JPH11506472A - ５―ｈｔ１ａおよび／または５―ｈｔ１ｄ受容体の選択的（アンタ）アゴニストとしてのベンジル（イデン）―ラクタム誘導体、その調製法及びその使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩［ここで、Ｒ¹は、一般式Ｇ¹、Ｇ²、Ｇ³、Ｇ⁴またはＧ⁵の基であり；Ｒ²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フェニルまたはナフチルであり｛ここで、これらのフェニルまたはナフチルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよび、ｇが０、１もしくは２であるＳＯ_g（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましくは０から３個の置換基で任意に置換することができる｝；Ｒ³は、（ＣＨ₂）_mＢであり｛ここで、ｍは、０、１、２または３であり、Ｂは、水素、フェニル、ナフチルまたは、環（例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル等）内に１個から４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリール基であり、ここで、前述のアリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨおよび、ｇが０、１もしくは２であるＳＯ_g（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましくは０から３個の置換基で任意に置換することができる｝；Ｚは、ＣＲ⁴Ｒ⁵であり｛ここで、Ｒ⁴およびＲ⁵は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよびトリフルオロメチルから独立に選ばる｝；またはＺは、上記Ｂの定義において論及されたアリールもしくはヘテロアリール基の一つであってもよく、ここで、Ｚの隣接する２個の環構成員は、環Ａの構成員でもあり；Ｘは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ｇが０、１もしくは２である−ＳＯ_g（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＯ₂Ｒ¹⁰またはＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²であり；Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²のそれぞれは、Ｒ²の定義において示した基から独立に選ばれ；またはＲ¹¹およびＲ¹²は、それらが結合している窒素と共に、窒素、硫黄および酸素から選ばれる０から４個のヘテロ原子を有することのできる５から７員環を形成し；ｎは、１、２、３または４であり；そして破線は、任意の二重結合を示し；そしてＲ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹³、Ｅ、ｐおよびｘは、明細書の通りに定義されるが、但し、Ｚが、ヘテロアリール基である場合、ｎは、１でなければならなし］。これらの化合物は、５−ＨＴ_1A−および／または５−ＨＴ_1D受容体の選択的（アンタ）アゴニストであり、従って、精神治療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴ１Ａおよび／または５−ＨＴ１Ｄ受容体の選択的（アンタ）アゴニスト としてのベンジル（イデン）−ラクタム誘導体、その調製法及びその使用法 発明の背景 本発明は、ラクタム誘導体、その調製法及びそのための中間体、それらを含有 する医薬組成物並びにその医学的用途に関する。本発明の化合物には、セロトニ ン１（５−ＨＴ₁）受容体、特に５−ＨＴ_1Aおよび５−ＨＴ_1D受容体の一方また は両方の選択的アゴニストおよびアンタゴニストが含まれる。それらは、偏頭痛 、うつ病および５−ＨＴ₁アゴニストまたはアンタゴニストを必要とする他の疾 患を治療または予防するのに有用である。 １９９１年６月２６日に公開されたヨーロッパ特許出願４３４，５６１は、７ −アルキル、アルコキシ、およびヒドロキシ置換−１−（４−置換−１−ピペラ ジニル）−ナフタレン類に論及している。それらの化合物は、偏頭痛、うつ病、 不安、精神病分裂、ストレスおよび疼痛の治療に有用な５−ＨＴ₁アゴニストお よびアンタゴニストと呼ばれる。 １９８９年１１月２３日に公開されたヨーロッパ特許出願３４３，０５０は、 有用な５−ＨＴ_1Aリガンド治療薬としての７−未置換、ハロゲン化、およびメト キシ置換−１−（４−置換−１−ピペラジニル）−ナフタレン類に論及している 。 グレノン(Glennon)等は、論文゛５−ＨＴ_1Dセロトニン受容体゛,Clinical Dru g Res ．Dev. ，22，25-36(1991)において有用な５−ＨＴ₁リガンドとしての７− メトキシ−１−（１−ピペラジニル）−ナフタレンに論及している。 グレノンの論文゛セロトニン受容体：臨床的意味゛，Neuroscience and Behav oral Reviews ，14，35-47(1990)は、食欲不振、体温調節、心臓血管／降圧作用 、睡眠、精神病、不安、うつ病、悪心、嘔吐、アルツハイマー病、パーキンソン 病およびハンチントン病を含むセロトニン受容体と関係した薬理作用に論及して いる。 ５−ＨＴ₁受容体に対し高い親和性を有するリガンドは、セロトニンの不均衡 により引き起こされたヒトの症状の治療に治療価値を有することが十分認められ ている。 １９９５年１１月３０日に公開された世界特許出願ＷＯ９５／３１９８８は、 うつ病、全般不安、恐慌性障害、臨場恐怖、社会的恐怖症、強迫疾患、外傷後ス トレス疾患、記憶障害、神経性食思不振症および神経性大食症、パーキンソン病 、遅発性ジスキネジア、高プロラクチン血症のような内分泌疾患、血管痙攣（特 に、脳血管系における）および高血圧症、運動および分泌における変化を伴う胃 腸管の疾患、ならびに性機能不全のようなＣＮＳ疾患を治療するための５−ＨＴ_1A アンタゴニストと組み合わせた５−ＨＴ_1Dアンタゴニストの使用に論及してい る。Ｇ．マウラ(G．Maura)等，J ．Neurochem.，66(1)，203-209ページ(1996)は 、５−ＨＴ_1A受容体または５−ＨＴ_1Aおよび５−ＨＴ_1D受容体の両方に選択的な アゴニストの投与が、ヒト小脳性運動失調症、即ち確立された治療法が通用しな い多面化症候群の治療に著しい改善を示すかもしれないと述べている。 発明の概要 本発明は、下記に示す一般式Ｉの化合物および薬学的に許容することのできる その塩に関する ［ここで、Ｒ¹は、下記に示した一般式Ｇ¹、Ｇ²、Ｇ³、Ｇ⁴またはＧ⁵の基であ り ｛ここで、Ｅは、酸素、硫黄、ＳＯまたはＳＯ₂であり； Ｒ⁶およびＲ⁷は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、［（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキル ］アリール（ここで、アリール部分は、フェニルもしくはナフチルである）、な らびにヘテロアリール−（ＣＨ₂）_q（ここで、ヘテロアリール部分は、ピリジル 、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリ ルおよびベンゾイソチアゾリルから選ばれ、ｑは、０、１、２、３もしくは４で ある）（ここで、これらのアリールおよびヘテロアリール部分は、クロロ、フル オロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、トリ フルオロメチル、シアノおよび、ｇが０、１もしくは２であるＳＯ_g（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましくは０から３個 の置換基で任意に置換することができる）から独立に選ばれ； または、Ｒ⁶およびＲ⁷は、共に２個から４個の炭素鎖を形成し； ｘは、０から８であり； 各Ｒ¹³は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたは、それぞれＧ¹もしくはＧ²の ピペラジンもしくはピペリジン環の環炭素の一つから、利用可能な結合部位を有 するそれぞれＧ¹もしくはＧ²のピペラジンもしくはピペリジン環の同じ若しくは 別の環炭素または環窒素への、または利用可能な結合部位を有するＲ⁶の環炭素 への（Ｃ₁−Ｃ₄）メチレン橋であり； Ｒ⁸は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルから選ばれ； Ｒ⁹は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから選ばれ； または、Ｒ⁶およびＲ⁹は、それらが結合している窒素原子と共に５から７員環 を形成し； そしてｐは、１、２、または３である｝； Ｒ²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フェニルまたはナフチルであり｛ここ で、これらのフェニルまたはナフチルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、 （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ および、ｇが０、１もしくは２であるＳＯ_g（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから独立に選 ばれる１個以上の置換基、好ましくは０から３個の置換基で任意に置換すること ができる｝； Ｒ³は、（ＣＨ₂）_mＢであり｛ここで、ｍは、０、１、２または３であり、Ｂ は、水素、フェニル、ナフチルまたは、環（例えば、フリル、チエニル、ピリジ ル、ピリミジル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イ ソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル等）内 に１個から４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリール基であり 、ここで、前述のアリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、クロロ、フル オロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、トリ フルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨおよび、ｇが０、１もしくは２ であるＳＯ_g（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ま しくは０から３個の置換基で任意に置換することができる｝； Ｚは、ＣＲ⁴Ｒ⁵であり｛ここで、Ｒ⁴およびＲ⁵は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ ルおよびトリフルオロメチルから独立に選ばる｝；またはＺは、上記Ｂの定義に おいて論及されたアリールもしくはヘテロアリール基の一つであってもよく、こ こで、Ｚの隣接する２個の環構成員は、環Ａの構成員でもあり； Ｘは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル キル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ｇが０、１ もしくは２であるＳＯ_g（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＯ₂Ｒ¹⁰またはＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹² であり； Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²のそれぞれは、Ｒ²の定義において示した基から独立に 選ばれ；またはＲ¹¹およびＲ¹²は、それらが結合している窒素と共に、窒素、硫 黄および酸素から選ばれる０から４個のヘテロ原子を有することのできる５から ７員環を形成し、例えば、ＮＲ¹¹Ｒ¹²は、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリ ル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、 チオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、 チアゼピニル、オキサジアゼピニル、チアジアゼピニルまたはトリアゼピニルで あり； ｎは、１、２、３または４であり；そして 破線は、任意の二重結合を示すが； 但し、Ｚが、アリールまたはヘテロアリール基である場合、ｎは、１でなけれ ばならない］。 以下は、基Ｇ¹およびＧ²の更に特定の態様である。 また、本発明は、一般式Ｉの化合物の薬学的に許容することのできる酸付加塩に 関する。本発明の前述の塩基化合物の薬学的に許容することのできる酸付加塩を 調製するのに用いる酸は、非毒性酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化 水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、 クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸 塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エ タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパ モ酸塩［即ち、１，１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸 塩）］のような、薬学的に許容することのできるアニオンを有する塩を形成する ものである。 また、本発明は、一般式Ｉの塩基付加塩に関する。事実上酸性である一般式Ｉ の化合物の薬学的に許容することのできる塩基塩を調製するのに試薬として用い ることのできる化学的塩基は、このような化合物と共に非毒性塩基塩を形成する ものである。このような非毒性塩基塩としては、アルカリ金属カチオン（例えば 、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン(例えば、カル シウムおよびマグネシウム)のような薬学的に許容することのできるカチオンか ら誘導されるもの、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）および低級アルカノ ールアンモニウムのようなアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに薬 学的に許容することのできる有機アミン類の他の塩基塩が挙げられるが、これら に限定される訳ではない。 本発明の化合物は、一般式Ｉの化合物の全ての立体異性体および全ての光学異 性体（例えば、ＲおよびＳ鏡像異性体）、ならびにラセミ体、ジアステレオマー 及びこのような異性体の他の混合物を含む。 特に断らない限り、本明細書で論及するアルキルおよびアルケニル基、ならび に本明細書で論及する他の基のアルキル部分（例えば、アルコキシ）は、直鎖で も分枝鎖でもよく、また、環式（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シク ロペンチル、もしくはシクロヘキシル）または、直鎖もしくは分枝鎖でもよく、 環式部分を有しても良い。特に断らない限り、ハロゲンとしては、フッ素、塩素 、臭素、および沃素が挙げられる。 一般式Ｉの好ましい化合物としては、Ｒ¹が、ピペラジニルであるものが挙げ られる。 一般式Ｉの好ましい化合物としては、Ｚが、ＣＨ₂であるものも挙げられる。 一般式Ｉの好ましい化合物としては、ｎが、２または３であるものも挙げられ る。 一般式Ｉの好ましい化合物としては、Ｒ³が、置換フェニルであるものも挙げ られる。 