JPH11505232A

JPH11505232A - １０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ誘導体類、それらの製造方法およびそれらを含む製剤

Info

Publication number: JPH11505232A
Application number: JP8534519A
Authority: JP
Inventors: ボンバルデリ，エツイオ
Original assignee: インデナ・ソチエタ・ペル・アチオニ
Priority date: 1995-05-19
Filing date: 1996-05-08
Publication date: 1999-05-18
Anticipated expiration: 2016-05-08
Also published as: PT862563E; CA2212357A1; NO973545L; CA2212357C; NO316378B1; KR19980702749A; DE69609723D1; HK1011537A1; RU2161615C2; AU696366B2; ES2148766T3; NO973545D0; IT1275435B; US5917056A; EP0862563B1; JP4112001B2; CN100335469C; GR3034321T3; ITMI951022A1; KR100399330B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、新規な１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ誘導体に関する。細胞毒性と抗腫瘍活性をもつ新規誘導体は、１−，１４−位のヒドロキシルのチオ炭酸エステル、イミノ炭酸エステルおよび亜硫酸エステルとしての官能化、そして官能ならばＣ₁₀のヒドロキシルの酸化後、このシントンから製造される。これらの誘導体は、続いて、種々の置換されたイソセリン鎖によって、位置１３におけるエステル化される。本発明の生成物は、適切に製剤化された後、注射または経口経路によって投与することができる。

Description

【発明の詳細な説明】１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ誘導体類、それらの製造方法およびそれらを含む製剤本発明は、式１：の１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩに関する。式中、Ｘは、＞Ｃ＝Ｓ，＞Ｃ＝ＮＨまたは＞Ｓ＝Ｏ基であり；ＯＲ₁は、αまたはβ配向することができて、ヒドロキシ、アルキルシリルオキシ（好ましくはトリエチルシリルオキシ、Ｏ−ＴＥＳ）、ジクロロメトキシカルボニル基であり、Ｒ₂は、αまたはβ配向されたヒドロキシ基か、Ｔｒｏｃ基であるか、または結合している炭素原子と一緒になって、それはケト基を形成し；Ｒ₃は、式２：Ｒ₄は、炭素原子１〜５個をもつ直鎖または分枝アルキルもしくはアルケニル基か、またはアリール基であり；Ｒ₅は、炭素原子１〜５個をもつアルキルもしくはアルケニル基、またはアリール基、またはｔｅｒｔ−ブトキシ基である、のイソセリン残基である。パクリタキセル(ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ)(タキソール(ｔａｘｏｌ))、それ自体既に周知であって、種々の形態のヒトの腫瘍に対して抗がん形成活性をもつイチイ属（Ｔａｘｕｓ）の植物から抽出されたジテルペノイドである。その臨床使用は、まだ、若干の弱点、例えば心毒性およびその投与を複雑にする水への低い溶解度を伴う。さらに、パクリタキセルは、耐性を速やかに誘導する。これらの理由により、親分子と較べて悪影響をより少なくさせる新規パクリタキセル同族体を合成することを目的として、ここ数年、研究が続けられてきた。上記の式１をもつ化合物が、顕著な細胞毒と抗腫瘍活性をもつことに加えて、前記パクリタキセルの弱点をもたないことが、ここに発見された。本発明によれば、式１の化合物は、１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩから出発する半合成によって得られるが、１０ −デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩは、７−および１０−位におけるヒドロキシルの保護の上に、ａ）ピリジン中チオホスゲンと反応されて、対応する１，１４−チオ炭酸エステル（１，Ｘ＝＞Ｃ＝Ｓをもつ）を得るか、あるいは、ｂ）第３級塩基の存在下塩化チオニルと反応される（この場合は、１，１４−亜硫酸エステルが得られるであろう）（１，Ｘ＝＞Ｓ＝Ｏをもつ）か、あるいは、ｃ）臭化ジシアンと反応（１−および１４−位のヒドロキシルの対応するリチウムアルコキシドへの転化後）されてイミノ炭酸エステル（１，Ｘ＝＞Ｃ＝ＮＨをもつ）を得る。操作の詳細は、実施例において報告されるであろうが、もちろん当業者は、その方法を実施する場合、本来の発明の範囲を逸脱することなしに、周知の変法を使用するであろう。得られるチオ炭酸エステル、亜硫酸エステルおよびイミノ炭酸エステルは、パクリタキセルおよびその同族体の半合成に関する文献に報告された方法によって、式２の適切に活性化されたイソセリン鎖によりＣ₁₃のヒドロキシルにおいてエステル化される（例えば、欧州特許出願公開第400,971号； Fr．Dem．86，10400 ； E．Didier et al．Tetrahedron Letters 35，2349(1994); E．Didier et al. ，ibid．35，3063(1994)、参照）。好ましくは、イソセリン鎖は、式３：［式中、Ｒ₄およびＲ₅は、前記意味をもつ］に対応するオキサゾリンジカルボン酸活性化型において使用される。