を９０分間撹拌して、重炭酸ナトリウム水溶液（２００mL）に注ぎ入れた。有機層を食塩水（２００mL）で洗浄し、乾燥して濃縮し、シアノヒドリンを得た。テトラヒドロフラン（１００mL）とリチウムヘキサメチルジシリルアミド（９６．４mL、１Ｎ、９６．４mmol）の溶液を−７８℃に冷却した。このテトラヒドロフラン（５０mL）中のシアノヒドリンを上記混合物にゆっくり添加した。 −７８℃で１５分後、臭化ベンジル（１５．１１ｇ、８８．４mmol）を添加した。反応混合物を１時間撹拌して、室温まで加温した。混合物を、１０％の水を含有するトリフルオロ酢酸（２００mL）中に注ぎ入れて、２時間撹拌した。混合物を固体Ｎａ₂ＣＯ₃で中和し、酢酸エチル（３００mL）で抽出し、食塩水（２００ mL）で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、２００mL）と共に撹拌した。生成した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、ヘキサンから再結晶して、目的のケトン（１９．５ｇ、７８％）を得た：融点１５３〜１５６℃ 。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）７．９９〜７．８２（ｍ，４Ｈ）、７．５１〜７．１９（ｍ，５Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）。工程２．１−（３−クロロフェニル）−２−フェニル−エタン−１−オンオキシムの調製工程１からの１−（３−クロロフェニル）−２−フェニル−エタン−１−オン（９．３ｇ、４０．４mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．２９ｇ、１０５．０mmol）、酢酸ナトリウム（２０．６ｇ、２５１mmol）、エタノール（９０mL ）および水（９０mL）の混合物を４時間加熱し還流して、水（２００mL）で希釈して冷却した。生成した沈殿物を濾過し、乾燥して、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶して、目的のオキシム（８．２ｇ、８３％）を得た：融点１２０〜１２１ ℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）７．６２〜７．２１（ｍ，９Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）。工程３．４−［５−メチル−３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−４ −イル］ベンゼンスルホンアミドの調製ブチルリチウム（１１．８mL、１．６Ｎ、１８．９mmol）を、無水テトラヒドロフラン（４５mL）中の工程２からの１−（３−クロロフェニル）−２−フェニル−エタン−１−オンオキシム（２．１１ｇ、８．６０mmol）の溶液に−７８℃ で添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、０℃に加温し、次に再度 −７８℃に冷却した。酢酸エチル（０．８３２ｇ、９．４５mmol）を反応混合物に添加して、室温に加温した。反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌで失活させ、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製（シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、ヘキサン：酢酸エチル（２：１））して、目的の水和物を得た。この水和物を０℃でクロロスルホン酸（１０mL）に添加して３時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（２５ mL）で希釈し、次に氷水混合物に注意深く注ぎ入れた。失活させた反応混合物をジクロロメタン（２００mL）で抽出した。有機層を、水酸化アンモニウム（２００mL）に添加して、１８時間撹拌した。有機層を分離し、食塩水（１００mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル、ヘキサン）に付して、目的生成物を結晶性物質（０．４０ｇ）として得た：融点７２〜８３℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Hz）、７．４６〜７．１３（ｍ，６Ｈ）、５．４（ｓ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）。ＦＡＢ質量スペクトル：Ｃ₁₆Ｈ₁₃ＣｌＮ₂Ｏ₃Ｓの計算値：３４８（Ｍ＋）。実測値＝３４８。例４９４−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４ −イル］ベンゼンスルホンアミド工程１．１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−エタン−１−オンの調製シアノトリメチルシラン（１３．３６mL、１０５．６mmol）を、無水ジクロロメタン（１００mL）中の３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１５．０ｇ、１０５．６mmol）とヨウ化亜鉛（０．９０ｇ）の撹拌混合物に、窒素下で１０℃で添加した。混合物を９０分間撹拌して、ＮａＨＣＯ₃水溶液（２００mL）中に注ぎ入れた。有機層を食塩水（２００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して濃縮し、シアノヒドリンを得た。テトラヒドロフラン（１００mL）とリチウムヘキサメチルジシリルアミド（１１８．０mL、１Ｎ、１１８．０mmol）の溶液を−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン（５０mL）中のシアノヒドリンを上記混合物にゆっくり添加した。−７８℃で１５分後、臭化ベンジル（１８．０６ｇ、１０６．６７mmol）を添加した。混合物を１時間撹拌し、室温まで加温した。混合物をトリフルオロ酢酸（９０％）に注ぎ入れて、２時間撹拌し、固体Ｎａ₂ＣＯ₃ で中和した。混合物を酢酸エチル（３００mL）で抽出し、食塩水（２００mL）で洗浄し、乾燥して、濃縮した。残渣をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、２００mL）と共に撹拌した。生成した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、ヘキサンから再結晶して、目的のケトン（１３．５５ｇ、５５％）を得た：融点１１６〜１２１℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）７．８６〜７５（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．１８（ｍ，７Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）。工程２．１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−エタン−１−オンオキシムの調製エタノール／水（１：１、２５０mL）中の、工程１からの１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−エタン−１−オン（１２．５ｇ、５３．８８ mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９．４９ｇ、１３５．４mmol）、および酢酸ナトリウム（２６８．５mmol）の混合物を４時間加熱し還流した。水（２００ mL）の添加により沈殿物が生成した。沈殿物を濾過し、乾燥して、ヘキサンから再結晶して、目的のオキシム（１０ｇ、７５％）を得た：融点８１〜８２℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）７．５〜７．０６（ｍ，９Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）。工程３．４−［５−メチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドの調製ブチルリチウム（１８．