一般式Ｉの特定の好ましい化合物の例は、以下のものである： ３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−１，３− ジヒドロ−インドール−２−オン； ６−クロロ−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン； ５−クロロ−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン； １−メチル−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン； ３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−１−フェ ニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン； １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン； １−（３，４−ジクロロベンジル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン； １−（４−クロロベンジル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン； １−（４−クロロベンジル）−３−［５−フルオロ−２−（４−メチルピペラ ジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン； １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［２−（４−メチルピペラジン− １−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン； １−（２，４−ジクロロベンジル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン； １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［５−フルオロ−２−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン； １−（４−クロロベンジル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−ベンジリデン］−ピペリジン−２−オン； １−（３，４−ジクロロベンジル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジリデン］−ピペリジン−２−オン； １−（４−クロロフェニル）−３−［５−フルオロ−２−（４−メチルピペラ ジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピペリジン−２−オン； １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［５−フルオロ−２−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピペリジン−２−オン； ３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−１−フェ ニル−ピロリジン−２−オン； ３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−１−（４ −トリフルオロメチルフェニル）−ピロリジン−２−オン； １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［２−（４−メチルピペラジン− １−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン； ３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジ ン−２−オン； ３−［５−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデ ン］−ピロリジン−２−オン； ３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピペリジ ン−２−オン； １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジル］−ピペリジン−２−オン； １−（４−メトキシフェニル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イ ル）−ベンジリデン］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン； １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［５−フルオロ−２−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン−２−オン； ３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−フェニル −ピロリジン−２−オン； ３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−１−（ｐ −トリル）−ピロリジン−２−オン； ３−［４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデ ン］−１−フェニル−ピロリジン−２−オン； １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−フルオロ−６−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン； １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［５−フルオロ−２−（４−メチ ルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピペリン−２−オン； １−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３−［５−フルオロ−２−（４ −メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピペリジン−２−オン； １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（２−ジメチルアミノエトキ シ）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン；および ３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル］−１−（４−トリ フルオロメチルフェニル）−ピロリジン−２−オン。 一般式Ｉの他の化合物としては、以下のものが挙げられる： １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジリデン］−アゼチジン−２−オン； １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジリデン］−アゼピン−２−オン； １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−｛１−［２−（４−メチルピペラジ ン−１−イル）フェニル］エチル｝−ピロリジン−２−オン； １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−｛１−［２−（４−メチルピペラジ ン−１−イル）フェニル］エチル−ピペリジン−２−オン； １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−｛１−［２−（４−メチルピペラジ ン−１−イル）フェニル］エチリデン｝−ピロリジン−２−オン； １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−｛１−［２−（４−メチルピペラジ ン−１−イル）フェニル］エチリデン｝−ピペリジン−２−オン； １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−｛［２−（４−メチルピペラジン− １−イル）フェニル］−フェニルメチレン｝−ピロリジン−２−オン； １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−｛２−［（２−ジメチルアミノエチ ル）−メチルアミノ］−ベンジリデン｝−ピロリジン−２−オン； １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ピロリジン−１−イルエト キシ）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン； １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（２−ジメチルアミノエチル アミノ）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン； ２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（２−ジメチルアミノエチル アミノ）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン； ２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジリデン］−オクタヒドロ−イソキノリン−３−オン； １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジリデン］−オクタヒドロ−キノリン−２−オン； １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジリデン］−オクタヒドロ−インドール−２−オン；および １−（３，４−ジクロロフェニル）−５，５−ジメチル−３−［２−（４−メ チルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン。 また、本発明は、高血圧、うつ病、全般不安疾患、恐怖症（例えば、臨場恐怖、 社会恐怖および単純恐怖）、外傷後ストレス症候群、回避人格障害、早発射精、 摂食障害（例えば、神経性食欲不振および神経性多食症）、肥満、化学薬品依存 症（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノールバルビツール、ニコ チンおよびベンゾジアゼピン類に対する嗜癖）、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、アル ツハイマー病、強迫観念疾患、パニック疾患、記憶障害（例えば、痴呆、健忘症 、および年齢が関係した記憶障害）、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病 における痴呆、精神安定薬が誘導したパーキンソニズムおよび遅発性ジスキネジ ー）、内分泌疾患（例えば、高プロラクチン血症）、血管痙攣（特に脳血管系に おける）、小脳性運動失調症、運動および分泌における変化を伴う胃腸管疾患、 ならびに慢性発作性偏頭痛および血管障害と関連した頭痛から選ばれる疾患ま たは症状を治療または予防するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的 に許容することのできるその塩および薬学的に許容することのできる担体を含む 、哺乳類、好ましくはヒトにおけるこのような症状を治療または予防するための 医薬組成物に関する。 また、本発明は、セロトニン神経伝達を増強することにより治療または予防す ることのできる疾患または症状を治療または予防するのに効果的な量の一般式Ｉ の化合物または薬学的に許容することのできるその塩および薬学的に許容するこ とのできる担体を含む、哺乳類、好ましくはヒトにおけるこのような疾患または 症状を治療または予防するための医薬組成物に関する。このような疾患および症 状の例は、上記パラグラフで列挙したものである。 また、本発明は、高血圧、うつ病、全般不安疾患、恐怖症（例えば、臨場恐怖 、社会恐怖および単純恐怖）、外傷後ストレス症候群、回避人格障害、早発射精 、摂食障害（例えば、神経性食欲不振および神経性多食症）、肥満、化学薬品依 存症（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノールバルビツール、ニ コチンおよびベンゾジアゼピン類に対する嗜癖）、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、ア ルツハイマー病、強迫観念疾患、パニック疾患、記憶障害（例えば、痴呆、健忘 症、および年齢が関係した記憶障害）、パーキンソン病（例えば、パーキンソン 病における痴呆、精神安定薬が誘導したパーキンソニズムおよび遅発性ジスキネ ジー）、内分泌疾患（例えば、高プロラクチン血症）、血管痙攣（特に脳血管系 における）、小脳性運動失調症、運動および分泌における変化を伴う胃腸管疾患 、ならびに慢性発作性偏頭痛および血管障害と関連した頭痛から選ばれる疾患ま たは症状を治療または予防するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物または薬学的 に許容することのできるその塩を、このような治療または予防を必要とする哺乳 類に投与することを含む、哺乳類、好ましくはヒトにおけるこのような疾患また は症状を治療または予防するための方法に関する。 また、本発明は、セロトニン神経伝達を増強することにより治療または予防す ることのできる疾患または症状を治療または予防するのに効果的な量の一般式Ｉ の化合物または薬学的に許容することのできるその塩を、このような治療または 予防を必要とする哺乳類に投与することを含む、哺乳類、好ましくはヒトにお けるこのような症状を治療または予防するための方法に関する。 また、本発明は、セロトニン受容体を拮抗または作動するのに効果的な量の一 般式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩および薬学的に許容 することのできる担体を含む、哺乳類、好ましくはヒトにおける、高血圧、うつ 病、全般不安疾患、恐怖症（例えば、臨場恐怖、社会恐怖および単純恐怖）、外 傷後ストレス症候群、回避人格障害、早発射精、摂食障害（例えば、神経性食欲 不振および神経性多食症）、肥満、化学薬品依存症（例えば、アルコール、コカ イン、ヘロイン、フェノールバルビツール、ニコチンおよびベンゾジアゼピン類 に対する嗜癖）、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫観念疾患、 パニック疾患、記憶障害（例えば、痴呆、健忘症、および年齢が関係した記憶障 害）、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病における痴呆、精神安定薬が誘 導したパーキンソニズムおよび遅発性ジスキネジー）、内分泌疾患（例えば、高 プロラクチン血症）、血管痙攣（特に脳血管系における）、小脳性運動失調症、 運動および分泌における変化を伴う胃腸管疾患、ならびに慢性発作性偏頭痛およ び血管障害と関連した頭痛から選ばれる疾患または症状を治療または予防するた めの医薬組成物に関する。 また、本発明は、セロトニン受容体を拮抗または作動するのに効果的な量の一 般式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩および薬学的に許容 することのできる担体を含む、哺乳類、好ましくはヒトにおける、セロトニン神 経伝達を増強することにより治療または予防することのできる疾患または症状を 治療または予防するための医薬組成物に関する。 また、本発明は、セロトニン受容体を拮抗または作動するのに効果的な量の一 般式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩を、そのような治療 または予防を必要とする哺乳類に投与することを含む、哺乳類、好ましくはヒト における、高血圧、うつ病、全般不安疾患、恐怖症（例えば、臨場恐怖、社会恐 怖および単純恐怖）、外傷後ストレス症候群、回避人格障害、性機能不全（早発 射精）、摂食障害（例えば、神経性食欲不振および神経性多食症）、肥満、化学 薬品依存症（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノールバルビツー ル、ニコチンおよびベンゾジアゼピン類に対する嗜癖）、群発頭痛、偏頭痛、疼 痛、アルツハイマー病、強迫観念疾患、パニック疾患、記憶障害（例えば、痴呆 、健忘症、および年齢が関係した記憶障害）、パーキンソン病（例えば、パーキ ンソン病における痴呆、精神安定薬が誘導したパーキンソニズムおよび遅発性ジ スキネジー）、内分泌疾患（例えば、高プロラクチン血症）、血管痙攣（特に脳 血管系における）、小脳性運動失調症、運動および分泌における変化を伴う胃腸 管疾患、ならびに慢性発作性偏頭痛および血管障害と関連した頭痛から選ばれる 疾患または症状を治療または予防するための方法に関する。 また、本発明は、セロトニン受容体を拮抗または作動するのに効果的な量の一 般式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩を、そのような治療 または予防を必要とする哺乳類に投与することを含む、哺乳類、好ましくはヒト における、セロトニン神経伝達を増強することにより治療または予防することの できる疾患または症状を治療または予防するための方法に関する。 