JPH11504342A - 水晶体後嚢の不透明化を予防するための方法および組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 細胞毒性薬物を含む、放出が制御された組成物の投与を含む、水晶体後嚢の不透明化を予防するための方法において、該組成物が、手術後の１〜７日間に薬物の全量の30％より多くを放出し、手術後14日目には、薬物の10％より少ない量を含む、方法。

Description

【発明の詳細な説明】 水晶体後嚢の不透明化を予防するための方法および組成物 本発明は、眼内レンズ移植後の望ましくない副作用を予防するための、明確に 制御される放出系、例えばヒアルロン酸とドキソルビシンなどの細胞毒性物質と の複合体の使用に関する。 水晶体後嚢不透明化（ＰＣＯ）は、後白内障または「続発性白内障」とも言わ れ、白内障手術後の唯一の大きな合併症である。それは、前嚢壁にある残余水晶 体上皮細胞の増殖および移動によって引き起こされ、細胞の局所的集合（エルシ ュニッヒ真珠）および／または後嚢のより大きい領域での筋繊維症（筋繊維芽細 胞）として生じる(D．J．Apple ら、Survey of Ophtahlmologie，37:2(1992)，7 3-116 および E．P．Steinbergら、Arch Ophthalmol，111(1993)，1041-1049)。 １〜５年の追跡調査により、10〜50％の臨床発生率が報告されている。再発性 は、２年以内が30％であり、年齢が若いほど、またはアジア人に対して、より高 い数字が報告されている。また、多くの高齢の患者は、視力がほとんどなくなる まで医者を訪ねないので、部分的に隠れた問題でもある。 今日の標準的な治療は、後嚢のＹＡＧ−レーザーによる嚢切 開（「ＹＡＧ」）である。ＹＡＧは、通常は、たとえ成功したとしても、網膜剥 離、類嚢胞黄体斑水腫、ブドウ膜炎および水晶体の損傷などの副作用の発生率が より高いことが報告されている。ＹＡＧは、社会経済学的観点からは、かなり高 価な治療法であり、医者を少なくとも２回訪ねる必要がある。また、患者は、Ｙ ＡＧ治療前の一定期間は視力障害に苦しみ、ＹＡＧが利用できない多くの開発途 上国では、ＰＣＯが失明の一般的原因であることを考慮することは重要である。 従って、生活の質の点から、別の治療法、または好ましくは予防法が望まれ、 ３つの異なる方針、すなわちＩＯＬ設計、外科的技術および薬理的抑制、に沿っ た解決が求められている。 後嚢に対する押しを助け、「無空間−無細胞」の概念に従ってＰＣＯを回避す るために、角度を形成したループおよび平面レンズの設計を有する両凸ＩＯＬが 開発されている。別のレンズ設計（Hoffer，米国特許 4244060）は、水晶体の後 部表面から後方に伸びている陵を含む。その陵は、嚢壁に対して位置し、それに より、細胞が光学系の後ろの空間に移動するのを防いでいる。表面改良した眼内 レンズおよびＩＯＬを嚢壁に接着するためのムラサキガイの耐水節着剤の使用も 試されている。報告 されたＰＣＯに対する効果は、非常に限られている。同様の対物レンズを有する 普通サイズの注入可能なレンズの開発は、まだ初期段階である。 外科的な種々の技術および助剤、例えば、良好な仕上げ技術、水性切開、滅菌 水および他の低張溶液による細胞溶解、解膠助剤（例えば、ＥＤＴＡ／トリプシ ン）、低温使用ならびにＵＶ−照射などが報告されている。しかし、これらの方 法が臨床試験で成功したという報告はない。 緑内障の濾過手術（トラベクレクトミー）失敗の危険性がある患者の細胞増殖 を予防し、傷を治癒するために、代謝拮抗物質が伝統的に使用されている。５− フルオロウラシル（５−ＦＵ）またはマイトマイシンＣの結膜下投与は、濾過手 術により刺激される繊維芽細胞の増殖を抑制する。