JPH11504646A - 金属プロテアーゼとｔｎｆの放出を抑制するペプチド化合物およびその治療的使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＳＨまたはアシルＳ基を有するアミドであるトリペプチジル誘導体はＭＭＰまたはＴＮＦの抑制に基づく治療的有用性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 金属プロテアーゼとＴＮＦの放出を抑制する ペプチド化合物およびその治療的使用 発明の分野 この発明は新規なペプチジル誘導体および該誘導体の製法と医学的使用に関す る。 発明の背景 腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)は、細胞に結合した２８kＤ前駆体として最初に生産さ れるサイトカインであり、これは活性な１７kＤ形として放出され[ジュー(Ｄ− Ｍ、Ｊue)ら、Ｂiochemistry、第２９巻、第８３７１頁〜第８３７７頁(１９９ ０年)]、該活性形は生体内における多数の有害な効果を媒介する。これをヒトま たはその他の動物に投与すると、炎症、発熱、心血管に影響を及ぼす効果、出血 、凝固と急性相応答および急性疾患やショック状態の間にみられる症状と類似の 症状がもたらされる。長期間にわたる投与によってもカヘキシーおよび無食欲症 がもたらされる。ＴＮＦの過度の蓄積は致命的となる。 特異的な抗体によるＴＮＦ効果のブロッキングが急性疾患、ショック状態、移 植片−宿主反応(graft versus host reaction)および自己免疫疾患に有益で あるという重要な証拠が動物実験の研究から得られている。ＴＮＦは一部の骨髄 腫やリンパ腫に対する自己分泌(autocrine)成長因子であり、これらの腫瘍を有 する患者の正常な造血を抑制する作用をする。 従って、ＴＮＦの生産もしくは作用を防止することは、多くの炎症、感染症、 免疫疾患または悪性疾患の強力な治療的方策になると予測されている。この種の 疾患には、特に限定的ではないが次のものが例示される:敗血性ショック、血行 力学的ショックおよび敗血症症候群[マシソン(Ｍathison)ら、Ｊ．Ｃlin．Ｉnve st．、第８１巻、第１９２５頁〜第１９３７頁(１９８８年);ミースク(Ｍiethke )ら、Ｊ．Ｅxp．Ｍed．、第１７５巻、第９１頁〜第９８頁(１９９２年)]、虚血 後の再潅流損傷、マラリア(グラウ(Ｇrau)ら、Ｉmmunol．Ｒev．、第１１２巻、 第４９頁〜第７０頁(１９８９年)]、マイコバクテリウム感染症[バーネス(Ｂarn es)ら、Ｉnfect．Ｉmm．、第６０巻、第１４４１頁〜第１４４６頁(１９９２年) ]、髄膜炎、乾癬、充血性心不全、腺維性疾患、悪態症、移植充血、癌、自己免 疫疾患、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、放射性障害、免疫反応抑制性モノク ローナル抗体、例えば、ＯＫＴ３またはＣＡＭＰＡＴＨ−１等の投与後の毒性お よび酸素過剰症的歯槽損傷。 現在の臨床的な抗ＴＮＦ対策にはコルチコステロイド、例えばデキサメタソン 等の使用およびサイトカイン遺伝子転写の非特異的インヒビターであるシクロス ポリン−ＡまたはＦＫ５０６の使用が含まれる。ホスホジエステラーゼインヒビ ター、例えば、ペントキシフィリン等はＴＮＦ遺伝子転写のより特異的なインヒ ビターであることが報告されている[エンドレス(Ｅndres Ｓ．)、Ｉmmunol．、 第７２巻、第５６頁〜第６０頁(１９９１年);シャンデン(Ｓchandene)ら、Ｉmmu nol．、第７６巻、第３０頁〜第３４頁(１９９２年);アレグレ(Ａlegre、Ｍ．Ｌ ．)ら、Ｔransplantation、第５２巻、第６７４頁〜第６７９頁(１９９１年);ビ アンコ(Ｂianco)ら、Ｂlood、第７８巻、第１２０５頁〜第１２２１頁(１９９１ 年)]。サリドマイドも白血球によるＴＮＦの生産を抑制する[サンパジョ(Ｓanpa jo)ら、Ｊ．Ｅxp．Ｍed．、第１７３巻、第６９９頁〜第７０３頁(１９９１年)] 。実験的条件下においては、抗−ＴＮＦモノクローナル抗体、可溶性ＴＮＦレセ プターおよび可溶性ＴＮＦレセプター／免疫アドヘシンはＴＮＦの作用効果を特 異的に抑制する[バックバイ(Ｂagby)ら、Ｊ．Ｉnfect．Ｄis．、第１６３巻、第 ８３頁〜第８８頁(１９９１年);シャルパンティエ(Ｃharpentier)ら、Ｐresse− med．、第２０巻、第２００９頁〜第２０１１頁(１９９１年);シルバ(Ｓilva)ら 、Ｊ．Ｉnfect．Ｄis．、第１６２巻、第４２１頁〜第４２７頁(１９９０年);フ ランクス(Ｆranks)ら、Ｉnfect．Ｉmmun．、第５９巻、第２６０９頁〜第２６１ ４頁(１９９１年);トレーシー(Ｔracey)ら、Ｎature、第３３０巻、第６６２頁 〜第６６４頁(１９８７年);フィッシャー(Ｆischer)ら、ＰＮＡＳ ＵＳＡ(１９ ９２年)(印刷中);レスラウアー(Ｌesslauer)ら、Ｅur．Ｊ．Ｉmmunol．、第２１ 巻、 第２８８３頁〜第２８８６頁(１９９１年);アシュケナジ(Ａshkenazi)ら、ＰＮ ＡＳ ＵＳＡ、第８８巻、第１０５３５頁〜第１０５３９頁(１９９１年)]。 ＴＮＦの効果が２種のペプチド(ＴＮＦαおよびＴＮＦβ)によって媒介される ことが最近報告されている。これらのペプチドは相互にわずか３０％の相同性し か有していないが、同じレセプターを活性化させ、また、隣接遺伝子によって直 接的にコードされる。従って、腫瘍壊死因子またはＴＮＦという用語は、本明細 書で用いるように、腫瘍壊死因子αおよびＴＮＦαに比べて高度の配列相同性ま たは実質的に類似の生理的効果を有するペプチド(例えば、ＴＮＦβ)を意味する 。 本発明の一つの目的は、細胞からＴＮＦの放出を実質上抑制する化合物であっ て、ＴＮＦによって媒介される疾患の処置に使用できる化合物を提供することで ある。このような用途には、特に限定的ではないが、以下に例示する疾患の処置 が含まれる:炎症、熱病、心血管効果、出血、凝血および急性相応答(acute pha se response)、カヘキシー、無食欲症、急性感染症、ショック状態、移植片− 宿主反応および自己免疫症。 正常な組織においては、細胞結合組織の合成は細胞外基質の退化によって相殺 され、この動的平衡においては２つの対立する効果が存在する。マトリックス(m atrix)の退化は内在する結合組織細胞および浸潤する炎症性細胞から放出される プロテアーゼの作用によってもたらされ、部分的には少なくとも３つのグループ の金属プロテアーゼの活性に起因する。これらの金属プロテアーゼはコラゲナー ゼ(間質コラゲナーゼ、ＭＭＰ−１;ＰＭＮコラゲナーゼ、ＭＭＰ−８コラゲナー ゼ３、ＭＭＰ１３)、ゼラチナーゼ(ゼラチナーゼＡ、ＭＭＰ−２、７２kＤa−ゼ ラチナーゼ、IV型コラゲナーゼ;ゼラチナーゼＢ、ＭＭＰ−９、９２kＤa−ゼラ チナーゼ、IV型コラゲナーゼ)、ストロメリシン(プロテオグリカナーゼ、ＭＭＰ −３、ストロメリシン−１、トランシン:ストロメリシン−２、ＭＭＰ−１０;ス トロメリシン−３、ＭＭＰ−１１)および膜型マトリックス金属プロテアーゼ(Ｍ Ｔ−１、ＭＭＰ−１４;ＭＴ−２、ＭＭＰ−１５;ＭＴ−３、ＭＭＰ−１６および ＭＴ−４、ＭＭＰ−１７)である。通常、これらの異化酵素はこれらの合成と分 泌のレベルおよびこれらの細胞外活性のレベルにおいて厳しく調節され、後者の 調節は特異的インヒビター、例えば金属プロテアーゼと不活性錯体を形成するＴ ＩＭＰ(金属プロテアーゼの組織インヒビター)等、およびより一般的なプロテア ーゼインヒビター、例えばa₂−マクログロブリン等の作用によっておこなわれる 。 金属プロテアーゼによって触媒される細胞外マトリックスの吸収によって促進 される結合組織の調節できない破壊は多くの病的症状の特徴である。このような 症状としては次のものが例示される:リウマチ性関節炎、骨関節炎、敗血症関節 炎、角膜潰瘍、表皮潰瘍、胃潰瘍、腫瘍の転移または浸潤、歯周疾患、タンパク 尿症、アテローム性プラク破裂に関連する冠状動脈血栓症および骨疾患。永続的 無能をもたらす外傷を伴う病的症状(pathological sqaelae)を予防するのに本 発明によるインヒビターは有用である。これらの化合物は排卵または着床を妨げ るので産児制限の手段としても有用である。金属プロテアーゼインヒビターの投 与によってこれらの疾患の発病を有利な方向へ改善することが期待されており、 このような目的のために多数の化合物が提案されている。これに関する一般的な 概説文献としては次のものが挙げられる:ヴァール(Ｒ．Ｃ．Ｗahl)ら、Ａnn．Ｒ ep．Ｍed．Ｃhem．、第２５巻、第１７５頁〜第１８５頁、アカデミックプレス 社(サンジエゴ)１９９０年発行。 金属プロテアーゼを抑制する多数の低分子量のペプチド様化合物が報告されて いる。これらのうちで最も注目すべきものはアンギオテンシン転換酵素(ＡＣＥ) に関連するものであり、このような作因はデカペプチドアンギオテンシンＩから 強力な昇圧物質であるアンギオテンシンIIへの転換を阻害する作用をする。この タイプの化合物はヨーロッパ特許出願ＥＰ−Ａ−００１２４０１号明細書に記載 されている。また、関連するメルカプトアミドペプチジル誘導体も生体外および 生体内においてＡＣＥインヒビター活性を示すことが報告されている[ウェラー( Ｈ．Ｎ．Ｗeller)ら、Ｂiochem．Ｂiophys．Ｒes．Ｃomm．、第１２５巻(１)、 第 ８２頁〜第８９頁(１９８４年)]。 結合組織の破壊に関連する金属プロテアーゼ、例えば、コラゲナーゼ、ストロ メリシンおよびゼラチナーゼ等の作用を抑制する特性を有する化合物が、生体外 および生体内におけるＴＮＦの放出を抑制することが報告されている[ギアリン グ(Ａ．Ｊ．Ｈ．Ｇearing)ら、Ｎature、第３７０巻、第５５５頁〜第５５７頁( １９９４年);マクギーハン(Ｇ．Ｍ．ＭcＧeeham)ら、Ｎature、第３７０巻、第 ５５８頁〜第５６１頁(１９９４年);クリミン(Ｍ．Ｊ．Ｃrimmin)ら、ＷＯ９３ ／２００４７]。これらの文献に報告されているインヒビターはヒドロキサミン 酸亜鉛結合基を有している。 従って、本発明の別の目的は、ＴＮＦの放出を抑制すると共に、ＭＭＰの作用 を抑制する化合物であって、ＴＮＦおよび／またはＭＭＰによって媒介される疾 患で患う患者の処置に使用できる化合物を提供することである。このような疾患 には、特に限定的ではないが、次のものが含まれる:炎症、熱病、心臓血管疾患 、出血、凝血、急性相応答、カヘキシーおよび無食欲症、急性感染症、ショック 状態、移植片−宿主反応、自己免疫疾患、組織破壊を伴うもの、例えば、骨のレ スポーション(resportion)、炎症性疾患、皮膚疾患、腫瘍増殖、二次転移による 浸潤と血管形成疾患、特にリウマチ様関節炎、骨関節症、歯周炎、歯肉炎、角膜 潰瘍、腫瘍増殖および二次転移による浸潤と血管形成疾患。 コラゲナーゼを抑制する化合物であって、本発明による化合物と類似の構造を 有する化合物は米国特許第４,５１１,５０４号明細書(１９８５年４月１６日発 行)および同第４,５６８,６６６号明細書(１９８６年２月４日発行)に開示され ている。ストロメリシン(プロテオグリカナーゼ)を抑制する関連する構造を有す る化合物は米国特許第４,７７１,０３７号明細書(１９８８年９月１３日発行)に 開示されている。 ストロメリシンおよびコラゲナーゼインヒビターは敗血性関節炎に関連する関 節軟骨損傷の防止に有用であると考えられる。関節の細菌感染症は炎症反応を誘 発し、該炎症反応は伝染性作因の除去が必要となる限度を越えて永続するので、 組織成分の永続的損傷がもたらされる。細菌剤を動物実験に用いることによって 、タンパク質分解活性を発現する関節炎反応を誘発させることが報告されている [ケース(Ｊ．Ｐ．Ｃase)ら、Ｊ．Ｃlin．Ｉnvest．、第８４巻、第１７３１頁〜 第１７４０頁(１９８９年);ウイリアムズ(Ｒ．Ｊ．Ｗilliams)]ら、Ａrth．Ｒhe um．、第３３巻、第５３３頁〜第５４１頁(１９９０年)]。 ストロメリシン、コラゲナーゼおよびゼラチナーゼのインヒビターは腫瘍転移 性の制御に有用であると考えられる。この場合、所望により、常用されている化 学療法および／または照射療法を併用してもよい[マトリシアン(Ｌ．Ｍ．Ｍatri sian)ら、ＰＮＡＳ(Ｐroc．Ｎatl．Ａcad．Ｓci．)ＵＳＡ、第８３巻、第９４１ ３頁〜第９４１７頁(１９８６年);ウィルヘルム(Ｓ．Ｍ．Ｗillhelm)ら、ＰＮＡ Ｓ ＵＳＡ、第８４巻、第６７２５頁〜第６７２９頁(１９８７年);ウェルブ(Ｚ ．Ｗerb)ら、Ｊ．Ｃell Ｂiol．第１０９巻、第８７２頁〜第８８９頁(１９８ ９年);リオッタ(Ｌ．Ａ．Ｌiotta)ら、Ｌab．Ｉnvest．第４９巻、第６３６頁〜 第６４９頁(１９８３年);ライヒ(Ｒ．