本発明は、 ａ）薬学的に許容することのできる担体； ｂ）一般式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩；および ｃ）５−ＨＴ再取込み阻害物質、好ましくはセルトラリン(sertraline)または 薬学的に許容することのできるその塩； （ここで、活性化合物（即ち、一般式Ｉの化合物および５−ＨＴ再取込み阻害物 質）の量は、その組み合わせが、そのような疾患または症状を治療または予防す るのに効果的である量である）を含む、哺乳類、好ましくはヒトにおけるセロト ニン神経伝達を増強することにより治療または予防することができる症状または 疾患を治療または予防するための医薬組成物に関する。 また、本発明は、そのような治療または予防を必要とする哺乳類に、 ａ）上記で定義した一般式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるそ の塩；および ｂ）５−ＨＴ再取込み阻害物質、好ましくはセルトラリンまたは薬学的に許容 することのできるその塩； （ここで、活性化合物（即ち、一般式Ｉの化合物および５−ＨＴ再取込み阻害物 質）の量は、その組み合わせが、そのような疾患または症状を治療または予防す るのに効果的である量である）を投与することを含む、哺乳類、好ましくはヒト における、セロトニン神経伝達を増強することにより治療または予防することが できる疾患または症状を治療または予防するための方法に関する。 また、本発明は、そのような治療または予防を必要とするこの哺乳類に、 ａ） ５−ＨＴ_1Aアンタゴニストまたは薬学的に許容することのできるその塩 ；および ｂ） ５−ＨＴ_1Dアンタゴニストまたは薬学的に許容することのできるその塩 ； （ここで、各活性化合物（即ち、５−ＨＴ_1Aアンタゴニストおよび５−ＨＴ_1Dア ンタゴニスト）の量は、その組み合わせが、そのような疾患または症状を治療ま たは予防するのに効果的である量である）を投与することを含む、哺乳類、好ま しくはヒトにおける、セロトニン神経伝達を増強することにより治療または予防 することができる疾患または症状を治療または予防するための方法に関する。 本明細書で用いる゛増強したセロトニン神経伝達゛とは、興奮によりセロトニ ンがシナプス前細胞によって放出されシナプス後細胞を刺激または抑制するため にシナプスを交叉する神経作用の増強または改善を指す。 本明細書で用いる゛化学薬品依存症゛とは、薬物に対する異常な熱望または欲 求または嗜癖を意味する。このような薬物は、悪影響を受けた個人に、一般に、 経口、非経口、経鼻または吸入を含む種々の投与手段のいずれかにより投与され ている。本発明の方法による治療可能な化学薬品依存症の例は、アルコール、ニ コチン、コカイン、ヘロイン、フェノールバルビツール、およびベンゾジアゼピ ン類（例えば、バリウム（Vallium）（商標））に対する依存症である。本明細 書で用いる゛化学薬品依存症の治療゛とは、このような依存症を軽減または緩和 することを意味する。 本明細書で用いたセルトラリン、即ち（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロ ロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンア ミンは、化学式Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＮＣｌ₂および以下の構造式を有する その合成は、ファイザー・インク社に譲渡された米国特許４，５３６，５１８に 述べられている。セルトラリン塩酸塩は、抗うつ薬および食欲抑制薬として有用 であり、また、うつ病、化学薬品依存症、不安、強迫観念疾患、恐怖症、パニッ ク疾患、外傷後ストレス疾患、および早発射精の治療に有用である。 発明の詳細な説明 一般式Ｉの化合物は、以下の反応模式図および考察により調製することができ る。特に断らない限り、以下の反応模式図および考察中のＲ¹からＲ¹²、Ｇ¹から Ｇ⁵、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｚ、ｎ、ｍ、ｐ、ｑ、およびｇならびに構造式Ｉは、上 記で定義した通りである。 模式図１は、一般式Ｉの化合物を合成する方法を具体的に説明する（ここで、 破線は、炭素−炭素二重結合を表し、Ｒ¹は、一般式Ｇ¹、Ｇ³、Ｇ⁴またはＧ⁵の 基である）。模式図１に論及すると、Ｑが、適切な離脱基（例えば、クロロ、フ ルオロ、ブロモ、メシラート、トシラート等）である一般式ＩＩの化合物は、塩 基の存在下、Ｒ¹が、一般式Ｇ¹、Ｇ³、Ｇ⁴またはＧ⁵の基である一般式Ｒ¹Ｈの化 合物と反応して一般式ＩＩＩの相当する化合物を形成する。この反応は、通常、 ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） 、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）またはＮ−メチル−２−ピロリジノ ン（ＮＭＰ）のような極性溶媒、好ましくはＤＭＦ中で、約０℃から約１４０℃ 、好ましくは約還流温度で実施する。好適な塩基としては、無水炭酸ナトリウム （Ｎａ₂ＣＯ₃）、炭酸カリウム（Ｋ₂ＣＯ₃）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）お よび水酸化カリウム（ＫＯＨ）、ならびにピロリジン、トリエチルアミンおよび ピリジンのような三級アミンが挙げられる。無水炭酸カリウムが、好ましい。 一般式ＩＩＩの化合物は、アルドール縮合またはウィッティッヒ反応に供する ことにより、Ｒ³が、水素以外である一般式Ｉの化合物（即ち、模式図１で描写 したような一般式１Ｂの化合物）に変換することができる。例えば、アルドール 縮合の場合、一般式ＩＩＩの化合物は、塩基の存在下、下記一般式の化合物 と反応して、単離してもよいし又は同じ反応工程で水の喪失により一般式１Ｂの 化合物に直接変換してもよい一般式Ｖのアルドール中間体を形成する。一般式Ｉ ＩＩの化合物の一般式１Ｂのアルドール生成物への変換の完了度は、薄層クロマ トグラフィー（ｔｌｃ）または質量分析法のような１つ以上の分析技法を用いて 評価することができる。ある場合には、一般式Ｖの中間体を単離することが、可 能であるか又は望ましくても良い。このような場合、一般式Ｖの化合物は、当業 者等に馴染みのある技法を用いた水の脱離により、例えば、生成した水の除去手 段を備えた、触媒量のベンセン−またはｐ−トルエン−スルホン酸の存在下、ベ ンゼン、トルエンまたはキシレンのような溶媒中の一般式Ｖの化合物溶液を還流 温度に加熱することにより、一般式１Ｂの化合物に変換することができる。この ような水の除去技法は、分子ふるい又は、溶媒との共沸混合物として生成した水 を分離するジーン−スターク(Dean-Stark)トラップの使用を関与させることがで きる。 アルドール反応は、代表的には、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン（ＴＨ Ｆ）、メタノールまたはエタノールのような極性溶媒中で約−２５℃から約８０ ℃の温度で実施する。好ましくは、この反応は、ＴＨＦ中で約２５℃で行う。ア ルドール形成工程に用いるのに好適な塩基としては、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃、水 素化ナトリウム（ＮａＨ）、ピロリジンおよびピペリジンが挙げられる。水素化 ナトリウムが、好ましい。アルドール縮合は、"Modern Synthetic Reactions"， ハーバート Ｏ．ハウス（Herbert O．House），第２版，W．A．Benjamin，Menlo Park，California 1972，629-682頁に記載されている。 Ｒ³が水素である一般式Ｉの化合物（模式図１で描写したような一般式ＩＡの 化合物）は、Ｒ³が、水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ¹³｛ここで、Ｒ¹³は、（Ｃ₁−Ｃ₆ ）アルキルまたはトリフルオロメチルである｝である一般式ＩＶの化合物を出 発物質として用いることを除いては、一般式ＩＢの化合物の形成のために上述し たのと同様の方法でアルドール縮合を経て調製することができる。一般式ＩＡの 化合物は、一般式Ｒ³Ｙの化合物（ここで、Ｙは、離脱基であり、Ｑが上述の 通りに定義されるように定義される）と反応することにより一般式ＩＢの化合物 に変換することができる。これらの反応は、ジ−（アルキル）エーテル、ＴＨＦ 、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＤＭＳＯのような溶媒、好ましくはＤＭＦ中で、炭酸カ リウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウ ムまたは水酸化カリウムのような塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下で 実施する。反応温度は、約０℃から約１５０℃、好ましくは約２５℃から溶媒の 約還流温度の範囲にわたることができる。 あるいは、一般式ＩＶの化合物は、Helvetica Chimica Acta，1963，46，1580 に記載されており下記に描写したウィッティッヒオレフィン化の方法により一般 式ＩＢの化合物に変換することができる。 このように、一般式ＩＶの化合物は、標準臭化条件を用いて一般式ＸＩの相当す る臭化物に変換し、続いて無水ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィンで処理して一 般式ＸＩＩの中間体を形成することができる。一般式ＸＩＩの化合物は、次いで 、強塩基（例えば、水性Ｎａ₂ＣＯ₃）で処理して相当するホスホニウムイリドを 得、これは、次いで、一般式ＩＩＩの適切な中間体と反応して一般式Ｉの化合物 を得ることができる。この転位は、Ａ．メールッカー(A．Maercker)，Organic R eactions ，1965，14，270に述べられている。。 破線が炭素−炭素単結合を表す一般式Ｉの化合物は、当業者等に周知である標 準技法を用い、破線が炭素−炭素二重結合を表す相当する化合物を水素化するこ とにより調製することができる。例えば、二重結合の還元は、Catalytic Hydrog enation in Organic Synthesis ，ポール リランダー（Paul Ryldnder），Acade mic Press Inc.，San Diego，1979，31-63頁に述べられているように、炭 素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、硫酸バリウム担持パラジウム（Ｐｄ／Ｂａ₂Ｓ Ｏ₄）、炭素担持白金（Ｐｔ／Ｃ）、または塩化トリス（トリフェニルホスフィ ン）ロジウム（ウィルキンソン触媒）のような触媒を用い、メタノール、エタノ ール、ＴＨＦ、ジオキサンまたは酢酸エチルのような適切な溶媒中で、約１から 約５気圧の圧力および約１０℃から約６０℃の温度で、水素ガス（Ｈ₂）を用い て達成することができる。以下の条件が、好ましい：炭素担持パラジウム、メタ ノール、２５℃および５０ｐｓｉの水素ガス圧。この方法は、上記手法における¹ Ｈ₂を²Ｈ₂または³Ｈ₂で置き換えることにより水素アイソトープ（即ち、ジュウ テリウム、トリチウム）の導入を提供することもできる。 不活性雰囲気下（例えば、窒素またはアルゴンガス）還流温度でメタノール中 の蟻酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃのような試薬の使用を用いる代替法も、一般 式Ｉの化合物の炭素−炭素二重結合を還元するのに効果的である。別の代替法は 、Ｒ．ヤナダ(R．Yanada)等，Synlett．1995，443-4頁により述べられたような 、約室温でメタノールまたはエタノール中のサマリウムおよび沃素または沃化サ マリウム（ＳｍＩ₂）を用い、炭素−炭素二重結合の選択還元が関与する。 一般式ＩＩおよびＩＶの出発物質は、商業的に入手可能であるか又は当業界で 公知であるかのいずれかである。例えば、Ｒ²が水素である一般式ＩＩの化合物 は、市販源から容易に入手可能であるか又は化学文献に開示されている手法を用 いて調製することができる。これらは、商業的に入手可能である相当するカルボ ン酸またはエステル類（即ち、Ｒ²＝ＯＨまたはＯ−アルキルである一般式ＩＩ ）から調製することもできる。これらの酸またはエステルは、置換基ＱおよびＸ の性質に依存して１つ以上の種々の還元剤および条件を用い、Ｑが、一般式ＩＩ と同様に定義される下記に描写した一般式ＸＩＩＩの相当するアルコールに還元 することができる。 このような還元剤としては、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジエチルエーテ ルおよびジオキサンのような溶媒中の水素化硼素ナトリウム（ＮａＢＨ₄）、水 素化シアノ硼素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ₃）、水素化アルミニウムリチウム（ ＬｉＡｌＨ₄）およびＴＨＦ中のボラン（ＢＨ₃・ＴＨＦ）が挙げられる。一般式 ＸＩＩＩのアルコールの一般式ＩＩの相当するアルデヒドへの酸化は、ジョーン ズ試薬（クロム酸水素（Ｈ₂ＣｒＯ₄））、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ ）または二酸化マンガン（ＭｎＯ₂）のような選択的酸化剤を用いて達成するこ とができる。このような変換のための参考文献は、容易に入手可能である（例え ば、Ｋ．Ｂ．ウィバーグ（K．B．Wiberg），Oxidation in Organic Chemistry ， Part A ，Academic Press Inc.，N．Y．1965，69-72）。 一般式ＩＶの出発物質は、文献に開示されている手法を含むいくつかの方法に より調製することができる。例えば、Ｚが芳香族環でありｎ＝１である一般式Ｉ Ｖの化合物（即ち、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン及びその置換類似 体）は、商業的に入手可能であるか又は、例えば、Ｈ.Ｒ.ハワード(H.R.Howard) およびＲ．サージズ(R．Sarges)、米国特許４，４７６，３０７、１９８４年１ ０月９日に開示されている方法を用いて調製することができる。ＺがＣＲ⁴Ｒ⁵で ありｎが１、２または３である一般式ＩＶの出発物質を調製する一つの方法は、 塩酸（ＨＣｌ）のような強鉱酸の存在下、下記に示すような一般式ＶＩＩＩの環 式ラクトンと一般式Ｈ₂ＮＲ³のアミンとの縮合を含む。（Ｍ．Ｊ．コーネット(M ．J．Kornet)，J ．Pharm．Sci，1979，68(3)，350：および、J ．Het．Chem.，19 66，3,311参照）。 あるいは、Ｒ³が水素である一般式ＩＶの化合物（一般式ＩＶＡの化合物）は、 当業者等に利用可能な標準技法を用い、例えば（ａ）ＮａＨ／ＴＨＦ、ＮａＨ／ ＤＭＦまたはｎ−ブチルリチウム／ＴＨＦ（ｎ−ｂｕＬｉ／ＴＨＦ）のような強 塩基／極性溶媒システムを用い、約−３０℃から溶媒の約還流温度の温度で、約 ５分から約２４時間、一般式ＩＶＡの所望の化合物のアニオンの生成、および（ ｂ）このアニオンの一般式Ｒ³Ｙのアルキル化剤（ここで、Ｙは、クロロ、ブロ モ、ヨードまたはメシラートのような離脱基である）での処理により、アルキル 化してＲ³が水素ではない相当する化合物（一般式ＩＢの化合物）を形成する。 この方法を下記に示す。 一般式ＩＶＡの化合物の一般式ＩＶＢのそれへの前述の変換は、タカハタ(Takah ata)等，Heterocycles，1979，12(11)，1449-1451 頁により述べられたような相 間移動触媒作用条件を用いても達成することができる。 一般式ＩＩＩの中間体の調製に用いる一般式Ｒ¹Ｈの化合物は、容易に入手可 能であるか、または当業者等に公知であり化学文献に開示されている手法から適 応する有機合成の標準法を用いて調製することができる。例えば、Ｒ¹がＧ¹であ る一般式Ｒ¹Ｈの化合物の調製は、商業的に入手可能なＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニルピペラジン（ＶＩ）で開始する以下の反応列を用いて成し逐げること ができる： 酸捕獲剤（例えば、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ₃）、重炭酸カリウム（ＫＨ ＣＯ₃）、炭酸ナトリウム（Ｎａ₂ＣＯ₃）または炭酸カリウム（Ｋ₂ＣＯ₃））の 存在下、アセトンのような極性溶媒中で、約１０℃から溶媒の約還流温度の温度 で、一般式Ｒ⁶Ｙの化合物｛ここで、Ｙは、上記の通りに定義され、Ｒ⁶は、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、アリール−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキル（ここで、アリール部分は 、フェニルもしくはナフチルである）、またはヘテロアリール−（ＣＨ₂）_q（こ こで、ｑは、０、１、２、３もしくは４であり、ヘテロアリール部分は、ピリジ ル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾ リルおよびベンゾイソチアゾリルから選ばれる）である｝での一般式ＶＩの化合 物のアルキル化により、一般式ＶＩＩの中間体を得る。