あるいはまた、このシントンに対して、ケタール化するアセトンが、１，３− ブロモアセトン、ヘキサクロロアセトン、クロラールもしくは芳香族アルデヒド、好ましくはｐ−メトキシベンズアルデヒドもしくはｏ，ｐ−ジメトキシベンズアルデヒドによって置換されてもよい同族化合物が使用できる。タキサン（ｔａｘａｎｅ）シントンをもつオキサゾリジンカルボン酸のエステル化、そして続く保護基の除去は、パクリタキセルおよびその同族体の合成に関する文献に記載されたように実施される。Ｒ₂がＣ₁₀とともにケト基を形成する場合の式１の化合物は、１４β−ヒドロキシ−１０−デヒドロバッカチンＩＩＩから出発して同様にして得ることができる。式１の化合物の中で、特に活性があるのは、１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−チオ炭酸エステル（５）、１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ２−ヒドロキシ−３−イソブテニル−プロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−チオ炭酸エステル（６）、１３−［（２Ｒ，３Ｓ）− ３−カプロイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブテニル−プロパノイル］− １４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−チオ炭酸エステルＩＩＩ（７）であることが証明され、そして水における異なる溶解度をもつものは、１，１４ヒドロキシルにおいて置換基として＞Ｃ＝ＮＨ基もしくは＞Ｓ＝Ｏ基をもつ同族誘導体であることが証明された。化合物１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブテニル−プロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−イミノ炭酸エステル（８）および１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブテニル−プロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−亜硫酸エステル（９）は、活性と許容性の両項目において、先行技術の化合物に較べて優位性を示した。パクリタキセルと較べられた化合物５，８および９の細胞毒性が、例として次の表に報告される。式１の化合物の化合物は、他の抗腫瘍物質、例えばアドリアマイシンもしくはシス−プラチナに対して耐性な細胞系において、パクリタキセルに較べて驚くべき優位性を示す。パクリタキセルとこれらの生成物の差異は、イン・ビボのモデル、例えば、ヒト腫瘍を移植された無胸腺ヌードマウスにおいて、一層明白である。本発明の生成物は、生成物の非経口および経口投与に適切な医薬製剤中に組み入れることができる。静脈内投与では、クレモホルムＬとエタノールの混合物、天然または合成ホスファチジルコリンを用いて製造されるポリソルベートもしくはリポソーム製剤、またはコレステロール存在下の天然リン脂質混合物が、主として使用され、さらにまた粒子サイズ３００ｎｍ以下の微粒化合物による製剤も使用される。化合物は、濃度範囲３０〜５００ｍｇ／ｍ²においてヒトに対して投与される。以下に報告される実施例は、本発明をさらに具体的に説明した。実施例１７，１０−ジＴｒｏｃ−１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ１，１４−イミノ炭酸エステルの製造テトラヒドロフラン５ｍｌ中７，１０−ジＴｒｏｃ−１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（米国特許第5,254,591号にしたがって製造）２０５ｍｇ溶液に、０℃においてｎ−ヘキサン中１．６Ｍブチル−リチウム溶液３３６μｌを添加し、続いて、臭化ジシアン４５．６ｍｇを添加する。０℃で１０分間撹拌後、反応混合液を、室温で撹拌しつつ２０分間放置し、その間に反応生成物が消失する；反応混合液を、塩化メチレンの存在下ＮａＨＣＯ₃飽和溶液で処理する。有機相を、冷水で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥後、濃縮する。残渣を、クロロホルム／アセトン３：１混合液を用いて目的の化合物を溶出するシリカゲルカラムを通して精製する。イミノ炭酸エステル１４０ｍｇを得る。実施例２７，１０−ジＴｒｏｃ−１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ１，１４−亜硫酸エステルの製造塩化メチレン１．５ｍｌ中７，１０−ジＴｒｏｃ−１４β−ヒドロキシデアセチルバッカチンＩＩＩ１００ｍｇ溶液に、トリエチルアミン６３μｌ（４６ｍｇ）を、続いて、塩化メチレン２００μｌ中に希釈されたＳＯＣｌ₂ １２μｌ（１９．６ｍｇ）を添加する；反応混合液を０℃で１０分間撹拌し、次いで、１０倍量の塩化メチレンで希釈し、そして氷の存在下で水とともに振盪して、中性になるまで徹底的に洗浄する。有機相を、濃縮乾固し、そして残渣を、ヘキサン／酢酸エチル１：１混合液を用いて反応生成物を溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。環状亜硫酸エステル７４ｍｇを得るが、それは、硫黄原子におけるジアステレオマーの混合物である。実施例３７−Ｏ−Ｔｅｓ−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−亜硫酸エステルの製造塩化メチレン１．５ｍｌ中７−Ｏ−Ｔｅｓ−１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（米国特許第5,264,591号）１００ｍｇ溶液に、トリエチルアミン６３μｌ（４６ｍｇ）を、続いて、塩化メチレン２００μｌ中に希釈されたＳＯＣｌ₂ １２μｌ（１９．