Ｒeich)ら、Ｍetastasis、チバ財団シンポ ジウム(ウィリー、チチェスター、１９８８年)、第１９３頁〜第２１０頁]。 分泌プロテアーゼ、例えば、ストロメリシン、コラゲナーゼおよびゼラチナー ゼは、転移腫瘍浸潤中における細胞の移動を含む過程において重要な役割を果た す。実際、マトリックス金属プロテアーゼが特定の腫瘍細胞系において過発現さ れることが証明されている。この場合、この酵素は下部の基底膜を浸透し、初期 の腫瘍形成部位から腫瘍細胞を離脱させて循環系内へ流入させる。血管壁に付着 した腫瘍細胞はこれらの金属プロテアーゼを利用して下部の基底膜を貫通して他 の組織内へ浸潤することによって腫瘍転移をもたらす。この過程を抑制すること により、現在利用されている化学療法および／または照射療法の効能を改善する ことが可能となる。 これらのインヒビターは歯周疾患、例えば、歯肉炎等の抑制にも有用である。 コラゲナーゼとストロメリシンの活性は、炎症を起こした歯肉から誘導された線 維芽細胞から遮断されている[ユイット(Ｖ．Ｊ．Ｕitto)ら、Ｊ．Ｐeriodontal Ｒes．、第１６巻、第４１７頁〜第４２４頁(１９８１年)]。酵素の濃度は歯 肉疾患の痛みと関連づけられている[オーバーオール(Ｃ．Ｍ．Ｏverall)ら、Ｊ ．Ｐeriodontal Ｒes．、第２２巻、第８１頁〜第８８頁(１９８７年)]。 タンパク質分解過程はアルカリ熱傷による角膜の潰瘍化においても観察されて いる[ブラウン(Ｓ．Ｉ．Ｂrown)ら、Ａrch．Ｏpthalmol．、第８１巻、第３７０ 頁〜第３７３頁(１９６９年)]。メルカプト含有ペプチドは、ウサギのアルカリ 熱傷角膜から単離されたコラゲナーゼを抑制する[バーンズ(Ｆ．Ｒ．Ｂurns)、 Ｉnvest．Ｏpthalmol．、第３０巻、第１５６９頁〜第１５７５頁(１９８９年)] 。アルカリ熱傷眼または感染症により角膜が潰瘍化した眼を、これらの金属エン ドプロテアーゼのインヒビターと共にクエン酸ナトリウムもしくはアスコルビン 酸ナトリウムおよび／または殺菌剤を用いて処理すると、角膜崩壊の進行が効果 的に防止される。 ストロメリシンは、尿中への血漿タンパク質の通過制限を主要な機能とする腎 糸球体基底膜(ＧＢＭ)の組織成分の崩壊し関連づけられている[バリコス(Ｗ．Ｈ ．Ｂaricos)ら、Ｂiochem．Ｊ．、第２５４巻、第６０９頁〜第６１２頁(１９８ ９年)]。腎糸球体疾患によってもたらされるタンパク尿は、血漿タンパク質に対 するＧＢＭの透過率が増大によって引き起こされる過剰タンパク質含有尿である 。ＧＢＭの透過率の増大する原因は知られていないが、ストロメリシンを含むプ ロテアーゼが腎糸球体疾患において重要な役割を果たしている。この酵素の抑制 により、腎機能不全に関連するタンパク尿が軽減される。 マトリックス金属プロテアーゼの活性の抑制により、冠状動脈血栓症へ導くア テローム性プラクの破裂が防止されることが提案されている。アテローム性プラ クの引き裂きまたは破裂は冠状動脈血栓症を発生させる最も一般的な現象である 。これらのプラクを包囲する結合組織マトリックスが炎症性細胞の浸潤によって 放出されるサイトカインまたはタンパク質分解酵素によって不安定化または崩壊 されることがプラクの亀裂の原因として提案されている。このようなプラクの破 裂により、血管から血液が急激に流出すると急性の血栓症がもたらされる。高レ ベ ルのストロメリシンのＲＮＡメッセージが、手術時の心臓移植患者から採取され たアテローム性プラク内の個々の細胞に局在化することが見出されている[ヘニ ー(Ａ．Ｍ．Ｈenny)ら、ＰＮＡＳ ＵＳＡ、第８８巻、第８１５４頁〜第８１５ ８頁]。これらの化合物によるストロメリシンの抑制により、アテローム性プラ クを安定化させる結合組織マトリックスの崩壊の防止もしくは遅延を促進させ、 これによって急性の冠状動脈血栓症の惹起を防止することができる。 ブタのうっ血性心不全(ＣＨＦ)のモデルにおいて、ＣＨＦの間に心臓の形態的 構造に著しい変化がみられることが最近明らかにされた。細胞外マトリックスの 変化によってもたらされる心室拡張と壁薄化によって心筋細胞間のコラーゲン結 合が少なくなってコラーゲンの全量が低減するようになる。このような場合、収 縮力の弱化によって心室の機能低下がもたらされる。マトリックス金属プロテア ーゼの特異的インヒビターは細胞外マトリックスの安定化に対して重要な役割を 果たしているためにＣＨＦの治療および／または予防において重要であると考え られる。 マトリックス金属プロテアーゼ、例えば、コラゲナーゼおよびストロメリシン がヒトの可溶性ＣＤ２３の形成を抑制することが最近明らかにされた(ＷＯ９６ ／０２４０)。ＣＤ２３は種の成熟細胞、例えばＢおよびＴリンパ球、マクロフ ァージ、ＮＫ細胞、ランゲルハンス細胞、単球、好酸球および血小板等の表面上 で発現される４５kＤaのII型内在性タンパク質である[デレスペッセ(Ｄelespess e)ら、Ａdv．Ｉmmunology、第４９巻、第１４９頁(１９９１年);グランジェット (Ｇrangette)ら、Ｊ．Ｉmmunol．、第１４３巻、第３５８０頁(１９８９年)]。 いくつかの活性はヒトの可溶性ＣＤ２３に起因するものであり、これらは全てＩ gＥ調節を含む。特有の活性には(ｉ)抗原提示、(ii)ＩgＥ仲介好酸球細胞毒性、 (iii)リンパ節および脾臓へのＢ細胞ホーミングおよび(iv)ＩgＥ合成のダウンレ ギュレーションが含まれる。 従って、可溶性ＣＤ２３の過度の生産はアレルギー性疾患(例えば、外因性喘 息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹、アトピー性皮膚炎およびアナフィラキシ ー等)の特徴であるＩgＥの過剰生産と関連している[ストン(Ｓutton)ら、Ｎatur e、第３６６巻、第４２１頁(１９９３年)]。可溶性ＣＤ２３の濃度増大は慢性Ｂ リンパ球白血病患者の血清[サファルチ(Ｓafarti)ら、Ｂlood、第７１巻、第９ ４頁(１９８８年)]およびリウマチ様関節炎の患者の滑膜液[コマラット(Ｃhomar at)ら、Ａrthritis and Ｒheumatism、第３６巻、第２３４頁(１９９３年)]に おいて観察されている。 従って、本発明のさらに別の目的は、上述のような可溶性ＣＤ２３の過剰生産 と関連するアレルギー性疾患や自己免疫性疾患の治療剤または予防剤の製造用化 合物であってヒトの可溶性ＣＤ２３の生成を抑制する化合物を提供することであ る。 ＭＭＰファミリーの新規な酵素が付着性分子、例えばＬ−セレクチンのような セレクチン等の放出を仲介することが最近報告されている。これらの可溶性の付 着性分子は癌、自己免疫および炎症性応答を含む多数の疾患と関連している。セ レクチンはいったん付着すると特定のリガンドと結合するが、これが生物学的活 性の原因となるという考えが提案されている。このため、セレクチンに対するリ ガンドの結合性に干渉するかまたはこれを妨害する薬剤は上述のような種々の疾 患の有用な処置剤となり得る。従って、本発明のさらにまた別の目的は特定の付 着性分子の放出を抑制する化合物および癌、自己免疫性疾患または炎症性疾患( 例えば炎症性腸疾患および多発性硬化症等)等の治療剤または予防剤を提供する ことである。 ストロメリシンとコラゲナーゼの特異的インヒビターは避妊薬としても有用で あると考えられる。ストロメリシンやコラゲナーゼを含む金属プロテアーゼの発 現は未受精卵、接合体および分割がさらに進行した受精卵において観察されてお り、その発現は胎児の胞胚段階において増大し、また、内胚葉分化によって増大 することが証明されている[ブレンナー(Ｃ．Ａ．Ｂrenner)ら、Ｇenes ＆ Ｄe velop．、第３巻、第８４８頁〜第８５９頁(１９８９年)]。腫瘍の浸潤の場合の ように、胞胚は金属プロテアーゼを発現し、着床中は子宮壁の細胞外マトリック スを貫通する。これらの初期の発育過程におけるストロメリシンとコラゲナーゼ の抑制により、子宮内における正常な胚の発育および／または着床が妨げられる ものと考えられている。このような妨害作用は新規な避妊法を構成する。さらに 、コラゲナーゼが排卵過程においても重要な役割を果たすことが明らかにされて いる。この場合、卵胞の尖端領域上のコラゲナーゼ被覆層は、卵子を逸脱させる ためには貫通されなければならない。コラゲナーゼはこの過程において検出され ており、インヒビターが排卵を妨害するのに有効であることが明らかにされてい る[ヴェスナー(Ｊ．Ｆ．Ｗoessner)ら、Ｓteroids、第５４巻、第４９１頁〜第 ４９９頁(１９８９年)]。また、排卵中のストロメリシン活性に関する役割も知 られている[トー(Ｋ．Ｌ．Ｔoo)ら、Ｅndocrin．、第１１５巻、第１０４３頁〜 第１０５０頁(１９８４年)]。 コラーゲン分解活性およびストロメリシン活性は栄養失調性表皮水泡症におい ても観察されている[クロンベルガー(Ａ．Ｋronberger)ら、Ｊ．Ｉnvest．Ｄerm atol．、第７９巻、第２０８頁〜第２１１頁(１９８２年);サワムラ(Ｄ．Ｓawam ura)ら、Ｂiochem．Ｂiophys．Ｒes．Ｃommun．、第１８４巻、第１００３頁〜 第１００８頁(１９９１年)]。金属エンドプロテアーゼの抑制により、皮膚の結 合成分の急激な破壊は制限されるべきである。 組織成分を含有する細胞外マトリックスのほかに、ストロメリシンはa₁−プロ テアーゼインヒビターを含む他の生体内基質を崩壊させるので、他のプロテアー ゼ、例えば、エラスターゼ等の活性に影響を及ぼす[ウィンヤード(Ｐ．Ｇ．Ｗin yard)ら、ＦＥＢＳ Ｌetts．、第２７９巻(１)、第９１頁〜第９４頁(１９９１ 年)]。金属エンドプロテアーゼマトリックスの抑制により、内因性インヒビター の抗プロテアーゼ活性を高くすることができる。 最近の文献によれば、ＭＭＰ系の数種類の新規酵素が同定されており、これら のうちの一部の酵素は疾患において重要な役割を果たすことが明らかにされてい る。乳癌組織においてみられる酵素であるコラゲナーゼ３は乳癌[フレイジェ(Ｊ ．Ｍ．Ｐ,Ｆreije)ら、Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．第２６９巻(２４)、第１６７６６頁 〜 第１６７７３頁(１９９４年)]およびその他の疾患、例えば関節炎において有用 である。ＭＭＰ系の別の酵素であるＭＴ−ＭＭＰはゼラチナーゼＡの活性化にお いて重要な酵素であることが明らかにされている[サトウ(Ｈ．Ｓato)ら、Ｎatur e、第３７０巻、第６１頁〜第６５頁(１９９４年)]。ゼラチナーゼＡは、前述の ような腫瘍の増殖と転移において重要な酵素である。 β−アミロイド前駆体タンパク質(ＡＰＰ)の崩壊により、老人性プラクの主要 な構成要素であって、アルツハイマー疾患(ＡＤ)の患者にみられるアミロイドプ ラクが発生する。最近の２つの文献によれば、ＡＰＰを分解してアミロイドプラ クが発生する金属プロテアーゼ酵素が同定されている[アブラハム(Ｃ．Ｒ．Ａbr aham)ら、Ｂiochemistry、第３３巻、第１９２頁〜第１９９頁(１９９４年);フ ーバー(Ｇ．Ｈuber)ら、Ｂiochem．Ｂiophys．Ｒes．Ｃomm．第２０１巻(１)、 第４５頁〜第５３頁(１９９４年)]。 当業者に理解されるように、これらの新規な酵素と他のＭＭＰの間のホモロジ ーの有意な割合は、１種の酵素を抑制する化合物がこれらの新規な酵素をある程 度抑制するという可能性をもたらす。従って、本発明に包含されるインヒビター は、これらの新規な酵素が関連する疾患において有用である。 発明の要旨 本発明は、退行性の疾患（例えば上記で定義したようなもの）およびある種の癌 を含むマトリックス金属プロテアーゼおよび／またはＴＮＦ仲介疾患の有用な防 止剤である式（Ｉ）の新規なメルカプトアルキルペプチジル化合物類を包含する 。 本発明の第１の面として、一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ¹はＣ_1-6のアルキル基、Ｃ_2-6のアルケニル基、（Ｃ_1-6アルキル）ア リール基、アリール基、（Ｃ_1-6アルキル）ヘテロアリール基、ヘテロアリール 基またはＣ_1-6アルキルＡＲ⁹基であり、ここでＡはＯ、ＮＲ⁹、またはＳ(Ｏ)_m（ ｍ＝０〜２）であり、Ｒ⁹はＨ、Ｃ_1-4アルキル基、アリール基、ヘテロアリール 基、Ｃ_1-4アルキル-アリール基またはＣ_1-4アルキル-ヘテロアリール基である。 ＡがＮＲ⁹である場合両方のＲ⁹基は同じものでも異なっていてもよい。 