ｔｅｒｔ−ブトキシ−カ ルボニル基の除去は、反応が完了したと判断されるまで、酸性条件、例えば、酢 酸またはトリフルオロ酢酸中のＨＢｒを用いて成し逐げることができる。 Ｒ¹がテトラヒドロピリジンまたはピペリジンであり、Ｒ²が水素である一般式 ＩＩＩの化合物は、模式図２に示したように、商業的に入手可能である２−ブロ モベンズアルデヒドから調製することができる。模式図２に論及すると、一般式 ＩＩの化合物は、当業界で周知の方法を用い、まず、一般式ＸＩＶの保護された アルデヒドまたはケトン（ここで、Ｐは、保護されたアルデヒドまたはケトン部 分全体を表す）に変換する。例えば、アルデヒドまたはケトンの１，３−ジオキ ソラン誘導体は、Ｊ．Ｅ．コール(J．E．Cole)等，J ．Chem．Soc.，1962，244頁 により述べられた方法に従い、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を有する無水ベ ンゼン中の一般式ＩＩのアルデヒドおよび１，３−プロパンジオール溶液を還流 することにより調製することができる。一般式ＩＩのＲ²が、水素ではない場合 、このケトンは、適切な保護基を用いて保護することができる。適切な保護基は 、置換基Ｘの存在および性質に基づいてこのような多数の基から選ぶことができ る。適切な保護基の例は、Ｔ．Ｗ．グリーン(T.W.Greene),Protecting Groups i n Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1981に見ることができる 。最も好ましい保護基は、接触水素化に耐性があるもの（例えば、１，３−ジ オキソラン）、従って、必要に応じて一般式ＸＶＩのテトラヒドロピリジン類の 炭素−炭素二重結合の引き続く還元を可能にするものである。 次いで、一般式ＸＩＶの化合物は、触媒の存在下、一般式ＸＶのビニルスタナ ン類、例えば、１−ＢＯＣ−４−トリメチルスタニル−１，２，５，６−テトラ ヒドロピリジン（ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）で処理して一般 式ＸＶＩＡの相当する化合物を形成することができる。パラジウムは、好ましい 触媒である（例えば、（ＰＨ₃Ｐ）₄ＰｄまたはＰｄ₂（ｄｂａ）₃）（ここで、ｄ ｂａ＝ジベンジリデンアセトン）。この反応は、Organic Reactions，27 巻，34 5-390頁，Ｗ．Ｇ．ゴーベン（W.G.Gauben），Ed.，John Wiley & Sons，Inc.，N ew York，New York，1982の゛パラジウムが触媒する有機ハロゲン化物のビニル 化゛に述べられているように実施することができる。 Ｒ¹がピペリジン（Ｇ²）である一般式ＩＩＩの化合物は、一般式ＸＶＩＢの相 当する化合物を形成する、前述のパラグラフで得られる一般式ＸＶＩＡのテトラ ヒドロピリジンの、通常、触媒として炭素担持パラジウムを用いる当業界で公知 の標準法を用いる接触水素化により調製することができる。この反応は、代表的 には、酢酸またはＨＣｌのようなプロトン酸含有または非含有のいずれかで、エ タノールまたは酢酸エチルのような不活性溶媒中で実施する。酢酸が、好ましい 。Ｇ²（即ちＢＯＣ）に対する保護基は、上記で言及したグリーンにより述べら れた一つ以上の技法を用い、例えば、酢酸エチルおよび３Ｍの塩酸中の一般式Ｘ ＶＩの化合物を約室温で約３０分間攪拌することにより除去することができる。 アルデヒドまたはケトンの保護基Ｐは、グリーンにより述べられた一つ以上の技 法を用い、例えば、ＴＨＦおよび５％塩酸中の一般式ＸＶＩの化合物の溶液を約 室温で約２０時間攪拌することにより、一般式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ²の保護されてい ないケトンまたはアルデヒドに変換することができる。 前述の反応模式図で得られる一般式ＸＩＶの化合物は、模式図３に示すように 、不活性な溶媒中のアルキルリチウム試薬、例えば、ブチルリチウム、ｓｅｃ− ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウム、好ましくはブチルリチウムで 処理して一般式ＸＶＩＩの中間体リチウムアニオンを形成することもできる。こ の反応に好適な溶媒としては、例えば、エーテルまたはテトラヒドロフランが挙 げ られ、好ましくはテトラヒドロフランである。反応温度は、約−１１０℃から約 ０℃の範囲にわたることができる。一般式ＸＶＩＩの中間体リチウムアニオンは 、次いで、その選択が置換基の存在および性質に依存する適切な求電子剤と更に 反応することができる。Ｒ¹が一般式Ｇ²の基である一般式ＩＩＩの化合物を調製 するのに用いる適切な求電子剤としては、例えば、カルボニル誘導体またはアル キル化剤（例えば、１−ＢＯＣ−４−ピペリドン）が挙げられる。アルデヒドま たはケトンを求電子剤として用いる場合、一般式ＩＩＩの相当する化合物を形成 するために、下記に示すように、一般式ＸＶＩＩＩの中間体からヒドロキシ基を 除去する必要がある。 この工程は、当業界で公知のいくつかの標準法の一つにより成し逐げることがで きる。例えば、キサンテートのようなチオカルボニル誘導体は、遊離基処理によ り調製および除去することができ、その両方が、当業者等に公知である。あるい は、水酸基は、例えばトリフルオロ酢酸または三フッ化硼素を用い、酸性条件下 、トリエチルシランのような水素化物源での還元により除去することができる。 還元反応は、ニートで又は塩化メチレンのような溶媒中で行うことができる。更 なる代替法は、まず、当業界で公知の標準法を用い、水酸基をトシラートまたは 塩化物のような適切な離脱基に変換し、次いで、例えば水素化アルミニウムリチ ウムのような求核水素化物で離脱基を除去する。後者の反応は、代表的には、エ ーテルまたはテトラヒドロフランのような不活性な溶媒中で行う。また、還元剤 を 用いてベンジル性置換基を還元的に除去することができる。好適な還元剤として は、例えば、エタノール中のラネーニッケルおよび液体アンモニア中のナトリウ ムまたはリチウムが挙げられる。水酸基を除去する別の代替法は、まず、バーゲ ス(Burgess)塩（J ．Org．Chem.，1973,38，26）のような試薬を用いて一般式Ｘ ＶＩＩＩのアルコールをオレフィンへと脱水し、次いで、炭素担持パラジウムの ような触媒を用い標準条件下で二重結合を接触水素化する。また、このアルコー ルは、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸での処理によりオレフィンへと脱水す ることもできる。 一般式ＩＩＩの化合物（ここで、Ｒ¹は、Ｇ²であり、Ｒ⁶は、水素である）は 、一般式ＶＩＩの化合物の調製で上述したように、それらと一般式Ｒ⁶Ｙの化合 物とを反応させることにより、一般式ＩＩＩの相当する化合物（ここで、Ｒ¹は 、Ｇ²であり、Ｒ⁶は、水素以外である）に変換することができる。 特に断らない限り、上記の各反応の圧力は、重要ではない。通常、反応は、約 １から約３気圧の圧力で、好ましくは常圧（約１気圧）で行う。 事実上塩基性である一般式Ｉの化合物は、種々の無機および有機酸と種々の異 なる塩を形成することができる。このような塩は、動物に投与するのに薬学的に 許容することのできる必要があるが、実際には、初めに、一般式Ｉの化合物を反 応混合物から薬学的に許容することのできない塩として単離し、次いで、後者を アルカリ試薬での処理により遊離の塩基化合物に単純に変換し、引き続き遊離塩 基を薬学的に許容することのできる酸付加塩に変換することが、しばしば望まし い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体または、メタノールもしく はエタノールのような適切な有機溶媒中の実質的に当量の選択した鉱または有機 酸で本塩基化合物を処理することにより容易に調製される。溶媒の慎重な蒸発に より、所望の固形塩が得られる。 本発明の塩基化合物の薬学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに 用いる酸は、非毒性酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝 酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、燐酸塩または酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエ ン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイ ン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸 塩およびパモ酸塩［即ち、１，１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３− ナフトエ酸塩）］のような、薬学的に許容することのできるアニオンを有する塩 を形成するものである。 また、事実上酸性である一般式Ｉの化合物（例えば、Ｒ³が、ＣＯＯＨまたは テトラゾール部分を含む）は、種々の薬学的に許容することのできるカチオンと 塩基塩を形成することができる。このような塩の例としては、アルカリ金属また はアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。これ らの塩は、全て従来の技法により調製される。本発明の薬学的に許容することの できる塩基塩を調製する試薬として用いる化学塩基は、一般式Ｉの本明細書で述 べた酸性化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。これらの非毒性塩基塩 としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のような薬 学的に許容することのできるカチオンから誘導されるものが挙げられる。これら の塩は、所望の薬学的に許容することのできるカチオンを含有する水溶液で相当 する酸性化合物を処理し、次いで、その結果できた溶液を、好ましくは減圧下で 蒸発乾固することにより容易に調製することができる。あるいは、酸性化合物の 低級アルカノール性溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを共に混合し、次 いで、その結果できた溶液を前記と同じ方法で蒸発乾固することによっても調製 することができる。いずれの場合においても、反応の完全性および生成物の最大 収率を保証するために、化学量論量の試薬を用いるのが好ましい。 一般式Ｉの化合物及びその薬学的に許容することのできる塩(以後、集合的に ゛活性化合物゛とも称する)は、有用な精神治療薬であり、セロトニン１Ａ（５ −ＨＴ_1A）および／またはセロトニン１Ｄ（５ＨＴ_1D）受容体の可能性のあるア ゴニストおよび／またはアンタゴニストである。活性化合物は、高血圧、うつ病 、全般不安疾患、恐怖症（例えば、臨場恐怖、社会恐怖および単純恐怖）、外傷 後ストレス症候群、回避人格障害、性機能不全(例えば、早発射精)、摂食障害（ 例えば、神経性食欲不振および神経性多食症）、肥満、化学薬品依存症（例えば 、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノールバルビツール、ニコチンおよび ベンゾジアゼピン類に対する嗜癖）、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー 病、強迫観念疾患、パニック疾患、記憶障害（例えば、痴呆、健忘症、および年 齢が 関係した記憶障害）、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病における痴呆、 精神安定薬が誘導したパーキンソニズムおよび遅発性ジスキネジー）、内分泌疾 患（例えば、高プロラクチン血症）、血管痙攣（特に脳血管系における）、小脳 性運動失調症、運動および分泌における変化を伴う胃腸管疾患、ならびに慢性発 作性偏頭痛および血管障害と関連した頭痛の治療に有用である。これらの化合物 は、血管拡張薬としても有用である。 種々のセロトニン−１受容体に対する本発明の化合物の親和性は、文献に述べ られているような標準放射性リガンド結合アッセイを用いて測定することができ る。５−ＨＴ_1A親和性は、ホイヤー（Hoyer）等(Brain Res.，1986，376，85)の 手法を用いて測定することができる。５−ＨＴ_1D親和性は、ホイリング（Heurin g）およびペロウトカ（Peroutka）(J ．Neurosci.，1987，7，894)の手法を用い て測定することができる。 ５−ＨＴ_1D結合部位における本発明の化合物のインビトロ活性は、以下の手法 により測定することができる。ウシ尾部組織を、７．７のｐＨで５０ｍＭのトリ ス・塩酸塩（トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン塩酸塩）を含有する２０ 容量の緩衝液中で均一化し懸濁する。ホモジネートを、次いで、４５，０００Ｇ で１０分間遠心分離する。次いで、上澄を捨て、その結果できたペレットをｐＨ ７．７の約２０容量の５０ｍＭのトリス・塩酸塩（ＨＣｌ）緩衝液に再懸濁する 。この懸濁液を、次いで、３７℃で１５分間プレ−インキュベートし、この後、 懸濁液を再度４５，０００Ｇで１０分間遠心分離し、上澄を捨てる。その結果で きたペレット（約１グラム）を、最終ｐＨ７．７の０．０１パーセントのアスコ ルビン酸を含有し、１０μＭのパルジリン(pargyline)および４ｍＭの塩化カル シウム（ＣａＣｌ₂）も含有する１５ｍＭのトリス・塩酸塩（ＨＣｌ）緩衝液１５ ０ｍｌに再懸濁する。懸濁液は、使用に先立ち少なくとも３０分氷上に維持する 。 阻害物質、対照または担体を、次いで、以下の手法によりインキュベートする 。２０パーセントのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／８０パーセントの蒸留 水溶液５０μｌに、ｐＨ７．７の０．０１パーセントのアスコルビン酸を含有し 、やはり１０μＭのパルジリンおよび４μＭの塩化カルシウムならびに１００ｎ Ｍの８−ヒドロキシ−ＤＰＡＴ（ジプロピルアミノテトラリン）および１００ｎ Ｍのメスレルギン(mesulergine)を含有する５０ｍＭのトリス・塩酸塩緩衝液中の トリチウム化５−ヒドロキシトリプタミン（２ｎＭ）２００μｌを加える。この 混合物に、７５０μｌのウシ尾部組織を加え、その結果できた懸濁液を攪拌して 均一懸濁液を保証する。懸濁液を、次いで、振蕩水浴中で２５℃で３０分間イン キュベートする。インキュベーションが終了した後、懸濁液を、ガラス繊維フィ ルター（例えば、ワットマンＧＦ／Ｂ−フィルター^TM）を用いて濾過する。次い で、ペレットを、ｐＨ７．７の５０ｍＭのトリス・塩酸塩緩衝液４ｍｌで３回洗 浄する。次いで、ペレットを、５ｍｌのシンチレーション液(aquasol 2^TM)が入 ったシンチレーションバイアルに移し、一晩静置する。化合物のそれぞれの量の パーセント阻害を算定することができる。ＩＣ₅₀値を、次いで、パーセント阻害 値から算定することができる。 本発明の化合物の５−ＨＴ_1A結合能力の活性は、以下の手法により測定するこ とができる。ラットの脳皮質組織を、均一化し、１ｇずつの試料に分け、１０容 量の０．３２Ｍの蔗糖溶液で希釈する。懸濁液を、次いで、９００Ｇで１０分間 遠心分離し、上澄を分離し、７０、０００Ｇで１５分間再遠心分離する。上澄を 捨て、ペレットをｐＨ７．５の１５ｍＭのトリス・塩酸塩１０容量に再懸濁する 。懸濁液を３７℃で１５分間インキュベートする。プレーインキュベーションが 終了した後、懸濁液を７０，０００Ｇで１５分間遠心分離し、上澄を捨てる。そ の結果できた組織ペレットを、４ｍＭの塩化カルシウムおよび０．０１パーセン トのアスコルビン酸を含有するｐＨ７．７の５０ｍＭのトリス・塩酸塩緩衝液に 再懸濁する。組織は、実験の準備ができるまで−７０℃で貯蔵する。組織は、使 用直前に解凍し、１０μｍのパルジリンで希釈し、氷上に維持することができる 。 組織を、次いで、以下の手法によりインキュベートする。５０マイクロリット ルの対照、阻害物質または担体（最終濃度１パーセントＤＭＳＯ）を、種々の量 で調製する。この溶液に、４ｍＭの塩化カルシウム、０．０１パーセントのアス コルビン酸およびパルジリンを含有する５０ｍＭのトリス・塩酸塩ｐＨ７．７の 緩衝液中の１．５ｎＭ濃度のトリチウム化ＤＰＡＴ２００μｌを加える。次いで 、この溶液に、７５０μｌの組織を加え、その結果できた懸濁液を、攪拌して均 一 性を保証する。懸濁液を、次いで、３７℃で３０分間振蕩水浴中でインキュベー トする。溶液を、次いで、濾過し、１５４ｍＭの塩化ナトリウムを含有するｐＨ ７．５の１０ｍＭのトリス・塩酸塩４ｍｌで二回洗浄する。