その治療用量は、その毒性レ ベルに近い場合が多いが、緑内障患者は失明の危険性が高いことから、正当化さ れている。眼の組織に対する抑制能が評価されている他の細胞毒性物質は、ドキ ソルビシン、ダウノマイシン、ビンクリスチン、シスプラチン、ブレオマイシン 硫酸塩、エトポシド、シタラビン、コルヒチン、チオテパなどである（Peyman G .A．ら、Ophthalmic Surgery 15:5（1984） 411-413）。 ＰＣＯを予防するために、現在は、細胞毒性物質を使用する実験が進行中であ る。原理は、代謝拮抗物質の天然の攻撃効果を使用して、水晶体上皮細胞は急速 に有糸分裂させるが、角膜上皮細胞、虹彩色素上皮細胞および網膜細胞などの非 有糸分裂細胞に対する毒性副作用は回避するというものである。白内障の手術と ともに、薬物を前眼房または水晶体嚢に注入する。単独投与で研究が行われた代 謝拮抗物質としては、５−ＦＵ、コルヒチン、レチン酸、メトトレキサート、ダ ウノマイシン、ドキソルビシン、シトシンアラビノースが挙げられる（例えば、 MacDonnell ら、Ophthalmic Surgery 19:1（1988）25-30 および Hartmann P.ら 、Ophthalmologie 4（1990）102-106 を参照）。ダウノマイシンはまた、臨床に おいてＰＣＯを減少させることが示された。これらの薬物の攻撃効果を改善する ために、多くの抗体−代謝拮抗物質コンジュゲート（抗体は、水晶体上皮細胞膜 または水晶体嚢のコラーゲンに対して特異的である。）、例えば、補体結合ｍａ ｂ、リシンＡ−ｍａｂコンジュゲートおよびメトトレキサート−ｍａｂコンジュ ゲート、が開示されている。繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）も、サポリン（細胞 毒性） とのコンジュゲートにおける攻撃部分（水晶体上皮細胞上のＦＧＦ受容体）とし て利用されている。増殖因子抑制剤（水晶体上皮壊死因子）の単独投与は、Huno ld が試験した(Fortschr Ophthalmol 88:4（1989）386-389)。 単独投与の欠点は、眼の組織に局所的毒性反応を引き起し得るＰＣＯのかなり の減少を達成するためには、かなり多量の細胞毒性薬物を必要とすることである (Roy F H および Olmos E,Contact and Intraocular Lens Med J 5:（1979）175 -178)。また、かなり用量が多くても、ＰＣＯの減少はほんの限られたものにな る。その理由は、その薬物の眼房水での生物学的半減期が水晶体上皮細胞の分割 サイクルに対して比較的短い（数時間）からである。 毒性薬物レベルを回避し、一方で延長された時間にわたって一定の治療濃度を 維持するために、まず、眼における細胞毒性物質の徐放性を使用して、緑内障の 濾過手術の成功率を向上させた。そのような系の例としては、エチル−酢酸ビニ ルコポリマー膜または生物分解可能もしくは生物浸食可能なポリ（ラクチド）ポ リ（グリコシド）のコポリマー（ＰＬＧ）、コポリマー、ポリオルトエステル（ ＰＯＥ）、ポリ（カプロラクタム） （ＰＬＣ）における５−ＦＵ、ならびにポリ無水物（ＰＡＨ）におけるマイトマ イシンＣ、エトポシドおよびタキソールが挙げられる。ＰＬＧコポリマーにおけ るドキソルビシンは、増殖性硝子体網膜症に対する硝子体での薬物の放出に使用 されている。一般に、これらの系では、良好な効率で数カ月以上までの薬物の放 出が得られた。 同様に、徐放系がＰＣＯに対して試験されている。Solomon ら(Invest Ophtha lmol & Visual Sci（suppl）31（1990）351)は、ウサギモデルでの５−ＦＵの i n vivo での徐放性が、延長された期間にわたって治療レベルを維持することが でき、その結果、対照と比較してＰＣＯがかなり減少し得ることを示した。