６ｍｇ）を添加する；反応混合液を０℃で１０分間撹拌し、次いで、１０倍量の塩化メチレンで希釈し、そして氷の存在下で水とともに振盪して、中性になるまで徹底的に洗浄する。有機相を、濃縮乾固し、そして残渣を、塩化メチレン／メタノール９５：５混合液を用いて反応生成物を溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。７−Ｏ−Ｔｅｓ−１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ環状亜硫酸エステル８１ｍｇを得るが、それは、硫黄原子におけるジアステレオマーの混合物である。反応生成物５０ｍｇを無水ピリジン１ｍｌ中に溶解し、そして０℃で強い撹拌下、塩化アセチル３０μｌを添加する。０℃で５時間後、反応混合液を水１０ｍｌ中に注入し、そして直ちに、酢酸エチル各１０ｍｌで３回抽出する。有機相を希ＨＣｌで洗浄してピリジンを除き、そして最後に、ＮａＣｌ飽和溶液で中性になるまで洗浄する；有機相を乾燥し、そして濃縮乾固する。１４β−ヒドロキシ−バッカチンＩＩＩ７−Ｏ−Ｔｅｓ−１，１４−亜硫酸エステル４６ｍｇを得る。実施例４１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ７−Ｏ−Ｔｅｓ−１，１４−チオ炭酸エステルの製造ａ）塩化メチレン２５ｍｌ中１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ２．８ｇの懸濁液に、無水ピリジン８．３ｍｇを添加する；得られる溶液を、−１５℃に冷却し、そして１．９Ｍチオホスゲン溶液２６．６ｍｌを、窒素雰囲気下で撹拌しつつ、１０分間に滴下する。沈殿が形成する；ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル７：３）によってチェックした後、反応混合液を、ＮａＨＣＯ₃溶液で処理して、ホスゲンを完全に分解する。水で希釈後、混合液を塩化メチレンで抽出する。黄色がかった有機相を、希ＨＣｌで洗浄し、次に水で中性になるまで洗浄する。有機相を、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥後、濃縮乾固する。１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩ１，１４−チオ炭酸エステル２．７ｇを得る。ｂ）１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ１，１４−チオ炭酸エステル５００ｍｇを、ＤＭＦ５ｍｌ中に溶解し、そしてＴｅｓ−クロリド２８７μｌとイミダゾール１１６ｍｇで処理し、撹拌下でシリル化剤を滴下する。２時間後、反応混合液に、セライトを添加し、そして氷上に注ぐ。沈殿を、水で徹底的に洗浄した後、ヘキサンで洗浄して、シラノールを除去し、次いで、塩化メチレンで抽出する。有機相の濃縮によって、１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ７−Ｏ−Ｔｅｓ−１，１４−チオ炭酸エステルを得るが、それは、続いての反応には十分な純度を有する。あるいはまた、残渣を、ヘキサン／酢酸エチル１：１混合液を用いて溶出するシリカゲル１０ｇでのクロマトグラフィーを行う。生成物４９０ｍｇを得る、Ｍ⁺ａｍ／ｚ６０２。実施例５１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ７−Ｏ−Ｔｅｓ− １，１４−チオ炭酸エステルの製造１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩ７−Ｏ−Ｔｅｓ −１，１４−チオ炭酸エステル５００ｍｇを無水ピリジン１０ｍｌ中に溶解し、そして０℃で強い撹拌下、塩化アセチル２００μｌを添加する。０℃で５時間後、反応混合液を水１００ｍｌ中に注入し、そして直ちに、酢酸エチル各５０ｍｌで３回抽出する。有機相を希ＨＣｌで洗浄してピリジンを除き、そして最後に、ＮａＣｌ飽和溶液で中性になるまで洗浄する；有機相を乾燥し、そして濃縮乾固する。１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ７−Ｏ−Ｔｅｓ−１，１４−チオ炭酸エステル５０１ｍｇを得る。実施例６１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−チオ炭酸エステルの製造７−Ｏ−トリエチルシリル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４ −チオ炭酸エステル０．５ｇをトルエン６０ｍｌ中に溶解する。その溶液に、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル） −２，２−ジメチル−４−イソブチル−５−オキサゾリジン−カルボン酸８００ｍｇ、シクロヘキシルカルボジイミド４００ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４０ｍｇを添加する。反応混合液を、８０℃で２時間保ち、次いで、濾過し、水で洗浄する；次に、有機相を、濃縮乾固する。残渣を、１０℃においてＨ₂ＳＯ₄０．１％を含有するメタノールで処理する。メタノール溶液を、水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する；有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン／ヘキサン４：６を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。５の５８０ｍｇを得る、Ｍ⁺ａｍ／ｚ８８７。