Ｒ²は水素またはＣ_1-6アルキル基； Ｒ³は〔Alk〕_nＲ⁶基であり、ここでAlkはＣ_1-6アルキル基またはＣ_2-6アルケ ニル基、ｎはゼロまたは１である； ＸはＮＲ⁴Ｒ⁵基であり、ここでＲ⁴は水素、アリール基、ヘテロアリール基、 Ｃ_1-6アルキル-ヘテロアリール基、シクロ（Ｃ_3-6）アルキル基、Ｃ_1-6アルキル -シクロ（Ｃ_3-6）アルキル基、ヘテロシクロ（Ｃ_3-6）アルキル基またはＣ_1-6ア ルキル-ヘテロシクロ（Ｃ_3-6）アルキル基であり、Ｃ_1-6アルキル基はアミノ（ ＮＨ₂）基、アリール基、アリールアミノ基、保護されたアミノ基、ジ（Ｃ_1-6ア ルキル）アミノ基、モノ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基、ＣＯＯＨ基、保護された カルボキシル基、カルバモイル基、モノ（Ｃ_1-6アルキル）カルバモイル基、ジ （Ｃ_1-6アルキル）カルバモイル基で置換されていてもよく、Ｒ⁵は水素またはＣ_1-6 アルキル基であり；ＮＲ⁴Ｒ⁵はまたピロリジノ基、ピペリジノ基またはモル ホリノ基のように環を形成してもよい。 Ｒ⁷は水素またはＲ¹⁰ＣＯであり、ここでＲ¹⁰はＣ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アル キル-アリール基、Ｃ_1-4アルキル-ヘテロアリール基、シクロ（Ｃ_3-6）アルキル 基、Ｃ_1-4アルキル-シクロ（Ｃ_3-6）アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6ア ルケニル-アリール基、アリール基またはヘテロアリール基； Ｒ¹⁴はＯＨ基、ＮＨ₂基、ＯＲ⁸基、ＮＨＲ⁸基またはＲ⁸基； Ｒ⁸はアリール基（Ｒ¹¹で置換されていてもよい）、ヘテロアリール基（Ｒ¹¹ で置換されていてもよい）、Ｃ_1-4アルキル基（Ｒ¹¹で置換されていてもよい） 、Ｃ_1-4アルキル-アリール基（Ｒ¹¹で置換されていてもよい）、Ｃ_1-4アルキル- ヘ テロアリール基（Ｒ¹¹で置換されていてもよい）、シクロ（Ｃ_3-6）アルキル基 （Ｒ¹¹で置換されていてもよい）、シクロ（Ｃ_3-6）アルケニル基（Ｒ¹¹で置換 されていてもよい）、Ｃ_1-4アルキル-シクロ（Ｃ_3-6）アルキル基（Ｒ¹¹で置換 されていてもよい）、下記の基 〔式中、ｐは１または２〕 または下記の基 〔式中、ＢおよびＣはＯ、Ｓ、Ｃ(Ｒ⁹)₂またはＮＲ⁹基から選ばれ、これらは同 じでも異なってもよい〕であり； Ｒ⁶は任意に置換されていてもよいシクロ（Ｃ_3-6）アルキル基、シクロ（Ｃ_{3- 6} ）アルケニル基、Ｃ_1-6アルキル基、アリール基、Ｃ_1-6アルコキシアリール基 、ベンジルオキシアリール基、ヘテロアリール基、ＣＯＲ⁹基、Ｃ_1-3アルキル- アリール基、Ｃ_1-3アルキル-ヘテロアリール基、アルキル-ＣＯ₂Ｒ⁹基、Ｃ_1-6ア ルキル-ＮＨＲ⁹基、ＡＲ⁹基、ＣＯ₂Ｒ⁹基、ＣＯＮＨＲ¹⁰基、ＮＨＣＯＲ¹⁰基、 ＮＨＣＯ₂Ｒ¹⁰基またはＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰基、アミジンまたはグアニジン基； Ｒ¹¹はＳＲ⁷、ＣＯＲ¹³、ＳＯ₂Ｒ⁹（Ｒ⁹がＨでないとき）、ＳＯ₂Ｎ(Ｒ⁹)₂、 Ｎ(Ｒ⁹)₂、ＮＲ⁹Ｒ¹²、ＯＲ⁹、ＣＯＲ⁹、フタリミドまたはサクシニミド基であ る。 Ｒ¹²は水素またはＣＯＲ⁹、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＯＮＨＲ⁹またはＳＯ₂Ｒ⁹（ここでＲ² はＨでない）基； Ｒ¹³はＯＨ、ＯＣ_1-4アルキル基、アリール基、Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）-アリー ル基、または、Ｎ(Ｒ⁹)₂（Ｒ⁹は同じであっても異なってもよい）〕 の化合物およびその塩類、溶媒和物類および水和物類が提供される。 本発明の好ましい化合物には、独立にまたは組み合わせて、 Ｒ¹がＣ_1-6のアルキル基またはＣ_1-4アルキル-ＡＲ⁹であり、ここでＡはＳ(Ｏ)_m 、ＮＲ⁹、またはＯでありｍ＝０、１または２であり、Ｒ⁹はＨ、Ｃ_1-4アルキル 基、アリール基、ヘテロアリール基； Ｒ²が水素またはＣ_1-4アルキル基； Ｒ³が〔Alk〕_nＲ⁶基でｎがゼロまたは１であり、AlkがＣ_1-4アルキル基でＲ⁶が Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルキル-アリール、Ｃ_1-3アルキル-ヘテロアリール、Ｃ Ｏ₂Ｒ⁹、ＡＲ⁹、ＣＯＮＨＲ¹⁰、ＮＨＣＯＲ¹⁰、ＮＨＣＯ₂Ｒ¹⁰またはＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁰、アミジンまたはグアニジン基； Ｒ⁵はＨ； Ｒ⁴はＨ、Ｃ_1-6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ_1-6アルキル-ア リール基、アルキル-ヘテロアリール基またはＣ_1-4アルキル-Ｎ(Ｒ⁹)₂； ＮＲ⁴Ｒ⁵はピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンのような５−７員環を形成 してもよい。 Ｒ⁷はＨまたはＲ¹⁰ＣＯであり、ここでＲ¹⁰はＣ_1-4アルキル基またはアリール基 ； Ｒ⁸はＣ_1-4アルキル-Ｒ¹¹、Ｃ_1-4アルケニル-Ｒ¹¹、シクロ（Ｃ_3-6）アルキル- Ｒ¹¹またはＣ_1-4アルキル； Ｒ¹¹はＣＯＲ¹³、ＮＲ⁹Ｒ¹²、Ｎ(Ｒ⁹)₂、フタリミドまたはサクシニミド基； Ｒ¹²はＣＯＲ⁹、ＣＯ₂Ｒ⁹（ただし、Ｒ⁹はＨでない）、またはＳＯ₂Ｒ⁹（ここで Ｒ⁹はＨでない）； Ｒ¹³はＯＨ、ＯＣ_1-4アルキル基またはＮ(Ｒ⁹)₂；そして Ｒ¹⁴はＯＨ基またはＲ⁸； を有するものが含まれる。 本発明の化合物はＭＭＰ酵素に対して５０μＭより低い、そして／またはＴＮ Ｆ防御の全細胞エッセイにおいて５０μＭより低いＩＣ₅₀値を有する。 本発明の化合物がひとつまたはそれ以上の非対称に置換基の付いた炭素原子、 例えば式（Ｉ）の中で星印を付けた炭素原子を含むことができるということがわ かるであろう。式（Ｉ）の化合物中にひとつまたはそれ以上の非対称中心がある ことにより立体異性体を形成することができ、それぞれの場合に本発明は、エナ ンチオマー類およびジアステレオマー類、およびそのラセミ混合物を含む混合物 のようなすべての立体異性体に拡張されることが理解されるはずである。 この式において線〜は潜在的な非対称中心のところでＲ−およびＳ−立体配置 の可能性を表すために用いられており、線＜および線‥‥‥は非対称中心のとこ ろでどちらか一方の立体配置を表すために用いられている。 本明細書で、単独または組み合わせて用いられている“Ｃ_1-6アルキル”とい う表現は１〜６個の炭素原子を持つ直鎖または分岐のアルキル残基を意味し、例 えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ-ブチル、ペンチル 、ヘキシル等を表す。 “Ｃ_1-4アルキル”という表現は１〜４個の炭素原子を持つ直鎖または分岐の アルキル残基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ ル、ｔ-ブチル等を表す。 “Ｃ_2-6アルケニル”という表現は２〜６個の炭素原子を持ち、加えてひとつ の二重結合を持つ直鎖または分岐のアルキル残基を意味し、ＥまたはＺのどちら かの立体化学に応用できる。この表現は例えばビニル、１-プロペニル、１-およ び２-ブテニル、２-メチル-２-プロペニル等を含むことができる。 “シクロ(Ｃ_3-6)アルキル”という表現は３〜６個の炭素原子を有する飽和環 状脂肪族残基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル 、シクロヘキシル等を含む。 “シクロ(Ｃ_3-6)アルケニル”という表現は３〜６個の炭素原子を有し、加え てひとつの二重結合を有する環状脂肪族残基を意味する。これは例えばシクロペ ンテニルまたはシクロヘキセニル基を含む。 “ヘテロシクロ(Ｃ_4-6)アルキル”という表現は３〜６個の炭素原子およびＮ 、Ｏ、Ｓの群からのひとつまたはそれ以上の異種原子を有する飽和ヘテロサイク リック残基を意味し、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル 基、ピペリジニル基等含む。 “アリール”という表現は、例えばハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6ア ルキル、アルコキシ、フェニル等から選ばれる置換基によって置換していてもよ いフェニルまたはナフチル基を意味する。 “ハロゲン”という表現はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。 “保護されたアミノ基”または“保護されたカルボキシル基”という表現は当 業者がよく知っている方法で保護されているアミノ基またはカルボキシル基を意 味する。例えば、アミノ基はベンジルオキシカルボニル、ｔ-ブトキシカルボニ ル、アセチルまたはそのような基で、またはフタリミド等の基で保護することが できる。カルボキシル基はメチル、エチル、ベンジルまたはｔ-ブチルエステル のような容易に分解し得るエステルの形で保護することができる。 “Ｃ_1-4アルコキシ”という表現は最高６個の炭素原子を含む直鎖または分岐 のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ キシ、ブトキシ、ｔ-ブトキシ等を表す。 “Ｃ_0-4アルキル”という表現は最高４個の炭素原子を含む直鎖または分岐の アルコキシ基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ-ブチル 等を表す。 “ヘテロアリール”という表現は、少なくとも１個の原子がＯ、ＮまたはＳの 群から選ばれる５〜１０個の原子の芳香族環系を意味し、例えばフラニル、チオ フェニル、ピリジル、インドリル、キノリル等が含まれる。 “任意に置換された”という表現は、未置換またはこれに制限されるものでは ないがハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキル、フェニルから選ばれる 基またはＲ¹¹（ここでＲ¹¹は先に定義されている）基等で置換された基を意味す る。 式（Ｉ）の化合物の塩類には、医薬的に許容し得る塩類、例えば、塩酸塩、臭 酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、燐酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、酢酸塩、トリ フルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、乳酸塩 、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩のような無機または有機酸に由来する 酸付加塩類が含まれる。 塩はまた塩基によって形成されてもよい。このような塩には、例えば、マグネ シウムまたはカルシウム塩のようなアルカリ金属塩類、モルホリン、ピペリジン 、ジメチルアミンまたはジエチルアミンのような有機のアミン塩のような無機ま たは有機の塩基に由来する塩類が含まれる。 本発明の化合物中の“保護されたカルボキシル基”がエステル化されたカルボ キシル基である場合は、それは式ＣＯ₂Ｒ¹⁵の物質交替しやすい不安定なエステ ルであってもよく、Ｒ¹⁵はエチル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、 αまたはβ-ナフチル、２,４-ジメチルフェニル、４-ｔ-ブチルフェニル、２,２ ,２-トリフルオロエチル、１-（ベンジルオキシ）ベンジル、１-（ベンジルオキ シ）エチル、２-メチル-１-プロピオニルオキシプロピル、２,４,６-トリメチル ベンジルオキシメチルまたはピバロイルオキシメチル基であってもよい。 一般式（Ｉ）の化合物は当業界で公知のいずれかの適切な方法および／または それ自体本発明の一部を形成する次の方法によって形成することができる。 本発明の第２の面として、上記の一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法 が提供される。式（Ｉ）の特定の立体異性体が求められる場合には、ここに記載 する合成方法は適当なホモキラル出発物質および／またはおそらく常套の分離方 法（例えばＨＰＬＣ）を用いて混合物から分離された異性体類とともに用いても よい。 本発明の化合物は次の方法によって調製してもよい。以下の記載および式にお いて、基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、 Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ａ、Ｂ、ＣおよびＸは、別に記載しなければ上記て定義した 通りである。