JPH11503748A - サクシンアミド誘導体類と金属タンパク質分解酵素阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents

サクシンアミド誘導体類と金属タンパク質分解酵素阻害剤としてのそれらの使用

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JPH11503748A
JPH11503748A JP8531572A JP53157296A JPH11503748A JP H11503748 A JPH11503748 A JP H11503748A JP 8531572 A JP8531572 A JP 8531572A JP 53157296 A JP53157296 A JP 53157296A JP H11503748 A JPH11503748 A JP H11503748A
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Abstract

(57)【要約】 Xが -COH2又は -CONHOH基であり; R4が、基-CHRxRy（RxとRyは、個々に任意に置換されるフェニル又は単環ヘテロアリール環で、任意に１つの結合又は C1-C4アルキレンもしくは C2-C4アルケニレン結合で互いに共有結合してもよい）であり; かつR1、R2、R3及びR5が明細書に定義される式(I)の化合物は、ヒト繊維芽細胞コラナゲナーゼ及び72KDaゼラチナーゼに比較して、ストロメリシン-1及びマトリリシンに選択的な阻害剤である。

Description

【発明の詳細な説明】 サクシンアミド誘導体類と金属タンパク質分解酵素阻害剤としてのそれらの使用 本発明は、治療上活性なヒドロキサム酸及びカルボン酸誘導体、それらの製造 方法、それらを含有する医薬組成物ならびに医療におけるそのような化合物の使 用に関する。特に、この化合物は、組織崩壊に関与する金属タンパク質分解酵素 阻害剤である。さらに、本発明の化合物の幾つかは、細胞からの腫瘍壊死因子の 放出阻害剤である。発明の背景 コラゲナーゼ、ストロメリシン及び／又はゼラチナーゼのような結合組織損傷 に関与する金属タンパク質分解酵素（「マトリクス金属タンパク質分解酵素」と して知られ、ここでは MMP類として略記される）の作用の阻害特性を有する化合 物は、組織損傷（例えば、慢性関節リューマチ、骨関節炎、骨粗しょう症のよう なオステオペニア(osteopenias)、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、表皮もしくは胃 潰瘍及び腫瘍の転移、浸潤ならびに生長）の関与する症状の治療又は予防に有望 であると考えられている。また、MMP阻害剤は、例えば多発性硬化症のような髄 鞘崩壊に関与する疾病を含む壊死性炎症疾病の治療にも、乾癬、増殖性網膜症、 血管新生性緑内障、眼性腫瘍、線維性血管腫及び血管腫のみならず関節炎症状及 び充実性腫瘍生長を含む脈管 形成依存性疾患の管理にも有望である。しかしながら、個々の MMP類の相対的な 効果は、上記疾患のいずれでもまだ十分に理解されていない。 金属タンパク質分解酵素は、亜鉛(II)イオン部位が構造中に存在することで特 徴づけられる。現在、ヒト繊維芽細胞コラゲナーゼ(タイプI)、PMN-コラゲナー ゼ、72kDa-ゼラチナーゼ、92kDa-ゼラチナーゼ、ストロメリシン-1、ストロメリ シン-2及びPUMP-1を含む金属タンパク質分解酵素群の存在することが知られてい る(J.F.Woessner，FASEB J．1991，5，2145-2154)。多くの公知の MMP阻害剤は 、天然に存在するアミノ酸ベースのペプチド誘導体であり、コラーゲン分子中の 開裂部位の類似体である。チャップマンらによる論文(J.Med.Chem，1993，36，4 293-4301)は、一連のN-カルボキシアルキルペプチドにおける一般的な構造／活 性についての知見を幾つか報告している。他の公知の MMP阻害剤は、構造におい てペプチドであるというよりむしろ、疑似ペプチド又はペプチド様とみなすほう がより適切であると考えられる。このような化合物は、通常 MMP中の亜鉛(II)部 位に結合し得る官能基を有し、公知の分類には、亜鉛結合基がヒドロキサム酸、 カルボン酸、スルフィドリル及び酸素化リン基（例えば、ホスフィン酸及びアミ ノホスホン酸を含むホスホンアミデート）であるものが含まれる。 疑似ペプチド又はペプチド様 MMP阻害剤の２つの公知の群は、その亜鉛結合基 としてそれぞれヒドロキサム酸基とカルボキシル基を有する。少数の例外を除い て、そのような公知の MMP類 は、構造式(I)で示され得る ［式中、Xは亜鉛結合のヒドロキサム酸(-CONHOH)又はカルボン酸(-COOH)基であ り、基R1〜R5はそのような化合物の特定の先行技術の開示に伴って変化する］。 このような構造を開示する特許公報の例を以下に示す。 このような化合物において、亜鉛結合基及び置換基R1、R2ならびにR3のバリエ ーションは、金属タンパク質分解酵素の相対的な阻害にかなり影響していること が当該分野で一般的に理解されている。基 Xは、活性部位中の亜鉛(II)イオンに 結合することによって金属タンパク質分解酵素と相互作用すると考えられている 。一般に、ヒドロキサム酸基は、様々な金属タンパク質分解酵素に対する阻害活 性に関してカルボン酸基より好ましい。しかしながら、他の置換基と組合わさっ たカルボン酸基は、ゼラチナーゼを選択的に阻害することができる（EP-489,577 -A号）。R1、R2及びR3基は、天然の酵素基質に対しておのおのP1、P1'及び P2' アミノ酸側鎖結合部位を占有すると信じられている。より大きいR1置換基はスト ロメリシンに対する活性を増加させ、R2における(C1-C6)アルキル基（例えばイ ソブチル）は、コラゲナーゼに対する活性に好ましいが、R2のフェニルアルキル 基（例えばフェニルプロピル）は、他の金属タンパク質分解酵素よりもゼラチナ ーゼに対して選択性を有し得ることが立証 されている。 異なる臨床疾患症状を介在する MMPの様々なタイプのそれぞれの正確な役割は 、現在は理解されていない。しかし、幾つかの臨床上の目的に個々の MMPタイプ が他よりも大きな原因となり得ることが立証されている。１つの MMPタイプで主 に介在される症状の治療には、選択的に MMPを阻害するか、又は少なくとも他の MMPタイプより MMP阻害剤としてかなり強力な MMP阻害剤を使用することが明ら かに望ましい。 腫瘍壊死因子（ここで‘TNF’として略記）は、細胞に結合した28KDの前駆体 として最初に産生されるサイトカインである。それは、生体内で多くの有害な作 用を媒介できる活性な、17kDの形態で放出される。動物又はヒトに投与すると、 急性感染及びショック症状で認められる作用に類似した炎症、発熱、心血管作用 、出血、血液凝固及び急性相反応を引き起こす。また、慢性投与は、悪液質と食 欲不振を生じる。過剰な TNFの蓄積は、致死になり得る。 特異的な抗体での TNF作用のブロッキングが、急性感染、ショック症状、移植 片対宿主反応及び自己免疫疾患に有益であることは、動物モデルの研究から多く 立証されている。また、TNFは、幾つかの骨髄腫とリンパ腫の自己分泌生長因子 であり、これらの腫瘍患者で通常の造血を阻害することができる。 したがって、TNFの産生又は作用を阻害する化合物は、多くの炎症、感染、免 疫性又は悪性疾患の治療もしくは予防に有望であると考えられる。これらは、敗 血性ショック、血動性ショ ック及び敗血症候群、後虚血性再灌流障害、マラリア、クローン疾患、ミコバク テリア感染、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維性疾患、悪液質、移植拒否、癌 、自己免疫疾患、慢性関節リューマチ、多発性硬化症、放射線損傷、OKT3又はCA MPATH-1のような免疫抑制モノクローナル抗体の投与による毒性、及び高酸素歯 槽障害を含むが、これらに限定されない。 過剰なTNFの産生は、MMPの媒介する組織崩壊によっても特徴づけられる幾つか の疾患又は症状で認められるので、MMP類と TNFの産生をともに阻害する化合物 は、両機構が関与する疾患又は症状の治療もしくは予防に特に有用であるかもし れない。 上述のとおり、MMP阻害剤は、ヒドロキサム酸又はカルボン酸の亜鉛結合基を 有するものが提案されている。以下の特許公報は、ヒドロキサム酸ベース及び／ 又はカルボン酸ベースの MMP阻害剤を開示している： US 4599361号 （サール） EP-A-0236872号 （ロッシュ） EP-A-0274453号 （ベロン） WO 90/05716 号 （ブリティッシュバイオ- テクノロジー） WO 90/05719 号 （ブリティッシュバイオ- テクノロジー） WO 91/02716 号 （ブリティッシュバイオ- テクノロジー） EP-A-0489577号 （セルテック） EP-A-0489579号 （セルテック） EP-A-0497192号 （ロッシュ） WO 92/13831 号 （ブリティッシュバイオ- テクノロジー） WO 92/17460 号 （スミスクラインビーチャム） WO 92/22523 号 （リサーチコーポレーションテクノロジ ーズ） WO 93/09090 号 （山之内） WO 93/09097 号 （三共） WO 93/20047 号 （ブリティッシュバイオ- テクノロジー） WO 93/24449 号 （セルテック） WO 93/24475 号 （セルテック） EP-A-0574758号 （ロッシュ） EP-A-0575844号 （ロッシュ） WO 94/02446 号 （ブリティッシュバイオテック） WO 94/02447 号 （ブリティッシュバイオテック） WO 94/21612 号 （大塚） WO 94/21625 号 （ブリティッシュバイオテック） WO 94/24140 号 （ブリティッシュバイオテック） WO 94/25434 号 （セルテック） WO 94/25435 号 （セルテック） WO 95/04033 号 （セルテック） WO 95/04735 号 （シンテックス） WO 95/04715 号 （カネボウ）発明の要旨 疑似ペプチド又はペプチド様 MMP阻害剤は、コラゲナーゼ（例えばヒト繊維芽 細胞コラゲナーゼ）とゼラチナーゼ（例えば 72KDaゼラチナーゼ）よりも、スト ロメリシン（例えばストロ メリシン-1）及びマトリリシン(matrilysin)に対して選択的に活性であり、当該 分野の部分を形成していない。このような化合物は、コラゲナーゼとゼラチナー ゼよりむしろ、ストロメリシン-1及びマトリリシンで主に媒介される疾患ならび に症状のより正確で直接的な治療を可能にする価値を有するだろう。 この発明は、R4置換基が、基-CHRxRy（RxとRyは、個々に任意に置換されるフ ェニル又は単環ヘテロアリール環で、１つの結合又は C1-C4アルキレンもしくは C2-C4アルケニレン結合で互いに共有結合していてもよい）であることを主に特 徴とする、Xがヒドロキサム酸又はカルボン酸基の上記の式(I)の化合物の群を利 用可能にするものである。このような化合物は、ヒト繊維芽細胞コラゲナーゼと 72KDaゼラチナーゼよりもストロメリシン-1とマトリリシンの選択的な阻害剤で あり、つまりヒト繊維芽細胞コラゲナーゼと 72KDaゼラチナーゼよりもストロメ リシン-1の阻害剤としてかなり活性である。