実施例７１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−イミノ炭酸エステルの製造７，１０−ｏｆ−Ｔｒｏｃ−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４ −イミノ炭酸エステル０．７ｇをトルエン８０ｍｌ中に溶解する。その溶液に、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル− ４−イソブチル−５−オキサゾリジン−カルボン酸７５０ｍｇ、シクロヘキシルカルボジイミド４００ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４０ｍｇを添加する。反応混合液を、８０℃で２時間保つ。反応混合液を濾過し、水で洗浄し、次いで、有機相を濃縮乾固する。残渣を、１０℃においてＨ₂ＳＯ₄０．１％を含有するメタノールで処理する；水で部分希釈し、酢酸でさらに酸性化した後、その溶液を、Ｚｎで処理してＴｒｏｃを除去する。メタノール水溶液を水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する；有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン／ヘキサン４：６を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。生成物４８０ｍｇを得る、Ｍ⁺ａｍ／ｚ８４１。実施例８１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイル−アミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−チオ炭酸エステルの製造７−Ｏ−トリエチルシリル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４ −チオ炭酸エステル０．５ｇをトルエン６０ｍｌ中に溶解する。その溶液に、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（カプロイル）−２，２−ジメチル−４−イソブチル−５− オキサゾリジン−カルボン酸７５０ｍｇ、シクロヘキシルカルボジイミド４００ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４０ｍｇを添加する。反応混合液を、８０℃で２時間保ち、濾過し、水で洗浄し、次いで、有機相を、濃縮乾固する。残渣を、１０℃においてＨ₂ＳＯ₄０．１％を含有するメタノールで処理する。メタノール溶液を、水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する；有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン／ヘキサン４：６を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。目的の生成物５０２ｍｇを得る。実施例９１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイル−アミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−亜硫酸エステルの製造７−Ｏ−トリエチルシリル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４ −亜硫酸エステル０．５ｇをトルエン６０ｍｌ中に溶解する。その溶液に、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（カプロイル）−２，２−ジメチル −４−イソブチル−５−オキサゾリジン−カルボン酸７５０ｍｇ、シクロヘキシルカルボジイミド４００ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４０ｍｇを添加する。反応混合液を、８０℃で２時間保ち、濾過し、水で洗浄し、次いで、有機相を、濃縮乾固する。残渣を、１０℃においてＨ₂ＳＯ₄０．１％を含有するメタノールで処理する。メタノール溶液を、水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する；有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン／ヘキサン４：６を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。目的の生成物５０２ｍｇを得る。実施例１０１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイル−アミノ−２− ヒドロキシ−３−イソブテニル−プロパノイル］−１４β −ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−チオ炭酸エステルの製造７−Ｏ−トリエチルシリル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４ −チオ炭酸エステル０．５ｇをトルエン６０ｍｌ中に溶解する。その溶液に、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（カプロイル）−２，２−ジメチル−４−イソブテニル−５ −オキサゾリジン−カルボン酸７５０ｍｇ、シクロヘキシルカルボジイミド４００ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４０ｍｇを添加する。反応混合液を、８０℃で２時間保つ。反応混合液を濾過し、水で洗浄し、次いで、有機相を、濃縮乾固する。残渣を、１０℃において、Ｈ₂ＳＯ₄０．１％を含有するメタノールで処理する。