下記の種々の化合物中に存在し、且つ保持される必要のあるアミノ 基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基のような官能基類は、反応が開始され る前に保護されている必要がある。このような例では、保護基を取り外すのはそ れぞれの反応では最終工程であるかもしれない。このような官能基用の好適な保 護基は当業者にとっては明らかである。特別の詳細については「プロテクティブ ・グループ・イン・オーガニック・シンセシス」、ウィリー・インターサイエン ス社出版、ティー・ダブリュー・グリーン、ピー・ジー・エム・ウッツ編を参照 のこと。 このように一般式（Ｉ）の化合物を調製するに必要な方法には次のものが含ま れる： 一般式（II）の化合物 〔式中、Ｒ⁷は好適な保護基（例えば、ｔ-ブチル、トリチル、アセテートまたは ベンゾエート）を表す〕 から保護基を取り外すこと（例えば加水分解）。 特定の立体異性体または式（Ｉ）が必要とされる場合には、高速液体クロマト グラフィーのような常套の分離技術によって得られることが理解できるであろう 。しかし必要な場合には、カップリング反応において適当なホモキラル出発物質 を用いて式（Ｉ）の特定の立体異性体を得ることができる。これは下記に例示さ れる。 一般式（II）の中間体は式（III） 〔式中、Ｒ⁷は、上記で定義したもの〕 で表される酸またはその活性な誘導体を、式（IV） で表されるアミンと結合することにより調製することができる。 式（III）の酸類の活性な誘導体類には例えば酸無水物または酸クロライドの ような酸ハライド類が含まれる。 カップリング反応はこのタイプのアミノ化反応で用いられる標準の条件を用い て行うこともできる。このように、反応は溶媒、例えば不活性有機溶媒中で行っ てもよく、このような不活性有機溶媒の例としては、エーテル、例えばテトラヒ ドロフランのような環状エーテル、アミド、例えばジメチルホルムアミドのよう な置換アミド、またはジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素が例示でき、 反応温度は例えば−３０℃から環境温度例えば−２０℃から０℃で、任意に有機 塩基例えばトリエチルアミンのようなアミンまたはＮ-メチルモルホリンのよう な環状アミンといった例えば塩基の存在で行うこともできる。式（III）の酸を 使用する場合、反応は、例えばＮ,Ｎ′-ジシクロヘキシルカルボジイミドのよう なジイミドような縮合化剤の存在下で、より好ましくは１-ヒドロキシベンゾト リアゾールのようなトリアゾールの存在下で行うこともできる。これに代えて、 式（IV）のアミンとの反応に先立って、酸をクロロホルメート、例えばエチルク ロロホルメートと反応させてもよい。 一般式（IV）のアミンは式（Ｖ） のアミンを式（VI） 〔式中、Ｒ¹⁶はＣ_2-4アルキル（Ｒ¹¹で置換されていてもよい）、Ｃ_2-4アルキル -アリール（Ｒ¹¹で置換されていてもよい）、Ｃ_2-4アルキル-ヘテロアリール（ Ｒ¹¹で置換されていてもよい）、Ｃ_2-4アルキル-シクロ(Ｃ_3-6)アルキル（Ｒ¹¹ で置換されていてもよい）、次の基 ここでｐ＝１〜２であり、 ＢおよびＣはＯ，Ｓ，Ｃ(Ｒ⁹)₂またはＮＲ⁹基から選ぶことができ、これらは同 じであっても異なってもよく； Ｒ¹¹はＳＲ⁷、ＣＯＲ¹³、ＳＯ₂Ｒ¹³、Ｎ(Ｒ⁹)₂、ＮＲ⁹Ｒ¹²、ＯＲ⁹、ＣＯＲ⁹、 フタリミドまたはサクシニミドであり； Ｒ⁷、Ｒ⁹、Ｒ¹²、Ｒ¹³は上記の通りである〕 のアルデヒドによる還元アルキル化によって調製してもよい。 一般式（IV）のアミン類はまた一般式（VII） （VII） Ｒ¹⁴−Ｙ 〔式中、Ｙは適切な脱離基（例えば、臭素のようなハロゲン、メタンスルホネー トのようなアルキルスルホネートエステル）を表す〕 の化合物類によるアミン（Ｖ）のアルキル化によって調製することもできる。 一般式（Ｖ）のアミンは式（VIII）の酸、 またはその活性な誘導体を式（IX）のアミン とカップリングさせ、次いで保護基を除くことにより調製することができる。 式（VIII）の酸の活性な誘導体には上記で概括したように、例えば酸無水物ま たは酸クロライドのような酸ハライドが含まれる。 一般式（VIII）および（IX）で示したようにアミノ酸およびその誘導体類は光 学的に純粋なまたはラセミ形で得ることができる。ホモキラル形ではそれらは一 般式（Ｉ）の化合物のエナンチオ特定的な合成のための非対称ビルディングブロ ック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋ）を提供する。これらの誘導体の多くは当 業者にとって公知の方法を用いて商品として入手できる出発物質から容易に得る ことができる。（「ザ・プラクティス・オブ・ペプチド・シンセシス」、エム・ ボ ダンツク他著、スプリンガー・フェアラーク（ニューヨーク）出版、１９８４年 、およびピー・エル・デュレットの国際公開ＷＯ９２／２１３４６０を参照）。 本発明の更なる範囲としてＲ¹⁴がアリールまたはヘテロアリールの場合が特に 有用であり、一般式（IV）のアミン類は式（Ｘ）の化合物 〔式中、Ｚは適当な脱離基（例えば、臭素のようなハライドまたはトリフルオロ メタンスルホネートのようなアルキルスルホネートエステル）を表し、Ｒ¹⁵はア ルキル基（例えばメチル、エチル、ｔ-ブチル、ベンジル基等）を表す〕 を一般式（XI）のアミン （XI） Ｒ¹⁴−ＮＨ₂ で求核置換し、次いで脱エステル化し前記したように式（IX）のアミンへのカプ リングにより調製することができる。 また本発明の更なる範囲として、一般式（II）の化合物は、式（XII）の化合 物 〔式中、Ｚは前記した適当な脱離基を表す〕 を一般式（ＸIII）のチオール （ＸIII） Ｒ⁷−ＳＨ 〔式中、Ｒ⁷は適当な保護基（例えば、ｔ-ブチル、トリチル、ベンゾエートまた はアセテート基）を表す〕 で、例えばシー・キャンピオンの国際公開ＷＯ９０／９００５７１９に例示され たような当業者に公知の標準的な条件を用いて求核置換することにより調製する ことができる。 一般式（ＸIII）のチオール類は商品として入手できる出発物質から当業者に 公知の方法を用いて得ることができる。一般式（ＸIII）のチオール類の多くは また商品として入手できる 一般式（XII）の化合物は一般式（ＸIV）の酸 〔式中、Ｚは上で定義したもの（またはそれに適当な保護基をつけたもの）また はその活性誘導体〕 を、式（II）の化合物の調製法のところで記載したと同じカップリング条件を用 いて式（IV）のアミンとカップリングさせることによって調製することができる 。 式（Ｉ）の化合物類は式（Ｉ）の他の化合物の相互変換によって調製すること もできる。このように、例えば、Ｒ¹がＣ_1-6アルキル基である式（Ｉ）の化合物 は、Ｒ¹がＣ_2-6アルケニル基である式（Ｉ）の化合物を水素添加する（例えば適 当な溶媒、例えばエタノールのようなアルコール中でカーボンに担持したパラジ ウムを用いて）ことにより調製することができる。別の例としてはＲ⁷がＲ¹⁰Ｃ Ｏ基である式（Ｉ）の化合物はＲ⁷がＨである式（Ｉ）の化合物のアシル化（塩 素化溶媒、例えばジクロロメタンのような適当な溶媒中でトリエチルアミンのよ うな塩基の存在下で、適当な酸クロライドＲ¹⁰ＣＯＣｌを使用して）によって調 製することができる。 得られた最終生成物または中間体の混合物は、いずれも公知の方法、例えばク ロマトグラフィー、蒸留、分別結晶化、または環境下で適当または可能であれば 塩を形成することにより構成成分の物理化学的な違いを基にして、純粋な最終生 成物または中間体に分離することができる。 本発明による化合物は細胞からＴＮＦの放出に関して生体外抑制活性を示す。 本発明による化合物は、マトリックス金属プロティナーゼ、例えばストロメリシ ン、コラゲナーゼおよびゼラチナーゼに関して生体外抑制活性を示し、また、Ｔ ＮＦの放出に関して生体外抑制活性を示す。該化合物の活性と選択性は、例えば 、以下の実施例Ａにおいて説明するような酵素抑制試験によって決定してもよい 。 本発明は、前述のようにストロメリシンに起因する障害または疾患で患う患者 (ヒトおよび／または乳製品、肉製品もしくは毛皮製品に関連する分野で問題と なる哺乳動物またはペットとしての哺乳動物を含む)の処置法、特に、式(Ｉ)で 表されるマトリックス金属プロテアーゼインヒビターを投与することを含む処置 法に関する。 従って、式(Ｉ)で表される化合物は特に、骨関節炎、リューマチ性関節炎、お よび特定の転移性腫瘍細胞系においてみられるようなマトリックス金属プロテア ーゼの過発現による適応症や疾患の処置に使用できる。 前述のように、式(Ｉ)で表される化合物はＴＮＦおよびＭＭＰのインヒビター としての活性を示すのでヒトまたは獣医の分野において有用である。従って、別 の観点によれば、本発明は、哺乳類、特にヒトにおいてＴＮＦおよび／またはＭ ＭＰによって媒介される疾患または病状の処置法(治療法および予防法)であって 、前記の式(Ｉ)で表される化合物または薬学的に許容されるこれらの塩を哺乳類 に有効処置量投与することを含む該処置法、ヒトおよび獣医の分野において、特 にＴＮＦおよび／またはＭＭＰによって媒介される疾患または病状を処置(治療 または予防)に使用するための式(Ｉ)で表される化合物、およびＴＮＦおよび／ またはＭＭＰによって媒介される疾患または病状を処置(治療または予防)するた めの製剤の製造における化合物(Ｉ)の使用法に関する。 このような疾患または病状には次のものが含まれる:炎症性疾患、自己免疫疾 患、癌、心臓血管疾患、組織破壊を伴う疾患、例えばリウマチ様関節炎、骨関節 症、骨粗鬆症、神経変性症、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、うっ 血性心不全、発作、脈管炎、クローン病、多発性硬化症、歯周炎、歯肉炎および 組織破壊を伴うもの、例えば骨のレスポーション、出血、凝血、急性相応答、カ ヘキシーおよび無食欲症、急性感染症、ＨＩＶ感染症、熱病、ショック状態、移 植片−宿主反応、皮膚病、外科的創傷癒合症、乾癬、アトピー性皮膚炎、表皮水 泡症、腫瘍増殖、二次転移による浸潤と血管形成疾患、眼疾患、網膜症、角膜潰 瘍、再潅流損傷、偏頭痛、髄膜炎、喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹およ びアナフィラキシー。 リューマチ性関節炎、骨関節炎、特定の転移性腫瘍細胞系等にみられるような マトリックス金属エンドプロテアーゼの過発現に起因する適応症や疾患、または マトリックス金属エンドプロテアーゼまたはＴＮＦの生産増大によって媒介され る他の疾患を処置するためには、式(Ｉ)で表される化合物のほかに非毒性の薬学 的に許容されるキャリヤー、アジュバントおよび賦形剤を含有する単位投与形態 の配合物を経口的、局所的、非経口的、吸入的、噴霧的または経直腸的に投与す る。非経口的投与には皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射および注入(i nfusion)が含まれる。本発明による化合物は温血動物、例えば、マウス、ラット 、馬、牛、羊、犬および猫等の処置のほかに、ヒトの処置においても有効である 。 前記の活性成分を含有する薬剤組成物は経口投与用に適した形態に調製しても よく、このような形態としてはタブレット、トローチ、ドロップ、水性もしくは 油性懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒、エマルション、硬質もしくは軟質のカ プセル、シロップおよびエリキシル等が例示される。経口投与用組成物は薬剤組 成物の製造分野において既知のいずれかの方法によって調製すればよく、また、 このような組成物には、薬学的に上品で風味のある製剤とするために、甘味剤、 香味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される１種または２種以上の添 加剤を適宜配合してもよい。タブレットには、活性成分と共にタブレットの製造 に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤を配合する。賦形剤としては不活性 希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシ ウムおよびリン酸ナトリウム)、造粒剤および崩壊剤(例えば、コーンスターチ、 アルギン酸)、結合剤(例えば、デンプン、ゼラチンおよびアカシア)および潤滑 剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルク)等が例示さ れる。タブレットは被覆しなくてもよいが、既知の方法によって被覆することに より胃腸管内での崩壊と吸収を遅延させることによって活性成分を長期間にわた って徐放させてもよい。例えば、遅延剤としてモノステアリン酸グリセリンまた はジステアリン酸グリセリンを用いてもよい。