化合物、対照または 担体のそれぞれの量のパーセント阻害を算定する。ＩＣ₅₀値は、パーセント阻害 値から算定する。 以下の実施例で述べた本発明の一般式Ｉの化合物の５−ＨＴ_1Aおよび５−ＨＴ_1D 親和性を、前述の手法を用いてアッセイした。このような化合物の全てが、５ −ＨＴ_1D親和性では０．６０μＭ未満のＩＣ₅₀および５−ＨＴ_1A親和性では１． ０μＭ未満のＩＣ₅₀を示した。 本発明の化合物の５−ＨＴ_1Aおよび５−ＨＴ_1D受容体に対するアゴニストおよ びアンタゴニスト活性は、以下の手法により、単一飽和濃度を用いて測定するこ とができる。雄性ハートレイ（Hartley）モルモットを断頭し、海馬から５−Ｆ Ｔ_1A受容体を分離し、一方、５−ＨＴ_1D受容体は、マックルウェイン（Mcllwain ）組織チョッパーにより３５０ｍＭでスライスし、適切なスライス片 ホモジナイザーを用い１ｍＭのＥＧＴＡ（ｐＨ７．５）を含有する５ｍＭのＨＥ ＰＥＳ緩衝液中で均質化し、４℃で１０分間３５，０００ ｘ ｇで遠心分離する 。ペレットを、チューブ当たり２０ｍｇ（海馬）または５ｍｇ（黒質）の蛋白質 の最終蛋白質濃度になるように、１ｍＭのＥＧＴＡ（ｐＨ７．５）を含有する１ ００ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液に再懸濁する。各チューブ中の反応混合物が、２． ０ｍＭのＭｇＣｌ₂、０．５ｍＭのＡＴＰ、１．０ｍＭのｃＡＭＰ、０．５ｍＭ のＩＢＭＸ、１０ｍＭのホスホクレアチン、０．３１ｍｇ／ｍＬのクレアチンホ スホキナーゼ、１００μＭのＧＴＰおよび０．５−１マイクロキューリーの［³² Ｐ］−ＡＴＰ（３０Ｃｉ／ミリモル：ＮＥＧ−００３−ニューイングランドヌク レア（New England Nuclear））を有するように上記の試薬を加える。３０℃で １５分間のインキュベーションは、シリコーン化マイクロ遠心チューブに組織を 加えることにより開始する（３回重複して）。各チューブに、２０μＬの組織、 １０μＬの薬物または緩衝液（１０Ｘの最終濃度で）、１０μＬの３２ｎＭのア ゴニストまたは緩衝液（１０Ｘの最終濃度で）、２０μＬのフォルスコリン （forskolin）（３μＭの最終濃度）および４０μＬの前記反応混合物を入れる 。１００μＬの２％ＳＤＳ、１．３ｍＭのｃＡＭＰ、４０，００ｄｐｍ［³Ｈ］ −ｃＡＭＰ（３０Ｃｉ／ミリモル：ＮＥＴ−２７５−ニューイングランドヌクレ ア）を含有する４５ｍＭのＡＴＰ溶液の添加によりインキュベーションを終了し てカラムから得たｃＡＭＰの回収を監視する。［³²Ｐ］−ＡＴＰおよび［³²Ｐ］ −ｃＡＭＰの分離は、サロモン(Salomon)等，Analytical Biochemistry，1974，58 ，541-548の方法を用いて成し逐げる。放射能は、液体シンチレーションカウ ンティングにより定量する。最大阻害は、５−ＨＴ_1A受容体に対する１０μＭの （Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、および５−ＨＴ_1D受容体に対する３２０ｎＭの５ −ＨＴにより規定される。調査化合物によるパーセント阻害を、次いで、５−Ｈ Ｔ_1A受容体に対する（Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴまたは５−ＨＴ_1D受容体に対す る５−ＨＴの阻害作用に関して算定する。フォルスコリンが刺激するアデニル酸 シクラーゼ活性の逆のアゴニスト誘導阻害を、３２ｎＭのアゴニスト作用に関し て算定する。 本発明の化合物は、以下の手法により、モルモットにおける５−ＨＴ_1Dアゴニ ストが誘導した低体温の拮抗作用に対するインビボ活性を調べることができる。 チャールズリバー（Charles River）から調達した到着時２５０−２７５ｇ、 調査時３００−６００ｇの体重がある雄性のハートレイモルモットを、供試検体 として実験に役立てる。モルモットは、実験に先立ち少なくとも７日間午前７時 から午後７時の照明スケジュールにより標準研究室条件下で飼育する。食物およ び水は、調査時まで自由に手に入れることができる。 本発明の化合物は、１ｍｌ／ｋｇの容量の液剤として投与することができる。 用いる担体は、化合物の可溶性に依存して変える。試験化合物は、代表的には、 皮下的（ｓ．ｃ．）に５．６ｍｇ／ｋｇの投与量で投与する５−ＨＴ_1Dアゴニス トに先立ち、６０分前に経口的に（ｐ．ｏ．）または０分前に皮下的にのいずれ かで投与する。初めの体温測定を行う前に、各モルモットを、金属格子の床を有 する、木片を入れた透明なプラスティックの靴箱に移し、３０分間環境に馴染ま せる。次いで、各体温読み取り後、動物を同じ靴箱に戻す。各体温測定前に、 それぞれの動物を、３０秒間片手でしっかり抱く。小動物用プローブがついたデ ジタル体温計を体温測定に用いる。プローブは、エポキシチップがついた半分フ レキシブルなナイロンでできている。温度プローブを、直腸内に６ｃｍ挿入し、 ３０秒間または安定な記録が得られるまでそこに入れておく。次いで、温度を記 録する。 経口投与スクリーニング実験において、゛薬物前゛基線温度読み取りを、−９ ０分に行い、試験化合物を−６０分に与え、更に−３０分に読み取りを行う。５ −ＨＴ_1Dアゴニストを、次いで、０分に投与し、体温を、３０、６０、１２０お よび２４０分後に測定する。 皮下的スクリーニング実験において、薬物前基線温度読み取りを−３０分に行 う。試験化合物および５−ＨＴ_1Dアゴニストを同時に与え、体温を、３０、６０ 、１２０および２４０分後に測定する。 データを、ニューマン−コイルス ポスト ホク（Newman-Keuls post hoc） 分析で反復測定しながら可変因子の２方向分析を用いて分析する。 本発明の活性化合物は、イヌから分離した伏在静脈片の収縮においてスマトリ プタン(sumatriptan)を模倣する範囲を調査することにより、抗偏頭痛薬として 評価することができる[P.P.A．ハンフレイ（Humphrey）等，Br ．J．Pharmacol. ，94，1128(1988)]。この作用は、公知のセロトニン アンタゴニストであるメ チオテピン(methiothepin)により遮断することができる。スマトリプタンは、偏 頭痛の治療に有用であることが公知であり、麻酔したイヌの頚動脈抵抗の選択的 増加を引き起こす。スマトリプタンの効能の薬理学的根拠は、Ｗ．フェンウィッ ク（W．Fenwick）等，Br ．J．Pharmacol.，96，83（1989）で考察されている。 セロトニン５−ＨＴ₁受容体親和性は、受容体源としてラットの皮質および放 射性リガンドとして「³Ｈ]−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ[D．ホイヤー等Eur ．J．Pharm. ，118，13(1985)]を用い５−ＨＴ_1A受容体のために述べたような、並びに受容体 源としてウシ尾部および放射性リガンドとして［³Ｈ］セロトニン[R.E．ホイリ ングおよびS．J．ペロウトカ，J ．Neuoscience，7，894(1987)]を用い５−ＨＴ_{1 D} 受容体のために述べたようなインビトロ受容体結合アッセイにより測定するこ とができる。試験した活性化合物の全てが、１μＭ又はそれ未満のいずれ がのアッセイでＩＣ₅₀を示した。 一般式Ｉの化合物は、一つ以上の他の治療薬、例えば、三環抗うつ薬(例えば 、アミトリプチリン(amitriptyline)、ドチエピン(dothiepin)、ドキセピン(dox epin)、トリミプラミン(trimipramine)、ブトリピリン(butripyline)、クロミプ ラミン(clomipramine)、デシプラミン(desipramine)、イミプラミン(imipramine )、イプリンドール(iprindole)、ロフェプラミン(lofepramine)、ノルトリプチ リン(nortriptyline)もしくはプロトリプチリン(protriptyline))、モノアミン オキシダーゼ阻害物質(例えば、イソカルボキサジド(isocarboxazid)、フェニル ジン（phenelzine）もしくはトラニルシクロプラミン(tranylcyclopramine))ま たは５−ＨＴ再取込み阻害物質（例えば、フルボキサミン(fluvoxamine)、セル トラリン、フルオキセチン(fluoxetine)もしくはパロキセチン(paroxetine)）の ような異なる抗うつ薬、および／またはドーパミン作動性抗パーキンソン薬（例 えば、レボドパ(levodopa)、好ましくは、抹消デカルボキシラーゼ阻害物質、例 えば、ベンセラジド(benserazide)またはカルビドパ(carbldopa)と組み合わせる か又はドパーミン アゴニスト、例えば、ブロモクリプチン(bromocriptine)、 リスリド(lysuride)もしくはペルゴリド(pergolide)と共に）のような抗パーキ ンソン薬と連結して有利に用いることができる。本発明が、一つ以上の他の治療 薬と組み合わせた一般式（Ｉ）の化合物または生理学的に許容することのできる その塩もしくは溶媒和物の使用を包含するのは当然のことである。 ５−ＨＴ再取込み阻害物質（例えば、フルボキサミン、セルトラリン、フルオ キセチンもしくはパロキセチン）、好ましくはセルトラリン、または薬学的に許 容することのできるその塩もしくは多形相と組み合わせた一般式Ｉの化合物およ び薬学的に許容することのできるその塩(一般式Ｉの化合物と５−ＨＴ再取り込 み阻害物質との組み合わせを、本明細書において゛活性な組み合わせ゛と称する )は、有用な精神治療薬であり、その治療または予防が、増強されたセロトニン 神経伝達により容易になる疾患｛例えば、高血圧、うつ病、全般不安疾患、恐怖 症、外傷後ストレス症候群、回避人格障害、性機能不全、摂食障害、肥満、化学 薬品依存症、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫観念疾患、パ ニック疾患、記憶障害（例えば、痴呆、健忘症、および年齢が関係した記憶障害 ）、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病における痴呆、精神安定薬が誘導 したパーキンソニズムおよび遅発性ジスキネジー）、内分泌疾患（例えば、高プ ロラクチン血症）、血管痙攣（特に脳血管系における）、小脳性運動失調症、運 動および分泌における変化を伴う胃腸管疾患、ならびに慢性発作性偏頭痛および 血管障害と関連した頭痛｝の治療または予防に用いることができる。 セロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害物質、好ましくはセルトラリンは、セロ トニンのシナプトソーム取込みを遮断する能力のせいもあって、ヒトを含む哺乳 類における、うつ病；化学薬品依存症；パニック疾患、全般不安疾患、臨場恐怖 、単純恐怖、社会恐怖、および外傷後ストレス疾患を含む不安疾患；強迫観念疾 患；回避人格障害ならびに早発射精に対する正の活性を示す。 米国特許４，５３６，５１８は、うつ病用セルトラリンの合成、医薬組成物お よび使用法を説明しており、参照によりその全体を本明細書に含めるものとする 。 抗うつ薬としての活性な組み合わせの活性および関連した薬理学的特性は、コ エ Ｂ．(Koe,B.)等，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics ，226 (3)，686-700(1983)に述べられている下記の方法（１）−（４）により測 定することができる。詳しくは、活性は、（１）水泳タンクから逃れるマウスの 努力に影響する能力（ポルソルト（Porsolt）マウス゛絶望行動゛試験）、（２ ）マウスにおけるインビボでの５−ヒドロキシトリプトファンが誘導した行動症 状を相乗する能力、（３）インビボのラットの脳内のｐ−クロロアンフェタミン 塩酸塩のセロトニンを消耗する活性を拮抗する能力、および（４）インビトロに おけるラットのシナプトソーム脳細胞によるセロトニン、ノルエピネフリンおよ びドーパミンの取込みを遮断する能力を調査することにより測定することができ る。マウスのインビボにおけるレセルピン低体温症を打ち消す活性な組み合わせ の能力は、米国特許第４，０２９，７３１に記載の方法により測定することがで きる。 本発明の組成物は、１つ以上の薬学的に許容することのできる担体を用い従来 の方法で処方することができる。従って、本発明の活性化合物は、経口、経頬、 経鼻、非経口（例えば、静脈、筋肉内もしくは皮下）または経直腸投与用に、ま たは吸入もしくは吹入による投与に好適な形態に処方することができる。 経口投与には、医薬組成物は、結合剤（例えば、予めノリ化したトウモロコシ デンプン、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース ）；賦形剤（例えば、乳糖、微結晶セルロースもしくは燐酸カルシウム）；滑沢 剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカ）；崩壊剤（例 えば、バレイショデンプンもしくはデンプングリコール酸ナトリウム）；または 湿潤化剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学的に許容することの できる医薬品添加物と共に従来法により調製した、例えば、錠剤またはカプセル 剤の形態をとることができる。錠剤は、当業界で周知の方法によりコートするこ とができる。経口投与用液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤 の形態をとることができるか又は、使用前に水もしくは他の適切な担体と共に構 成するための乾燥製品として提供することができる。このような液体製剤は、懸 濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースもしくは水素添加し た食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンもしくはアラビアゴム）；非水性担体（ 例えば、アーモンド油、油性エステル類もしくはエチルアルコール）；および保 存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン 酸）のような薬学的に許容することのできる添加物と共に従来法により調製する ことができる。 経頬投与には、組成物は、従来法で処方した錠剤またはトローチ剤の形態をと ることができる。 本発明の活性化合物は、従来のカテーテル技法または輸液の使用を含む、注射 による非経口投与用に処方することができる。注射用処方物は、保存料を加えた 単位剤形、例えば、アンプル剤または複数回量容器入りで提供することができる 。組成物は、懸濁剤、油性もしくは水性担体の液剤もしくは乳剤のような形態を とることができ、懸濁化剤、安定剤および／または分散化剤のような配合組成剤 を含有することができる。あるいは、有効成分は、使用前に、適切な担体、例え ば、滅菌した発熱物質非含有水と共に再構成するための粉末形態であってもよい 。 また、本発明の活性化合物は、例えば、ココアバターまたは他のグリセライド 類のような従来の坐剤基剤を含有する坐剤または保持浣腸剤のような直腸組成 物に処方することもできる。 経鼻投与または吸入による投与には、本発明の活性化合物は、患者により圧搾 または噴出されるポンプスプレー容器から出る溶液もしくは懸濁液の形態で、ま たは適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメ タン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適切なガスを用 い、加圧容器もしくは噴霧器から出るエアゾールスプレー提供物として容易に供 給される。加圧したエアゾールの場合、用量単位は、計量した量を供給する弁を 提供することにより測定することができる。加圧容器または噴霧器は、活性化合 物の溶液または懸濁液を入れることができる。吸入または吹入に用いるカプセル 剤およびカートリッジ剤（例えば、ゼラチンで製造した）は、本発明の化合物と 乳糖もしくはデンプンのような適切な散剤基剤との粉末混合物を含有するように 処方することができる。 上記で言及した症状（例えば、偏頭痛）の治療のための平均的ヒト成人への経 口、非経口または経頬投与のための本発明の活性化合物の提唱される用量は、例 えば１日当たり１から４回投与することのできる単位用量当たりの有効成分０． １から２００ｍｇである。 平均的ヒト成人における上記で言及した症状（例えば、偏頭痛）の治療のため のエアゾール処方物は、好ましくは、それぞれの計量された用量またはエアゾー ルの゛一吹き゛が、本発明の化合物２０μｇから１０００μｇを含有するように 配する。エアゾールを用いた１日全体の用量は、１００μｇから１０ｍｇの範囲 内である。投与は、１日数回、例えば２、３、４または８回であってもよく、そ の度に例えば１、２または３用量を与えることができる。 