１mL、１．６Ｎ、４５mmol）を、無水テトラヒドロフラン（２００mL）中の工程２からの１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２− フェニル−エタン−１−オンオキシム（５．５０５ｇ、２０．５mmol）の溶液に −７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、０℃に加温し、次に−７８℃に冷却した。酢酸エチル（１．８０１ｇ、２０．４５mmol）を反応混合物に添加して、混合物を室温まで加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を精製（シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、ヘキサン：酢酸エチル（２：１））することにより、目的の水和物を得た。この水和物を０℃でクロロスルホン酸（１０mL）に添加して３時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（２５mL）で希釈し、次に氷水混合物に注意深く注ぎ入れた。混合物をジクロロメタン（２００mL）で抽出し、有機層を、水酸化アンモニウム（２００mL）に添加して、１８時間撹拌した。有機層を分離し、食塩水（１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／ヘキサン）に付して、目的生成物を結晶性物質（０．３６０ｇ）として得た：融点１４９〜１５３℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８５Hz）、７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２５ Hz）、７．０４〜７．１９（ｍ，３Ｈ）、３．２８（ｓ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。ＦＡＢ質量スペクトル：Ｃ₁₆Ｈ₁₂Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₃Ｓの計算値：３５０（Ｍ＋）。実測値＝３５０。例５０４−［［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］メトキシ］安息香酸メチル４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１５２．０mg、１．００mmol）、４−［５− クロロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド［例１（ｋ）、３００．０mg、０．８６mol］、および炭酸カリウム（２００ mg、１．４４mmol）をジメチルホルムアミド（５．０mL）中で室温で１６８時間一緒に混合した。この溶液を酢酸エチル（１００mL）に注ぎ入れて、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２×５０mL）および食塩水（２×５０mL）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサンと酢酸エチルで溶出して、精製した。適切な画分を合わせて、濃縮し、４−［［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］メトキシ］安息香酸メチルを白色の泡状物（１４９mg、３７％）として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．８７（ｂｓ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Hz）、７．３５〜７．４４（ｍ，７Ｈ）、７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Hz）、７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Hz）。質量スペクトル：Ｃ₂₄Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₆Ｓの計算値：４６４。実測値：４６５（ｍ＋Ｈ⁺）。例５１４−［［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］メトキシ］安息香酸４−［［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］メトキシ］安息香酸メチル（例５０）（６５．０mg、０．１４mmol）をテトラヒドロフラン／メタノール／水（５．０mL、７：２：１）に溶解して、水酸化リチウム（１０mg、０．２５０mmol）を添加した。この溶液を４時間加熱し還流して、室温に冷却した。真空下で溶媒を留去して、粗生成物を、Ｃ１８逆相カラムを使用して分取用高圧液体クロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせて、濃縮し、純粋な４−［［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］メトキシ］安息香酸を白色の結晶性物質（３８mg、６０％）として得た：融点２０６．４〜２０７．９℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）５．２９（ｓ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，２Ｈ，８．４Hz）、７．２５〜７．４５（ｍ，７Ｈ）、７．８４〜７．９７（ｍ，４Ｈ）。質量スペクトル、Ｃ₂₃Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₆Ｓの計算値：４５０。実測値：４５１（ｍ＋Ｈ⁺）。例５２４−［３−フェニル−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロピル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド工程１：［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステルの調製ジクロロメタン（１００mL）中の４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（例１）（１０．４２ｇ、３３．１ mmol）の撹拌懸濁液に、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．５９ｇ、３４．８０mmol）、ジメチルアミノピリジン（０．２０２ｇ、１．６６mmol）およびトリエチルアミン（５．０７mL、３．６８ｇ、３６．４mmol）を添加した。生じた均質な溶液を一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルおよびジクロロメタンで希釈し、ＫＨＳＯ₄溶液（０．２５Ｍ）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して真空下で濃縮して、白色の粉末を得た。この粉末を熱酢酸エチルに溶解して、イソオクタンで希釈して、［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール −４−イル）フェニル］スルホニル］−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステルを微細な白色の粉末（９．９４ｇ、７２％）として得た：融点１６７．６〜１７０．５℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．６６Hz，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．３０（ｍ，７Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＬＲ質量スペクトルＭ＋Ｈ、ｍ／ｚ４１５で観察。元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₅Ｓの計算値：Ｃ，６０．８６；Ｈ，５．３５；Ｎ，６．７６。実測値：Ｃ，６０．７９；Ｈ，５．４０；Ｎ，６．７５。工程２．