同様 の結果が、拡散境界膜に被包したコルヒチンを使用してLegler らにより得られ た(J Cataract Refract Srug 19（1993）460-470)。別の興味深い放出系は、Ｉ ＯＬ自体、例えば、ＦＧＦ−サポリンをゆっくり放出させるためのヘパリン−表 面改良ＩＯＬである。これらの系では、１週間〜40日間の薬物放出期間が得られ た。 徐放系にはある種の欠点もある。細胞毒性薬物のほとんどは発癌性および／ま たは催奇形性であり、この危険性は暴露時間 とともに増加する。虹彩毛様体筋および網膜機能に対する長期間の影響（網膜電 位図（ＥＲＧ）での変化）も報告されている。Tetz(Docent thesis: Die Cat aracta secundaria nach Hinterkammarlinsen-implantation; Klinik Path ologie und Moglichkeiten der Pravention，Augenklinik der Universitat H eidelberg，Januar 1994)は、１μg/日を６ヵ月まで放出させることにより、Ｐ ＣＯは完全に抑制されるが、眼における局所毒性効果も大きいことを見いだした 。さらに、生物浸食性ビヒクルは、自体が増殖の引き金となり得る炎症反応を誘 発し得る。 これらの影響を考慮すると、細胞毒性薬物への暴露時間を最少にする必要があ る。 薬物放出時間を水晶体上皮細胞の細胞分割サイクルに適合させ、有効な放出時 間を最少に減少さ得るために、水晶体摘出後の水晶体上皮細胞分裂をウサギおよ びサルで研究した。細胞分裂用に調製すると、細胞サイクルのＳ−期に入る細胞 は、盛んに BrdU を吸収する。これを使用して、細胞分裂を免疫化学法により定 量した。下記実施例１に示すように、BrdU陽性ウサギＬＥＣ核の相対数は、１〜 ２日目がピークであり、未処理の眼の 30および20％が標識細胞であった。標識細胞の割合は７日目には１％に低下し、 ２ヵ月の実験期間にわたってこの低いレベルのままであった。サルＬＥＣは、増 殖速度がもっと遅く、また、最大 BrdU の吸収開始も遅く、手術の５日後であっ た。 従って、ウサギＬＥＣ増殖は速く、手術の１日後にはすでに細胞のほとんどが Ｓ−期にある。しかし、ＬＥＣ増殖の期間がもっと長く、開始が遅い霊長類の眼 では、ＰＣＯを完全に予防するためには、抑制化合物の徐放系が必要である。 さらに説明するように、in vivo データにより、非常に良好な相関関係が得ら れた。従って、ＰＣＯを湿性塊として測定したウサギのモデルでは、5mgの５− ＦＵを単独投与するとＰＣＯの50％の抑制が得られ、同じ量を２〜３日にわたっ て放出させると70％の抑制が得られ、同じ量を10〜12日にわたって放出させると ＞90％の抑制が得られた。 本発明は、従って、放出が制御された組成物を眼に投与することを含む、霊長 類、特にヒトにおけるＰＣＯの予防法に関し、該組成物が、薬物の全量の30％よ り多く、好ましくは40％より多く、特に50％より多くを手術後の１〜７日間、例 えば１〜５日および１〜３日間に放出させ、手術後14日目、特に10日目 には、薬物の10％より少なく、好ましくは5％より少なく、特に1％より少ない量 を含むことを特徴とする。 これらの比較的短い放出時間は、例えば、細胞毒性薬物とビヒクルとの間にほ んの少し可溶の複合体を形成することにより得ることができる。陽イオン性で、 相対的に疎水性の薬物であるドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンな どのアントラサイクリンの場合、そのような複合体は、ヒアルロン酸などのポリ アニオンとともに形成することができる。