タブレットは米国特許第４,２５ ６,１０８号、同第４,１６６,４５２号および同第４,２６５,８７４号各明細書 に記載の方法によって被覆することにより、浸透性の徐放性治療錠にしてもよい 。 経口用組成物は硬質ゼラチンカプセル(この場合、活性成分は固体状の不活性 希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン等と混合す る)または軟質カプセル(この場合、活性成分は水または油性媒体、例えば、ピー ナッツオイル、流動パラフィンまたはオリーブ油等と混合する)の形態で提供し てもよい。 水性懸濁液には活性成分と共に、水性懸濁液の調製に適した賦形剤を配合する 。このような賦形剤としては沈澱防止剤(例えば、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギ ン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム )および分散剤もしくは湿潤剤が例示される。分散剤もしくは湿潤剤としてはレ シチンのような天然に存在するホスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸との 縮合物(例えば、ポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと脂肪族 長鎖アルコールとの縮合物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)およ び脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮 合物、例えば、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとポリオ キシエチレンとの縮合物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー ト)等が例示される。水性懸濁液には１種または２種以上の防腐剤(例えば、エチ ルp−ヒドロキシベンゾエート、n−プロピルp−ヒドロキシベンゾエート)、１種 または２種以上の着色剤、１種または２種以上の香味剤、１種または２種以上の 甘味剤(例えば、スクロースまたはサッカリン)を配合してもよい。 油性懸濁液は、活性成分を植物油(例えば、ピーナッツオイル、オリーブ油、 ゴマ油、ヤシ油)または鉱物油(例えば、流動パラフィン)に懸濁することによっ て調製してもよい。油性懸濁液には増粘剤、例えば、蜜ロウ、硬質パラフィンま たはセチルアルコールを配合してもよい。前記のような甘味剤および香味剤を配 合することによって風味のある経口製剤を調製してもよい。これらの組成物は、 アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加して保存してもよい。 水の添加によって水性懸濁液を調製するのに適した分散性の粉末および顆粒に は活性成分のほかに分散剤もしくは湿潤剤、沈澱防止剤および１種または２種以 上の防腐剤を配合する。適当な分散剤もしくは湿潤剤および沈澱防止剤は先に例 示した。甘味剤、香味剤および着色剤を配合してもよい。 本発明による薬剤組成物は水中油形エマルションの形態であってもよい。油性 相は植物油(例えば、オリーブ油、ピーナッツオイル)、鉱物油(例えば、流動パ ラフィン)またはこれらの混合物であってもよい。適当な乳化剤としては天然ゴ ム(例えば、アカシアゴム、トラガントゴム)、天然ホスファチド(例えば、大豆 ホスファチド、レシチン)、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される完全エス テルもしくは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエート)および該部分エ ステルとエチレンオキシドとの縮合物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタン モノオレエート)が例示される。このエマルションには甘味剤や香味剤を配合し てもよい。 シロップおよびエリキシルは甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリ コール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調製してもよい。この種の組成 物には粘滑剤、防腐剤、香味剤および着色剤を配合してもよい。 薬剤組成物は注射可能な無菌水性もしくは油性懸濁液の形態であってもよい。 この種の懸濁液は前記の適当な分散剤もしくは湿潤剤および沈澱防止剤を使用し 、既知の方法によって調製すればよい。注射可能な無菌製剤は、非毒性の薬学的 に許容される希釈剤もしくは溶剤、例えば、１,３−ブタンジオールを媒体とす る注射可能な無菌溶液または懸濁液であってもよい。この場合に使用してもよい 賦 形剤および溶剤としては、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液等が 例示される。さらに、無菌不揮発油を溶剤または懸濁媒体として用いてもよい。 この種の不揮発油としては、合成のモノグリセリドやジグリセリドを含む刺激の 少ないいずれの不揮発油を用いてもよい。また、注射用組成物の調製にはオレイ ン酸のような脂肪酸を用いてもよい。 式(Ｉ)で表される化合物は、経直腸投与用の坐剤形態で投与してもよい。この 種の組成物は、常温では固体であるが、直腸内の温度では液体となる適当な無刺 激性賦形剤と活性成分と混合することによって調製することができ、該組成物は 直腸内で融解して活性成分を放出する。適当な賦形剤としてはココア乳脂および ポリエチレングリコールが例示される。 局所的用途には、式(Ｉ)で表される化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー 、溶液または懸濁液を用いればよい。このような局所的な投与態様には、含嗽剤 やうがい剤としての使用が含まれる。 前述の疾患や病状を処置するのに有効な１日あたりの投与量は、患者の体重１ kgあたり約０．０５mg〜約１４０mgである(１日あたりの患者への投与量:約２． ５mg〜約７g)。例えば、炎症は、式(Ｉ)で表される化合物を患者の体重１kgあた り約０．０１mg／日〜約５０mg／日投与することによって効果的に処置すること ができる(１日あたりの患者への投与量:約０．５mg〜約３．５g)。 単一投与形態の組成物にキャリヤーと共に配合される活性成分の量は処置され る患者の個体差や投与様式の相違によって変化し、例えば、ヒトに経口投与する ための組成物の場合には、全組成物の約５〜約９５％である。単位投与形態の組 成物中の活性成分の量は、一般的には約１mg〜約５００mgである。 しかしながら、個々の患者に対する具体的な投与量は種々の要因によって左右 される。このような要因には、使用する特定の化合物の活性、患者の年齢、体重 、全身的健康状態および性別、投与のダイエット時間、投与経路、排泄速度、併 用薬剤の種類および治療を受ける特定の疾患の痛みの程度等が含まれる。 以下の実施例は一般式(Ｉ)で表される化合物の調製例等を示すものであって、 請求の範囲によって示される本発明の範囲を限定するものではない。 実施例では次の短縮形が用いられる： ＲＴ：室温 ＥＤＣ：１-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイミドハイドロ クロライド ＴＮＦα：腫瘍壊死因子α ＥＬＩＳＡ：酵素結合イムノソルベント検定法 ＬＰＳ：リポポリサッカライド（エンドトキシン）中間体 １：３-フタリミドプロパンアルデヒドジエチルアセタール カリウムフタラミド（２ｇ、１０.８ｍｍｏｌ）およびブロモプロパンアルデ ヒドジエチルアセタール（１.８ｇ、１０.８ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムア ミド（２０ｍｌ）溶液を１１０℃で２時間加熱した。混合物を冷却して、酢酸エ チル（７０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間に分配した。有機抽出物を水（３×２ ０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空で蒸発して、標題の化合物を白 色固体として得た（２.９９ｇ、８４％）。 Ｔｌｃ：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）、Ｒｆ０.４３。中間体 ２：３-フタリミドプロパンアルデヒド 中間体１（２.５ｇ、９.２ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液および１ Ｍの塩酸を還流下で加熱し、次いで蒸留の頂部温度が９９℃に達するまでエタノ ールを留去した。次に分離した油をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）中へ抽出し 抽出物を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空蒸発して標題化合物を白色固体 として得た（１.７ｇ、９２％）。 Ｔｌｃ：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）、Ｒｆ０.０３。 同様にして次のものを調製した：中間体 ３：２-フタリミドアセトアルデヒド 商品として入手できる２-フタリミドアセトアルデヒドジエチルアセタールか ら、白色固体として得た（２.１ｇ、９９％） Ｔｌｃ：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）、Ｒｆ０.１０。中間体 ４：３-フタリミドプロピル-Ｌ-ロイシル-Ｌ-フェニルアラニン-Ｎ-メチ ルアミド ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（９１１ｍｇ、４.３ｍｍｏｌ） をＬ-ロイシル-Ｌ-フェニルアラニン-Ｎ-メチルアミド（５００ｍｇ、１.７２ｍ ｍｏｌ）と中間体２（３４８ｍｇ、１.７２ｍｍｏｌ）の乾燥１,２-ジクロロエ タン（２０ｍｌ）溶液の撹拌下へ一括して加えた。混合物を室温で１時間撹拌し た後、更にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（５００ｍｇ、２.４ｍ ｍｏｌ）を加えた。更に１時間後、混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈 し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄（２×３０ｍｌ）し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、 真空で蒸発して黄色の泡状物を得た。カラムクロマトグラフィーを用いて、ジク ロロメタン中の５％メタノール溶液で溶離して生成物を白色固体として得た（７ １１ｍｇ、８７％）。 Ｔｌｃ：５％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂、Ｒｆ０.１８。 これと同様にして以下のものを調製した：中間体 ５：２-フタリミドエチル-Ｌ-ロイシル-Ｌ-フェニルアラニン-Ｎ-メチル アミド 中間体３から、白色固体として（１５９ｍｇ、９８％）。 Ｔｌｃ：５％メタノール−０.１％Ｅｔ₃Ｎ-ＣＨ₂Ｃｌ₂、Ｒｆ０.３５。中間体 ６：Ｎ-（メトキシカルボニル）メチル-Ｌ-ロイシル-Ｌ-フェニルアラニ ン Ｎ-メチルアミド 商品として入手できるメチルグリオキサレートモノ-メチルアセタールから、 ほぼ白色固体として（７８０ｍｇ、５８％）。 Ｔｌｃ：ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：１）、Ｒｆ０.１７。中間体 ７：２-（１,１-ジメチルエチル）メルカプトエチル-Ｌ-ロイシル-Ｌ-フ ェニルアラニン Ｎ-メチルアミド ２-（１,１-ジメチルエチル）メルカプトアセトアルデヒドから、薄い黄色泡 状物として（３１０ｍｇ、４１％）。 Ｔｌｃ：ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：１）、Ｒｆ０.１７。中間体 ８：Ｎ-（３-フタリミドプロピル）-Ｌ-バリニル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-メチルアミド 中間体２（０.７３ｇ、３.６１ｍｍｏｌ）およびＬ-バリニル-Ｌ-フェニルア ラニン Ｎ-メチルアミドから白色固体として（４８９ｍｇ、２９％）。 Ｔｌｃ：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂、Ｒｆ０.２３。