発明の詳細な説明 本発明は、一般式Ｉの化合物 ［式中、 X は -COH2又は -CONHOH基であり； R1は(C1-C6)アルキル;(C2-C6)アルケニル; フェニル; 置換フェニル; フェニル( C1-C6)アルキル; 置換フェニル(C1-C6)ア ルキル; ヘテロシクリル; 置換ヘテロシクリル; ヘテロシクリル(C1-C6)アルキ ル; 置換ヘテロシクリル(C1-C6)アルキル; 基BSOnA-｛nは０、１又は２であり、 Bは水素又は(C1-C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、(C1- C6)アシル、フェナシル又は置換フェナシル基であり、かつ Aは(C1-C6)アルキル を示す｝; アミノ; 保護アミノ; アシルアミノ; OH; SH;(C1-C6)アルコキシ;(C1 -C6)アルキルアミノ; ジ(C1-C6)アルキルアミノ;(C1-C6)アルキルチオ; アリー ル(C1-C6)アルキル; アミノ(C1-C6)アルキル; ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メ ルカプト(C1-C6)アルキル又はカルボキシ(C1-C6)アルキル｛アミノ、ヒドロキシ 、メルカプト又はカルボキシル基は任意に保護されるか、又はカルボキシル基が アミド化される｝; カルバモイル、モノ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低 級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）アミノ又はカルボキシ低級アル カノイルアミノで置換される低級アルキルであり； R2は(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル(C1-C6 )アルキル、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、シクロアルキル(C1-C6)アルキル 又はシクロアルケニル(C1-C6)アルキル基であり、そのいずれか１つが、(C1-C6) アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-OCH2Ph(フェニル基は任意に置換されてもよい) 、-S(C1-C6)アルキル、ハロ及びシアノ(-CN)から選択される１以上の置換基で任 意に置換されてもよく； R3は、いずれかの官能基が保護されていてもよい天然又は非天然のαアミノ酸の 特徴的な基であり； R4は、基-CHRxRy（RxとRyは、個々に任意に置換されるフェニル又は単環ヘテロ アリール環で、１つの結合又は C1-C4アルキレンもしくは C2-C4アルケニレン結 合で互いに共有結合してもよく、そのどちらかにO又はS原子が介在してもよい） であり、 R5は、水素又は(C1-C6)アルキル基］ 又はそれらの塩、水和物又は溶媒化物を提供するものである。 ここで用いられる用語‘(C1-C6)アルキル’又は‘低級アルキル’は、1〜6 の 炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル分子を意味し、例えばメチル、 エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブ チル、ペンチル及びヘキシルを含む。 用語‘C1-C4アルキレン結合’は、以下の二価の分子、つまり -CH2-、-CH2CH2 -、-CH2CH2CH2-又は-CH2CH2CH2CH2-の１つを意味する。 用語‘(C2-C6)アルケニル’は、E又はZのどちらかの立体化学が適用できる少 なくとも１つの二重結合を有する 2〜6 の炭素原子を有する直鎖もしくは分技鎖 のアルケニル分子を意味する。この用語は、例えばビニル、アリル、1-ならびに 2-ブテニル及び2-メチル-2-プロペニルを含む。 用語‘C2-C4アルケニレン結合’は以下の二価の分子、つまり -CH=CH-、-CH=C HCH2-、-CH2CH=CH-又は -CH=CHCH2CH2-、CH 2 CH=CHCH2-、-CH2CH2CH=CH- 又は-CH=CHCH=CH-の１つを意味する。 用語‘シクロアルキル’は、3〜8 の炭素原子を有する飽和脂環分子を意味し 、例えばシクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロペンチル、 シクロブチル及びシクロプロピルを含む。 用語‘シクロアルケニル’は、4〜8 の炭素原子を有する不飽和脂環分子を意 味し、例えばシクロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロヘプテニル、シクロ ペンテニル及びシクロブテニルを含む。5〜8 の炭素原子のシクロアルケニル環 の場合に、環は１以上の二重結合を含んでいてもよい。 限定されない用語‘ヘテロシクリル’又は‘ヘテロサイクリック’は、(i)S、 N及びOから選択される１以上のヘテロ原子を含み、かつ任意にベンゼン環に融合 する 5〜7 員の複素環式環を意味し、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イ ミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジ ニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル 、ベンズイミダゾリル、マレイミド、サクシンイミド、フタルイミド、1,2-ジメ チル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアゾリジン-4-イル、3,4,4-トリメチル-2,5-ジオ キソ-1-イミダゾリジニル、2-メチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾール-4- イル、3-メチル-2,4,5-トリオキソ-1-イミダゾリジニル、2,5-ジオキソ-3-フェ ニル-1-イミダゾリジニル、2-オキソ-1-ピロリジニル、2,5-ジオキソ-1-ピロ リジニル又は2,6-ジオキソピペリジニル、又は(ii)ナフタタルイミド（つまり、 1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-ベンズ[f]イソインドール-2-イル）、1,3-ジヒ ドロ-1-オキソ-2H-ベンズ[f]イソインドール-2-イル、1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキ ソ-2H-ピロロ[3,4-b]キノリン-2-イル又は2,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-1H-ベン ズ[d,e]イソキノリン-2-イル基を含む。 用語‘単環ヘテロアリール’は、１以上のヘテロ原子を含む 5〜7 員の置換又 は非置換の芳香族複素環を意味する。このような環の例として、チエニル、フリ ル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソ チアゾリル、トリゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピ リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルがある。 この明細書で特に断りがなければ、ここでいかなる部分にも適用される用語‘ 置換’は、そのそれぞれが個々に(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロ キシ、メルカプト、(C1-C6)アルキルチオ、アミノ、ハロ（フッ素、塩素、臭素 及びヨウ素を含む）、ニトロ、トリフルオロメチル、-COOH、-CONH2、-CN、-COO RA又は-CONHRARA［RAは(C1-C6)アルキル基又は天然のαアミノ酸残基］である４ までの置換基で置換されることを意味する。 用語‘天然のαアミノ酸の特徴的な基’は、以下のアミノ酸: グリシン、アラ ニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプ トファン、セリン、スレオ ニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジ ン、アルギニン、グルタミン酸及びアスパラギン酸の-CH(NH2)(COOH)分子に結合 する特徴的な側鎖を意味する。 官能置換基、例えばアミノ、カルボキシル、ヒドロキシ、メルカプト、グアニ ジル、イミダゾリル又はインドリル基を特徴的な側鎖に含む天然のαアミノ酸は 、アルギニン、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、トリプトファン、ヒス チジン、セリン、スレオニン、チロシン及びシステインを含む。本発明の化合物 のR3がそれら側鎖の１つである時に、官能置換基は任意に保護されてもよい。 天然のαアミノ酸の側鎖における官能置換基に関連して用いられる用語‘保護 ’は、実質的に非官能性のこのような置換基の誘導体を意味する。この意味で、 保護アミノ基はアミド及びアシルアミノを含み、保護ヒドロキシ又はメルカプト 基はエーテル及びチオエーテルを含み、保護カルボキシル基はエステルを含み、 かつイミダゾリル、インドリル又はグアニジル基はt-ブトキシカルボニル誘導体 として保護されてもよい。これらは当該分野で公知の多くの保護誘導体の例にす ぎず、他は当業者に公知のものであるだろう。 本発明の化合物の塩は、生理学的に受容な酸付加塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、 硫酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ク エン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸及びマレイン酸塩を含む。 また、塩 は、塩基例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩と形成し ていてもよい。 本発明の化合物には、不斎炭素原子が存在するために幾つかのキラル中心があ る。幾つかの不斎炭素原子の存在により、各キラル中心に R又はS 立体化学を有 する多くのジアステレオマーが生じる。この明細書で、一般式(I)及び（特に限 定しない限り）全ての他の式は、すべてこのような立体異性体及びそれの混合物 （例えばラセミ混合物）を含むものと解されるべきである。 本発明の化合物において、好ましい立体化学は一般に以下のとおりである： R1及びX 基を有するC 原子 -S、 R2基を有するC 原子 -R、 R3基を有するC 原子 -S、 Rx及びRy基を有するC 原子 -R又はS 但し、上記配置が優勢の混合物もまた考えられる。 上述のとおり、本発明の化合物は、主として基R4の独自性により上述の先行特 許公報に開示される化合物と区別される。したがって、基R1、R2、R3及びR5は、 上述の先行特許公報のいずれかに開示される化合物の相当する位置に開示されて いる基のいずれかであってもよい。