上記症状のいずれかを有する患者の治療に、５−ＨＴ再取込み阻害物質、好ま しくはセルトラリンと本発明の活性化合物とを用いることに関して、これらの化 合物は、前述の経路のいずれかにより、単独でまたは薬学的に許容することので きる担体と組み合わせてのいずれかで投与できること、及びこのような投与は、 １回量および複数回量の両方で行うことができることを指摘しておく。更に詳し くは、活性な組み合わせは、種々の異なる剤形で投与することができる、即ち、 錠剤、カプセル剤、トローチ剤(lozenges)、トローチ剤(troches)、ハードキャ ンデー剤、散剤、スプレー剤、水性懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロッ プ剤等の形態で種々の薬学的に許容することのできる不活性担体と組み合わせる ことができる。このような担体としては、固形希釈剤もしくは賦形剤、滅菌水性 媒体および種々の非毒性有機溶媒等が挙げられる。更には、このような経口医薬 処方物は、このような目的に普通に用いられる型の種々の薬物手段により適切に 甘味づけ及び／又は着香することができる。通常、一般式Ｉの化合物は、このよ うな剤形中に全組成物の約０．５％から約９０重量％の範囲の濃度水準、即ち所 望の単位用量を提供するのに十分な量で存在し、５−ＨＴ再取込み阻害物質、好 ましくはセルトラリンは、このような剤形中に全組成物の約０．５％から約９０ 重量％の範囲の濃度水準、即ち所望の単位用量を提供するのに十分な量で存在す る。 上記で言及した症状の治療のための平均的ヒト成人への経口、非経口 経直腸 または経頬投与のための組み合わせ処方物（本発明の活性化合物および５−ＨＴ 再取込み阻害物質を含有する処方物）中の本発明の活性化合物の提唱される毎日 の用量は、例えば１日当たり１から４回投与することのできる、単位用量当たり の一般式Ｉの有効成分約０．０１ｍｇから２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍ ｇから約２００ｍｇである。 上記で言及した症状の治療のための平均的ヒト成人への経口、非経口または経 頬投与のための組み合わせ処方物中の５−ＨＴ再取込み阻害物質、好ましくはセ ルトラリンの提唱される毎日の用量は、例えば１日当たり１から４回投与するこ とのできる、単位用量当たり５−ＨＴ再取込み阻害物質約０．１ｍｇから２００ ０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約２００ｍｇである。 上記で言及した症状の治療のための平均的ヒト成人への経口、非経口または経 頬投与のための組み合わせ処方物における本発明の活性化合物に対するセルトラ リンの好ましい用量比率は、約０．００００５から約２０，０００、好ましくは 約０．２５から約２，０００である。 平均的ヒト成人における上記で言及した症状の治療のためのエアゾール組み合 わせ処方物は、好ましくは、それぞれの計量された用量またはエアゾールの゛一 吹き゛が、約０．０１μｇから約１０００μｇの本発明の活性化合物、好まし くは約１μｇから約１０ｍｇのこのような化合物を含有するように配する。投与 は、１日数回、例えば、２、３、４または８回であってもよく、その度に例えば １、２または３用量を与えることができる。 平均的ヒト成人における上記で言及した症状の治療のためのエアゾール処方物 は、好ましくは、それぞれの計量された用量またはエアゾールの゛一吹き゛が、 約０．０１ｍｇから約２０００ｍｇの５−ＨＴ再取込み阻害物質、好ましくはセ ルトラリン、好ましくは約１ｍｇから約２００ｍｇのセルトラリンを含有するよ うに配する。投与は、１日数回、例えば、２、３、４または８回であってもよく 、その度に例えば１、２または３用量を与えることができる。 前述のように、一般式Ｉの化合物と組み合わせた５−ＨＴ再取込み阻害物質、 好ましくはセルトラリンは、抗うつ薬として治療用途に容易に適用される。通常 、５−ＨＴ再取込み阻害物質、好ましくはセルトラリンおよび一般式Ｉの化合物 を含有するこれらの抗うつ薬組成物は、治療する患者の症状および選択した特定 の投与経路に依存して必然的に変形が生じるが、普通には、１日当たり体重ｋｇ 当たりの５−ＨＴ再取込み阻害物質、好ましくはセルトラリン約０．０１ｍｇか ら約１００ｍｇ、好ましくは１日当たり体重ｋｇ当たりのセルトラリン約０．１ ｍｇから約１０ｍｇ；１日当たり体重ｋｇ当たりの一般式Ｉの化合物約０．００ １ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは１日当たり体重ｋｇ当たりの一般式Ｉの化 合物約０．０１ｍｇから約１０ｍｇの範囲の用量で投与する。 以下の実施例は、本発明の化合物の調製を具体的に説明している。融点は、未 補正である。ＮＭＲのデータは、百万分率（δ）で報告しており、試料溶媒（特 に断らない限りジュウテリオクロロホルム）からのジュウテリウムロックシグナ ルを調べている。比旋光度は、ナトリウムＤ線を用い（５８９ｎｍ）室温で測定 した。市販の試薬は、更に精製することなく用いた。ＴＨＦは、テトラヒドロフ ランを指す。ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指す。クロマトグラフ ィーは、３２−６３μｍシリカゲルを用いて行い、窒素圧条件下（フラッシュク ロマトグラフィー）で行ったカラムクロマトグラフィーを指す。室温または常温 は、２０−２５℃を指す。全ての非水性反応は、便宜上および収率を最大にする ために窒素雰囲気下で行った。減圧での濃縮とは、ロータリーエバポレーターを 用いたことを意味する。 実施例１ ３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−１，３ −ジヒドロ−インドール−２−オン 窒素下、コンデンサーおよび磁気攪拌棒を備えた乾燥丸底フラスコに、２−（ ４−メチル−１−ピペラジニル）−ベンズアルデヒド（０．１５２ｇ、０．７５ ｇ、０．７５ミリモル）、オキシンドール（０．１０４ｇ、０．７８ミリモル） 、ピロリジン（６２μＬ）およびエタノール（７．０ｍＬ）を入れた。混合物を １６時間加熱還流し、冷まし、減圧下で蒸発させた。残分を、酢酸エチルおよび 水に分配し、有機層を飽和水性塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）で洗浄し、硫酸マグ ネシウム（ＭｇＳＯ₄）上で乾燥し、濾過し、４３７ｍｇのシリカゲルに吸収さ せた。酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１２５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中 の１％メタノール（ＣＨ₃ＯＨ）、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の２％ＣＨ₃ＯＨ およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の４％ＣＨ₃ＯＨ＋１％トリエチルアミン（Ｅ ｔ₃Ｎ）での溶出により、２８０ｍｇの黄色固形物を得た。熱ＣＨ₃ＯＨからの再 結晶化により標記化合物、融点２２６−２２８℃を得た。 ¹H NMR(CDCl₃，250 MHz)δ 7.93(1 H，s)，7.84(1 H，br s)，7.79(1 H，dd) ，7.66(1 H，d，J = 7.94 Hz)，7.42(1 H，dt)，7.12 - 7.03(2 H，m)，6.91 - 6.84(2 H，m)，3.06(4 H，t)，2.66 - 2.53(4 H，m)，2.35(3 H，s)． 元素分析：C₂₀H₂₁N₃O・0.5 H₂Oから算定した理論値: C 73.15，H 6.75，N 12.7 9．測定値: C 73.00，H 6.51，N 13.01． 実施例２−６の以下の類似体を、同じ方法で調製した： 実施例２ ６−クロロ−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩二水和物 融点２６５−２６７℃（ＣＨ₂Ｃｌ₂）。 ＰＢＭS：３５４（Ｍ⁺１）。 元素分析：C₂₀H₂₀ClN₃O・HCl・2H₂Oから算定した理論値: C 56.34，H 5.91，N 9 .86．測定値: C 56.83，H 5.90，N 10.07． 実施例３ １−メチル−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩水和物 融点１２０℃分解（Ｅｔ₂Ｏ：ＣＨ₂Ｃｌ₂）。 ＰＢＭＳ：３３４（Ｍ⁺¹）。 C₂₁H₂₃N₃O・HCl・2.5H₂Oから算定した元素分析理論値: C 60.79，H 7.04，N 10. 13．測定値: C 61.04，H 6.69，N 10.18． 実施例４ ３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−１−フェ ニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン半水和物 融点１７１−１７２℃（ＥｔＯＡｃ）。 ＰＢＭＳ：３９６（Ｍ⁺¹）。 C₂₆H₂₅N₃O・0.5H₂Oから算定した元素分析理論値: C 77.20，H 6.48，N 10.39． 測定値: C 77.31，H 6.43，N 10.39． 実施例５ １−（３，４−ジクロロベンジル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン 融点１２０−１２４℃（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン類）。 ＰＢＭＳ：４７８（Ｍ⁺¹）。 C₂₇H₂₅Cl₂N₃Oから算定した元素分析理論値: C 67.78，H 5.27，N 8.78．測定 値: C 67.85，H 5.41，N 8.53． 実施例６ ５−クロロ−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン 融点２３５−２３７℃（ＭｅＯＨ）。 ＰＢＭＳ：３５４（Ｍ⁺¹）。 C₂₀H₂₀ClN₃Oから算定した元素分析理論値: C 67.89，H 5.70，N 11.88．測定 値: C．67.39，H．5.67，N 11.81． 実施例７ １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン半水和物 窒素下、攪拌器、温度計およびコンデンサーを備えた三つ首フラスコに、１２ ．８ｇ（０．３２１モル）のＮａＨ（６０％油分散液）および２１６５ｍＬの無 水ＴＨＦを加えた。０℃に冷却した後、１３００ｍＬのＴＨＦ中の４８．８ｇ（ ０．２１２モル）の１−（３，４−ジクロロフェニル）−ピロリジン−２−オン および４２．７ｇ（０．２０９モル）の２−（４−メチル−１−ピペラジニル） −ベンズアルデヒドを、氷浴冷却しながら加えた。添加後、混合物を、７時間加 熱還流し、次いで、真空で暗褐色残分に濃縮し、これを、熱１０％ＥｔＯＡｃ： ヘキサン類と共にこねた。残った残分を濾過し、風乾して９５．６ｇの黄褐色固 形物を得、これを、１６ＬのＭｅＯＨから再結晶化して２４．２ｇのオフホワイ ト固形物を得た。ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨからの更なる再結晶化により標記生成物 をオフホワイトの固形物１４．４ｇ、融点２２４−２２５℃として得た。 ＰＢＭＳ：４１６（Ｍ⁺¹）、４１８、４２０ ¹H-NMR(CDCl₃，250 MHz)δ 7.98(1 H，d，J = 2.6 Hz)，7.82(1 H，t，J = 2. 7 Hz)，7.70(1 H，dd)，7.48 - 7.41(2 H，m)，7.34(1 H，dt)，7.09（2 H，d， J = 7.8 Hz)，3.91(2 H，t，J - 6.8 Hz)，3.23 - 3.14(2 H，m)，3.00(4 H，sy m m)，2.63(4 H，br s)，2.35(3 H，s)． 元素分析：C₂₂H₂₃N₃OCl₂・0.5 H₂Oから算定した理論値: C 62.12，H 5.69，N 9 .88．測定値: C 62.06，H 5.39，N 9.69． 更なる収量の標記生成物も、再結晶化から保有した母液から単離した。 遊離塩基を、メタノール中に塩基を溶解しＥｔ₂Ｏ中の１ＮのＨＣｌを加えて塩 を沈殿させ、メタノール：Ｅｔ₂Ｏから融点１７７−１７９℃の白色結晶固形物 へと再結晶化することにより塩酸塩に変換した。 元素分析：C₂₂H₂₃N₃OCl₂・HCl・1.5 H₂Oから算定した理論値: C 55.07，H 5.67，N 8.76．測定値: C 55.22，H 5.61，N 8.73． 実施例８−２８の以下の化合物も、同じ手法により調製した： 実施例８ １−（２，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（４−メチルピペラジン −１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン 融点２２８−２２９℃。 ＰＢＭＳ：４１６（Ｍ⁺¹）。 C₂₂H₂₃N₃OCl₂から算定した元素分析理論値: C 63.47，H 5.57，N 10.09．測定 値: C 63.30，H 5.53，N 10.12． 実施例９ １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［２−（４−メチルピペラジン− １−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン 融点２２８−２２９℃。 ＰＢＭＳ：３８４（Ｍ⁺¹）。 C₂₂H₂₃FN₃O・1/3H₂Oから算定した元素分析理論値: C 67.85，H 6.13，N 10.79 ．測定値: C 67.99，H 6.02，N 10.86． 実施例１０ １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［５−フルオロ−２−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン半水和物 融点２２８−２２９℃。 ＰＢＭＳ：４３４（Ｍ⁺¹）。 C₂₂H₂₂Cl₂FN₃O・0.5H₂Oから算定した元素分析理論値: C 59.60，H 5.23，N 9.4 8．測定値: C 59.67，H 5.02，N 9.44． 実施例１１ １−（４−クロロフェニル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−ベンジリデン］−ピペリジン−２−オン 融点１７７−１７８℃（ＥｔＯＡｃ）。 ＰＢＭＳ：３９６（Ｍ⁺¹）。 実施例１２ １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジリデン］−ピペリジン−２−オン 融点１３８−１３９．５℃（ＥｔＯＡｃ）。 ＰＢＭＳ：４３０（Ｍ⁺¹）。 実施例１３ １−（４−クロロフェニル）−３−［５−フルオロ−２−（４−メチルピペラ ジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピペリジン−２−オン 融点１５８−１５９℃（Ｅｔ₂Ｏ）。 ＰＢＭＳ：４１４（Ｍ⁺¹）。 実施例１４ １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［５−フルオロ−２−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピペリジン−２−オン 融点１６１−１６２℃（ＥｔＯＡｃ）。 ＰＢＭＳ：４４８（Ｍ⁺¹）。 実施例１５ ３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−１−フェ ニルピロリジン−２−オン 融点１７８−１７９．５℃。 ＰＢＭＳ：３４８（Ｍ⁺¹）。 C₂₂H₂₅N₃Oから算定した元素分析理論値: C76.05，H 7.25，N 12.09．測定値: C 76.36，H 6.90，N 12.18． 実施例１６ ３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−１−（４ −トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン 融点１８５−１８６．５℃。 ＰＢＭＳ：４１６（Ｍ⁺¹）。 C₂₃H₂₄F₃N₃Oから算定した元素分析理論値: C 66.49，H 5.82，N 10.11．測定 値: C 66.42，H 5.85，N 10.18． 実施例１７ ３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−１−ｐ− トリル−ピロリジン−２−オン 融点１６５−１６７℃。 ＰＢＭＳ：３６２（Ｍ⁺¹）。 C₂₃H₂₇N₃O・0.25H₂Oから算定した元素分析理論値: C 75.48，H 7.57，N 11.48 ．測定値: C 75.68，H 7.56，N 11.39． 実施例１８ １−（４−クロロフェニル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン 融点１８８−１９０℃。 ＰＢＭＳ：３８２（Ｍ⁺¹）。 C₂₂H₂₄ClN₃O・0.25C₄H₈O₂から算定した元素分析理論値: C 68.39，H 6.49，N 1 0.40．