中間体 ９：Ｎ-〔１,１-ジメチルエチル）スルファニルアセチル〕-Ｎ-（メトキ シカルボニル）メチル-Ｌ-ロイシル-Ｌ-バリニル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-メチ ルアミド 実施例１で概要を説明した方法により、中間体６および２-（１,１-ジメチル エチル）メルカプトアセティックアシッドから無色の泡状物として（３７０ｍｇ 、６１％）。 Ｔｌｃ：ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：１）、Ｒｆ０.４２。中間体 １０：Ｎ-（メトキシカルボニル）メチル-Ｎ-（２-ニトロフェニルスル ファニル-スルファニル）アセチル-Ｌ-ロイシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-メチ ルアミド 中間体９（３６０ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ）の氷酢酸（５ｍｌ）溶液を２-ニト ロスフェホニルクロライド（１４０ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ）で処理した。次に 混合物を室温で３時間撹拌した。真空で溶媒を蒸発させ、半固体残留物をカラム クロマトグラフィーを用いて、ジクロロメタン中の４０％酢酸エチルを溶離剤と して精製した。標題の化合物（３１０ｍｇ、７２％）を黄色固体として得た。 Ｔｌｃ：ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：１）、Ｒｆ０.１７。中間体 １１：Ｎ-（メトキシカルボニル）エチル-Ｌ-ロイシル-Ｌ-フェニルアラ ニン Ｎ-メチルアミド Ｌ-ロイシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-メチルアミド（１.０９ｇ）のエタノー ル（２０ｍｌ）溶液をメチルアクリレート（０.３３ｍｌ）で処理した。得られ た無色の溶液を７.５時間かけて７０℃に加熱した。粗生成物をフラッシュシリ カクロマトグラフィーを用い、酢酸エチル／メタノール（９：１）で溶離して精 製し、標題の化合物を白色固体として単離した（０.４８２ｇ）。 Ｔｌｃ：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、Ｒｆ０.７４。中間体 １２：Ｎ-（メトキシカルボニル）プロピル-Ｌ-ロイシル-Ｌ-フェニルア ラニン Ｎ-メチルアミド Ｌ-ロイシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-メチルアミド（１.１９ｇ）のエタノー ル（２４ｍｌ）溶液をメチル４-ヨードブチレート（０.９３ｇ）で処理した。得 られた無色の溶液を１６時間かけて４５℃に加熱した。粗生成物をフラッシュシ リカクロマトグラフィーを用い、酢酸エチル／ヘプタン（１：１〜５：１）で溶 離して精製し、標題の化合物を灰色かかった白色固体として単離した（０.４２ ｇ）。 Ｔｌｃ：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、Ｒｆ０.４１。中間体 １３：Ｎ-フタリミドメチル-Ｌ-ロイシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-メチ ルアミド Ｌ-ロイシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-メチルアミド（１.３ｇ）のジクロロメ タン（１３ｍｌ）溶液をＮ-ブロモメチルフタリミド（１.１７ｇ）およびヨウ化 ナトリウム（０.０６ｇ）で処理した。得られた黄色の溶液を室温で１６時間撹 拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（約８ｍｌ）で処理し、ジクロロメタ ンで抽出した。粗有機抽出物をシリカゲル上に予め吸着させ、フラッシュシリカ クロマトグラフィーを用い、酢酸エチル／ヘプタン（５：１）で溶離して精製し 、標題の化合物を白色固体として単離した（０.７４ｇ）。 Ｔｌｃ：ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ０.４６。中間体 １４：Ｎ-ヒドロキシ-Ｌ-ロイシン１,１-ジメチルエチルエステル グルンケ（Ｇｒｕｎｄｋｅ）他著、「シンセシス」１９８７、１１１５の方法 にしたがって調製した。中間体 １５：Ｎ-クロロアセチル-Ｎ-ヒドロキシル-Ｌ-ロイシン１,１-ジメチル エチルエステル クロロアセチルクロライド（０.３２ｍｌ）を中間体１４（０.８０ｇ、４.２ ｍｍｏｌ）の固体重炭酸ナトリウム（６００ｍｇ）を含む０℃のテトラヒドロフ ラン（１０ｍｌ）溶液中に加えた。混合物を０℃から室温の間で３時間撹拌し、 次いでジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、１Ｎ- 塩酸およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空で蒸発して、無色の 固体残留物を得た。カラムクロマトグラフィーを用い、エーテル／ヘキサン（１ ：３）で溶離して精製することにより無色の結晶性固体（１.１０ｇ、９４％） として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０.２９（エーテル／ヘキサン１：３）中間体 １６：Ｎ-アセチルスルファニルアセチル-Ｎ-ヒドロキシル-Ｌ-ロイシン １,１-ジメチルエチルエステル カリウムチオアセテート（０.９０ｇ）を中間体１５（１.１０ｇ、３.９ｍｍ ｏｌ）の室温のメタノール溶液中に加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで真空 で蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、水およびブラインでで洗浄し 、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空で蒸発して、オレンジ色の油状物を得た。カラム クロマトグラフィーを用い、ヘキサン／エーテル（２：１）で溶離して精製する ことにより無色の固体（０.８０ｇ、６４％）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０.２２（ヘキサン／エーテル２：１）。中間体 １７：Ｎ-アセチルスルファニルアセチル-Ｎ-ヒドロキシル-Ｌ-ロイシン トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を中間体１６（０.８０ｇ、２.５ｍｍｏｌ）の 室温のジクロロメタン溶液中に加え、混合物を２時間撹拌した。次いで溶媒を蒸 発させ、残留しているトリフルオロ酢酸をヘキサンとの共沸蒸留で除いて無色の 粘稠な油状物（０.６０ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０.０５（エーテル／ヘキサン１：１）。実施例 １：Ｎ-アセチルスルファニルアセチル-Ｎ-（３-フタリミドプロピル）- Ｌ-ロイシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-メチルアミド アセチルスルファニル酢酸（３１０ｍｇ、２.３１ｍｍｏｌ）をチオニルクロ ライド（０.３ｍｌ、４.１ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を１５分間撹拌した。過 剰のチオニルクロライドを真空下で蒸発させオレンジ色の油状物を得た。中間体 である酸クロライドの乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を、中間体４（３７２ ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.４ｍｌ、２.８８ｍｍｏ ｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を撹拌している中へ０℃で滴下しな がら加えた。次いで混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をジクロロメタン（５ ０ｍｌ）で希釈し、溶液を８％重炭酸ナトリウム（２×３０ｍｌ）、２Ｍの塩酸 （２×３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で順次洗浄して 、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空で蒸発して褐色の固体を得た。 カラムクロマトグラフィーを用い、酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）で 溶離して精製することにより、白色固体として生成物を得た（３２０ｍｇ、６８ ％）。 ＴＬＣ ＥｔＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：１）、Ｒｆ０.０６。 同様にして以下のものを調製した：実施例 ２：Ｎ-アセチルスルファニルアセチル-Ｎ-（２-フタリミドエチル）-Ｌ -ロイシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-メチルアミド 中間体５から、ほぼ白色の固体として（９８ｍｇ、５２％）。 ＴＬＣ ＥｔＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（６：４）、Ｒｆ０.２７。実施例 ３：Ｎ-アセチルスルファニルアセチル-Ｎ-〔２-（１,１-ジメチルエチ ル）メルカプト〕エチル-Ｌ-ロイシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-メチルアミド 中間体７から、薄い黄色の油状物として（５３０ｍｇ、６３％）。 ＴＬＣ ＥｔＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：１）、Ｒｆ０.２６。実施例 ４：Ｎ-アセチルスルファニルアセチル-Ｎ-〔２-（メトキシカルボニル ）エチル〕-Ｌ-ロイシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-メチルアミド 中間体１１（０.４４８ｇ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液を、アセチルスルフ ェニル酢酸（０.２３９ｇ）、Ｎ-メチルモルホリン（０.６ｍｌ）、プロピルホ ス ホン酸無水物（酢酸エチル中の５０％濃度の溶液として１.３１４ｇ）およびＮ, Ｎ-ジメチルアミノピリジン（０.０１５ｇ）で室温で処理した。得られた黄色の 溶液を室温で４８時間にわたって撹拌した。得られた深い褐色の溶液を２Ｎ塩酸 水溶液（約５ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（約５ｍｌ）で洗浄し、酢 酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーを用いて 酢酸エチル／ヘプタン（３：１）で溶離して精製し、標題の化合物を薄黄色の油 状物として得た（０.４８６ｇ）。 ＴＬＣ ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ０.７４。実施例 ５：Ｎ-アセチルスルファニルアセチル-Ｎ-〔２-（メトキシカルボニル ）プロピル〕-Ｌ-ロイシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-メチルアミド 中間体１２（０.４２ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を、チオ酢酸（ ０.２２ｇ）、次いでＥＤＡＣ・ＨＣｌ（０.２３ｇ）で処理した。得られた黄色 の溶液を室温で１６時間に撹拌した。得られた粗生成物をシリカゲル上に予め吸 着し、フラッシュシリカクロマトグラフィーを用いて酢酸エチル／ヘプタン（１ ：１〜２.３：１）で溶離して精製し、標題の化合物を白色固体として得た（０. ３５ｇ）。 ＴＬＣ ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ０.５１。実施例 ６：Ｎ-アセチルスルファニルアセチル-Ｎ-ヒドロキシ-Ｌ-ロイシル-Ｌ- フェニルアラニン Ｎ-メチルアミド 中間体１７（０.６０ｇ、２.５ｍｍｏｌ）およびフェニルアラニン Ｎ-メチル アミド（０.６０ｇ、１.３５当量）を０℃のテトラヒドロフランに溶解し、ＥＤ Ｃ（０.４８ｇ）およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.３４ｇ）を加え た。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、それから真空で蒸発させた。