［［４−［３−フェニル−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロピル）イソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステルの調製ＴＨＦ（５０mL）中の工程１からの［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（２．３４４ｇ、５．６５５mmol）の冷却（−７８℃）撹拌溶液を、ｎ−ブチルリチウム（７．８mLのヘキサン中１．６Ｍ溶液、１２．４４mmol）で処理した。生じた赤色の溶液を０℃に加温し、−２４℃に冷却し、トリフルオロ酢酸エチル（０．３４mL、０．４０ｇ、２．８３mmol）で処理し、室温まで加温した。反応物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液で失活させて、１ＮＨＣｌでｐＨ２に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［［４−［３−フェニル−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロピル）イソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（１．３８ｇ、４８％）を、さらに合成するのに適した純度の粘性油状物として得た。工程３．４−［３−フェニル−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロピル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドの調製工程２からの［［４−［３−フェニル−５−（３，３，３−トリフルオロ−２ −オキソプロピル）イソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステルをトリフルオロ酢酸（２５mL）および水（２mL）に溶解した。４時間後、反応物を高真空下で濃縮し、トルエンを添加して、混合物を再濃縮して、痕跡量のトリフルオロ酢酸を除去した。生じた白色の半固体を熱酢酸エチルに溶解し、イソオクタンを添加して、混合物を部分濃縮して、結晶性固体を得た。この懸濁液を真空濾過して、４−［３−フェニル −５−（３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロピル）イソオキサゾール− ４−イル］ベンゼンスルホンアミドを白色の粉末（０．３０２ｇ、２９％）として得た：融点１３２．１〜１３８．７℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯ₂Ｄ）８．０１〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４６，１Ｈ）、７．５０〜７．３０（ｍ，６Ｈ）、６．０２（ｓ，０．４Ｈ）、３．３７（ｓ，１Ｈ）。ＬＲ質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ、ｍ／ｚ４１１で観察、および（Ｍ−Ｈ₂Ｏ）＋Ｈ、ｍ／ｚ４２９で観察。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₃Ｎ₂Ｏ₄ＳＦ・０．５Ｈ₂Ｏの計算値：Ｃ，５１．５８；Ｈ，３．４５；Ｎ，６．６４。実測値：Ｃ，５１．２８；Ｈ，３．４５；Ｎ，６．６４。生物学的評価ラットカラゲニン足蹠浮腫試験カラゲニン足蹠浮腫試験は、本質的にウィンター（Winter）ら（Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，１１１，５４４（１９６２））に記載された、材料、試薬および方法により行った。各群でオスのスプレーグ・ドーリー（ Sprague-Dawley）ラットを選択した。試験前１６時間ラットを水は自由に摂らせながら絶食させた。ラットに、０．５％メチルセルロースと０．０２５％界面活性剤を含む担体中に懸濁した化合物、または担体単独を経口投与（１mL）した。１時間後、０．１mLのカラゲニンの１％溶液／滅菌０．９％生理食塩水を足底下に注射で投与して、注射した足の体積を、デジタル表示器付きの圧力変換器に連結した置換肢体容積計で測定した。カラゲニンの注射の３時間後、足の体積を再度測定した。薬剤処理ラット群の平均の足膨張を、プラセボ処理ラット群のものと比較して、浮腫の阻害百分率を測定した（「非ステロイド性抗炎症薬（Non-st eroidal Anti-Inflammatory Drugs）」（ジェイ・ロンバルディーノ（J．Lombar dino）編（１９８５））中のオッターネス（Otterness）とブリベン（Bliven），「ＮＳＡＩＤを試験するための実験室モデル（Laboratory Models for Testing NSAIDs）」）。阻害％は、本方法において測定した対照の足蹠体積からの低下％を示しており、本発明において選択した化合物に関するデータは、表Ｉに要約されている。ラットのカラゲニン誘導性痛覚脱失試験ラットのカラゲニン誘導性痛覚脱失試験は、本質的にハーグリーブス（Hargre aves）ら（Ｐａｉｎ，３２，７７（１９８８））により記載された、材料、試薬および方法により行った。オスのスプレーグ・ドーリー（Sprague-Dawley）ラットを、カラゲニン足蹠浮腫試験で前述したとおり処理した。カラゲニンの注射の３時間後、底部の下に位置の設定が可能な放射熱源として高輝度ランプを取り付けた透明な底部を有する特殊なプレキシガラス容器にラットを入れた。最初の２０分が経過後、注射した足または注射していない反対側の足のいずれかに熱刺激を開始した。足蹠を引っ込めることにより光が遮られると、光電池がランプとタイマーを止めた。そしてラットが足を引っ込めるまでの時間を測定した。対照と薬剤処理群について引っ込めまでの待ち時間を秒で測定し、痛覚過敏の足の引っ込めの阻害百分率を決定した。結果を表Ｉに示す。インビトロのＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性の評価本発明の化合物は、ＣＯＸ−２のインビトロの阻害を示した。例に例示した本発明の化合物のＣＯＸ−２阻害活性は、以下の方法により測定した。ａ．組換えＣＯＸバキュロウイルスの調製ギアース（Gierse）ら［Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０５，４７９−８４（１９９５）］により記載されたように組換えＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２を調製した。ヒトまたはマウスＣＯＸ−１あるいはヒトまたはマウスＣＯＸ−２のいずれかのコード領域を含有する２．０kb断片をバキュロウイルストランスファーベクターｐＶＬ１３９３（インビトロジェン（Invitrogen））のＢａｍＨ１部位にクローン化して、ディー・アール・オレイリー（D.R．O'Reilly）ら（バキュロウイルス発現ベクター：実験室マニュアル（Baculovirus Expression Vectors: A La boratory Manual）（１９９２））の方法と同様の方法で、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２のバキュロウイルストランスファーベクターを作成した。リン酸カルシウム法により、４μgのバキュロウイルストランスファーベクターＤＮＡを、ＳＦ９昆虫細胞（２×１０⁸）中に線状化した２００ngのバキュロウイルスプラスミドＤＮＡと共にトランスフェクションすることにより、組換えバキュロウイルスを単離した。エム・ディー・サマーズ（M.D．Summers）およびジー・イー・スミス（G.E．Smith）の、「バキュロウイルスベクターのための方法および昆虫細胞培養法のマニュアル（A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and In sect Cell Culture Procedures）」、ＴｅｘａｓＡｇｒｉｃ．Ｅｘｐ．ＳｔａｔｉｏｎＢｕｌｌ．１５５５（１９８７）を参照のこと。３回のプラーク精製により組換えウイルスを精製して、ウイルスの高力価（１０⁷〜１０⁸pfu/ml）ストックを調製した。大規模生産のために、ＳＦ９昆虫細胞（０．５×１０⁶/ml）を１０リットル発酵槽中で、組換えバキュロウイルスストックにより感染の多重度が０．