前述の通則に限定せず、以下の置換基R3の群 は、先行化合物の対応する位置に開示されており、このために本発明の化合物の 使用に好適なR3基である： (C1-C6)アルキル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、ベンジル オキシベンジル、(C1-C6)アルコキシベンジル又はベンジルオキシ(C1-C6)アルキ ル基; 及び いずれかの官能基が保護されていてもよく、いずれかのアミノ基がアシル化さ れていてもよく、かつ存在するいずれかのカルボキシル基がアミド化されていて もよい天然のαアミノ酸の特徴的な基; 及び 基-[AlK]nR6 [Alkは、１以上の-O-又は-S-原子又は-N(R7)基｛R7は水素原子 又は(C1-C6)アルキル基｝が任意に介在する(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルケ ニル基であり、nは０又は１であり、かつR6は任意に置換されたシクロアルキル 又はシクロアルケニル基である];及び 式-OCH2COR8の基によってフェニル環に置換されるベンジル基[R8は水酸基、ア ミノ、(C1-C6)アルコキシ、フェニル(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルアミ ノ、ジ((C1-C6)アルキル)アミノ、フェニル(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ酸残 基又はその酸ハライド、エステル又はアミド誘導体、アミド結合を介して結合す る該残基、グリシン、α又はβアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フ ェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイン 、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、 グルタミン酸及びアスパラギン酸から選択される該アミノ酸];及び 複素環式環がハロ、ニトロ、カルボキシ、(C1-C6)アルコキシ、シアノ、(C1-C6 )アルカノイル、トリフルオロメチル(C1- C6)アルキル、ヒドロキシ、ホルミル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1- C6)アルキルアミノ、メルカプト、(C1-C6)アルキルチオ、ヒドロキシ(C1-C6)ア ルキル、メルカプト(C1-C6)アルキル又は(C1-C6)アルキルフェニルメチルでモノ - 又はジ- 置換されるか又は置換されないヘテロサイクリック(C1-C6)アルキル 基。 また、R3は基-CRaRbRc [Ra、Rb及びRcのそれぞれが、個々に水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニ ル、(C2-C6)アルキニル、フェニル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキルで あり、但し Ra、Rb及びRcが全て水素ではない; 又は Rcが水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェ ニル(C1-C6)アルキル又は(C3-C8)シクロアルキルであり、それらが結合する炭素 原子と共に RaとRbが、3〜8 員のシクロアルキル又は5-、6-員の複素環式環を形 成する; 又は それらが結合する炭素原子と共に Ra、Rb及びRcが、３員環（例えばアダマン チル）を形成する；又は RaとRbが、個々に(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル 、フェニル(C1-C6)アルキル、又はRcが水素以外の以下で定義される基、又はそ れらが結合する炭素原子と共にRaとRbが、3〜8 員のシクロアルキル又は 3〜8 員の複素環式環を形成し、かつRcが水素、-OH、-SH、ハロゲン、-CN、-CO2H、(C1 -C4)パーフルオロアルキル、-C H2OH、-CO2(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-O(C2-C6)アルケニル、-S(C1 -C6)アルキル、-SO(C1-C6)アルキル、SO2(C1-C6)アルキル、-S(C2-C6)アルケニ ル、-SO(C2-C6)アルケニル、-SO2(C2-C6)アルケニル又は基-Q-W｛Qは１つの結合 又は -O-、-S-、-SO-又は-SO2-を示し、Wはフェニル、フェニルアルキル、(C3-C8 )シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキルアルキル、(C4-C8)シクロアルケニル 、(C4-C8)シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアル キル基であり、基Wは水酸基、ハロゲン、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C6)アルキル、-C ONH2、-CONH(C1-C6)アルキル、-CONH(C1-C6アルキル)2、-CHO、-CH2OH、(C1-C4) パーフルオロアルキル、-O(C1-C6)アルキル、-S(C1-C6)アルキル、-SO(C1-C6)ア ルキル、-SO2(C1-C6)アルキル、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)アルキル、-N((C1-C6) アルキル)2、-NHCO(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2 -C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルケニル、フェニ ル又はベンジルから個々に選択される１以上の置換基によって任意に置換されて もよい｝]であってもよい。 本発明の化合物の基R1、R2、R3、R4及びR5に関して、より詳しくは： 詳しくは、R1基の例は、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、アリル、 チエニルスルファニルメチル、チエニルスルフィニルメチル、チエニルスルホニ ルメチル及びフタルイミドメチルを含む。現在好ましいのは、R1がヒドロキシル 、メトキ シ、アリル又はフタルイミドメチルの化合物である。 詳しくは、R2基の例は、イソブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、 n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、シクロヘキシルプロピル、フェニルプロピル 、フェニルプロペニル、4-クロロフェニルプロピル、4-メチルフェニルプロピル 、4-メトキシフェニルプロピル、ピリジン-4- イルプロピル、フェニルブチル、 ベンジルオキシブチル、プロピルオキシメチル及びプロピルスルファニルを含む 。現在好ましいのは、R2がイソブチル、n-オクチル、n-デシル、フェニルプロピ ル又はフェニルプロペニルの化合物である。R2基のバリエーションは、ヒト繊維 芽細胞コラゲナーゼと 72KDaゼラチナーゼのみならず、マトリリシンに比較して 、得られた化合物のストロメリシン-1選択性を強化し得る。例えば、約７個の炭 素原子当量より多い長さの鎖を有する基R2（例えばn-オクチル又はそれより長い もの）は、より短いR2基（例えばイソブチル）より、このようなストロメリシン -1の選択性に好ましい。 詳しくは、R3基の例は、ベンジル、イソブチル又はt-ブチル、1-ベンジルチオ -1-メチルエチル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル及び1-メルカプト-1-メチルエ チルを含む。現在好ましいのは、R3がt-ブチル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル 又は1-メルカプト-1-メチルエチルの化合物である。 R4は基-CHRxRyであり、RxとRy基の例は、任意に置換されるフェニル、チエニ ル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリ ル、イソチアゾリル、 トリゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、 ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルを含む。特にRxとRy基の例は、フェ ニル、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-ピリジル及び4-クロロフェ ニルを含む。また、RxとRy基は、１つの結合又は C1-C4アルキレンもしくは C2- C4アルケニレン結合で互いに共有結合していてもよく、このように結合したRxと Ry基の例は、R4が任意に置換される9-H-フルオレン-9-イル基である場合を含む 。 詳しくは、R5基の例は、水素、メチル及びエチルを含む。現在好ましいのは、 R5が水素の化合物である。 本発明の化合物の特別な例は： N4-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-2S,N1-ジヒド ロキシ-3R-イソブチル-サクシンアミド、N4-[1S-(9H-フルオレン-9-イルカルバ モイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-2S,N1-ジヒドロキシ-3R-イソブチル-サクシン アミド、 N4-(1S-｛[(4-クロロ-フェニル)-フェニル-メチル]-カルバモイル｝-2,2-ジメチ ル-プロピル)-2R,N1-ジヒドロキシ-3R-イソブチル-サクシンアミド、 N4-(1S-｛[(4-フルオロ-フェニル)-フェニル-メチル]-カルバモイル｝-2,2-ジメ チル-プロピル)-2S,N1-ジヒドロキシ-3-イソブチル-サクシンアミド、 N4-(1S-｛[(2-フルオロ-フェニル)-フェニル-メチル]-カルバモイル｝-2,2-ジメ チル-プロピル)-2S,N1-ジヒドロキシ-3 R-イソブチル-サクシンアミド、 N4-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル]-2S, N1-ジヒドロキシ-3R-イソブチル-サクシンアミド、 N4-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカル バモイル]-2S-メトキシ-5R-メチル-ヘキサン酸、 N4-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル]-2S, N1-ジヒドロキシ-2-イソブチル-3R-メトキシ-サクシンアミド、 N4-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-2S,N1-ジヒド ロキシ-3R-(3-フェニル-アリル)-サクシンアミド、 N4-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-2S,N1-ジヒド ロキシ-3R-(3-フェニル-プロピル)-サクシンアミド、 N4-｛1S-[(ジ-ピリジン-2-イル-メチル)-カルバモイル]-2,2-ジメチル-プロピル ｝-2S,N1-ジヒドロキシ-3R-イソブチル-サクシンアミド、 2S-アリル-N4-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-N1 -ヒドロキシ-3R-イソブチル-サクシンアミド、及び 2S-アリル-N4-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-N1 -ヒドロキシ-3R-オクチル-サクシンア ミド 及びそれらの塩、溶媒化物又は水和物である。 Xがヒドロキサム酸基 -CONHOHである本発明の化合物は、Xがカルボン酸基 -CO OHである本発明の相当する化合物又は相当する保護されたヒドロキサム酸誘導体 から製造してもよい。本発明の別の態様をなすその方法は： (a)一般式(II) ［式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、ヒドロキシルアミン、O-保護ヒドロキシルア ミン、N,O-二保護ヒドロキシルアミン又はその塩と潜在的に反応性であるR1、R2 、R3、R4及びR5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応から保護 され得る以外は一般式(I)と同意義である］の酸又はその活性誘導体をヒドロキ シルアミン、O-保護ヒドロキシルアミン又はN,O-二保護ヒドロキシルアミン又は その塩と反応させ、次いで得られたヒドロキサム酸分子及びR1、R2、R3、R4なら びにR5におけるいずれかの保護置換基からいずれかの保護基を除去する; 又は (b)式(IIb) ［式中、R1、R2、R3、R4及びR5は一般式(I)と同意義であり、 R14はアミノ保護基及び R15は水酸基保護基である］の二保護ヒドロキサム酸誘 導体を脱保護することからなる。 