JPH11504931A - 抗真菌組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 アゾール耐性真菌株により引き起こされた真菌感染症における、スクワレンエポキシダーゼ阻害剤であるテルビナフィンおよびアゾール系 14α-メチルデメチラーゼ阻害剤との組合せ剤、および対応する医薬組成物の使用、工程および方法。

Description

【発明の詳細な説明】 抗真菌組成物 本発明は、ヒト真菌感染症の処置に関するものである。本発明は、アゾール系 フルコナゾールおよび／またはイトラコナゾールなどのアゾール系 14α-メチル デメチラーゼ阻害剤と共にテルビナフィンを含む、アゾール耐性酵母菌株により 引き起こされる真菌感染症の処置に使用する抗真菌組成物に関するものである。 真菌は健康個体の消化管中に良性の共生生物としてしばしば存在するが、真菌 、特にカンジダ種は傷ついた宿主において広範な種類の重病を引き起こす。この ような感染は明らかに増加している。口腔咽頭のカンジダ症は、ヒト免疫不全ウ イルス（ＨＩＶ）感染症にかかっている患者において、最もありふれた真菌感染 症である。経口投与後に生物学的に利用可能なアゾール系抗真菌剤を導入するこ とにより、重症なカンジダ感染症の処置への試みが可能となる。これらの薬剤で 最初に使用されたケトコナゾールは慢性皮膚粘膜カンジダ症の処置に効能のある ことがすぐに分かった。しかしながら、この薬剤を導入して間もなく、長期に及 ぶ治療で生じてきたケトコナゾールの最小阻害濃度（ＭＩＣ）の上昇に関連した 臨床的欠陥が報告された。この問題は、フルコナゾールを続いて導入することに より著名となった。経口投与後に 90％以上のバイオアベイラビリティーを有す る水溶性のトリアゾールであるフルコナゾールは、幅広い種類のカンジダ感染症 を処置するために大量に使用されている。特に、ＨＩＶ感染症およびエイズが進 行した患者における口腔咽頭カンジダ症の治療法として広く使用されている。口 腔咽頭カンジダ症は通常すぐにフルコナゾールに応答するが、完全に感染症を根 絶するのは困難であり、治療完了後、数カ月以内に再発することがしばしばであ る。この理由のために、多くのエイズ患者がフルコナゾールを長期間に渡って連 続的に、あるいは断続的に投与されている。 他のアゾールに比べて高い割合で、フルコナゾールに対する耐性が生じ、重要 な臨床問題となりつつあり、これは、特に、エイズ患者から、耐性を示す数多く のカンジダ株が単離されたことにより証明された（例えば、D.Law et al.、J.An timicrob.Chemother .34［1994］659-668 参照）。 驚くべきことに、スクワレンエポキシダーゼ阻害剤であるテルビナフィン（La misil(登録商標)）およびフルコナゾールおよび／またはイトラコナゾールによ うなアゾール系 14α-メチルデメチラーゼ阻害剤との組合せ剤が、アゾール耐性 真菌株に対して活性があることが本発明により判明した。この化合物の組合せを 用いることにより、アゾール耐性真菌株により引き起こされるヒト真菌感染を処 置する方法が提供される。 適当なアゾール系 14α-メチルデメチラーゼ阻害剤は、特に、イミダゾール系 およびトリアゾール系抗真菌剤である。 好ましいイミダゾール系抗真菌剤は、クロトリマゾール(Arzneim.-Forsch.22 ［1972］1280)、ミコナゾール(Arzneim.-Forsch.21［1971］256)；エコナゾール (Arzneim.-Forsch.25［1975］224)；イソコナゾール(Arzneim.-Forsch.29［1979 ］1344)；トリオコナゾール(Antimicrobial Agents Chemotherapy 15［1979］59 7-602)；スルコナゾール(Eumycetes and Mycosis 23[1982]314-317)；オキシコ ナゾール(Arzneim.-Forsch.32［1982］17-24)；クロコナゾール(J.Med.Chem.26 ［1983］768-770)；ビフォナゾール(Arzneim.-Forsch.33［1983］517-524)；ブ トコナゾール(J.Med.Chem.21［1978］840)；フェンチコナゾール(Arzneim.-Fors ch .31［1981］2127)；ツィノコナゾール(J.Med.Chem.26［1983］442-445)；およ びケトコナゾール（J.Med.Chem.22［1979］1003-1005）を含む。 好ましいトリアゾール系抗真菌剤は、テルコナゾール(J.Med.Chem.26［1983］ 611-613)；イトラコナゾール(Antimicrobial Agents and Chemotherapy 26［198 4］5-9)；ビブナゾール(Arzneim.-Forsch.33［1983］546)；フルコナゾール（An timicrobial Agents and Chemotherapy 27［1985］815-818）および遊離形ある いは塩または金属複合体形の、(R)(-)-α-(4-クロロフェニル)-α-(1-シクロプ ロピル-1-メチル-エチル)-1Ｈ-1,2,4-トリアゾール-1-エタノール（ＧＢ 2,161, 483）(以後、簡単に、遊離形を『化合物Ａ』と呼ぶ』)を含む。 