１であるように感染させた。７２時間後、細胞を遠心分離して、細胞ペレットを１％の３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホナート（ＣＨＡＰＳ）を含有するトリス／ショ糖（５０mM：２５％、ｐＨ８．０）中にホモジナイズした。このホモジネートを１０，０００×Ｇで３０分間遠心分離して、生じた上澄液をＣＯＸ活性を測定するまで−８０℃で保存した。ｂ．ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２活性の測定ＥＬＩＳＡを使用して、形成されたＰＧＥ₂／μg蛋白／時間としてＣＯＸ活性を測定して、放出されるプロスタグランジンを検出した。適切なＣＯＸ酵素を含有するＣＨＡＰＳ可溶化昆虫細胞膜を、エピネフリン、フェノール、およびヘムを含有するリン酸カリウム緩衝液（５０mM、ｐＨ８．０）中で、アラキドン酸（１０μM）を添加してインキュベートした。化合物を酵素と共に１０〜２０分間プレインキュベートしてからアラキドン酸を添加した。４０μlの反応混合物を１６０μl ＥＬＩＳＡ緩衝液および２５μMインドメタシン中に移すことにより、１０分後３７℃／室温でアラキドン酸と酵素の間の全ての反応が停止させた。生成したＰＧＥ₂を標準的ＥＬＩＳＡ法（ケイマン化学（Cayman Chemical））により測定した。結果を表IIに示す。これらの化合物のサイトカイン阻害活性の試験に関する生物学的方法は、１９９５年５月１８日に公開されたＷＯ９５／１３０６７に見い出される。本発明には、１つまたはそれ以上の非毒性の薬剤学的に許容しうる担体および／または希釈剤および／または補助剤（集合的に本明細書では「担体」物質と呼ぶ）と一緒にした、そして必要であれば、他の活性成分と一緒にした、組合せ療法の活性化合物を含む薬剤組成物の群も含まれる。本発明の活性化合物は、任意の適切な経路により、好ましくはこのような経路に適する薬剤組成物の形で、かつ目的とする治療に有効な用量で投与することができる。本活性化合物と組成物は、例えば、経口、血管内、腹腔内、皮下、筋肉内または局所に投与することができる。経口投与のために、本薬剤組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形にすることができる。本薬剤組成物は、好ましくは特定量の活性成分を含有する投薬単位の形に製造される。このような投薬単位の例は、錠剤またはカプセル剤である。本活性成分はまた、適切な担体として例えば生理食塩水、ブドウ糖または水が使用される組成物として、注射により投与してもよい。投与される治療活性のある化合物の量、および本発明の化合物および／または組成物により疾患症状を治療するための投薬法は、患者の年齢、体重、性別および健康状態、疾患の重篤度、投与の経路と頻度、および使用される特定の化合物を含む種々の因子に依存し、従って広く変化しうる。本薬剤組成物は、約０．１〜２０００mgの範囲で、好ましくは０．５〜５００mgの範囲で、そして最も好ましくは約１と１００mgの間で活性成分を含有してよい。１日用量は、約０．０１〜１００mg/kg体重、好ましくは０．５と約２０mg/kg体重の間、そして最も好ましくは約０．１〜１０mg/kg体重が適切であろう。この１日用量は、１日に１〜４回の投薬で投与することができる。乾癬および他の皮膚症状の場合には、患部に本発明の化合物の局所用製剤を１日に２〜４回適用するのが好ましい。眼または他の外部組織（例えば、口および皮膚）の炎症には、総量の、例えば０．０７５〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは０．２〜２０％ｗ／ｗ、そして最も好ましくは０．４〜１５％ｗ／ｗの活性成分を含有する、好ましくは、局所用軟膏剤またはクリーム剤、あるいは坐剤のような製剤が適用される。軟膏剤に処方されるとき、本活性成分は、パラフィン性または水混和性軟膏基剤と共に使用することができる。あるいは、本活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリーム剤に処方することができる。必要であれば、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン −１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物）を含んでよい。局所用製剤は、皮膚または他の患部領域を通る活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含むことが望ましい。このような皮膚浸透増強剤の例は、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体を含む。本発明の化合物はまた、経皮装置により投与することができる。好ましくは局所投与は、リザーバーと多孔膜型、または固体マトリックス型のいずれかのパッチを使用して行われる。いずれの場合にも、活性物質は、リザーバーまたはマイクロカプセルから膜を通って、患者の皮膚または粘膜に接触している活性物質透過性接着剤中に連続的に送達される。活性物質が皮膚を通って吸収されるならば、制御され前もって決められた流れの活性物質が患者に投与される。マイクロカプセルの場合には、カプセル化剤は膜としても機能する。本発明の乳剤の油相は、既知の成分から既知の方法で構成することができる。この相は１つの乳化剤のみからなってもよいが、一方少なくとも１つの乳化剤と脂肪または油との混合物、あるいは脂肪と油の両方との混合物からなってもよい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。また、油と脂肪の両方を含むことが好ましい。同時に、安定化剤を伴うかまたは伴わない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを作るが、油と脂肪と一緒のこのワックスは、いわゆる乳化軟膏基剤を作り、これはクリーム製剤の油性分散相を形成する。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤および乳剤安定化剤は、特に、ツイン６０、スパン８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムを含む。薬剤の乳剤処方に使用される可能性のある多くの油への本活性化合物の溶解度が非常に低いため、製剤用の適切な油または脂肪の選択は、目的の化粧品的性質の達成に基づく。すなわち、クリーム剤は、チューブまたは他の容器からの漏出を回避するための適切な粘稠度を持つ、好ましくはべとべとせず、色がつかず、洗浄可能な製品であるとよい。直鎖または分岐鎖のモノ−またはジ塩基性アルキルエステル（例えば、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、または分岐鎖の混合物）を使用することができる。これらは、必要な性質に応じて、単独または組合せで使用することができる。あるいは、白色軟パラフィンおよび／または液体パラフィンまたは他の鉱物油のような高融点脂質を使用することができる。眼への局所投与に適した製剤は、活性成分が、適切な担体特に活性成分用の水性溶媒に溶解または懸濁されている、点眼薬も含む。この抗炎症性活性成分は、好ましくはこのような製剤中に、０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、そして特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。治療目的のために、本発明の化合物は普通、必要な投与経路に適切な１つまたはそれ以上の補助剤と組合わせられる。経口投与される場合本化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合して、次に投与に便利なように錠剤化またはカプセル化される。このようなカプセル剤または錠剤は、活性化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロース中に分散して提供するなど、放出制御処方を含有してもよい。非経口投与のための処方は、水性または非水性の等張性無菌注射液または懸濁剤の形であってよい。これらの液剤および懸濁剤は、経口投与用の処方における使用について言及した１つまたはそれ以上の担体または希釈剤を含む無菌粉末または顆粒から調製することができる。