方法(a)のため、ペンタフルオロフェニル、ヒドロキシサクシニル又はヒドロ キシベンゾトリアゾリルエステルのような活性誘導体への(II)の変換は、脱水剤 、例えばジシクロヘキシルジカルボジミド(DCC)、N,N-ジメチルアミノプロピル- N'-エチルカルボジイミド(EDC)又は2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒ ドロキノリン(EEDQ)の存在下、適当なアルコールとの反応によってなし得る。 上述した保護基は、例えばペプチド化学の技術からそれ自体よく知られている 。アミノ基は、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル又はアセチル 基により、あるいはフタルイミド基の形態でしばしば保護される。ヒドロキシ基 は、t-ブチル又はベンジルエーテルのような容易に開裂可能なエーテル又はアセ テートのような容易に開裂可能なエステルとしてしばしば保護される。カルボキ シ基は、t-ブチル又はベンジルエステルのような容易に開裂可能なエステルとし てしばしば保護される。 上記の方法(a)で用いるO-保護ヒドロキシルアミンの例は、O-ベンジルヒドロ キシルアミン、O-4-メトキシベンジルヒドロキシルアミン、O-トリメチルシリル ヒドロキシルアミン及び O-tert-ブトキシカルボニルヒドロキシルアミンを含む 。 上記の方法(a)で用いるN,O-二保護ヒドロキシルアミンの例は、N,O-ビス（ベ ンジル）ヒドロキシルアミン、N,O-ビス(4- メトキシベンジル)ヒドロキシルアミン、N-tert-ブトキシカルボニル-O-tert-ブ チルジメチルシリルヒドロキシルアミン、N-tert-ブトキシカルボニル-O-テトラ ヒドロピラニルヒドロキシルアミン及びN,O-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ヒ ドロキシルアミンを含む。 方法(b)に適切な保護基R14とR15は、ベンジル及び置換ベンジル（例えば、４- メトキシベンジル）である。そのような保護基は水素分解により除去されるが、 4-メトキシベンジル基は酸加水分解によっても除去できる。 化合物(I)のR1がヒドロキシである特定の場合の方法(a)において、特に有用な 技術はヒドロキシルアミンと式(IIa) ［式中、基R12及びR13はジオキサロン形成試薬から誘導され、例えば水素、アル キル、フェニル又は置換フェニルであってもよい］のジオキサロンとの反応であ る。ジオキサロン環は、ヒドロキシルアミンとの反応で開環され、式(I)の所望 のヒドロキサム酸誘導体を生じる。 Xがカルボン酸基-COOHである本発明の化合物は、式(III)の酸又はその活性誘 導体を式(IV)のアミン ［式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、カップリング反応と潜在的に反応性であるR1 、R2、R3、R4及びR5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応から 保護される以外は一般式(I)と同意義であり、R11はヒドロキシ保護基を示す］と カップリングさせ、次いで保護基 R11及びR1、R2、R3、R4ならびにR5からいずれ かの保護基を除去することからなる方法により製造してもよい。 式(IIb)の化合物は、式(IIIa)の酸又はその活性誘導体を式(IV)のアミン ［式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、カップリング反応と潜在的に反応性であるR1 、R2、R3、R4及びR5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応から 保護される以外は一般式(I)と同意義であり、R14はアミノ保護基であり、かつ R15 は上記の式(IIb)と関連して言及される水酸基保護基である］と反応させ、次 いでR1、R2、R3、R4及びR5からいずれかの保護基を除去することからなる方法に より製造してもよい。 酸(III)及び(IIIa)の活性誘導体は、ペンタフルオロフェニルエステルのよう な活性エステル、酸無水物及び塩化物のような酸ハライドを含む。適切なヒドロ キシ保護基R11は、当該分野で公知の保護基から選択され得る。 式(IV)のアミン中間体は、公知の化合物であるか又は公知のアミノ酸原料物質 ならびに式HNR4R5のアミンから標準的な方法を用いて製造してもよい。これらの アミンHNR4R5が市販されていない場合には、相当するケトン類から二工程で製造 してもよい(W.R.Roarkら、Bioorg.Med.Chem．3，29-39(1995))。 化合物(III)又は(IIIa)のR1がヒドロキシである特別な場合に、それは、化合 物(III)又は(IIIa)ならびに(IV)のカップリングのあいだに保護されてもよい。 化合物(III)のR1がヒドロキシである場合に、特に有用な技術は、式(V)： ［式中、基R12とR13は、ジオキサロン形成試薬から誘導され、例えば水素、アル キル、フェニル又は置換フェニルであってもよい］のジオキサロンとしての２つ のヒドロキシ基の同時保護であってもよい。 上述のように、式(I)の化合物は、MMP類、特にストロメリシン及びマトリリシ ン阻害剤として活性であるのでヒト又は家畜用医薬に有用である。 したがって、別の態様において、この発明は、式(I)の化合物と医薬学的又は 獣医学的に受容な賦形剤もしくは担体からなる医薬又は獣医用組成物に関する。 本発明のこの態様には、組成物が経口投与に適応することを特徴とする、式(I) の化合物 と医薬又は獣医学的に受容な賦形剤もしくは担体とからなる医薬又は獣医用組成 物が含まれる。 一般式(I)の化合物は、組成物中に１以上の賦形剤又は担体と１以上存在して もよい。 本発明に係る化合物は、それらの薬物動態特性と矛盾しないいずれかの経路に よる投与用に製造してもよい。経口投与し得る組成物は、錠剤、カプセル剤、粉 末剤、顆粒剤、ロゼンジ、液体又はゲル製剤、例えば経口用、局所用あるいは無 菌非経口用容液又は懸濁剤のような形態をとっていてもよい。経口投与用の錠剤 及びカプセル剤は単位服用形態であり、結合剤のような従来の賦形剤（例えばシ ロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント又はポリビニルピ ロリドン）；充填剤（例えば乳糖、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム 、ソルビトール又はグリシン）；錠剤用滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム 、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ）；崩壊剤（例えばバレイショ澱 粉）又は受容な湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などを含んでいてもよ い。錠剤は、通常の製薬の実際で周知の方法で被覆してもよい。経口液体製剤は 、例えば水性又は油性の懸濁剤、溶液、乳濁剤、シロップ又はエリキシルの形態 をとっていてもよく、使用前に水又は他の適切な賦形剤と再形成する乾燥製品と して提供してもよい。こうした液体製剤は、懸濁剤のような従来の添加剤（例え ばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン 水添加食用脂）；乳化剤（例えばレシチン、 ソルビタンモノオレエート又はアラビアゴム）；（食用脂を含んでいてもよい） 非水性賦形剤（例えばアーモンド油、分画ココヤシ油又はグリセリン、プロピレ ングルコール又はエチルアルコールのような油性エステル）；保存剤（例えばメ チル又はプロピルp-ヒドロキシ安息香酸塩又はソルビン酸）、及び所望により従 来の着香剤又は着色剤を含んでいてもよい。 経口投与に関する服用単位は、本発明の化合物を約 1〜250mg 、例えは約 5〜 50mg含有していてもよい。 皮膚に局所的に投与する場合は、薬剤はクリーム、ローション又は軟膏の形態 をとっていてもよい。薬剤として用いることができるクリーム又は軟膏製剤は、 当該分野において周知の通常製剤であり、例えば英国薬局方のような製薬学の標 準的なテキストに記載されている。 眼に局所的に適用する場合は、薬剤は適切な無菌水性又は非水性賦形剤の溶液 又は懸濁剤の形態をとっていてもよい。添加剤、例えはメタ重亜硫酸ナトリウム 又はエデア酸ジナトリウムのような緩衝剤；酢酸フェニル第二水銀又は硝酸フェ ニル第二水銀、ベンザルコニウムクロライド又はクロロヘキシジンのような殺菌 剤及び防菌剤含む保存剤ならびにハイプロメースのような粘稠剤を包含してもよ い。 局所用途の場合の服用量は、当然に治療面積の大きさにより異なる。眼の場合 は、各１回につき薬剤10〜100mg が代表的である。 また、活性成分は、無菌媒体において非経口的に投与しても よい。用いる賦形剤と濃度により、薬剤を賦形剤に懸濁させるか、又は溶解させ てもよい。局部麻酔剤、保存剤及び緩衝剤のようなアジュバントは賦形剤に溶解 させるのが有用である。 慢性関節リューマチの治療に用いる場合は、経口投与又は疾患のある関節への 関節内注射により薬剤を投与することができる。 以下の実施例は、本発明を例証するものである。 実施例で用いたアミノ酸は、市販で入手されるか又は文献の方法により製造し た。 以下の略語を使用する： DMF N,N-ジメチルホルムアミド HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール NMM N-メチルモルホリン TFA トリフルオロ酢酸 EDC N-エチル-N'−(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 1H及び13C NMR スペクトルは、ブルカーAC250E分光計を用い、250.1及び62.9M Hzでそれぞれ記録した。元素微量分析は、Medac社(UB8 3PH、ミドルセックス、 アクスブリッジ、ブルネル大学、化学部)で行った。実施例１ N4-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-2S,N1-ジヒド ロキシ-3R-イソブチル-サクシンアミド 工程A: 2R-(2,2-ジメチル-5-オキソー[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-4-メチル-ペンタン酸 [1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド DMF(30ml)中の L-tert-ロイシン-N-ベンズヒドリルアミド(5.10g、17.29mmol) の氷冷溶液に、2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-1-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-4- メチル-ペンタン酸2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニルエステル（WO94/02447号 により製造）(6.85g、17.29mmol)を一部加えた。反応混合物を室温に温め、一晩 攪拌した。溶媒を圧力下で除去し、残留物をエチルアセテート(200ml)に溶解し 、1M Na2CO3(200ml)とブライン(200ml)で洗浄した。有機相を分離し、無水 MgSO4 で乾燥、ろ過し、白色泡状物に濃縮した。エチルアセテート-ヘキサンからの再 結晶後に、白色固体として生成物を得た(3.82g、50％)。 