測定値: C 68.24，H 6.62，N 10.18． （化合物は、１／４モルの酢酸エチルを含有した） 実施例１９ ３−［４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデ ン］−１−フェニル−ピロリジン−２−オン 融点１９９−２００．５℃。 ＰＢＭＳ：３６６（Ｍ⁺¹）。 実施例２０ １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−フルオロ−６−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン 融点１７０−１７１℃。 ＰＢＭＳ：４３４（Ｍ⁺¹）。 C₂₂H₂₂Cl₂FN₃Oから算定した元素分析理論値: C 60.84，H 5.11，N 9.67．測定 値: C 60.77，H 5.07，N 9.62． 実施例２１ １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［５−フルオロ−２（４−メチル ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピペリジン−２−オン 融点１６８−１７０℃（ＭｅＯＨ：Ｅｔ₂Ｏ）。 ＰＢＭＳ：４１６（Ｍ⁺¹）。 実施例２２ １−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３−［５−フルオロ−２−（４ −メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピペリジン−２−オン 融点８８−９０℃（Ｅｔ₂Ｏ）。 ＰＢＭＳ：４４２（Ｍ⁺¹）。 実施例２３ １−（４−クロロベンジル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン 融点１２９−１３０℃。 ＰＢＭＳ：３９６（Ｍ⁺¹）。 実施例２４ １−（４−クロロベンジル）−３−［５−フルオロ−２−（４−メチルピペラ ジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン 融点１３１−１３２℃。 ＰＢＭＳ：４１４（Ｍ⁺¹）。 実施例２５ １−（３，４−ジクロロベンジル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン 融点１１８−１１９℃。 ＰＢＭＳ：４３０（Ｍ⁺¹）。 C₂₃H₂₅Cl₂N₃O・0.25H₂Oから算定した元素分析理論値: C 63.52，H 5.91，N 9.6 6．測定値: C 63.38，H 5.85，N 9.67． 実施例２６ １−（３，４−ジクロロベンジル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジリデン］−ピペリジン−２−オン ＰＢＭＳ：４４４（Ｍ⁺¹）。 実施例２７ １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（２−ジメチルアミノエトキ シ）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン 融点１１１−１１２℃（遊離塩基）、２４１−２４２℃（ＨＣｌ塩）。 ＰＢＭＳ：４０５（Ｍ⁺¹）。 C₂₁H₂₂Cl₂N₂O₂から算定した元素分析理論値: C 62.23，H 5.47，N 6.91．測定 値: C 62.42，H 5.46，N 6.86． 実施例２８ １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［５−メチル−２−（４−メチルピ ペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン 融点１４９−１５０℃。 ＰＢＭＳ：４３０（Ｍ⁺¹）。 実施例２９ １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［２−（４−メチルピペラジン− １−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン ３０ｍＬの無水メタノール中の１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［ ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２− オン（１２５ｍｇ、０．３２６ミリモル）、蟻酸アンモニウム（４１１ｍｇ、６ ．５３ミリモル）および炭素担持１０％パラジウム（４０ｍｇ）の混合物を、窒 素下で１８時間還流した。冷却後、触媒を真空で除去し、残分を飽和水性重炭酸 ナトリウムおよび塩化メチレンで処理した。有機層を取り出し、更なる塩化メチ レンを用いた水層の二回目の抽出物と合わせ、飽和水性塩化ナトリウム（ＮａＣ ｌ）で洗浄し、乾燥した。溶媒を、再び真空で除去して粗生成物を白色固形物（ １１１ｍｇ）として得た。この固形物を、熱酢酸エチルに溶解し、数滴のヘキサ ン類の添加により結晶化した。標記化合物２９ｍｇは、１３０−１３１℃の融点 を有する。また、濾液から生成物の二回目の収穫物５０ｍｇ、融点１３０−１３ １℃を、上記のように得た。 質量スペクトル：３８６（Ｍ⁺¹）。 ¹H-NMR(CDCl₃，250 MHz)δ 7.75(1 H，m)，7.33 - 7.00(6 H，m)，3.71 - 3.6 0(2 H，m)，3.39(1 H，dd，J = 13.5，4.2 Hz)，3.08(1 H，m)，2.93(4 H，dd， J = 8.8，4.2 Hz)，2.78(1 H，dd，J = 13.5，10.2 Hz)，2.59(4 H，br s)，2.3 6(3 H，s)，2.17 - 2.01(1 H，m)，1.94 - 1.76(1 H，m)． 元素分析：C₂₂H₂₅F₂N₃Oから算定した理論値: C 68.55，H 6.54，N 10.90．測 定値: C 68.55，H 6.53，N 10.90． 実施例３０ ３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−フェニル −ピロリジン−２−オン 実施例２９の手法と類似の方法で、３−［２−（４−メチルピペラジン−１− イル）−ベンジリデン］−１−フェニル−ピロリジン−２−オンを、融点１０４ −１０５．５℃の３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］ −１−フェニル−ピロリジン−２−オンに変換した。 質量スペクトル：３５０（Ｍ⁺¹）。 ¹H-NMR(CDCl₃，250 MHz)δ 7.68(2 H，dd，J = 8.7，1.1 Hz)，7.39(2 H，t) ，7.26 - 7.03(5 H，m)，3.76 - 3.69(2 H，m)，3.40(1 H，dd，J = 13.5，3.9 Hz)，3.06(1 H，m)，2.96(4 H，dd，J = 5.2，3.5 Hz)，2.81(1 H，dd，J = 13. 5，3.9 Hz)，2.59(4 H，br s)，2.36(3 H，s)，2.16 - 2.00(1 H，m)，1.94 - 1 .76(1 H，m)． 実施例３１ ３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（４−ト リフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン塩酸塩半水和物 ３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−１−（４ −トリフルオロメチルフェニル）−ピロリジン−２−オンを、融点１８１−１８ ３℃の３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−（４ −トリフルオロメチルフェニル）−ピロリジン−２−オン塩酸塩半水和物に変換 した。 質量スペクトル：４１８（Ｍ⁺¹）。 ¹H-NMR(DMSO-d₆，250 MHz)δ 10.61(1 H，br s)，7.91(2 H，d，J = 8.5 Hz) ，7.72(2 H，d，J = 8.9 Hz)，7.30 - 7.18(2 H，m)，7.18 - 7.03(2 H，m)，3. 73(2 H，t，J = 6.7 Hz)，3.50 - 3.33(2 H，m)，3.22 - 2.94(8 H，m)，2.78(3 H，s)，2.70(1 H，dd，J = 13.7，10.2 Hz)，2.03(1 H，m)，1.74(1 H，m)． 元素分析：C₂₃H₂₆N₃OF₃・HCl・1/2H₂Oから算定した理論値: C 59.67，H 6.10，N 9.08． 測定値: C 59.84，H 6.06，N 8.96． 実施例３２ １−（３，４−ジクロロフェニル）３−［２−（４−メチルピペラジン−１− イル）−ベンジル］−ピペリジン−２−オン塩酸塩 ２０ｍＬのメタノール中の１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ ４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピペリジン−２−オン（ ２６０ｍｇ、０．６０ミリモル）の溶液を、炭素担持１０％パラジウム１００ｍ ｇと合わせ、パーシェーカー(Parr Shaker)装置で５０ｐｓｉで合計４時間水素 化した。次いで、珪藻土を介した濾過により触媒を除去し、溶媒を真空で除去し て黄色の粘着性残分を得た。５％メタノール（ＣＨ₃ＯＨ）／９５％塩化メチレ ン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）で溶出するクロマトグラフィー（シリカゲル）により、７０ｍ ｇの純粋な生成物を透明なゴム状物質として得、これを、乾燥エチルエーテル（ Ｅｔ₂Ｏ）に溶解し、ＨＣｌ飽和エチルエーテルで処理して融点１０６−１０８ ℃の塩酸塩６１ｍｇを得た。 質量スペクトル：４３２（Ｍ⁺¹）、４３４。 実施例３３ １−（３，４−ジクロロフェニル）３−［５−フルオロ−２−（４−メチルピ ペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン−２−オン塩酸塩 実施例３２のそれと同様の手法を用い、１−（３，４−ジクロロフェニル）− ３−［５−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン ］−ピペリジン−２−オン（２７０ｍｇ、０．６ミリモル）を、１８時間後還元 し塩酸塩に変換後、融点８３−８５℃の白色固形物１−（３，４−ジクロロフェ ニル）３−［５−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジ ル］−ピペリジン−２−オン塩酸塩を得た。 質量スペクトル：４５０（Ｍ⁺¹）、４５２。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＥＮ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＥＮ 31/55 ＡＣＪ 31/55 ＡＣＪ Ｃ０７Ｄ 207/26 Ｃ０７Ｄ 207/26 209/34 209/34 211/76 211/76 211/86 211/86 215/22 215/22 217/24 217/24 223/10 223/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，Ｋ Ｚ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＫ ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ 【要約の続き】 ２、３または４であり；そして破線は、任意の二重結合 を示し；そしてＲ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹³、Ｅ、ｐおよ びｘは、明細書の通りに定義されるが、但し、Ｚが、ヘ テロアリール基である場合、ｎは、１でなければならな し］。これらの化合物は、５−ＨＴ_1A−および／または ５−ＨＴ_1D受容体の選択的（アンタ）アゴニストであ り、従って、精神治療薬として有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記に示す一般式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩 ［ここで、Ｒ¹は、下記に示した一般式Ｇ¹、Ｇ²、Ｇ³、Ｇ⁴またはＧ⁵の基であり ｛ここで、Ｅは、酸素、硫黄、ＳＯまたはＳＯ₂であり； Ｒ⁶およびＲ⁷は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、［（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキル ］アリール（ここで、アリール部分は、フェニルもしくはナフチルである）、な らびにヘテロアリール−（ＣＨ₂）_q（ここで、ヘテロアリール部分は、ピリジル 、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリ ルおよびベンゾイソチアゾリルから選ばれ、ｑは、０、１、２、３もしくは４で ある）（ここで、当該アリールおよびヘテロアリール部分は、クロロ、フルオロ 、ブロモ、ヨード、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、トリフル オロメチル、シアノおよび、ｇが０、１もしくは２であるＳＯ_g（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基で任意に置換することができる）か ら独立に選ばれ； または、Ｒ⁶およびＲ⁷は、共に２個から４個の炭素鎖を形成し； ｘは、０から８であり； 各Ｒ¹³は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたは、それぞれＧ¹もしくはＧ²の ピペラジンもしくはピペリジン環の環炭素の一つから、利用可能な結合部位を有 するそれぞれＧ¹もしくはＧ²のピペラジンもしくはピペリジン環の同じ若しくは 別の環炭素または環窒素への、または利用可能な結合部位を有するＲ⁶の環炭素 への（Ｃ₁−Ｃ₄）メチレン橋であり； Ｒ⁸は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルから選ばれ； Ｒ⁹は、水素および（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから選ばれ； または、Ｒ⁶およびＲ⁹は、それらが結合している窒素原子と共に５から７員環 を形成し； そしてｐは、１、２、または３である｝； Ｒ²は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フェニルまたはナフチルであり｛ここ で、当該フェニルまたはナフチルは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノおよ び、ｇが０、１もしくは２であるＳＯ_g（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから独立に選ばれ る１個以上の置換基、好ましくは０から３個の置換基で任意に置換することがで きる｝； Ｒ³は、（ＣＨ₂）_mＢであり｛ここで、ｍは、０、１、２または３であり、Ｂ は、水素、フェニル、ナフチルまたは、環（例えば、フリル、チエニル、ピリジ ル、ピリミジル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イ ソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル等）内 に１個から４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリール基であり 、ここで、前述のアリールおよびヘテロアリール基のそれぞれは、クロロ、フル オロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、トリ フルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨおよび、ｇが０、１もしくは２ であるＳＯ_g（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから独立に選ばれる１個以上の置換基、好ま しくは０から３個の置換基で任意に置換することができる｝； Ｚは、ＣＲ⁴Ｒ⁵であり｛ここで、Ｒ⁴およびＲ⁵は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ ルおよびトリフルオロメチルから独立に選ばる｝；またはＺは、上記Ｂの定義に おいて論及されたアリールもしくはヘテロアリール基の一つであってもよく、こ こで、Ｚの隣接する２個の環構成員は、環Ａの構成員でもあり； Ｘは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル キル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ｇが０、１ もしくは２であるＳＯ_g（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＣＯ₂Ｒ¹⁰またはＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹² であり； Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²のそれぞれは、Ｒ²の定義において示した基から独立に 選ばれ；またはＲ¹¹およびＲ¹²は、それらが結合している窒素と共に、窒素、硫 黄および酸素から選ばれる０から４個のヘテロ原子を有することのできる５から ７員環を形成し； ｎは、１、２、３または４であり；そして 破線は、任意の二重結合を示すが； 但し、Ｚが、ヘテロアリール基である場合、ｎは、１でなければならない］。 ２．Ｒ¹が、ピペラジニルである、請求項１に記載の化合物。 ３．Ｚが、ＣＨ₂である、請求項１に記載の化合物。 ４．ｎが、２または３である、請求項１に記載の化合物。 ５．Ｒ³が、置換したフェニルである、請求項１に記載の化合物。 ６．Ｚが、ＣＨ₂である、請求項２に記載の化合物。 ７．Ｒ³が、置換したフェニルである、請求項６に記載の化合物。 ８．ｎが、２または３である、請求項７に記載の化合物。 ９．当該化合物が、以下の化合物及びこのような化合物の薬学的に許容するこ とのできる塩から選ばれる、請求項１に記載の化合物： ３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−１，３− ジヒドロ−インドール−２−オン； ６−クロロ−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン； ５−クロロ−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン； １−メチル−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン ］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン； ３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−１−フェ ニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン； １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン； １−（３，４−ジクロロベンジル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン； １−（４−クロロベンジル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン； １−（４−クロロベンジル）−３−［５−フルオロ−２−（４−メチルピペラ ジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン； １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［２−（４−メチルピペラジン− １−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン； １−（２，４−ジクロロベンジル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン； １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［５−フルオロ−２−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン； １−（４−クロロベンジル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−ベンジリデン］−ピペリジン−２−オン； １−（３，４−ジクロロベンジル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジリデン］−ピペリジン−２−オン； １−（４−クロロフェニル）−３−［５−フルオロ−２−（４−メチルピペラ ジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピペリジン−２−オン； １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［５−フルオロ−２−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピペリジン−２−オン； ３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−１−フェ ニル−ピロリジン−２−オン； ３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−１−（４ −トリフルオロメチルフェニル）−ピロリジン−２−オン； １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［２−（４−メチルピペラジン− １−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２−オン； ３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジ ン−２−オン； ３−［５−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデ ン］−ピロリジン−２−オン； ３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピペリジ ン−２−オン； １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）−ベンジル］−ピペリジン−２−オン； １−（４−メトキシフェニル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イ ル）−ベンジリデン］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン； １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［５−フルオロ−２−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−ピペリジン−２−オン； ３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１−フェニル −ピロリジン−２−オン； ３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−１−（ｐ −トリル）−ピロリジン−２−オン； ３−［４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデ ン］−１−フェニル−ピロリジン−２−オン； １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−フルオロ−６−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン； １−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［５−フルオロ−２−（４−メチ ルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピペリン−２−オン； １−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３−［５−フルオロ−２−（４ −メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピペリジン−２−オン； １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（２−ジメチルアミノエトキ シ）−ベンジリデン］−ピロリジン−２−オン；および ３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル］−１−（４−トリフ ルオロメチルフェニル）−ピロリジン−２−オン。 １０．哺乳類における高血圧、うつ病、全般不安疾患、恐怖症、外傷後ストレ ス症候群、回避人格障害、早発射精、摂食障害、肥満、化学薬品依存症、群発頭 痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫観念疾患、パニック疾患、記憶障害 、パーキンソン病、内分泌疾患、血管痙攣、小脳性運動失調症、運動および分泌 における変化を伴う胃腸管疾患、ならびに慢性発作性偏頭痛および血管障害と関 連した頭痛から選ばれる疾患または症状を治療または予防するための医薬組成物 であって、このような疾患または症状を治療または予防するのに効果的な量の請 求項１に記載の化合物および薬学的に許容することのできる担体を含む、前記医 薬組成物。 １１．哺乳類におけるセロトニン神経伝達を増強することにより治療または予 防することのできる疾患または症状を治療または予防するための医薬組成物であ って、このような疾患または症状を治療または予防するのに効果的な量の請求項 １に記載の化合物および薬学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組 成物。 １２．哺乳類における高血圧、うつ病、全般不安疾患、恐怖症、外傷後ストレ ス症候群、回避人格障害、早発射精、摂食障害、肥満、化学薬品依存症、群発頭 痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫観念疾患、パニック疾患、記憶障害 、パーキンソン病、内分泌疾患、血管痙攣、小脳性運動失調症、運動および分泌 における変化を伴う胃腸管疾患、ならびに慢性発作性偏頭痛および血管障害と関 連した頭痛から選ばれる疾患または症状を治療または予防するための方法であっ て、このような治療または予防を必要とする哺乳類に、このような疾患または症 状を治療または予防するのに効果的な量の請求項１に記載の化合物を投与するこ とを含む、前記方法。 １３．哺乳類におけるセロトニン神経伝達を増強することにより治療または予 防することのできる疾患または症状を治療または予防するための方法であって、 このような治療または予防を必要とする哺乳類に、このような疾患または症状を 治療または予防するのに効果的な量の請求項１に記載の化合物を投与することを 含む、前記方法。 １４．哺乳類における高血圧、うつ病、全般不安疾患、恐怖症、外傷後ストレ ス症候群、回避人格障害、早発射精、摂食障害、肥満、化学薬品依存症、群発頭 痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫観念疾患、パニック疾患、記憶障害 、パーキンソン病、内分泌疾患、血管痙攣、小脳性運動失調症、運動および分泌 における変化を伴う胃腸管疾患、ならびに慢性発作性偏頭痛および血管障害と関 連した頭痛から選ばれる疾患または症状を治療または予防するための医薬組成物 であって、セロトニン受容体を拮抗または作動するのに効果的な量の請求項１に 記載の化合物および薬学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物 。 １５．哺乳類におけるセロトニン神経伝達を増強することにより治療または予 防することのできる疾患または症状を治療または予防するための医薬組成物であ って、セロトニン受容体を拮抗または作動するのに効果的な量の請求項１に記載 の化合物および薬学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物。 １６．哺乳類における高血圧、うつ病、全般不安疾患、恐怖症、外傷後ストレ ス症候群、回避人格障害、性機能不全、摂食障害、肥満、化学薬品依存症、群発 頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫観念疾患、パニック疾患、記憶障 害、パーキンソン病、内分泌疾患、血管痙攣、小脳性運動失調症、運動および分 泌における変化を伴う胃腸管疾患、ならびに慢性発作性偏頭痛および血管障害と 関連した頭痛から選ばれる疾患または症状を治療または予防するための方法であ って、このような治療または予防を必要とする哺乳類に、セロトニン受容体を拮 抗または作動するのに効果的な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含 む、前記方法。 １７．哺乳類におけるセロトニン神経伝達を増強することにより治療または予 防することのできる疾患または症状を治療または予防するための方法であって、 このような治療または予防を必要とする哺乳類に、セロトニン受容体を拮抗また は作動するのに効果的な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前 記方法。 １８．哺乳類におけるセロトニン神経伝達を増強することにより治療または予 防することができる疾患または症状を治療または予防するための医薬組成物であ って、 ａ）薬学的に許容することのできる担体； ｂ）請求項１に記載の化合物；および ｃ）５−ＨＴ再取込み阻害物質または薬学的に許容することのできるその塩； （ここで、活性化合物の量は、その組み合わせが、このような疾患または症状を 治療または予防するのに効果的である量である）を含む、前記組成物。 １９．哺乳類におけるセロトニン神経伝達を増強することにより治療または予 防することができる疾患または症状を治療または予防するための方法であって、 このような治療または予防を必要とする哺乳類に、 ａ）請求項１に記載の化合物；および ｂ）５−ＨＴ再取込み阻害物質または薬学的に許容することのできるその塩； （ここで、活性化合物の量は、その組み合わせが、このような疾患または症状を 治療または予防するのに効果的である量である）を投与することを含む、前記方 法。 ２０．哺乳類におけるセロトニン神経伝達を増強することにより治療または予 防することができる疾患または症状を治療または予防するための方法であって、 このような治療または予防を必要とする当該哺乳類に、 ａ） ５−ＨＴ_1Aアンタゴニストまたは薬学的に許容することのできるその 塩；および ｂ） ５−ＨＴ_1Dアンタゴニストまたは薬学的に許容することのできるその塩 ； （ここで、活性化合物の量は、その組み合わせが、このような疾患または症状を 治療または予防するのに効果的である量である）を投与することを含む、前記方 法。 ２１．５−ＨＴ再取込み阻害物質が、セルトラリン(sertraline)または薬学的 に許容することのできるその塩である、請求項１８に記載の医薬組成物。 ２２．５−ＨＴ再取込み阻害物質が、セルトラリン(sertraline)または薬学的 に許容することのできるその塩である、請求項１９に記載の医薬組成物。 ２３．哺乳類における高血圧、うつ病、全般不安疾患、恐怖症、外傷後ストレ ス症候群、回避人格障害、性機能不全、摂食障害、肥満、化学薬品依存症、群発 頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫観念疾患、パニック疾患、記憶障 害、パーキンソン病、内分泌疾患、血管痙攣、小脳性運動失調症、運動および分 泌における変化を伴う胃腸管疾患、ならびに慢性発作性偏頭痛および血管障害と 関連した頭痛から選ばれる疾患または症状を治療または予防するための方法であ って、このような治療または予防を必要とする哺乳類に、 ａ）請求項１に記載の化合物；および ｂ）５−ＨＴ再取込み阻害物質または薬学的に許容することのできるその塩； （ここで、活性化合物の量は、その組み合わせが、このような疾患または症状を 治療または予防するのに効果的である量である）を投与することを含む、前記方 法。 ２４．哺乳類における高血圧、うつ病、全般不安疾患、恐怖症、外傷後ストレ ス症候群、回避人格障害、性機能不全、摂食障害、肥満、化学薬品依存症、群発 頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫観念疾患、パニック疾患、記憶障 害、パーキンソン病、内分泌疾患、血管痙攣、小脳性運動失調症、運動および分 泌における変化を伴う胃腸管疾患、ならびに慢性発作性偏頭痛および血管障害と 関連した頭痛から選ばれる疾患または症状を治療または予防するための方法であ って、このような治療または予防を必要とする哺乳類に、 ａ） ５−ＨＴ_1Aアンタゴニストまたは薬学的に許容することのできるその塩 ；および ｂ） ５−ＨＴ_1Dアンタゴニストまたは薬学的に許容することのできるその塩 ； （ここで、活性化合物の量は、その組み合わせが、このような疾患または症状を 治療または予防するのに効果的である量である）を投与することを含む、前記方 法。