この化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または種々の緩衝液に溶解することができる。他の補助剤や投与の様式は、製薬分野で周知である。本発明を具体的な実施態様に関して記載したが、これらの実施態様の詳細は本発明を限定するものと解釈してはならない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 413/04 ２１３Ｃ０７Ｄ 413/04 ２１３ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ナガラジャン，スリニバサンアメリカ合衆国 63005 ミズーリ州チェスターフィールド，フォレストメドウズドライブ 16209 (72)発明者カーター，ジェフリーエス. アメリカ合衆国 63017 ミズーリ州チェスターフィールド，グラントレイドライブ 15321 (72)発明者ウィアー，リチャードエム. アメリカ合衆国 60044 イリノイ州レイクブラッフ，ヒッコリークレッセント 240 (72)発明者スティーレイ，マイクルエイ. アメリカ合衆国 60048 イリノイ州リバティービル，ジュニパーパークウェイ 502 (72)発明者コリンズ，ポールダブリュ. アメリカ合衆国 60015 イリノイ州ディアーフィールド，ホーソーンプレイス 1557 (72)発明者シーバート，カレンアメリカ合衆国 63146 ミズーリ州セントルイス，グリーンウォークドライブ 11930 (72)発明者グラネト，マシュージェイ. アメリカ合衆国 63146 ミズーリ州セントルイス，ボルテイアードライブ 1510 (72)発明者ザウ，ザイアンドンアメリカ合衆国 60202 イリノイ州エバンストン，ヒンマンアベニュー 855, アパートメント 715 (72)発明者パーティス，リチャードアメリカ合衆国 60201 イリノイ州エバンストン，ノイスストリート 221 (72)発明者ロジャーズ，ローランドエス．（故人) アメリカ合衆国 63021 ミズーリ州ボールウィン，トラゴクリークドライブ 755

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は、アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシル、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルキルチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキルアルキルチオ、アルコキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アラルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ハロ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ −シクロアルキルアルキルアミノ、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリール（ヒドロキシアルキル）、ハロアルキルスルホニルオキシ、アリールカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルチオアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、カルボキシアリールオキシアルキル、アルコキシカルボニルアリールオキシアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルチオアルキル、およびアルキルアミノカルボニルチオアルキルから選択され；Ｒ²は、アルキルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、およびアミノスルホニルから選択され；そしてＲ³は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロシクロから選択され、Ｒ³は、場合により、置換可能な位置で、アルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから独立に選択される、１つまたはそれ以上の基で置換されていてもよい（但し、Ｒ²−置換フェニル基がイソオキサゾールの３位にあるとき、Ｒ²は、アミノスルホニルである）］の化合物、または薬剤学的に許容しうるその塩。２．Ｒ¹が、ヒドロキシル、アミノ、低級アルキル、低級カルボキシアルキル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル、シアノ、低級アミノカルボニルアルキル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アラルコキシ、低級ヘテロアラルコキシ、低級シクロアルキルアルコキシ、低級アルキルチオ、低級アラルキルチオ、低級ヘテロアラルキルチオ、低級シクロアルキルアルキルチオ、低級アルコキシアルキル、低級アルコキシアルキルオキシアルキル、低級アラルコキシアルキル、低級アルキルチオアルキル、低級アラルキルチオアルキル、低級アルキルアミノアルキル、低級アリールオキシアルキル、低級アリールチオアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、５員または６員ヘテロシクロ、低級ヘテロシクロアルキル、低級アラルキル、ハロ、低級ハロアルキルスルホニルオキシ、低級アリール（ヒドロキシアルキル）、低級アルキルアミノ、低級アラルキルアミノ、低級Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、低級ヘテロアラルキルアミノ、低級Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアラルキルアミノ、低級Ｎ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアルキルアミノ、低級アリールカルボニルオキシアルキル、低級アルコキシカルボニルオキシアルキル、低級アルキルアミノカルボニルオキシアルキル、低級カルボキシアルコキシアルキル、低級カルボキシアリールオキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアリールオキシアルキル、低級アルコキシカルボニルチオアルキル、および低級アルキルアミノカルボニルチオアルキルから選択され；Ｒ²が、低級アルキルスルホニル、ヒドロキシルスルホニル、およびアミノスルホニルから選択され；そしてＲ³が、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｒ³は、場合により、置換可能な位置で、低級アルキルスルフィニル、低級アルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級ハロアルキル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アリールアミノ、低級アミノアルキル、ニトロ、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、および低級アルキルチオから独立に選択される、１つまたはそれ以上の基で置換されていてもよい、請求の範囲第１項記載の化合物；または薬剤学的に許容しうるその塩。３．