JPH11507909A - ４，６−ジクロロピリミジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンで、飽和ヒンダードアミン、飽和ヒンダードアミン塩酸塩もしくは不飽和５員−窒素含有環、またはその混合物の存在下に処理し、こうして生成した反応混合物から４，６−ジクロロピリミジンを分離することを含む、４，６−ジクロロピリミジンの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】 ４，６−ジクロロピリミジンの製造方法 本発明は、４，６−ジヒドロキシピリミジン（１）を４，６−ジクロロピリミ ジン（２）に変換する方法に関する。４，６−ジクロロピリミジンは化学薬品中 間体として有用である（たとえば農業用化学薬品工業において）。 ４，６−ジクロロピリミジンは４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化 リンと、好適な塩基、たとえばジメチルアニリンの存在下に（Ｊｏｕｒｎａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９４３）５７４−５および（１９５１） ２２１４参照）、またはＮ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン（またはその塩 酸塩）もしくは塩酸トリエチルアミンの存在下に（英国特許第２２８７４６６号 参照）反応させることにより製造できる。４，６−ジクロロピリミジンは４，６ −ジヒドロキシピリミジンを好適な塩基の存在下にホスゲンと反応させることに より製造できることも知られている（国際特許出願公開第ＷＯ ９５／２９１６ ６号参照）。 本発明は、４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンで、飽和ヒンダ ードアミン、飽和ヒンダードアミン塩酸塩、もしくは不飽和５員−窒素含有環、 またはその混合物の存在下に処理し、こうして生成した反応混合物から４，６− ジクロロピリミジンを分離することを含む、４，６−ジクロロピリミジンの製造 方法を提供する。 飽和ヒンダードアミンには第二級および三級アミン、特に式Ｒ¹Ｒ²Ｒ³Ｎのア ミンが含まれ、式中のＲ¹、Ｒ²およびＲ³は独立してＣ_{1 〜10}アルキル（特にＣ_{1 〜6} アルキル）もしくはＣ_{3 〜6}シクロアルキルであるか、またはＲ¹とＲ²は連結 してピペリジンもしくはピロリジン環を形成し、またはＲ³は水素であってもよ い。飽和ヒンダードアミンには、たとえばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (((ＣＨ₃)₂ＨＣ)₂（ＣＨ₃ＣＨ₂）Ｎ、時にはヒューニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ'ｓ ｂａｓｅ）と呼ばれる、ＣＡＳ登録番号７０８７−６８−５）、トリエチルアミ ン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルイソブチル アミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−エチルブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロ ヘキシルメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルエチルアミン、Ｎ−ｔ−ブチ ルシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピロリジンまたはＮ−エチルピペリジンが 含まれる。 ４，６−ジヒドロキシピリミジン（１）は互変異性体形（Ａ）および（Ｂ）で 存在する町能性もあり、４，６−ジヒドロキシピリミジンにつき述べる場合には その互変異性体形すべてを包含する。 不飽和５員−窒素含有環は、所望によりＣ_{1 〜6}アルキルで置換されていてもよ い。この環は好ましくは１、２または３個の窒素原子を含み、たとえばイミダゾ ール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾール である。 １態様において本発明は、４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リン で、飽和第三級アミンもしくは不飽和５員−窒素含有環またはその混合物の存在 下に処理することを含む、４，６−ジクロロピリミジンの製造方法を提供する。 飽和第三級アミンは特に式Ｒ¹Ｒ²Ｒ³Ｎのアミンであり、式中のＲ¹、Ｒ²およ びＲ³は独立してＣ_{1 〜10}アルキル（特にＣ_{1 〜6}アルキル）であるか、またはＲ¹ とＲ²は連結してピペリジンもしくはピロリジン環を形成する。飽和第三級アミ ンには、たとえばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ ，Ｎ−ジイソプロピルメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルイソブチルアミン 、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−エチルブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシ ルメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルエチルアミン、Ｎ−ｔ−ブチルシク ロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、またはＮ−エチルピペリジンが含ま れる。 