残留物 をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、０.５Ｎ塩酸およびブライ ンで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して、真空下で蒸発させた。粗生成物をカラム クロマトグラフィーを用いて酢酸エチルで溶離して精製し、標題の化合物を無色 のガラス状物として得た（０.６２ｇ、５６％）。 ＴＬＣ Ｒｆ０.４２（ＥｔＯＡｃ）。実施例 ７：Ｎ-（３-フタリミドプロピル）-Ｎ-スルファニルアセチル-Ｌ-ロイ シル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-メチルアミド 実施例１の化合物（１５０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（３ｍ ｌ）溶液を５℃のナトリウムメトキシド（１５０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）で処 理し、混合物を２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）に注ぎ、 溶液を２Ｍ塩酸（２×１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ） で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して、真空下で蒸発させて、灰色かかった白 色固体を得た（１２８ｍｇ、９２％）。 ＴＬＣ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：１）、Ｒｆ０.１８。 同様に次のものを調製した：実施例 ８：Ｎ-スルファニルアセチル-Ｎ-（２-フタリミドエチル）-Ｌ-ロイシ ル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-メチルアミド 実施例２の化合物からほぼ白色固体として得た（４７ｍｇ、７７％）。 ＴＬＣ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（５：９５）、Ｒｆ０.３９。実施例 ９：Ｎ-スルファニルアセチル-Ｎ-ヒドロキシ-Ｌ-ロイシル-Ｌ-フェニル アラニン Ｎ-メチルアミド 実施例６の化合物から無色の泡状物として得た（８９％）。 ＴＬＣ Ｒｆ０.３８（ＥｔＯＡｃ）。中間体 １８：Ｎ-アセチルスルファニルアセチル-Ｎ-〔２-（２-ニトロフェニル ）スルファニル-スルファニルエチル〕-Ｌ-ロイシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ- メチルアミド 中間体１０（１９０ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）の氷酢酸（５ｍｌ）溶液を２-ニ トロフェニルスルフェニルクロライド（８０ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）で処理し 、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、半固体残留物をカラ ムクロマトグラフィーを用いて酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離して精製 し、標題の化合物（３５０ｍｌ、９４％）を明るい黄色の固体として得た。 ＴＬＣ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：１）、Ｒｆ０.２１。実施例 １０：Ｎ-（２-アセチルスルファニルエチル）-Ｎ-スルファニルアセチ ル-Ｌ-ロイシル-Ｌ-フェニルアラニン Ｎ-メチルアミド 中間体１８（２５０ｍｇ、４.０３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）とクロ ロホルム（１０ｍｌ）の混合溶媒に溶解した溶液を０℃でナトリウムボロハイド ライド（７６ｍｇ、１.９７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を０.５時間室温に温め た。次いで混合物を水（１０ｍｌ）、１Ｍ塩酸（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）お よびブライン（１０ｍｌ）で順次洗浄し、その後乾燥（ＭｇＳＯ₄）して、真空 で蒸発し、生成物を灰色かかった白色固体として得た(１７５ｍｇ、９７％)。 ＴＬＣ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：１）、Ｒｆ０.２４。 実施例Ａ コラゲナーゼ抑制活性 一般式(Ｉ)で表される化合物のコラゲナーゼのインヒビターとしての効能をカ ウストン(Ｃawston)とバレット(Ｂarrett)の方法に従って測定した「Ａnal．Ｂio chem．、第９９巻、第３４０頁〜第３４５頁(１９７９年)]。即ち、被験インヒ ビターの１mＭ溶液またはその希釈液をコラーゲンおよびコラゲナーゼ[５mＭ ＣaＣｌ₂、０.０５％Ｂrij３５、６０mＭ ＮaＣｌおよび０.０２％ＮaＮ₃を含 有する５０mＭ Ｔris(pＨ７.６)を用いて緩衝化したもの]と共に３７℃で１６ 時間インキュベートした。コラーゲンとしては、カウストンとマーフィー(Ｍurp hy)の方法[Ｍethods in Ｅnzymology、第８０巻、第７１１頁(１９８１年)に よって調製したアセチル化した³Ｈ−また¹⁴Ｃ−コラーゲンを用いた。コラゲナ ーゼのコラーゲン基質分解能は放射性標識の種類によって変化しなかった。試料 を遠心分離処理に付すことによって未消化コラーゲンを沈降させ、放射性上澄み 液のアリコートを加水分解の尺度としてのシンチレーション計数管上でのアッセ イのために採取した。インヒビターの１mＭ溶液またはその希釈液の存在下での コラゲナーゼ活性を、インヒビターの不存在下での対照中での活性と比較し、コ ラゲナーゼを５０％抑制するインヒビターの濃度(ＩＣ₅₀)を決定した。 実施例Ｂ ストロメリシン抑制活性 一般式(Ｉ)で表される化合物のストロメリシンのインヒビターとしての効能を ナガセらの方法によって測定した[Ｍethods in Ｅnzymology、第２５４巻(１ ９９４年)]。即ち、被験インヒビターの１mＭ溶液またはその希釈液をストロメ リシンおよび³Ｈ−トランスフェリン[１０mＭ ＣaＣｌ₂、１５０Ｍ ＮaＣｌ、 ０.０５％Ｂrij３５および０.０２％ＮaＮ₃を含有する５０mＭ Ｔris(pＨ７.６ )を用いて緩衝化したもの]と共に３７℃で１６時間インキュベートした。該トラ ンスフェリンは³Ｈヨード酢酸を用いてカルボキシメチル化した。インヒビター の１mＭ溶液またはその希釈液の存在下でのストロメリシンの活性を、インヒビ ターの不存在下での対照中での活性と比較し、ストロメリシンを５０％抑制する インヒビターの濃度(ＩＣ₅₀)を決定した。 実施例Ｃ ゼラチナーゼ抑制活性 一般式(Ｉ)で表される化合物のゼラチナーゼのインヒビターとしての効能をハ リス(Ｈarris)とクレーン(Ｋrane)の方法[Ｂiochem．Ｂiophys．Ａcta、第２５ ８巻、第５６６頁〜第５７６頁(１９７２年)によって測定した。即ち、被験イン ヒビターの１mＭ溶液またはその希釈液をゼラチナーゼおよび熱変性させた³Ｈ− または¹⁴Ｃ−アセチル化コラーゲン[５mＭ ＣaＣｌ₂、０.０５％Ｂrij３５およ び０.０２％ＮaＮ₃を含有する５０mＭ Ｔris(pＨ７.６)を用いて緩衝化したも の]と共に３７℃で１６時間インキュベートした。³Ｈ−または¹⁴Ｃ−ゼラチンは カウストンとマーフィーによる[Ｍethods in Ｅnzymology、第８０巻、第７１ １頁(１９８１年)参照]方法によって調製した³Ｈ−または¹⁴Ｃ−コラーゲンを６ ０℃で３０分間インキュベートして熱変性させることによって調製した。未消化 ゼラチンはトリクロロ酢酸の添加によって沈澱させた後、遠心分離処理によって 除去した。インヒビターの１mＭ溶液またはその希釈液の存在下でのゼラチナー ゼ活性を、インヒビターの不存在下での対照中での活性と比較し、ゼラチナーゼ を５０％抑制するインヒビターの濃度(ＩＣ₅₀)を決定した。 実施例Ｄ ＭＭＰ抑制活性−蛍光分析アッセイ コラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、ゲラチナー ゼ−Ａ(ＭＭＰ−２)、ゲラチナーゼ−Ｂ(ＭＭＰ−９)およびストロメリシン−１ (ＭＭＰ−３)のインヒビターとしての一般式(Ｉ)で表される化合物の効能を次の 方法によって測定した。β−メルカプトエタノールを０.０２％含有するジメチ ルスルホキシドにインヒビターを溶解させ、一連の希釈液を調製した。５０mＭ Ｔris(pＨ７.４)、５mＭ ＣaＣｌ₂、０.００２％ ＮaＮ₃およびＢrij３５を 含有するアッセイ緩衝液中において活性化酵素をインヒビターの存在下または不 存在下でインキュベートした。試料を３７℃で１５分間予備的にインキュベート した後、蛍光分析用基質(Ｍca−Ｐro−Ｌeu−Ｄpa−Ａla−Ａrg−ＮＨ₂)を最終 濃度が１０mＭになるように添加した。この混合物を３７℃でさらに９０分間イ ンキュベートした後、フルオロスキャン(Ｆluoroscan)IIを用いて１ex(３５５nm )および１em(４６０nm)で蛍光分析した。酵素活性はインヒビターの不存在下で の対照中での活性と比較し、ストロメリシンを５０％抑制するインヒビターの濃 度(ＩＣ₅₀)を決定した。 実施例Ｅ ＴＮＦαの生産の抑制 一般式(Ｉ)で表される化合物のＴＮＦα生産のインヒビターとしての効能を以 下の方法によって測定した。被験インヒビターの１mＭ溶液またはその希釈液を ＴＨＰ−１細胞(ヒトの単球)と共に５％ＣＯ₂雰囲気下、３７℃でインキュベー トした。該細胞はＲＰＭ１ １６４０培地および２０μＭβ−メルカプトエタノ ール中に１×１０⁶／mlの細胞密度で懸濁させた後、最終濃度５μg／mlのＬＰＳ を用いて処理したものを用いた。１８時間後、市販のＥＬＩＳＡキット(Ｒ＆Ｄ) システムズ社製)を用いて上澄み液中のＴＮＦαの濃度を測定した。インヒビタ ーの０.１mＭ溶液またはその希釈液の存在下での活性を、インヒビターの不存在 下での対照中での活性と比較し、ＴＮＦα生産を５０％抑制するインヒビターの 濃度を決定した。 実施例Ｆ アジュバント関節炎ラットモデル 一般式(Ｉ)で表される化合物の効能を次の文献に記載の方法に従い、アジュバ ント関節炎ラットにおいて調べた:ニューボールド(Ｂ．Ｂ．Ｎewbould)、Ｂr． Ｊ．Ｐharmacol、第２１巻、第１２７頁〜第１３６頁(１９６３年)並びにパーソ ン(Ｃ．Ｍ．Ｐearson)およびウッド(Ｆ．Ｄ．Ｗood)、Ａrthritis Ｒheum、第 ２巻、第４４０頁〜第４５９頁(１９５９年)。この方法は手短かに言えば次の通 りである。雄のウィスターラット(体重１８０〜２００ｇ)の尾の基底部にフロイ ンドアジュバントを注射し、１２日間経過後、応答するラットを無作為に選択し て実験グループに分けた。１２日から実験終了の２２日まで一般式(Ｉ)で表され る化合物を１％メチルセルロース懸濁液として経口投与するか、または０.２％ カルボキシメチルセルロース懸濁液として腹腔内投与した。１２日から２日毎に 後脚の体積を測定し、実験終了後に後脚のＸ線写真を撮った。実験結果は、１２ 日目の後脚の体積に対する実験終了後の後脚の体積の増加率(％)で示した。 実施例Ｇ マウスの卵巣癌の異種移植片モデル 一般式(Ｉ)で表される化合物の効能を次の文献に記載の方法に従い、マウスの 卵巣癌の異種移植片モデルについて調べた:デービーズ(Ｂ．Ｄavies)ら、Ｃance r Ｒesearch、第５３巻、第２０８７頁〜第２０９１頁(１９９３年)。この方法 は手短かに言えば、雌のヌー／ヌーマウスの腹膜腔内に１×１０⁹個のＯＶＣＡ Ｒ３−icr細胞を接種することを含む。一般式(Ｉ)で表される化合物を１％メチ ルセルロース懸濁液として経口投与するか、またはＴween−２０を０.０１％含 有するリン酸塩で緩衝化した塩水の懸濁液として腹腔内投与した。実験終了後( ４〜５週間後)、腹膜細胞の数を測定し、充実性腫瘍沈着物を秤量した。一部の 実験においては、腫瘍の増殖を腫瘍特異性抗原の測定によってモニターした。 実験Ｈ ラットの乳癌モデル 一般式(Ｉ)で表される化合物の効能をＨＯＳＰ．１ラットの乳癌モデルについ て調べた[エックルズ(Ｓ．Ｅccles)ら、Ｃancer Ｒesearch(１９９５年)、印刷 中]。この方法は雌のＣＢＨ／cbiラットの頸静脈中へ２×１０⁴個の腫瘍細胞を 接種することを含む。一般式(Ｉ)で表される化合物を１％メチルセルロース懸濁 液として経口投与するか、またはＴween-２０を０.