メタノール溶液を、水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する；有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン／ヘキサン３：７を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。目的の生成物４４５ｍｇを得る。実施例１１１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイル−アミノ−２− ヒドロキシ−３−イソブテニル−プロパノイル］−１４β −ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−亜硫酸エステルの製造７−Ｏ−トリエチルシリル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４ −亜硫酸エステル０．５ｇをトルエン６０ｍｌ中に溶解する。その溶液に、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（カプロイル）−２，２−ジメチル−４−イソブテニル−５− オキサゾリジン−カルボン酸７５０ｍｇ、シクロヘキシルカルボジイミド４００ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４０ｍｇを添加する。反応混合液を、８０℃で２時間保つ。反応混合液を濾過し、水で洗浄し、次いで、有機相を濃縮乾固する。残渣を、１０℃において、Ｈ₂ＳＯ₄０．１％を含有するメタノールで処理する。メタノール溶液を、水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する；有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン／ヘキサン７：３を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。目的の生成物４９５ｍｇを得る。実施例１２１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイル−アミノ−２− ヒドロキシ−３−クロトニル−プロパノイル］−１４β− ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−チオ炭酸エステルの製造７−Ｏ−トリエチルシリル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４ −チオ炭酸エステル０．５ｇをトルエン６０ｍｌ中に溶解する。その溶液に、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（カプロイル）−２，２−ジメチル −４−クロトニル−５−オキサゾリジン−カルボン酸７６０ｍｇ、シクロヘキシルカルボジイミド４００ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４０ｍｇを添加する。反応混合液を、８０℃で２時間保つ。反応混合液を濾過し、水で洗浄し、次いで、有機相を濃縮乾固する。残渣を、１０℃において、Ｈ₂ＳＯ₄０．１％を含有するメタノールで処理する。メタノール溶液を水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する；有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン／ヘキサン２：８を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。目的の生成物４３０ｍｇを得る。実施例１３７−Ｏ−Ｔｅｓ−１０−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−チオ炭酸エステルの製造ａ）１４β−ヒドロキシ−１０−デヒドロバッカチンＩＩＩ１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１０ｇを、メタノール３５０ｍｌ中に懸濁し、そしてＣｕ（ＯＡｃ）₂６５ｇを添加する。その懸濁液を、室温で１２０時間撹拌する。その塩を濾別し、溶液を蒸発乾固し、そして残渣を、ヘキサン／酢酸エチル６：４混合液を用いて溶出するシリカゲル１００ｇでのクロマトグラフィーを行う。リグロインから結晶化した後、６の９．３ｇを得る、Ｍ⁺ａｍ／ｚ５５８。ｂ）表題の化合物１４β−ヒドロキシ−１０−デヒドロバッカチンＩＩＩ０．５ｇを、実施例４ａ）の工程にしたがって処理する。目的の生成物３５０ｍｇを得る。実施例１４１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイル−アミノ−２− ヒドロキシ−３−クロトニル−プロパノイル］１０−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４− チオ炭酸エステルの製造７−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−チオ炭酸エステル０．５ｇを、トルエン６０ｍｌ中に溶解する。その溶液に、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（カプロイル）−２，２−ジメチル−４ −クロトニル−５−オキサゾリジン−カルボン酸７６０ｍｇ、シクロヘキシルカルボジイミド４００ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４０ｍｇを添加する。反応混合液を、８０℃で２時間保つ。反応混合液を濾過し、水で洗浄し、次いで、有機相を濃縮乾固する。残渣を、１０℃において、Ｈ₂ＳＯ₄０．１％を含有するメタノールで処理する。