Ｒ¹が、ヒドロキシル、低級アルキル、カルボキシル、ハロ、低級カルボキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アラルキル、低級アルコキシアルキル、低級アルコキシアルキルオキシアルキル、低級アラルコキシアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルスルホニルオキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アリール（ヒドロキシルアルキル）、低級カルボキシアルコキシアルキル、低級カルボキシアリールオキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアリールオキシアルキル、低級シクロアルキルおよび低級シクロアルキルアルキルから選択され；Ｒ²が、メチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、およびアミノスルホニルから選択され；そしてＲ³が、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールから選択され、Ｒ³は、場合により、置換可能な位置で、低級アルキルスルフィニル、低級アルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級ハロアルキル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アリールアミノ、低級アミノアルキル、ニトロ、ハロ、低級アルコキシ、アミノスルホニル、および低級アルキルチオから独立に選択される、１つまたはそれ以上の基で置換されていてもよい、請求の範囲第２項記載の化合物；または薬剤学的に許容しうるその塩。４．Ｒ¹が、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、クロロ、カルボキシル、カルボキシプロピル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシブチル、カルボキシペンチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、メトキシメチル、メトキシエチルオキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェニルエトキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ヒドロキシルメチル、ヒドロキシルプロピル、ヒドロキシルエチル、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシルエチル、カルボキシメトキシメチル、（４−カルボキシフェニル）オキシメチル、（４−メトキシカルボニルフェニル）オキシメチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘプチルプロピル、並びにベンジルおよびフェニルエチルから選択される低級アラルキル（ここで、フェニル環は、場合により、置換可能な位置で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、およびメトキシで置換されていてもよい）から選択され；Ｒ²が、メチルスルホニル、ヒドロキシスルホニル、およびアミノスルホニルから選択され；そしてＲ³が、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびフリルから選択され、Ｒ³は、場合により、置換可能な位置で、トリフルオロメトキシ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、メチレンジオキシ、アミノスルホニル、メチルチオ、エチルチオ、ブチルチオ、およびヘキシルチオから独立に選択される、１つまたはそれ以上の基で置換されていてもよい、請求の範囲第３項記載の化合物；または薬剤学的に許容しうるその塩。５．式（II）：［式中、Ｒ⁴は、ヒドロキシル、低級アルキル、カルボキシル、ハロ、低級カルボキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アラルキル、低級アルコキシアルキル、低級アルコキシアルキルオキシアルキル、低級アラルコキシアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルスルホニルオキシ、低級ヒドロキシルアルキル、低級アリール（ヒドロキシルアルキル）、低級カルボキシアルコキシアルキル、低級カルボキシアリールオキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアリールオキシアルキル、低級シクロアルキルおよび低級シクロアルキルアルキルから選択され；Ｒ⁵は、メチル、ヒドロキシ、およびアミノから選択され；そしてＲ⁶は、アリールおよび５〜６員ヘテロアリールから選択され、Ｒ⁶は、場合により、置換可能な位置で、低級アルキルスルフィニル、低級アルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級ハロアルキル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アリールアミノ、低級アミノアルキル、ニトロ、ハロ、低級アルコキシ、アミノスルホニル、および低級アルキルチオから独立に選択される、１つまたはそれ以上の基で置換されていてもよい］の化合物、または薬剤学的に許容しうるその塩。６．Ｒ⁴が、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、クロロ、カルボキシル、カルボキシプロピル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシブチル、カルボキシペンチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、メトキシメチル、メトキシエチルオキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェニルエトキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ヒドロキシルメチル、ヒドロキシルプロピル、ヒドロキシルエチル、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル、（４−カルボキシフェニル）オキシメチル、カルボキシメトキシメチル、（４−メトキシカルボニルフェニル）オキシメチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘプチルプロピル、並びにベンジルおよびフェニルエチルから選択される低級アラルキル（ここで、フェニル環は、場合により、置換可能な位置で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、およびメトキシで置換されていてもよい）から選択され；Ｒ⁶が、フェニルおよび３−ピリジルから選択され、Ｒ⁶は、場合により、置換可能な位置で、トリフルオロメトキシ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチル、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、メチレンジオキシ、メチルチオ、エチルチオ、ブチルチオ、およびヘキシルチオから独立に選択される、１つまたはそれ以上の基で置換されていてもよい、請求の範囲第５項記載の化合物；または薬剤学的に許容しうるその塩。７．以下の群よりなる化合物および薬剤学的に許容しうるその塩から選択される請求の範囲第６項記載の化合物：［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］−３−メチルブタン−１−酸；［［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］メトキシ］酢酸；４−［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ブタン酸；４−［５−シアノ−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−クロロ−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−フェニル−５−（トリフルオロメタンスルホンオキシ）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール− ４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（４−ブロモフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−ジフルオロメチル−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−ジフルオロメチル−３−（４−メチルシフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−ジフルオロメチル−３