ヒアルロン酸は、生物学的利用能、例 えば薬物の細胞組織への透過性を改善するために、非複合形、複合形またはコン ジュゲート形（プロドラッグ）で薬物ビヒクルとして使用されている（Falk ら 、WO 許公開 9104058）。ダウノルビシンおよびドキソルビシンはまた、腫瘍部 位に薬物を輸送するために、ヒアルロン酸および他のカルボキシル化多糖類のカ ルボキシル基に共有的に結合させ(Hamana、WO特許公開 419376)、または薬物の 徐放性を得るために、生物分解可能なポリマーであるＰＬＧコポリマーにヒアル ロン酸とともに入れて混合させている（Canal ら、EP 486959）。 これに対して、本発明者らは、抗−ＰＣＯ効果に重要である ことを見いだした、濃度を1〜10日、好ましくは１〜７日にわたって維持するこ とのために、拡散性が低下したヒアルロン酸（ＨＡ）−複合陽イオン性細胞毒性 薬物を利用した。拡散速度は、ＣＴ薬物／ＨＡのモル比を制御することにより制 御できる。ヒアルロン酸自体は薬物の生物学的利用能に対して効果がないことを 記しておくことは重要である。というのは、ＨＡと複合体を形成しない薬物との 組成物、例えば５−ＦＵ−ＨＡは、食塩水中の５−ＦＵと比較して、ＰＣＯに対 する効力の点で有利でないからである。 酸性水溶液中の陽イオン性細胞毒性薬物（例えば、ドキソルビシン）を、0.2 〜5％、例えば約1％のヒアルロン酸と攪拌しながら混合する。沈殿を避けるため に、細胞毒性薬物は、たとえ沈殿物が利用可能であっても、好ましくは、化学量 論量よりも少なく添加する。この混合物の10〜100μlを関節嚢外白内障摘出（Ｅ ＣＣＥ）および水晶体嚢の移植後に嚢袋に注入する。その塊は、ＩＯＬと後嚢と の間に、好ましくは後嚢と接触し、水晶体赤道に接近して施与し、眼に残してお く。そのような少量のＨＡは、高められたＩＯＰを引き起こさない。そうでない 場合は、白内障手術後に前嚢に Healon が残るときに認められ ている。好ましくは、種々のＣＴ薬物−ＨＡの塊を嚢またはＩＯＬの後側に結合 させて、ヒトでは2〜3μl／時間であり、ウサギでは3〜5μl／時間である眼房水 の対流による眼からの除去を回避する。ＣＴ薬物／ＨＡモル比を変えることによ り、拡散による種々の放出時間を得ることができる。化学量論的複合体（沈殿物 ）が形成される場合は、拡散速度が非常に遅く、数日に及ぶ。これは、ＣＴ薬物 の疎水性ポケットが複合体内に形成され、水による溶解にあまり利用できないか らである。 本発明の一態様では、ＨＡまたは他のカルボキシル化もしくは硫酸化多糖類ア ニオンなどの高粘度化合物および陽イオン性薬物、好ましくは例えばマイトマイ シンなどのアントラサイクリンに属する細胞毒性薬物、を含む複合体を利用する 。その複合体の重要な特徴は、水晶体嚢への10日間までの遅い拡散による制御さ れた放出であり、その結果、ＰＣＯが、対応する同じ濃度の遊離形の細胞毒性薬 物と比較して、かなり低下する（＞60％）。 徐放性であり、高粘度により眼房水とのゆっくりした混合に対して有利である 系の例として、物理的ゲルがある。説明した放出性に適合させるための、活性化 合物の徐放性に使用できる 多くのゲルおよび高粘度ポリマーがある。放出は、ドキソルビシンとの例にある ようなポリマー鎖とヒアルロン酸塩との特異的相互作用に依存し得る。また、放 出は、非特異的相互作用の結果として維持することができ、いくつかの活性成分 、特にサイズの大きい成分の場合は、放出が妨げられる。 脂質系は、様々な物理的形態および放出性を示す。それらは、固体、半固体お よび液体の脂質系である。最も一般的に使用されるのは、徐放性を提供し得る液 体系である。リポゾームは、薬物の毒性を低下させることが知られているのでさ らに有利である(Maisner ら、Adv Drug Delivery Reviews 16（1995）75-93; さらに別の例は、Cavalli ら、Int．