工程B: N4-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロ ピル]-2S,N1-ジヒドロキシ-3R-イソブチル-サクシンアミド メタノール(50ml)中のヒドロキシルアミンヒドロクロライド溶液(2.61g、37.61m mol)に、メトキシドナトリウム(2.03g、3761mmol)を加えた。反応混合物を２時 間室温で攪拌し、次いでろ過し、不溶性物質を除去した。ろ液に、DMF(10ml)と メタノール(30ml)混合物中の2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4S -イル)-4-メチル-ペンタン酸[1S-(べンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル -プロピル]-アミドの氷冷溶液を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌し た。溶媒を減圧除去し、残留物をエーテル(50ml)と水(50ml)に分画した。混合物 を一晩室温に放置した。生成物をろ過で回収し、水とエーテルで洗浄し、白色結 晶固体として得た(2.77g、76％)。 以下のさらなる化合物は、実施例１の方法で製造した：実施例２ N4-[1S-(9H-フルオレン-9-イルカルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-2S,N1- ジヒドロキシ-3R-イソブチル-サクシンアミド 実施例３ N4-(1S-｛[(4-クロロ-フェニル)-フェニル-メチル]-カルバモイル｝-2,2-ジメチ ル-プロピル)-2R,N1-ジヒドロキシ-3R-イソブチル-サクシンアミド 実施例４ N4-(1S-｛[(4-フルオロ-フェニル)-フェニル-メチル]-カルバモイル｝-2,2-ジメ チル-プロピル)-2S,N1-ジヒドロキシ-3-イソブチル-サクシンアミド 実施例５ N4-(1S-｛[(2-フルオロ-フェニル)-フェニル-メチル]-カルバモイル｝-2,2-ジメ チル-プロピル)-2S,N1-ジヒドロキシ-3-R-イソブチル-サクシンアミド 実施例６ N4-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル]-2S, N1-ジヒドロキシ-3R-イソブチル-サクシンアミド 工程A: 2R,3-ジヒドロキシ-3-メチル-ブチル酸エチルエステル tert-ブタノール-水(1:1、600ml)中のアドミックスα（登録商標）(Aldrich、 90g)の懸濁液を５分間室温で強く攪拌した。次いで、メタンスルホンアミド(6g 、63.08mmol)を加え、混合物を０℃に冷却した。3-メチル-but-2-エノン酸(enoi c acid)エチルエステル(9.5ml、80.67mmol)を加え、９時間０℃で、次いで一晩 室温で攪拌を続けた。固体Na2SO3(90g)を加え、１時間攪拌した。反応混合物を エチルアセテート(200ml)で希釈し、分液ろうとに移した。有機相を除去し、水 相をエチルアセテート(3x100ml)で抽出した。合わせた有機相を1N NaOH(200ml) とブライン(200ml)で連続的に洗浄し、無水 MgSO4で乾燥、ろ過し、減圧下で濃 縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中20％エチルアセテー ト）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(7.77g、60％)。 工程B: 5,5-ジメチル-2,2-ジオキソ-[1,3,2]ジオキサチオラン-4R-カルボン酸エチルエ ステル 塩化チオニル(3.4ml、46.66mmol)を四塩化炭素(50ml)中の2R -2,3-ジヒドロキシ-3-メチル-ブチル酸エチルエステル溶液(6.3g、38.89mol)に 滴加し、得られた溶液を２時間還流で加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ア セトニトリル(50ml)、RuCl3.H2O(7mg)、NaIO4(12.5g、58.32mmol)と水(60ml)を 加えた。得られた橙色の混合物を３時間室温で攪拌し、エーテル(120ml)に注ぎ 、相を分離した。水相をエーテル(2x60ml)で抽出した。合わせた有機相を水(2x3 0ml)、飽和水性NaHCO3(30ml)及びブライン(30ml)で連続的に洗浄し、無水 MgSO4 で乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た(7.15g 、82％）。 工程C: 2S-アジド-3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル酸エチルエステル アセトン:水(10:1)(20ml)中の5,5-ジメチル-2,2-ジオキソ-[1,3,2]ジオキサチ オラン-4R-カルボン酸エチルエステル溶液(2.0g、8.93mmol)に、NaN3(1.16g、18 .75mmol)を加え、混合物を24時間室温で強く攪拌した。溶媒を真空除去し、残留 物を20％水性H2SO4(40ml)とエーテル(40ml)で処理し、さらに24時間室温で強く 攪拌した。エーテル相を分離し、水相をエーテル(3x10ml)で抽出した。合わせた 有機相を無水 MgSO4で乾燥、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマト グラフィー（シリカゲル、ヘキサン中20％エチルアセテート）で精製し、 表題化合物を無色油状物として得た(1.0g、60％)。 工程D: 2S-アジド-3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル酸 テトラヒドロフラン中の2-アジド-3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル酸エチルエ ステル溶液(4.75g、25.40mmol)に、０℃で1M NaOH 水性溶液（26ml、26mmol）を 加えた。反応混合物を３時間０℃で攪拌し、次いでエーテル(50ml)で希釈した。 有機相を分離し、水相をエーテル(50ml)で抽出し、次いで０℃に冷却し、濃 HCl を滴加してpH２に酸性化し、エチルアセテート(5x100ml)で抽出した。合わせた 有機相を無水 MgSO4で乾燥、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を淡黄色油状物 として得た(2.65g、66％)。 工程E: 2S-アジド-N-ベンズヒドリル-3-ヒドロキシ-3-メチル-ブルアミド DMF(30ml)中の2S-アジド-3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル酸溶液(1.3g、8.18mm ol)を０℃に冷却し、HOBt(1.32g、9.81mmol)とEDC(1.88g、9.81mmol)で処理した 。反応混合物を 室温にゆっくり温め、３時間攪拌した。C,C-ジ-フェニル-メチルアミン(2.82ml 、16.35mmol)を加え、反応混合物を一晩室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留 物をジクロロメタン(50ml)に溶解した。溶液を1N 水性HCl(2x30ml)、飽和水性Na HCO3(2x30ml)及びブライン(30ml)で連続的に洗浄し、無水 MgSO4で乾燥、ろ過し 、黄色油状物に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、 ヘキサン中40％エチルアセテート）で精製し、表題化合物を無色油状物として得 た(1.86g、70％)。 工程F: 2S-アミノ-N-ベンズヒドリル-3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルアミド メタノール(20ml)中の2S-アジド-N-ベンズヒドリル-3-ヒドロキシ-3-メチル- ブチルアミド溶液(1.86g、5.74mmol)に20％Pd(OH)2炭(300mg)を加えた。室温でH2 ガスの大気下かつ大気圧で、反応混合物を36時間強く攪拌した。混合物をセラ イト(celite)でろ過し、メタノールで十分洗浄し、ろ液を真空濃縮し、表題化合 物をオフホワイト色の固体として得た(1.63g、96％)。 次いで、2S-アミノ-N-ベンズヒドリル-3-ヒドロキシ-3- メチル-ブチルアミドから、実施例１に記載の方法と類似した方法で、表題化合 物を製造した。 N4-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル]-2S, N1-ジヒドロキシ-3R-イソブチル-サクシンアミド 実施例７ N4-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカル バモイル]-2S-メトキシ-5R-メチル-ヘキサン酸 工程A: 2S-ヒドロキシ-3R-イソブチル-コハク酸ジメチルエステル 2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-[1,3]-ジオキサラン-4S-イル)-4-メチル-ペンタ ン酸(75.0g、0.326mol)をメタノール(500ml)に溶解し、０℃に冷却し、得られた 溶液を塩化水素ガスで 飽和した。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、残留物 をジクロロメタンに溶解し、飽和NaHCO3とブラインで連続的に洗浄した。有機相 を乾燥(無水MgSO4)、ろ過し、蒸発させて減圧下で乾燥させ、表題化合物を得た( 53g、75％)。 工程B: 2R-イソブチル-3S-メトキシ-コハク酸ジメチルエステル 2S-ヒドロキシ-3R-イソブチル-コハク酸ジメチルエステル(9.6g、44mmol)をDM F(5ml)に溶解、蒸留し、ヨードメタン(3.3ml)と銀(I)酸化物(11.2g)を加えた。 反応物を室温で５日間露光下で攪拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をカラムク ロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）で精製し、表題化合物を黄色 の粘性液体 4.7g(46％)として得た。 工程C: 2R-イソブチル-3S-メトキシ-コハク酸ジリチウム塩 リチウム水酸化物(1.76g、42.0mmol)を、メタノール(30ml)と水(30ml)中の 2R -イソブチル-3S-メトキシ-コハク酸ジメチルエステル(4.70g、20.0mmol)溶液に 加えた。反応混合物を２時間室温で攪拌し、次いで溶媒を減圧除去し、生成物を 黄色固 体として得た(4.40g、100％)。 工程D: 2R-イソブチル-3S-メトキシ-コハク酸 4-メチルエステル 2R-イソブチル-3S-メトキシ-コハク酸ジリチウム塩(4.40g、20.0mmol)をTHF(3 0ml)に溶解し、溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物(30ml)を加えた。 反応物を４時間攪拌し、溶媒を減圧除去し、残留物をメタノール(2ml)に０℃で 溶解し、一晩室温で攪拌した。溶媒を減圧除去し、表題化合物を黄色油状物とし て得（7.0 g、残留塩含有）、これをさらなる精製をせずに工程Eで用いた。 工程E: N4-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカル バモイル]-2S-メトキシ-5R-メチル-ヘキサン酸メチルエステル DMF(10ml)中の2-イソブチル-1-メトキシ-コハク酸1-メチルエステル溶液(0.33 g、1.67mmol)を０℃に冷却し、HOBt(0.27g、2.01mmol)とEDC(0.38g、2.01mmol) で処理した。