特に好ましいアゾールは、イトラコナゾールおよびフルコナゾールである。 すべての抗真菌剤の組合せが相乗または相加効果でさえ示すわけではなく、ア ンタゴニスト様作用さえも文献に報告されている。従って、例えば、E.Martin e t al.、Antimicr.Agents and Chemother.38［1994］1331-1338においては、フル コナゾールはアムホテリシンＢのカンジダ殺菌作用を弱めることが報告され；Ab str.Ann.Meeting Am.Soc.Microbiol ．87（1987）392 では、Candida albicans におけるテルビナフィンおよびケトコナゾールの使用は抗真菌活性を全く亢進し ないことが報告され；Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.7（1988）732-735では 、in vitro でテルビナフィンはアゾールに対してアンタゴニスト様に作用する ようであると記述され；および Drugs Today 24（1988）705-715 では組合せ療 法においては、すべての抗真菌剤の組合せが相乗または相加効果でさえ示すとは 限らないことがまた指摘されている。 それ故、抗真菌剤を用いた組合せ療法は非常に予測不可能であるようである。 このように、理論的基盤から、２つの別々の段階で単一の生合成経路を阻害す る薬理学的に活性な薬剤の組合せは、普通１つの段階のみに作用するものよりも より活性があると、および、例えばテルビナフィンとフルコナゾールおよび／ま たはイトラコナゾールのようなアゾールとの組合せ剤は少なくとも相加活性は有 すると期待するかもしれないが、驚くべきことに、理由は知られていないが、こ のような組合せ剤は、アゾールに対してすでに耐性である場合でも効果を有し、 すなわち、真菌株がアゾールに対して耐性になった状況でさえ相乗効果が維持さ れている。 アゾール耐性真菌株により引き起こされたヒト真菌感染の処置用の本発明の組 合せ剤は、フルコナゾールおよび／またはイトラコナゾールのようなアゾール系 14α-メチルデメチラーゼ阻害剤、および、遊離塩基、または例えば塩酸付加塩 形などの酸付加塩の、式 で示されるアリールメチルアミンスクワレンエポキシダーゼ阻害剤であるテルビ ナフィンを含む。 最も好ましいアゾールはフルコナゾールである。テルビナフィンは好ましくは 医薬的に許容可能な形であり、好ましくは塩酸塩形である。好ましい真菌は、好 ましくは酵母菌であり、好ましくはカンジダ種であるならば、特に Candida alb icans である。アゾール耐性誘導真菌は表在性または全身性であり得、特に口腔 咽頭である。それは、例えば皮膚または粘膜に対して有害である。 アゾール耐性は交又耐性であり得、複数のアゾールを含む。 本発明の抗真菌組成物は、式Ｉで示されるアリールメチルアミンを、フルコナ ゾールおよび／またはイトラコナゾールのようなアゾール系 14α-メチルデメチ ラーゼ阻害抗真菌剤に取り込むことにより製造される。 このように、本発明は、上記で定義したテルビナフィンおよびフルコナゾール および／またはイトラコナゾールのようなアゾール系 14α-メチルデメチラーゼ 阻害剤を含む、有害なアゾール耐性誘導真菌を回避または制限するために、アゾ ール耐性真菌株により引き起こされた真菌感染の処置において使用するための抗 真菌組成物に関するものである。 本発明は、さらに、アゾール耐性菌により傷害されたヒト患者において、有害 なアゾール耐性誘導真菌を回避または制限するために、アゾール耐性真菌株によ り引き起こされた真菌感染症の処置において使用するための、医薬品の製造にお いて、上記で定義したテルビナフィンおよびフルコナゾールおよび／またはイト ラコナゾールのようなアゾール系 14α−メチルデメチラーゼ阻害剤を含む抗真 菌組成物の使用に関するものである。 本発明は、さらに、上記で定義したテルビナフィンの、フルコナゾールおよび ／またはイトラコナゾールのようなアゾール系 14α−メチルデメチラーゼ阻害 抗真菌剤への取り込みを含む、上記で定義した抗真菌組成物の製造法に関するも のである。 本発明は、さらに、上記で定義した抗真菌組成物の治療有効量をそのような処 置を必要とする患者に投与することを含む、有害なアゾール耐性誘導真菌を回避 または制限するための、アゾール耐性真菌株により引き起こされたアゾール耐性 真菌感染を処置する方法に関するものである。 本発明の抗真菌組成物においては、アゾール系抗真菌剤の、アリールメチルア ミン抗真菌剤に対する重量比は幅広く変化し得るが、好ましくは 100:1 から 1: 500 の範囲であり、より好ましくは 25:1 から 1:125 の範囲である。