J．Pharm．89(1993)R9-R12 を参照)。 活性化合物の特定の放出時間での放出に対する系の例には、ポリ無水物を含む 。例えば、５−ＦＵが１週間にわたってポリ無水物から放出された、Inv Ophtha lmol & Vis Sci 29(1988)1692-7を参照。他の例としては、ポリオルトエステル 、ポリカプロラクトンおよびＰＬＧ(概説は、Okada ら、Critical Revies in Th er．Drug Carrier Systems 12(1)(1995)1-99; Wada ら、Bull Inst Chem Res，K yoto Univ 66(3)(1988)241-250，Seymor ら、J Controlled Release，31（1994）201-206 および Merkliら、J Controlle d Release，33（1995）415-421 を参照）。 本発明を下記実施例によってさらに説明する。 実施例１：水晶体摘出後のウサギおよびサルの眼内レンズでの細胞分裂 関節嚢外水晶体摘出を NZW ウサギおよび Macaca USA)を約５分間隔で２回、局所投与を繰り返すことにより、瞳 を投与した。手術後８時間〜56日の種々の時点で、ウサギに3mg/kg の BrdU(ZYM ED,San Francisco,USA)を腹腔内注入した。さらに２時間後、動物を、ペントバ ルビタール塩を過剰投与することにより死亡させ、眼を摘出した。 Ｓ−期にあるサルのＬＥＣ数を、水晶体摘出の０、１、３、５、８および13日 後に12匹の動物で評価し、BrdU 注入の３時間後にこれらの動物を屠殺した。全 ての眼を、Ｓ−期での BrdU 混入の免疫組織化学分析用として準備した。 摘出後、眼をホルマリンに固定し、常法に従って処理してパラフィン包埋した 。３〜４μmの切片を、瞳孔を切開して切り取り、パラフィンから取り出して再 水和し、ZYMED BrdU染色キット(ZYMED，San Francisco，USA)に従って BrdU に 対して染色した。 ＬＥＣの総数を、一つの切片で瞳孔切開時の比較し得るレベルで計数し、BrdU 陽性核の割合（％）を求めた。 データは、グループ平均±Ｓ．Ｄ．として報告する。グループの経時比較は、 一方向の ANOVAで行った。さらに、Tukey 試験による評価を行った。ｐ＜0.05は 有意であると考えられた。 水晶体の摘出を行わなかった対照のウサギの正常なＬＥＣは、増殖速度が低か った。これらの眼のほとんどは、Ｓ−期の細胞がなく、最大 BrdU 標識は0.5％ であった。水晶体摘出の10および14時間後は、ほぼ同じ数字が確認された。末処 理の眼の陽性細胞の割合は、１日目がピークであり、２日目は高いままで、標識 細胞は各々、30および20％であった。その後、Ｓ−期の細胞は急激に減少した。 ７日目および２ヵ月にわたる研究では、そのレベルは、対照のＬＥＣに近かった 。 BrdU陽性ウサギＬＥＣ核の相対数は、１〜２日がピークであり、未処理の目の 標識細胞は30および20％であった。標識細胞の割合は７日目に1％に減少し、２ ヵ月の研究の間はこの低 いレベルのままであった。サルＬＥＣは、増殖速度がもっと遅く、開始も遅く、 BrdU の最大混入は手術の５日後であった。 ウサギＬＥＣの増殖は速く、手術後１日目にはほとんどの細胞がすでにＳ−期 にあった。しかし、ＬＥＣ増殖の期間がもっと長く、開始が遅い霊長類の眼では 、ＰＣＯを完全に予防するためには、抑制化合物の徐放系が必要であると考えら れる。 実施例２：ドキソルビシン／ヒアルロン酸塩 ｐＨの低い2mg/mlのドキソルビシン溶液をヒアルロン酸塩溶液と混合して、約 10〜100μlの全体積で投与した場合のドキソルビシンの全用量を0.1〜10μgとし た。最終混合物におけるヒアルロン酸塩の濃度は、好ましくは2〜50mg/mlである 。