メタノール溶液を水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する；有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン／ヘキサン２：８を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。目的の生成物４３０ｍｇを得る。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年５月５日【補正内容】明細書１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ誘導体類、それらの製造方法およびそれらを含む製剤本発明は、式１の１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチン（ｈｙｄｒｏｘｙｂａｃｃａｔｉｎｅ）ＩＩＩに関する。式中、Ｘは、＞Ｃ＝Ｓ，＞Ｃ＝ＮＨまたは＞Ｓ＝Ｏ基であり；ＯＲ₁は、αまたはβ配向することができて、ヒドロキシ、アルキルシリルオキシ（好ましくはトリエチルシリルオキシ、Ｏ−ＴＥＳ）、ジクロロメトキシカルボニル基であり、Ｒ₂は、αまたはβ配向されたヒドロキシ基か、Ｔｒｏｃ基（ＴＲＯＣ＝Ｃｌ₃ ＣＣＨ₂ＣＯＯ−）であるか、または結合している炭素原子と一緒になって、それはケト基を形成し；Ｒ₃は、式２：Ｒ₄は、炭素原子１〜５個をもつ直鎖または分枝アルキルもしくはアルケニル基か、またはアリール基であり；Ｒ₅は、炭素原子１〜５個をもつアルキルもしくはアルケニル基、またはアリール基、またはｔｅｒｔ−ブトキシ基である、のイソセリン残基である。パクリタキセル(ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ)(タキソール(ｔａｘｏｌ))、それ自体既に周知であって、種々の形態のヒトの腫瘍に対して抗がん形成活性をもつイチイ属（Ｔａｘｕｓ）の植物から抽出されたジテルペノイドである。その臨床使用は、まだ、若干の弱点、例えば心毒性およびその投与を複雑にする水への低い溶解度を伴う。さらに、パクリタキセルは、耐性を速やかに誘導する。これらの理由により、親分子と較べて悪影響をより少なくさせる新規パクリタキセル同族体を合成することを目的として、ここ数年、研究が続けられてきた。一般に、ＷＯ94/22856は、Ｃ₁およびＣ₁₄の置換基が、環状構造を形成するように結合することができる本化合物に類似の化合物を記載している。J.Med.Chem ．1994，37: 1408-1410は、１４β ＯＨ−デアセチルバッカチン−１，１４− 炭酸エステルを記載し−Biorganic & Medici nal Chemistry Letters，Vol．4 No.13: 1571-1576は、１４β ヒドロキシ−ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）−１，１４−アセトニドの製造を記載しているが、一方、同じ雑誌の1565-1570ページには、Ｃ₁およびＣ₁₄ヒドロキシルに結合したオルトギ酸エステルを担持している中間体の合成を開示している。 Tetrahedron Letters Vol 5 NO．13、3063-3064ページおよびTetrahedron Let ters Vol 35 NO 15 2349-2352ページは、ドセタキセル合成のための２方法を開示している。欧州特許出願公開第559019号は、１４−β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ誘導体を記載している。上記の式１をもつ化合物が、顕著な細胞毒と抗腫瘍活性をもつことに加えて、前記パクリタキセルの弱点をもたないことが、ここに発見された。本発明によれば、式１の化合物は、１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩから出発する半合成によって得られるが、１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩは、７−および１０−位におけるヒドロキシルの保護の上に、ａ）ピリジン中チオホスゲンと反応されて、対応する１，１４ −チオ炭酸エステル（１，Ｘ＝＞Ｃ＝Ｓをもつ）を得るか、あるいは、ｂ）第３級塩基の存在下塩化チオニルと反応される（この場合は、１，１４−亜硫酸エステルが得られるであろう）（１，Ｘ＝＞Ｓ＝Ｏをもつ）か、あるいは、ｃ）臭化ジシアンと反応（１−および１４−位のヒドロキシルの対応するリチウムアルコキシドへの転化後）されてイミノ炭酸エステル（１，Ｘ＝＞Ｃ＝ＮＨをもつ）を得る。請求の範囲１．式１の化合物：式中、Ｘは、＞Ｃ＝Ｓ，＞Ｃ＝ＮＨまたは＞Ｓ＝Ｏ基であり；ＯＲ₁は、αまたはβ配向することができて、ヒドロキシ、アルキルシリルオキシ（好ましくはトリエチルシリルオキシ、Ｏ−ＴＥＳ）、ジクロロメトキシカルボニル基であり、Ｒ₂は、αまたはβ配向されたヒドロキシ基か、Ｔｒｏｃ基（Ｔｒｏｃ＝Ｃｌ₃ ＣＣＨ₂ＣＯＯ−）であるか、または結合している炭素原子と一緒になって、それはケト基を形成し；Ｒ₃は、式２：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式１の化合物：式中、Ｘは、＞Ｃ＝Ｓ，＞Ｃ＝ＮＨまたは＞Ｓ＝Ｏ基であり；ＯＲ₁は、αまたはβ配向することができて、ヒドロキシ、アルキルシリルオキシ（好ましくはトリエチルシリルオキシ、Ｏ−ＴＥＳ）、ジクロロメトキシカルボニル基であり、Ｒ₂は、αまたはβ配向されたヒドロキシ基か、Ｔｒｏｃ基であるか、または結合している炭素原子と一緒になって、それはケト基を形成し；Ｒ₃は、式２：のイソセリン残基であり；Ｒ₄は、炭素原子１〜５個をもつ直鎖または分枝アルキルもしくはアルケニル基か、またはアリール基であり；Ｒ₅は、炭素原子１〜５個をもつアルキルもしくはアルケニル基、またはアリール基、またはｔｅｒｔ−ブトキシ基である。２．