反応混合物を室温にゆっくり温め、３時間攪拌した。2-アミノ-N- ベンズヒドリル-3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルアミド（0.5g 、1.67mmol）を加え、反応混合物を一晩40℃で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留 物をジクロロメタン(25ml)に溶解した。溶液を1N水性HCl(2x15ml)、飽和水性NaH CO3(2x15ml)及びブライン(15ml)で連続的に洗浄し、無水 MgSO4で乾燥、ろ過し 、黄色の粘着物に濃縮した。エーテルでトリチュレートし、表題化合物を白色固 体として得た(220mg、27％)。 工程F: N4-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカル バモイル]-2S-メトキシ-5R-メチル-ヘキサン酸 テトラヒドロフラン:水(3:2)(5ml)中のN4-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル )-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル]-2S-メトキシ-5R-メチル-ヘキ サン酸メチルエステル溶液(0.2g、0.418mmol)に、LiOH.H2O(18.5mg、0.44mmol) を加え、溶液を２時間室温で攪拌した。次いで、反応混合物を1N水性HCl でpH１ に酸性化し、エチルアセテート(3x5ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン で洗浄、無水 MgSO4で乾燥、ろ過、真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として 得た(180mg、93％)。 実施例８ N4-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル]-2S, N1-ジヒドロキシ-2-イソブチル-3R-メトキシ-サクシンアミド 工程A: N1-[1-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル]-N 4- ベンジルオキシ-2-イソブチル-3-メトキシ-サクシンアミド 無水テトラヒドロフラン(5ml)中のN 4-[1-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2- ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル]-2-メトキシ-5-メチル-ヘキサン酸 溶液(160mg、0.33mmol)を -10℃に冷却し、NMM(0.045ml、0.4mmol)次いでイソブ チルクロロホルメート(0.052ml、0.4mmol)で処理し、反応混合物を -10℃で20分 間攪拌した。O-ベンジルヒドロキシルアミン(50mg、0.4mmol)を加え、2.5時間 - 10℃で攪拌を続けた。溶 媒を真空除去し、エチルアセテートとヘキサンでトリチュレートし、表題化合物 を白色固体として得た(130mg、67％)。 工程B: N4-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル]-2,N1 -ジヒドロキシ-2R-イソブチル-3S-メトキシ-サクシンアミド メタノール(10ml)中のN1-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2-ヒドロキシ- 2-メチル-プロピル]-N4-ベンジルオキシ-2R-イソブチル-3S-メトキシ-サクシン アミド溶液(130mg、0.22mmolに、10％Pd炭(20mg)を加えた。室温でH2ガスの大気 下かつ大気圧で、反応混合物を３時間強く攪拌した。次いで、混合物をセライト でろ過し、メタノールで十分洗浄し、ろ液を真空濃縮して、表題化合物を淡黄色 固体として得た(80mg、73％)。 実施例９ N4-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-2S,N1-ジヒド ロキシ-3R-(3-フェニル-アリル)-サクシンアミド 原料物質 2R-(2,2-ジメチル-5-オキソ-1-[1,3]ジオキソラン-4S-イル)-5-フェ ニル-hex-4-エノン酸 2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニルエステルは、臭化シン ナミルをヨウ化メタリルに置換して、WO94/02447号に記載される方法に類似した 方法で製造した。実施例１０ N4-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-2S,N1-ジヒド ロキシ-3R-(3-フェニル-プロピル)-サクシンアミド 表題化合物は、実施例９に類似した方法で製造した。シンナミル側鎖は、終わ りから二番目の工程で、触媒転移剤の水素化（水素ガス、エタノール中10％パラ ジウム炭）で飽和した。 実施例１１ N4-｛1S-[(ジ-ピリジン-2-イル-メチル)-カルバモイル]-2,2-ジメチル-プロピル ｝-2S,N1-ジヒドロキシ-3R-イソブチル-サクシンアミド 工程A: C,C-ジ-ピリジン-2-イル-メチルアミン ジ-2-ピリジルケトン溶液(1.84g、10mmol)と無水メタノール(30ml)中のアンモ ニウムアセテート(7.7g、100mmol)に、シアノボロハイドライドナトリウム(1.26 g、20mmol)を加え、得られた溶液を５時間還流で加熱した。次いで、反応混合物 を氷浴中で冷却し、濃 HClでpH２に酸性化した。溶媒を減圧除去し、残留物を水 (30ml)に溶解し、エーテル(3x10ml)で洗浄し、次いで水酸化ナトリウムの固体で pH10に塩基化した。次いで、溶液をジクロロメタン(3x20ml)で抽出し、合わせた 有機相を無水MgSO4で乾燥、ろ過し、褐色油状物に濃縮した(1.6g、86％)。 粗生成物を次の工程に直接用いた。工程B: Nα-2S-tert-ブトキシカルボニルアミノ-N-(ジ-ピリジン-2-イル-メチル)-3,3- ジメチル-ブチルアミド DMF(15ml)中のNα-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-L-tert-ロイシン溶液(1 .98g、8.6mmol)を０℃に冷却し、HOBt(1.39g、10.3mmol)と EDC(1.98g、10.3mmo l)で処理した。反応混合物を室温にゆっくり温め、３時間攪拌した。C,C-ジ-ピ リジン-2-イル-メチルアミン溶液(1.6g、8.6mmol)を加え、反応混合物を一晩室 温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン(30ml)に溶解した。溶 液を水(2x20ml)とブライン(20ml)で洗浄した。有機相を分離し、無水 MgSO4で乾 燥、ろ過し、黄色油状物に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シ リカゲル、ヘキサン中50％エチルアセテート）で精製し、 表題化合物を淡黄色固体として得た(1.29g、38％)。 工程C: Nα-2S-アミノ-N-(ジ-ピリジン-2-イル-メチル)-3,3-ジメチル-ブチルアミド Nα-2S-tert-ブトキシカルボニルアミノ-N-(ジ-ピリジン-2-イル-メチル)-3,3 -ジメチル-ブチルアミド(1.29g、3.24mmol)をメタノール(5ml)に溶解し、エチル アセテート(25ml)中の冷却した 2M 塩酸溶液に加えた。反応混合物を室温に温め 、一晩攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残留物をメタノール(15ml)と水(5ml)に 溶解した。溶液がpH８に達するまで、アムバーライト-OH 樹脂を加えた。樹脂を ろ過で除去し、メタノールで十分洗浄し、合わせたろ液を減圧濃縮して、表題化 合物を黄色固体として得た(1.10g、100％)。 次いで、表題化合物を実施例１に記載の方法と類似した方法で製造した： N4-｛1S-[(ジ-ピリジン-2-イル-メチル)-カルバモイル]-2,2-ジメチル-プロピル ｝-2S,N1-ジヒドロキシ-3R-イソブチル-サクシンアミド 実施例１２ 2S-アリル-N4-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-N1 -ヒドロキシ-3R-イソブチル-サクシンアミド 工程A: 2R,S-｛1R-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバ モイル]-3-メチルブチル｝-pent-4-エノン酸 tert-ブチル-エステル 2R,S-アリル-3R-イソブチル-コハク酸 4-tert-ブチルエステル（ジアステレオ イソマー混合物、3:1、SR:RR; WO94/21625号により製造）（1.82g、6.76mmol） をDMF(80ml)に溶解し、HOBt(1.09g、8.11mmol)と EDC(1.60g、8.11mmol)の添加 のあいだ０℃に冷却した。反応混合物を５時間室温で攪拌し、L-te rt-ロイシン-N-ベンズヒドリルアミド(2.00g、6.76mmol)を加えた。反応混合物 を一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をエチルアセテート(150ml)に溶解 し、1N HCl(100ml)と1MNa2CO3(100ml)で洗浄した。有機相を分離し、無水MgSO4 で乾燥させ、ろ過し、黄色油状物に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフ ィー（シリカゲル、ヘキサン中20％エチルアセテート）で精製し、表題化合物を 白色泡状物として得た(1.91g、52％、ジアステレオイソマー混合物、5:1、SRS:R RS)。 工程B: 2S-｛1R-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピルカルバモ イル]-3-メチルブチル｝-pent-4-エノン酸 2R,S-｛1R-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピルカル バモイル]-3-メチルブチル｝-pent-4-エノン酸 tert-ブチル-エステル(上記の 5 :1、SRS:RRS)(1.91g、3.48mmol)をジクロロメタン(6ml)とTFA(6ml)に溶解し、反 応混合物を一晩４℃で保存した。溶媒を減圧除去し、残留物をトルエン(5x50ml) で共沸混合した。粗生成物をエチルアセ テートから再結晶し、表題化合物を白 色結晶固体として得た(1.20g、71％; 単一ジアステレオイソマー)。 工程C: 2S-アリル-N4-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-N1 -ヒドロキシ-3R-イソブチル-サクシンアミド DMF(100ml)中の2S-｛1R-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル- プロピルカルバモイル]-3-メチルブチル｝-pent-4-エノン酸溶液(1.20g、2.44mm ol)に、HOBt(0.39g、2.93mmol)と EDC(0.58g、2.93mmol)を加えた。反応混合物 を室温で６時間攪拌し、ヒドロキシルアミンハイドロクロライド(0.25g、3.66mm ol)とNMM(0.40ml、3.66mmol)を加えた。反応混合物を２日間攪拌した。溶媒を除 去し、残留物を３時間エーテル(50ml)と水(50ml)に懸濁した。