−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール；４−［３−（３−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール− ４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］メトキシ］安息香酸メチル；４−［［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール−５−イル］メトキシ］安息香酸；４−［５−エチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−フェニル−５−プロピルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−イソプロピル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−ブチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−イソブチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−シクロヘキシル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−ネオペンチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−シクロヘキシルメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（４−クロロフェニル）メチル−３−フェニルイソオキサゾール− ４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−クロロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホン酸；４−［３−フェニル−５−プロピルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホン酸；４−［５−メトキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニルイソオキサゾール−４ −イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４− イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−メチル−３−（３−ピリジル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４− イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニルイソオキサゾール −５−イル］カルボン酸；４−［５−ヒドロキシ−３−フェニル−４−イソオキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；５−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−イソオキサゾール；４−［３−フェニル−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロピル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；［３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イソオキサゾール；［４−［４−アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］酢酸；［４−［４−アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］プロパン酸；［４−［４−アミノスルホニル）フェニル］−３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル］プロパン酸エチル；［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］酢酸；および［４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］プロパン酸。８．４−［５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドである、請求の範囲第６項記載の化合物；または薬剤学的に許容しうるその塩。９．４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドである、請求の範囲第６項記載の化合物；または薬剤学的に許容しうるその塩。１０．式（III）：［式中、Ｒ⁷は、ヒドロキシル、低級アルキル、カルボキシル、ハロ、低級カルボキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アルコキシアルキル、低級カルボキシアルコキシアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルキルスルホニルオキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アリール（ヒドロキシルアルキル）、低級カルボキシアリールオキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアリールオキシアルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、および低級アラルキルから選択され；そしてＲ⁸は、ヒドリド、低級アルキルスルフィニル、低級アルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級ハロアルキル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アリールアミノ、低級アミノアルキル、ニトロ、ハロ、低級アルコキシ、アミノスルホニル、および低級アルキルチオから独立に選択される、１つまたはそれ以上の基である］の化合物、または薬剤学的に許容しうるその塩。１１．式（IV）：［式中、Ｒ⁹は、低級アルキル、低級カルボキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アルコキシアルキルオキシアルキル、低級ヒドロキシルアルキル、および低級アラルキルから選択され；Ｒ¹⁰は、ヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、および低級アルコキシから独立に選択される、１つまたはそれ以上の基であり、そしてＲ¹¹は、メチルおよびアミノから選択される］の化合物、または薬剤学的に許容しうるその塩。１２．Ｒ⁹が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ− ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、カルボキシプロピル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシブチル、カルボキシペンチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、メトキシエチルオキシメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、並びにベンジルおよびフェニルエチルから選択される低級アラルキル（ここで、フェニル環は、場合により、置換可能な位置で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、およびメトキシで置換されていてもよい）から選択され；Ｒ¹⁰が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ペントキシ、およびメチレンジオキシから独立に選択される、１つまたはそれ以上の基である、請求の範囲第１１項記載の化合物；または薬剤学的に許容しうるその塩。１３．