次のものからなる群より選ばれる式１の化合物： − ７，１０−ジＴｒｏｃ−１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ１，１４−イミノ炭酸エステル； − ７，１０−ジＴｒｏｃ−１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ１，１４−亜硫酸エステル； − ７−Ｏ−Ｔｅｓ−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−亜硫酸エステル； − １４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ７−Ｏ−Ｔｅｓ−１，１４−チオ炭酸エステル； − １４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ７−Ｏ−Ｔｅｓ−１，１４−チオ炭酸エステル； − １３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−アミノ −２−ヒドロキシ−３−イソブチルプロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−チオ炭酸エステル； − １３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−アミノ −２−ヒドロキシ−３−イソブチルプロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−イミノ炭酸エステル； − １３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイル−アミノ−２−ヒドロキシ−３ −イソブチルプロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−チオ炭酸エステル； − １３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイル−アミノ−２−ヒドロキシ−３ −イソブチルプロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４ −亜硫酸エステル； − １３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイル−アミノ−２−ヒドロキシ−３ −イソブテニルプロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−チオ炭酸エステル； − １３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイル−アミノ−２−ヒドロキシ−３ −イソブテニルプロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−亜硫酸エステル； − １３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイル−アミノ−２−ヒドロキシ−３ −クロトニルプロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４ −チオ炭酸エステル； − ７−Ｏ−Ｔｅｓ−１０−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−チオ炭酸エステル； − １３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイル−アミノ−２−ヒドロキシ−３ −クロトニルプロパノイル］１０−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−チオ炭酸エステル； − １３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２ −ヒドロキシ−３−イソブテニル−プロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−チオ炭酸エステル； − １３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイルアミノ−２−ヒドロキシ−３− イソブテニル−プロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ１，１４−イミノ炭酸エステル。３．式１の化合物の製造方法であって、ｉ）１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ（別々に、１０ −デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ）を、７−および１０−位におけるヒドロキシル（別々に、７−位におけるヒドロキシル）の保護の上に：ａ）ピリジン中チオホスゲンと反応させて、対応する１，１４−チオ炭酸エステルを形成させるか、あるいは、ｂ）第３級塩基の存在下、塩化チオニルと反応させて、対応する１，１４−亜硫酸エステルを形成させるか、あるいは、ｃ）ブチルリチウムおよび臭化ジシアンと反応させて、対応するイミノ炭酸エステルを形成させる工程；ｉｉ）得られる中間体を、活性化されたイソセリンにより１３位においてエステル化する工程；そしてｉｉｉ）最後に、ヒドロキシ基を脱保護する工程を含んでなる方法。４．請求の範囲３記載の方法であって、１３位におけるエステル化が、式３：［式中、Ｒ₄およびＲ₅は、先に定義された意味をもつ］の活性化されたイソセリンによるか、または１，３−ブロモアセトン、ヘキサクロロアセトン、クロラール、ｐ−メトキシ−もしくはｏ，ｐ−ジメトキシベンズアルデヒドとの対応するケタールにより実施される方法。５．１種以上の式１の化合物を含有する、心毒性を低下された抗腫瘍活性をもつ医薬組成物。６．心毒性を低下された抗腫瘍活性をもつ医薬組成物の製造のための式１の化合物の使用。