生成物をろ過し、 エチルアセテート(100ml)に懸濁し、数分間還流した。生成物をろ過し、乾燥さ せて、白色結晶固体を得た(1.082g、87％)。 以下のさらなる化合物は、実施例１２の方法で製造した。原料物質 2R,S-アリ ル-3R-オクチル-コハク酸 4-tert-ブチル-エステルは、n-デカノイルクロリドを 4-メチル-ペンタノイルクロリドに置換して、WO94/21625号に記載の方法に類似 した方法で製造した。実施例１３ 2S-アリル-N4-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-N1 -ヒドロキシ-3R-オクチル-サクシンアミド 生物学的実施例 以下の表は、ストロメリシン-1、マトリリシン、72KDa ゼラ チナーゼ及びヒト繊維芽細胞コラゲナーゼに対する本発明の化合物の有効性を生 体外で比較している。R4が CH3である当該分野で公知の２つの化合物（比較化合 物１及び２）についてのデータが、含まれている。 比較化合物１：2S,N1-ジヒドロキシ-N4-(2,2-ジメチル-1S-メチルカルバモイル- プロピル)-3R-イソブチル-サクシンアミド、 比較化合物２：2S-アリル-N4-(2,2-ジメチル-1S-メチルカルバモイル-プロピル) -N1-ヒドロキシ-3R-イソブチル-サクシンアミド ヒト繊維芽細胞コラゲナーゼ阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、ここ で参照として援用したコーストンとバレットの方法(Anal.Biochem.，99，340-34 5，1979)により決定した。それにより、試験化合物の1mM 溶液又はその希釈液を コラーゲン及びコラゲナーゼ(5mM CaCl2、0.05％ Brij 35及び0.02％NaN3を含む 25mM Hepes pH7.5で緩衝)と37℃で16時間インキュベートした。コラーゲンは、 ここで参考として援用したコーストン及びマーフィーの方法(Methods in Enzymo logy，80，711，1981)により調製したアセチル化14C コラーゲンであった。未消 化コラーゲンを沈殿させるためサンプルを遠心分離し、放射性活性上清の分割量 を加水分解の尺度としてシンチレーションカウンターでアッセイするために除去 した。1mMの試験化合物又はその希釈液存在下でのコラゲナーゼ活性を、阻害剤 のない対照の活性に比較し、その結果をコラゲナーゼ活性の50％を阻 害する阻害剤濃度(IC50)の結果として以下に示した。 ストロメリシン-1阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、ここで参考とし て援用したコーストンらの方法(Biochem.J.，195，159-165，1981)により決定し た。これにより、試験化合物の1mM 溶液又はその希釈液をストロメリシン及び14 C アセチル化カゼイン(5mM CaCl2、0.05％Brij 35及び0.02％NaN3を含む25mM He pes pH7.5で緩衝)と37℃で16時間インキュベートした。カゼインは、コーストン らの方法（同書）により調製したアセチル化14C カゼインであった。試験化合物 の1mM 溶液又はその希釈液存在下でのストロメリシン活性を、阻害剤のない対照 の活性に比較し、その結果をストロメリシン活性の50％を阻害する阻害剤濃度(I C50)の結果として以下に示した。 72KDaゼラチナーゼ阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、セラーらの方 法(Biochem.J.，171，493-496，1979)に基づく方法により決定した。RPMI-7951 細胞から誘導した 72KDaゼラチナーゼは、ゼラチン- アガロースクロマトグラフ ィーで精製した。酵素は、アミノフェノル第二水銀酢酸とのインキュベーション により活性化させ、約0.05ユニットを37℃で16時間適量の緩衝液中の[14C]-放射 性標識ゼラチン50μg とインキュベートした。インキュベーションの終わりに、 ウシ血清アルブミン50μg をトリクロロ酢酸（最終濃度16％）とともに加えて反 応を停止し、あらゆる未分解基質を沈殿させた。反応チューブを15分間氷上に置 いた後、15分間 10,000gの遠心分離で沈殿基質を回収した。反応上清の 200μl 分割量を除去し、液体シ ンチレーションカウンターによりその放射活性を測定した。阻害剤の効果は、用 量応答曲線を参照して決定した。IC50（酵素活性の50％減少を引き起こすのに必 要な阻害剤濃度）は、曲線データに合わせ、酵素の50％阻害を達するのに必要な 阻害剤濃度を算出することにより得た。各IC50決定のため、阻害剤の少なくとも ８種類の濃度のゼラチナーゼ活性の効果を調べた。阻害剤はDMSOに溶解し、適切 な試験濃度に希釈した。 組換えマトリリシン（PUMP-1）阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、ス トロメリシン活性の測定に用いたアッセイを調整したアッセイを用いて決定した 。ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物の溶液を、マトリリシン及 び14C アセチル化カゼイン(5mM CaCl2、0.05％（v/v）Brij 35を含む50mM Tris- HCl pH7.6 で緩衝)と37℃で16時間インキュベートした。反応は、トリクロロ酢 酸(TCA)を加えて終了させ、遠心分離で可溶性分解産物から基質を分離した。マ トリリシンによりカゼインから放出されたTCA-可溶性産物に関連した放射活性を 、液体シンチレーションカウンターで決定した。BB-2516の効果は、用量応答曲 線を参照して決定した。酵素活性の50％減少を引き起こすのに必要な阻害剤濃度 (IC50)は、グラフからマニュアルを改変して得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/195 ＡＣＪ Ａ６１Ｋ 31/195 ＡＣＪ ＡＤＳ ＡＤＳ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｃ 259/06 Ｃ０７Ｃ 259/06 (72)発明者 ミラー アンドリュー イギリス国、オーエックス４ ５エルワイ オックスフォード、カウリー、ウォトリ ントン ロード（番地なし）ブリティッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド (72)発明者 スパヴォルド ゾー マリー イギリス国、オーエックス４ ５エルワイ オックスフォード、カウリー、ウォトリ ントン ロード（番地なし）ブリティッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド (72)発明者 ウイッタカー マーク イギリス国、オーエックス４ ５エルワイ オックスフォード、カウリー、ウォトリ ントン ロード（番地なし）ブリティッシ ュ バイオテック ファーマシューティカ ルズ リミテッド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式Ｉの化合物 ［式中、 X は -COH2又は -CONHOH基であり； R1は(C1-C6)アルキル;(C2-C6)アルケニル; フェニル; 置換フェニル; フェニル( C1-C6)アルキル; 置換フェニル(C1-C6)アルキル; ヘテロシクリル; 置換ヘテロ シクリル; ヘテロシクリル(C1-C6)アルキル; 置換ヘテロシクリル(C1-C6)アルキ ル; 基BSOnA-｛ nは０、１又は２であり、Bは水素又は(C1-C6)アルキル、フェニ ル、置換フェニル、ヘテロシクリル、(C1-C6)アシル、フェナシル又は置換フェ ナシル基であり、かつ Aは(C1-C6)アルキルを示す｝; アミノ; 保護アミノ; ア シルアミノ; OH; SH;(C1-C6)アルコキシ;(C1-C6)アルキルアミノ; ジ(C1-C6)ア ルキルアミノ;(C1-C6)アルキルチオ; アリール(C1-C6)アルキル; アミノ(C1-C6) アルキル; ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト(C1-6)アルキル又はカルボ キシ(C1-C6)アルキル｛アミノ、ヒドロキシ、メルカプト又はカルボキシル基は 任意に保護されるか、又はカルボキシル基がアミド化される｝; カルバモイル、 モノ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低級アルキル）カルバモイル、ジ（低 級アルキル）アミノ又はカルボキシ低級アルカノイルアミノで置換される低級ア ルキ ルであり； R2は(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル(C1-C6 )アルキル、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、シクロアルキル(C1-C6)アルキル 又はシクロアルケニル(C1-C6)アルキル基であり、そのいずれか１つが、(C1-C6) アルキル、-O(C1-C6)アルキル、-S(C1-C6)アルキル、-OCH2Ph(フェニル基は任意 に置換されてもよい)、ハロ及びシアノ(-CN)から選択される１以上の置換基で任 意に置換されてもよく； R3は、いずれかの官能基が保護されていてもよい天然又は非天然のαアミノ酸の 特徴的な基であり； R4は、基-CHRxRy（RxとRyは、個々に任意に置換されるフェニル又は単環ヘテロ アリール環で、１つの結合又は C1-C4アルキレンもしくは C2-C4アルケニレン結 合で互いに共有結合してもよく、そのどちらかにO又はS原子が介在してもよい） であり、 R5は、水素又は(C1-C6)アルキル基］ 又はそれらの塩、水和物又は溶媒化物。 ２． 立体化学が、以下： R1及びX基を有するC 原子 -S、 R2基を有するC 原子 -R、 R3基を有するC 原子 -S、 Rx及びRy基を有するC 原子 -R又はS である請求項１に記載の化合物。 ３． R1が、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、アリル、チエニルスル ファニルメチル、チエニルスルフィニルメチル、チエニルスルホニルメチル又は フタルイミドメチルである請求項１又は請求項２に記載の化合物。 ４． R2が、イソブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、 n-ノニル、n-デシル、シクロヘキシルプロピル、フェニルプロピル、フェニルプ ロペニル、4-クロロフェニルプロピル、4-メチルフェニルプロピル、4-メトキシ フェニルプロピル、ピリジン-4-イルプロピル、フェニルブチル、ベンジルオキ シブチル、プロピルオキシメチル又はプロピルスルファニルである前記の請求項 いずれか１つに記載の化合物。 ５． R3が、 (C1-C6)アルキル、ベンジル、ヒドロキシベンジル、ベンジルオキシベンジル、( C1-C6)アルコキシベンジル又はベンジルオキシ(C1-C6)アルキル基; 又は いずれかの官能基が保護されていてもよく、いずれかのアミノ基がアシル化さ れていてもよく、かつ存在するいずれかのカルボキシル基がアミド化されていて もよい天然のαアミノ酸の特徴的な基; 又は 基-[Alk]nR6 [Alkは、１以上の-O-又は-S-原子又は-N(R7)基｛R7は水素原子 又は(C1-C6)アルキル基｝が任意に介在する(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルケ ニル基であり、nは０又は１であり、かつR6は任意に置換されたシクロアルキル 又はシクロアルケニル基である];又は 式-OCH2COR8の基によってフェニル環に置換されるベンジル基 [R8は水酸基、 アミノ、(C1-C6)アルコキシ、フェニル(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルア ミノ、ジ((C1-C6)アルキル)アミノ、フェニル(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ酸 残基又はその酸ハライド、エステル又はアミド誘導体、アミド結合を介して結合 する該残基、グリシン、α又はβアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、 フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、システイ ン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒスチジン、アルギニン 、グルタミン酸及びアスパラギン酸から選択される該アミノ酸];又は 複素環式環がハロ、ニトロ、カルボキシ、(C1-C6)アルコキシ、シアノ、(C1-C6 )アルカノイル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、ホルミル 、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、ジ-(C1-C6)アルキルアミノ、メルカプト、( C1-C6)アルキルチオ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、メルカプト(C1-C6)アルキル 又は(C1-C6)アルキルフェニルメチルでモノ- 又はジ- 置換されるか又は置換さ れないヘテロサイクリック(C1-C6)アルキル基 である前記の請求項いずれか１つに記載の化合物。 ６． R3が、基-CRaRbRc [Ra、Rb及びRcのそれぞれが、個々に水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニ ル、(C2-C6)アルキニル、フェニル(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキルで あり、但し Ra、 Rb及びRcが全て水素ではない; 又は Rcが水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2 -C6)アルキニル、フェニル(C1-C6)アルキル又は(C3-C8)シクロアルキルであり、 それらが結合する炭素原子と共に RaとＲbが、3〜8 員のシクロアルキル又は5- 、6-員の複素環式環を形成する; 又は それらが結合する炭素原子と共に Ra、Rb及びRcが、3 員環（例えばアダマン チル）を形成する；又は RaとRbが、個々に(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル 、フェニル(C1-C6)アルキル、又はRcが水素以外の以下で定義される基、又はそ れらが結合する炭素原子と共にRaとRbが、3〜8 員のシクロアルキル又は 3〜8 員の複素環式環を形成し、かつRcが水素、-OH、-SH、ハロゲン、-CN、-CO2H、(C1 -C4)パーフルオロアルキル、-CH2OH、-CO2(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキ ル、-O(C2-C6)アルケニル、-S(C1-C6)アルキル、-SO(C1-C6)アルキル、SO2(C1-C6 )アルキル、-S(C2-C6)アルケニル、-SO(C2-C6)アルケニル、-SO2(C2-C6)アルケ ニル又は基-Q-W｛Qは１つの結合又は -O-、-S-、-SO-又は-SO2-を示し、Wはフェ ニル、フェニルアルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキルアル キル、(C4-C8)シクロアルケニル、(C4-C8)シクロアルケニルアルキル、ヘテロア リール又はヘテロアリールアルキル基であり、基Wは水酸基、ハロゲン、-CN、-C O2H、-CO2(C1-C6)アルキル、-CONH2、-CONH(C1-C6)アルキル、-CONH(C1-C 6 アルキル)2、-CHO、-CH2OH、(C1-C4)パーフルオロアルキル、-O(C1-C6)アルキ ル、-S(C1-C6)アルキル、-SO(C1-C6)アルキル、-SO2(C1-C6)アルキル、-NO2、-N H2、-NH(C1-C6)アルキル、-N((C1-C6)アルキル)2、-NHCO(C1-C6)アルキル、(C1- C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル 、(C4-C8)シクロアルケニル、フェニル又はベンジルから個々に選択される１以 上の置換基によって任意に置換されてもよい｝] である請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。 ７． R3が、ベンジル、イソブチル、t-ブチル、1-ベンジルチオ-1-メチルエチ ル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル又は1-メルカプト-1-メチルエチルである請求 項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。 ８． R4が基-CHRxRyであり、RxとRy基が、個々に、任意に置換されるフェニル 、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソ キサゾリル、イソチアゾリル、トリゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル 、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルであ る前記の請求項のいずれか１つに記載の化合物。 ９． RxとRyが、個々にフェニル、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、 2-ピリジル又は4-クロロフェニルである請求項８に記載の化合物。 １０． R4が、任意に置換される9-H-フルオレン-9-イルである請求項１〜７の いずれか１つに記載の化合物。 場合を含む。 １１． R5が水素である前記の請求項のいずれか１つに記載の化合物。 １２． N4-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-2S,N1 -ジヒドロキシ-3R-イソブチル-サクシンアミド、 N4-[1S-(9H-フルオレン-9-イルカルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-2S,N1- ジヒドロキシ-3R-イソブチル-サクシンアミド、 N4-(1S-｛[(4-クロロ-フェニル)-フェニル-メチル]-カルバモイル｝-2,2-ジメチ ル-プロピル)-2R,N1-ジヒドロキシ-3R-イソブチル-サクシンアミド、 N4-(1S-｛[(4-フルオロ-フェニル)-フェニル-メチル]-カルバモイル｝-2,2-ジメ チル-プロピル)-2S,N1-ジヒドロキシ-3-イソブチル-サクシンアミド、 N4-(1S-｛[(2-フルオロ-フェニル)-フェニル-メチル]-カルバモイル｝-2,2-ジメ チル-プロピル)-2S,N1-ジヒドロキシ-3R-イソブチル-サクシンアミド、 N4-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル]-2S, N1-ジヒドロキシ-3R-イソブチル-サクシンアミド、 N4-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカル バモイル]-2S-メトキシ-5R-メチル-ヘキサン酸、 N4-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル]-2S, N1-ジヒドロキシ-2-イソブチル-3R-メトキシ-サクシンアミド、 N4-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-2S,N1-ジヒド ロキシ-3R-(3-フェニル-アリル)-サクシンアミド、 N4-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-2S,N1-ジヒド ロキシ-3R-(3-フェニル-プロピル)-サクシンアミド、 N4-｛1S-[(ジ-ピリジン-２-イル-メチル)-カルバモイル]-2,2-ジメチル-プロピ ル｝-2S,N1-ジヒドロキシ-3R-イソブチル-サクシンアミド、 2S-アリル-N4-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-N1 -ヒドロキシ-3R-イソブチル-サクシンアミド、及び 2S-アリル-N4-[1S-(ベンズヒドリル-カルバモイル)-2,2-ジメチル-プロピル]-N1 -ヒドロキシ-3R-オクチル-サクシンアミド からなる群から選択される化合物及びそれらの塩、溶媒化物又は水和物。 １３． (a)一般式(II) ［式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、ヒドロキシルアミン、O-保護ヒドロキシルア ミン、N,O-二保護ヒドロキシルアミン又はその塩と潜在的に反応性であるR1、R2 、R3、R4及びR5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応から保護 され得る以外は一般式(I)と同意義である］の酸又はその活性誘導体をヒドロキ シルアミン、O-保護ヒドロキシルアミン又はN,O-二保護ヒドロキシルアミン又は その塩と反応させ、次いで得られたヒドロキサム酸分子及びR1、R2、R3、R4なら びにR5におけるいずれかの保護置換基からいずれかの保護基を除去する; 又は (b)式(IIb) ［式中、R1、R2、R3、R4及びR5は一般式(I)と同意義であり、R14はアミノ保護基 及び R15は水酸基保護基である］の二保護ヒドロキサム酸誘導体を脱保護するこ とからなる、Xがヒドロキサム酸基(-CONHOH)である請求項１に記載の化合物の製 造方法。 １４． 工程(a)(化合物(I)のR1がヒドロキシである特別な場合)において、ヒド ロキシ基R1と隣合ったカルボキシル基が、式(IIa) ［式中、基 R12及び R13はジオキサロン形成試薬から誘導される］のジオキサロ ンとして同時に保護され、ジオキサロン環がヒドロキシルアミンとの反応で開環 され、式(I)の所望のヒドロキサム酸誘導体を生じる請求項１３に記載の方法。 １５． 式(III)の酸又はその活性誘導体を式(IV)のアミン ［式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、カップリング反応と潜在的に反応性であるR1 、R2、R3、R4及びR5におけるいずれかの置換基が、それ自体そのような反応から 保護される以外は一般式(I)と同意義であり、R11はヒドロキシ保護基を示す］と カップリングさせ、次いで保護基R11及びR1、R2、R3、R4ならびにR5からのいず れかの保護基を除去することからなる、Xがカルボン酸基(-COOH)である請求項１ に記載の化合物の製造方法。 １６． （化合物(I)のR1がヒドロキシである特別な場合において）化合物(III) が、式(V): ［式中、R2は一般式(I)と同意義であり、かつ基R12とR13が ジオキサロン形成試薬から誘導される］を有する請求項１５に記載の方法。 １７． 請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物と医薬学的又は獣医学的 に受容な賦形剤もしくは担体からなる医薬又は獣医用組成物。
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