以下の群よりなる化合物および薬剤学的に許容しうるその塩から選択される請求の範囲第１２項記載の化合物：４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−イソプロピル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−フェニル−３−プロピルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−５−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−ブチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−メチル−５−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（４−クロロフェニル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−メチル−５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−ヒドロキシメチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−（４−アミノスルホニルフェニル）−５−フェニル−イソオキサゾール− ３−酢酸；３−メチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−フェニルイソオキサゾール；４−［３−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；３−エチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−フェニルイソオキサゾール；４−［３−エチル−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−５−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−５−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−５−（２−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−エチルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エトキシエチルオキシメチル−５−フェニルイソオキサゾール−４ −イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−イソブチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−ベンジル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−（４−アミノスルホニルフェニル）−５−フェニル−イソオキサゾール− ３−プロパン酸；４−（４−アミノスルホニルフェニル）−５−フェニル−イソオキサゾール− ３−ブタン酸；４−（４−アミノスルホニルフェニル）−５−フェニル−イソオキサゾール− ３−ペンタン酸；および４−（４−アミノスルホニルフェニル）−５−フェニル−イソオキサゾール− ３−ヘキサン酸。１４．式（Ｖ）：［式中、Ｒ¹²は、ヒドリド、ハロ、低級ハロアルキル、低級アルコキシおよび低級アルキルから独立に選択される、１つまたはそれ以上の基であり；Ｒ¹³は、低級アルキル、低級カルボキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアルキルおよび低級アラルキルから選択され；そしてＲ¹⁴は、メチルおよびアミノから選択される］の化合物、または薬剤学的に許容しうるその塩１５．Ｒ¹²が、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ− ブチル、イソブチル、ペンチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ペントキシ、およびメチレンジオキシから独立に選択される、１つまたはそれ以上の基であり；Ｒ¹³が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、カルボキシプロピル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシブチル、カルボキシペンチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、並びにベンジルおよびフェニルエチルから選択される低級アラルキル（ここで、フェニル環は、場合により、置換可能な位置で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、およびメトキシで置換されていてもよい）から選択される、請求の範囲第１４項記載の化合物；または薬剤学的に許容しうるその塩。１６．以下の群よりなる化合物および薬剤学的に許容しうるその塩から選択される請求の範囲第１５項記載の化合物：４−［４−（４−クロロフェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；３−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−フェニルイソオキサゾール；４−［３−メチル−４−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；５−（４−アミノスルホニルフェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール− ３−プロパン酸；５−（４−アミノスルホニルフェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール− ３−ブタン酸；５−（４−アミノスルホニルフェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール− ３−ペンタン酸；５−（４−アミノスルホニルフェニル）−４−フェニル−イソオキサゾール− ３−ヘキサン酸；４−［３−エチル−４−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−イソプロピル−４−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−イソブチル−４−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−ベンジル−４−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−プロピル−４−フェニルイソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−メチル−４−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−４−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；４−［３−エチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；および４−［３−エチル−４−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド。１７．請求の範囲第１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６項記載の化合物のファミリーから選択される化合物、あるいは薬剤学的に許容しうるその塩の治療的に有効量からなる薬剤組成物。１８．被検体の炎症または炎症関連疾患の治療方法であって、請求の範囲第１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６項記載の化合物あるいは薬剤学的に許容しうるその塩を用いて、そのような疾患を有するかまたは罹りやすい被検体を治療する上記方法。１９．炎症の治療に使用するための、請求の範囲第１８項記載の方法。２０．炎症関連疾患の治療に使用するための、請求の範囲第１８項記載の方法。２１．炎症関連疾患は関節炎である、請求の範囲第２０項記載の方法。２２．炎症関連疾患は疼痛である、請求の範囲第２０項記載の方法。２３．炎症関連疾患は発熱である、請求の範囲第２０項記載の方法。