上記の範 囲内の重量比において、アゾール系抗真菌剤とアリールメチルアミン抗真菌剤で あるテルビナフィンを混合することにより、アゾール耐性真菌株、特に酵母菌株 、例えば Candida albicans、Candida(＝Torulopsis)glabrata、Candida krusei および Candida tropicalis）；例えば Cryptococcus neoformans などの Crypt ococcus 株；または例えば Trichophyton metagrophytes などの Trichophyton 株；特にカンジダ株、特に Candida albicans により引き起こされた真菌症の処 置において優れた結果が得られ得る。 本発明の組成物は局所投与し得、調剤を調製するために、幅広い濃度（通常、 組成物の全重量の約 0.1％から約 10％の量である）の通常使用される医薬的担 体に取り込み得る。本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤または液状の形で経口 投与用に使用し得、また、例えば皮下投与、筋肉内注射または静脈内注射などの 非経口投与にも使用し得る。本発明の組成物はこのように、通常、決まった組合 せである。しかしながら、有効成分の投与はまた、自由な組合せの形で、すなわ ち、例えばいろいろな順序で連続的に別々に行い得る。 有益な活性は、様々なアゾール耐性株を用いて、in vitro で示され得る。ア ッセイは有効性を確認してある薬物希釈系を用い、96 穴の平底微量希釈プレー ト中でＲＰＭＩ 1640 培地を用いて行う。テルビナフィン（塩酸塩形）およびア ゾールを 100μg/mlから 0.006μg/mlの濃度で使用する。最小阻害濃度（ＭＩＣ ）は 37℃で 48 時間インキュベートした後に決定する。最小真菌致死濃度（Ｍ ＦＣ）は薬物処理細胞を薬物のない培地へと移した 24 時間後に測定する。ＭＩ Ｃ決定に使用する終点は、100％阻害（表１および４）あるいは（通常のように ）80％阻害（表２および３）である（Terb＝テルビナフィン；Flu＝フルコナゾ ール；Itra＝イトラコナゾール；C.＝カンジダ）。 フルコナゾールまたはテルビナフィン単独に真菌をさらしたものと対照的に、 フルコナゾールおよびテルビナフィンの組合せを使用した場合には、真菌成長は １つの株を除いた全ての株において 100％阻害された。４つの株においては、＜ 100μg/mlの濃度の両方の薬剤の組合せは殺真菌作用を有し、これは、どちらか 一方の薬剤のみでは達成できない結果であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．遊離塩基または酸付加塩形の式Ｉ で示されるテルビナフィン、およびアゾール系 14α-メチルデメチラーゼ阻害剤 を含む、有害なアゾール耐性誘導真菌を回避または制限するために、アゾール耐 性真菌株により引き起こされる真菌感染症の処置において使用するための抗真菌 組成物。 ２．アゾール耐性により傷害されたヒト患者において、有害なアゾール耐性誘 導真菌を回避または制限するために、アゾール耐性真菌株により引き起こされた 真菌感染症の処置において使用するための医薬品の製造において、請求項１で定 義したテルビナフィンおよびアゾール系 14α-メチルデメチラーゼ阻害剤を含む 、抗真菌組成物の使用。 ３．請求項１で定義したテルビナフィンをアゾール 14α-メチルデメチラーゼ 阻害抗真菌剤に取り込むことを含む、請求項１で定義された抗真菌組成物の製造 法。 ４．請求項１で定義した抗真菌組成物の治療有効量を、そのような処置を必要 とする患者に投与することを含む、有害なアゾール耐性誘導真菌を回避または制 限するために、アゾール耐性真菌株により引き起こされたアゾール耐性真菌感染 症を処置する方法。 ５．テルビナフィンが塩酸塩形である、請求項１〜４のいずれか１つに記載の 組成物、使用、製造法または方法。 ６．アゾールがフルコナゾールである、請求項１〜４のいずれか１つに記載の 組成物、使用、製造法または方法。 ７．アゾールがイトラコナゾールである、請求項１〜４のいずれか１つに記載 の組成物、使用、製造法または方法。 ８．アゾールが、遊離形あるいは塩または金属複合体形の、(R)-(-)-α-(4-ク ロロフェニル)-α-(1-シクロプロピル-1-メチルエチル)-1Ｈ-1,2,4-トリアゾー ル-1-エタノールである、請求項１〜４のいずれか１つに記載の組成物、使用、 製造法または方法。 ９．アゾール耐性真菌株が酵母菌株である、請求項１〜４のいずれか１つに記 載の組成物、使用、製造法または方法。 10．アゾール耐性真菌株がカンジダ株である、請求項１〜４のいずれか１つに 記載の組成物、使用、製造法または方法。 11．アゾール耐性真菌株が Candida albicans である、請求項１〜４のいずれ か１つに記載の組成物、使用、製造法または方法。 12．アゾール耐性真菌株が Cryptococcus 株である、請求項１〜４のいずれか １つに記載の組成物、使用、製造法または方法。 13．組成物が決まった組合せである、請求項１〜４のいずれか１つに記載の組 成物、使用、製造法または方法。 14．組成物が自由な組合せである、請求項１〜４のいずれか１つに記載の組成 物、使用、製造法または方法。