最終組成物を、白内障手術の後、カニューレにより、眼内レンズと水晶体後嚢 との間の空間に投与して眼を閉じる。 ドキソルビシンは、ヒアルロン酸塩−ドキソルビシン溶液からゆっくり放出さ せる。ドキソルビシンのヒアルロン酸塩における拡散は、負に帯電したヒアルロ ン酸塩と正に帯電したドキソルビシンとの間に複合体が生成されることにより、 食塩水における場合よりもかなり遅いことが分かった。ヒアルロン酸塩溶液から のドキソルビシンの拡散は、水中でのドキソルビシン の拡散よりも３倍以上遅い。100μg/mlのドキソルビシン／Sundelofcell(Sundel of L-O，1982,Anal.Biochem,127,282-286,Laurent T C，Preston B N Sundelof L-O Van Damme M P，1982，Anal．Biochem，127，287-292)を使用した拡散実験 では、20％のドキソルビシン／水が上部に拡散するのに20時間を要したのと比較 して、ドキソルビシン／ヒアルロン酸塩(10mg/ml)の場合は70時間であった。 拡散が遅いこととヒアルロン酸塩の粘度が高いことを組み合わせると、活性成 分であるドキソルビシンと残りの水晶体上皮細胞との間の接触時間はかなり長く なるであろう。ドキソルビシンの食塩水溶液は、眼房水と直ちに混合するが、ヒ アルロン酸塩溶液は、ＩＯＬと水晶体後嚢との間に長い間留まるであろう。 ウサギのin vivo実験 Albino ウサギを使用した。両眼の水晶体を水晶体超音波吸引により取り出した 。両眼の水晶体嚢袋にＰＭＭＡ ＩＯＬを移植した。片方の眼のＩＯＬの後ろに ある水晶体嚢袋に100μlのドキソルビシン／Healon 溶液を注入した。もう片方 の眼には100μlの Healon溶液を注入した。手術の２ヵ月後、動物を死 亡させ、続発性白内障を取り出して、秤量した（mg単位まで）。一つのグループ では、ドキソルビシンをHaelonの代わりに緩衝溶液に溶解して注入した。これは 、ドキソルビシンを Healonまたは緩衝液のいずれかに溶解して効力を比較する ためである。 Healon に溶解したドキソルビシンの抑制効果は用量依存性であった。３、１ および0.3μgの用量は全て、続発性白内障の発生をかなり減少させた。Healonま たは緩衝液のいずれかで注入した１μgの用量を比較すると、ドキソルビシンを Healonに入れて放出させた方が抑制効果がかなり良好であった。 続発性白内障組織の量は、典型的には以下の通りであった。 対照／緩衝液 74 ± 25 mg 対照／Healon 74 ± 22 mg 1 μg のドキソルビシン／緩衝液 65 ± 15 mg 1 μg のドキソルビシン／Healon 38 ± 15 mg 実施例３：５−フルオロ−ウラシル（５−ＦＵ）のゆっくりした放出 5mgの５−ＦＵを、眼内レンズ（ＩＯＬ）上の Eudragit 層を含むマトリック スに入れた。さらに Eudragit によるコーティングを施して、予め定めた時間に 対して放出が一定になるよ うにすると、５−ＦＵの in vivo放出は３（ＳＲ−３）または12（ＳＲ−12）日 であった。レンズからの放出速度は、in vitroおよび in vivoで測定した（in v itro−in vivo 相関のため）。レンズからの in vitro放出実験は、37℃で行っ た。in vivo 放出実験は、Albino ウサギ(New Zealand White)に対して行い、５ −ＦＵを含むＩＯＬを、関節嚢外水晶体摘出後に水晶体嚢に移植した。そのレン ズを、移植後の異なる時点で外植し、眼房水における５−ＦＵの濃度およびレン ズ上に残っている５−ＦＵの量も測定した（表１および２）。レンズからの in vivo放出は、放出時間にわたって相対的に一定であった。