０１％含有するリン酸塩緩衝 化塩水懸濁液として腹腔内投与した。実験終了後(４〜５週間後)、被験ラット を屠殺し、肺臓を摘出してメタカーン(Ｍethacarn)中に２０時間固定した後の腫 瘍細胞数を測定した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/55 ＡＣＪ Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＤＺ ＡＣＫ ＡＢＢ ＡＣＳ ＡＤＳ ＡＤＳ ＡＣＪ ＡＤＵ ＡＢＬ ＡＤＹ ＡＣＫ ＡＤＺ ＡＡＭ Ｃ０７Ｋ 5/065 ＡＣＳ (31)優先権主張番号 ９６０７２１８．６ (32)優先日 1996年４月４日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＢ， ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 モンタナ，ジョン イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ サイエンス・リミテッド内 (72)発明者 オーウェン，デイビッド・アラン イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ サイエンス・リミテッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ¹はＣ_1-6のアルキル基、Ｃ_2-6のアルケニル基、（Ｃ_1-6アルキル）ア リール基、アリール基、（Ｃ_1-6アルキル）ヘテロアリール基、ヘテロアリール 基またはＣ_1-6アルキルＡＲ⁹基であり、ここでＡはＯ、ＮＲ⁹、またはＳ(Ｏ)_m（ ｍ＝０〜２）であり、Ｒ⁹はＨ、Ｃ_1-4アルキル基、アリール基、ヘテロアリール 基、Ｃ_1-4アルキル-アリール基またはＣ_1-4アルキル-ヘテロアリール基である。 ＡがＮＲ⁹である場合両方のＲ⁹基は同じものでも異なっていてもよい。 Ｒ²は水素またはＣ_1-6アルキル基であり； Ｒ³は〔Alk〕_nＲ⁶基であり、ここでAlkはＣ_1-6アルキル基またはＣ_2-6アルケ ニル基、ｎはゼロまたは整数の１である； ＸはＮＲ⁴Ｒ⁵基であり、ここでＲ⁴は水素、アリール基、ヘテロアリール基、 Ｃ_1-6アルキル-ヘテロアリール基、シクロ（Ｃ_3-6）アルキル基、Ｃ_1-6アルキル -シクロ（Ｃ_3-6）アルキル基、ヘテロシクロ（Ｃ_3-6）アルキル基またはＣ_1-6ア ルキル-ヘテロシクロ（Ｃ_3-6）アルキル基であり、Ｃ_1-6アルキル基はアミノ（ ＮＨ₂）基、アリール基、アリールアミノ基、保護されたアミノ基、ジ（Ｃ_1-6ア ルキル）アミノ基、モノ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ基、ＣＯＯＨ基、保護された カルボキシル基、カルバモイル基、モノ（Ｃ_1-6アルキル）カルバモイル基、ジ （Ｃ_1-6アルキル）カルバモイル基で置換されていてもよく、Ｒ⁵は水素またはＣ_1-6 アルキル基であり；ＮＲ⁴Ｒ⁵は環を形成してもよい。 Ｒ⁷は水素またはＲ¹⁰ＣＯであり、ここでＲ¹⁰はＣ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アル キル-アリール基、Ｃ_1-4アルキル-ヘテロアリール基、シクロ（Ｃ_3-6）アルキル 基、Ｃ_1-4アルキル-シクロ（Ｃ_3-6）アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6ア ルケニル-アリール基、アリール基またはヘテロアリール基； Ｒ¹⁴はＯＨ基、ＮＨ₂基、ＯＲ⁸基、ＮＨＲ⁸基またはＲ⁸基； Ｒ⁸はアリール基（Ｒ¹¹で置換されていてもよい）、ヘテロアリール基（Ｒ¹¹ で置換されていてもよい）、Ｃ_1-4アルキル基（Ｒ¹¹で置換されていてもよい） 、Ｃ_1-4アルキル-アリール基（Ｒ¹¹で置換されていてもよい）、Ｃ_1-4アルキル- ヘテロアリール基（Ｒ¹¹で置換されていてもよい）、シクロ（Ｃ_3-6）アルキル 基（Ｒ¹¹で置換されていてもよい）、シクロ（Ｃ_3-6）アルケニル基（Ｒ¹¹で置 換されていてもよい）、Ｃ_1-4アルキル-シクロ（Ｃ_3-6）アルキル基（Ｒ¹¹で置 換されていてもよい）、下記の基 〔式中、ｐは１または２〕 または下記の基 〔式中、ＢおよびＣはＯ、Ｓ、Ｃ(Ｒ⁹)₂またはＮＲ⁹基から選ばれ、これらは同 じでも異なってもよい〕であり； Ｒ⁶は任意に置換されていてもよいシクロ(Ｃ_3-6)アルキル基、シクロ(Ｃ_3-6) アルケニル基、Ｃ_1-6アルキル基、アリール基、Ｃ_1-6アルコキシアリール基、ベ ンジルオキシアリール基、ヘテロアリール基、ＣＯＲ⁹基、Ｃ_1-3アルキル-アリ ール基、Ｃ_1-3アルキル-ヘテロアリール基、アルキル-ＣＯ₂Ｒ⁹基、Ｃ_1-6アルキ ル-ＮＨＲ⁹基、ＡＲ⁹基、ＣＯ₂Ｒ⁹基、ＣＯＮＨＲ¹⁰基、ＮＨＣＯＲ¹⁰基、ＮＨ ＣＯ₂Ｒ¹⁰基またはＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰基、アミジンまたはグアニジン基； Ｒ¹¹はＳＲ⁷、ＣＯＲ¹³、ＳＯ₂Ｒ⁹（Ｒ⁹がＨでないとき）、ＳＯ₂Ｎ(Ｒ⁹)₂、 Ｎ(Ｒ⁹)₂、ＮＲ⁹Ｒ¹²、ＯＲ⁹、ＣＯＲ⁹、フタリミドまたはサクシニミド基であ る。 Ｒ¹²は水素またはＣＯＲ⁹、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＯＮＨＲ⁹またはＳＯ₂Ｒ⁹（ここでＲ² はＨでない）基； Ｒ¹³はＯＨ、ＯＣ_1-4アルキル基、アリール基、Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）-アリー ル基または、Ｎ(Ｒ⁹)₂（Ｒ⁹は同じであっても異なってもよい）〕 の化合物およびその塩類、溶媒和物類および水和物類。 ２．Ｒ¹がＣ_1-6アルキルまたはＣ_1-4アルキル-ＡＲ⁹であり、ＡがＳ(Ｏ)_m、Ｎ Ｒ⁹またはＯであり、ｍ＝０、１、または２であり、Ｒ⁹がＨ、Ｃ_1-4アルキル、 ヘテロアリールまたはアリールである請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ²がＨまたはＣ_1-4アルキルである請求項１または２に記載の化合物。 ４．Ｒ³が〔Alk〕_nＲ⁶であり、ｎ＝０または１、AlkがＣ_1-4アルキル、Ｒ⁶が Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3アルキル-アリール、Ｃ_1-3アルキル-ヘテロアリール、Ａ Ｒ⁹、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＯＮＨＲ¹⁰、ＮＨＣＯＲ¹⁰、ＮＨＣＯ₂Ｒ¹⁰またはＮＨＳＯ₂ Ｒ¹⁰、アミジンまたはグアニジン基である請求項１〜３のいずれかに記載の化合 物。 ５．Ｒ⁵がＨである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。 ６．Ｒ⁴がＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_1-6アルキル-ア リール、Ｃ_1-6アルキル-ヘテロアリールまたはＣ_1-4アルキル-Ｎ(Ｒ⁹)₂である請 求項１〜５のいずれかに記載の化合物。 ７．ＮＲ⁴Ｒ⁵が５〜７員環である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。 ８．ＮＲ⁴Ｒ⁵がピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンである請求項７記載 の化合物。 ９．Ｒ⁷がＨまたはＲ¹⁰ＣＯであり、Ｒ¹⁰がＣ_1-4アルキルまたはアリールであ る請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。 １０．Ｒ⁸がＣ_1-4アルキル-Ｒ¹¹、Ｃ_1-4アルケニル-Ｒ¹¹、シクロ(Ｃ_3-6)アル キル-Ｒ¹¹またはＣ_1-4アルキルである請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。 １１．Ｒ¹¹がＣＯＲ¹³、ＮＲ⁹Ｒ¹²、Ｎ(Ｒ⁹)₂、フタリミドまたはサクシニミ ドである請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。 １２．Ｒ¹²がＣＯＲ⁹、ＣＯ₂Ｒ⁹（ただしＲ⁹はＨでない）、またはＳＯ₂Ｒ⁹（ ただしＲ⁹はＨでない）である請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。 １３．Ｒ¹³がＯＨ、ＯＣ_1-4アルキルまたはＮ(Ｒ⁹)₂である請求項１〜１２の いずれかに記載の化合物。 １４．Ｒ¹⁴がＯＨまたはＲ⁸である請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物 。 １５．Ｒ¹⁴がＲ⁸であり、Ｒ⁴がＨまたは置換基を有してもよいアルキルである 請求項１記載の化合物。 １６．Ｎ-アセチルスルファニルアセチル-Ｎ-（３-フタリミドプロピル）-Ｌ- ロイシル-Ｌ-フェニルアラニン-Ｎ-メチルアミド、 Ｎ-アセチルスルファニルアセチル-Ｎ-（２-フタリミドエチル）-Ｌ-ロイシル- Ｌ-フェニルアラニン-Ｎ-メチルアミド、 Ｎ-アセチルスルファニルアセチル-Ｎ-〔２-（１,１-ジメチルエチル）スルファ ニルエチル〕-Ｌ-ロイシル-Ｌ-フェニルアラニン-Ｎ-メチルアミド、 Ｎ-アセチルスルファニルアセチル-Ｎ-〔２-（メトキシカルボニル）エチル〕- Ｌ-ロイシル-Ｌ-フェニルアラニン-Ｎ-メチルアミド、 Ｎ-スルファニルアセチル-Ｎ-（２-フタリミドエチル）-Ｌ-ロイシル-Ｌ-フェニ ルアラニン-Ｎ-メチルアミド、および Ｎ-（２-アセチルスルファニルエチル）-Ｎ-スルファニルアセチル-Ｌ-ロイシル -Ｌ-フェニルアラニン-Ｎ-メチルアミドから選ばれる請求項１記載の化合物。 １７．Ｎ-アセチルスルファニルアセチル-Ｎ-〔２-（メトキシカルボニル）プ ロピル〕-Ｌ-ロイシル-Ｌ-フェニルアラニン-Ｎ-メチルアミドおよび Ｎ-（３-フタリミドプロピル）-Ｎ-スルファニルアセチル-Ｌ-ロイシル-Ｌ-フェ ニルアラニン-Ｎ-メチルアミドから選ばれる請求項１記載の化合物。 １８．Ｎ-アセチルスルファニルアセチル-Ｎ-ヒドロキシ-Ｌ-ロイシル-Ｌ-フ ェニルアラニン-Ｎ-メチルアミド、および Ｎ-スルファニルアセチル-Ｎ-ヒドロキシ-Ｌ-ロイシル-Ｌ-フェニルアラニン-Ｎ -メチルアミドから選ばれる請求項１記載の化合物。 １９．単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、またはこれら異性体の 混合物である請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。 ２０．請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物、および医薬的に許容できる 希釈剤またはキャリアーを含む、治療用の医薬組成物。 ２１．ヒトまたは動物のマトリックス金属プロテアーゼに関係する疾患または ＴＮＦαによって仲介される疾患の治療用または予防用薬剤を製造するための請 求項１から１９いずれかに記載の化合物の使用法。 ２２．疾患が次の群から選択される疾患である請求項２１記載の方法：癌、炎 症、炎症性疾患、組織変質、歯周疾患、眼疾患、皮膚疾患、高熱性疾患、心臓血 管疾患、出血、凝血疾患、急性相応答疾患、カヘキシー、無食欲症、急性感染症 、ＨＩＶ感染症、ショック状態、移植片対宿主疾患、自己免疫疾患、再潅流損傷 、髄膜炎および偏頭痛。 ２３．疾患が次の群から選択される疾患である請求項２１記載の方法：腫瘍増 殖、血管形成疾患、腫瘍の浸潤と拡散、移転性疾患、悪性腹水症および悪性胸膜 滲出液症。 ２４．疾患が次の群から選択される疾患である請求項２１記載の方法：リウマ チ性関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、喘息、多発性硬化症、神経変性症、アルツハ イマー病、発作、脈管炎、クローン病および潰瘍性大腸炎。 ２５．疾患が角膜潰瘍、網膜症または外科的創傷癒合症である請求項２１記載 の方法。 ２６．疾患が乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性潰瘍または表皮水泡症である請求 項２１記載の方法。 ２７．疾患が歯周炎または歯肉炎である請求項２１記載の方法。 ２８．疾患が鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹またはアナフィラキシーである 請求項２１記載の方法。 ２９．疾患がアテローム性動脈硬化症またはうっ血性心不全である請求項２１ 記載の方法。