ＳＲ−３からの放出は 、７日間に対して0.60〜0.80mg／日であり、ＳＲ−12の場合の放出は、21日間に 対して0.20〜0.35mg／日であった。in vivo 放出速度は、in vitroでの速度の約 ２倍であった。 実施例３：徐放性（ＳＲ）と比較した単独投与の in vivo結果 5mgの５−ＦＵを、単独投与（直ちに放出）または実施例３に従って調製した 徐放性組成物（5mgの５−ＦＵが、in vivoで３日または12日にわたって放出）と してウサギに与えた。ウサギの続発性白内障発生の量を Lundgren ら（Lundgre n B，Jonsson E および Rolfsen W，1992，Acta Ophthalmol．Suppl 205:25-28 ）に従って評価した。５−ＦＵの単独食塩水投与により、続発性白内障の発生が 50％低下し、一方、ＳＲ−組成物（ＳＲ−３およびＳＲ−10）により、続発性白 内障の発生が各々70および100％低下した。 実施例５：ドキソルビシンの徐放性 ドキソルビシンおよびポリエチレングリコールの溶液を混合して Eudragit を 分散させ、ドキソルビシンの濃度を1mg/mlとした。その混合物をピペットで眼内 レンズ（ＩＯＬ）上におき、２、３日乾燥させた。ドキソルビシンの全用量は、 レンズ上におく体積を変えることにより変えることができる。レンズからの in vitro 放出実験を37℃で行った（表３）。実施例３から、使用した系では、in v ivo 放出が in vitro 放出の約２倍の速さであることが分かっている。この組成 物の放出は、in vivo では10〜12日にわたって相対的に一定である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，Ａ Ｚ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ビツクストレーム，ケシユテイン スウエーデン国、エス−752 33・ウプサ ラ、サンクト・ヨハネスガータン・31

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．細胞毒性薬物を含む、放出が制御された組成物の投与を含む、水晶体後嚢の 不透明化を予防するための方法において、該組成物が、手術後の１〜７日間に薬 物の全量の30％より多く、好ましくは40％より多く、特に50％より多くを放出し 、手術後14日目には、薬物の10％より少なく、好ましくは5％より少なく、特に1 ％より少ない量を含むことを特徴とする方法。 ２．組成物が負に帯電したポリマーおよび陽イオン性細胞毒性薬物を含む、請求 項１に記載の方法。 ３．放出が制御された組成物が、ヒアルロン酸と細胞毒性薬物との間の複合体を 含む、請求項２に記載の方法。 ４．細胞毒性薬物がアントラサイクリン、例えばドキソルビシンまたはダウノマ イシンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。 ５．細胞毒性薬物および担体を含む、水晶体後嚢の不透明化を予防するための、 放出が制御された眼科用組成物であって、該組成物が、手術後の１〜７日間に薬 物の全量の30％より多く、好ましくは40％より多く、特に50％より多くを放出し 、手術後 14日目には、薬物の10％より少なく、好ましくは5％より少なく、特に1％より少 ない量を含むことを特徴とする組成物。 ６．負に帯電したポリマーおよび陽イオン性細胞毒性薬物を含む、請求項５に記 載の組成物。 ７．ポリマーがヒアルロン酸である、請求項６に記載の組成物。 ８．細胞毒性薬物が担体と複合体を形成する、請求項５または７のいずれか一項 に記載の組成物。 ９．細胞毒性薬物がアントラサイクリン、例えばドキソルビシンまたはダウノマ イシンである、請求項６に記載の組成物。