アルキル基は直鎖または分枝鎖であり、別途指示しない限り、好ましくは１〜 ６個、特に１〜４個の炭素原子を含む。その例はメチル、エチル、イソプロビル 、ｎ−プロビル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルで ある。 シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を含み、所望によりＣ_{1 〜6}アルキルで 置換されていてもよい。その例はシクロヘキシルおよび２−エチルシクロヘキシ ルである。 他の態様において本発明は、４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リ ンで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは塩酸Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル エチルアミンの存在下に処理することを含む、４，６−ジクロロピリミジンの製 造方法を提供する。 さらに他の態様において本発明は、４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ 塩化リンで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に処理することを含 む、４，６−ジクロロピリミジンの製造方法を提供する。 以下において別途明記しない限り、オキシ塩化リン：４，６−ジヒドロキシピ リミジンのモル比は１：１〜１０：１（特に２：１〜４：１）であることが好ま しい。 飽和第三級アミンと不飽和５員−窒素含有環との混合物を本発明方法に使用で きる。これを用いる場合、飽和第三級アミン：不飽和５員−窒素含有環のモル比 は１００：１〜１：１０（特に１００：１〜１０：１）であることが好ましい。 オキシ塩化リン：飽和ヒンダードアミン、オキシ塩化リン：飽和ヒンダードア ミン塩酸塩、オキシ塩化リン：飽和第三級アミン、またはオキシ塩化リン：不飽 和５員−窒素含有環のモル比は１：１０〜１０：１、特に１：４〜４：１である ことが好ましい。 ４，６−ジヒドロキシピリミジン：飽和ヒンダードアミン、４，６−ジヒドロ キシピリミジン：飽和ヒンダードアミン塩酸塩、４，６−ジヒドロキシピリミジ ン：飽和第三級アミン、または４，６−ジヒドロキシピリミジン：不飽和５員− 窒素含有環のモル比は１：５〜５：１であることが好ましい。 ４，６−ジヒドロキシピリミジン：オキシ塩化リン：「飽和ヒンダードアミン または飽和ヒンダードアミン塩酸塩］のモル比は（０.８〜１.２）：（２〜２. ５）：（１．８〜２．２）、特に１：（２〜２．５）：２であることが好ましい 。 本方法は溶剤または溶剤混合物中で実施できる。塩素化溶剤（たとえばジクロ ロメタンまたはクロロベンゼン）、飽和もしくは不飽和炭化水素（たとえば芳香 族溶剤（たとえばトルエンまたはキシレン）、直鎖もしくは分枝鎖炭化水素（た とえばペンタンまたはヘキサン）、または所望によりアルキル置換されたＣ_{5 〜7} シクロアルカン（たとえばシクロヘキサン、シクロペンタンまたはメチルシクロ ヘキサン）、エーテル(たとえばｔ−ブチルメチルエーテル、グライム(エチレン グリコールジメチルエーテル)、ジグライム、トリグライム、テトラヒドロフラ ンまたはジメトキシエタン)、または極性非ブロトン溶剤(たとえばニトリル（た とえばアセトニトリル）)が好ましい。溶剤混合物には、たとえばアセトニトリ ルとジクロロメタンの混合物が含まれる。しかし本発明方法は溶剤の不在下で実 施できる。あるいは過剰のオキシ塩化リン、または用いる場合には飽和第三級ア ミン(たとえばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン)を、溶剤として使用できる 。 本方法は、好ましくは２０〜１４０℃、特に２５〜１２０℃(たとえば４０〜 １００℃、または４０〜１２０℃)、殊に６０〜９０℃の温度範囲で実施される 。 他の態様において本発明は、オキシ塩化リンを４，６−ジヒドロキシピリミジ ンおよび飽和ヒンダードアミン（好ましくは飽和第三級アミン）の混合物に添加 することを含む、４，６−ジクロロピリミジンの製造方法を提供する。 ４，６−ジヒドロキシピリミジン、オキシ塩化リン、および飽和ヒンダードア ミン、飽和ヒンダードアミン塩酸塩、もしくは不飽和５員−窒素含有環、または その混合物を混合すると、反応混合物が得られる。 さらに他の態様において本発明は、オキシ塩化リンを、４，６−ジヒドロキシ ピリミジンおよび飽和ヒンダードアミンまたはその塩酸塩（特に飽和第三級アミ ン（たとえばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン））の混合物と反応させ、こ の反応混合物を２５〜１２０℃（たとえば４０〜９０℃）、特に６０〜９０℃の 温度範囲に加熱することを含む、４，６−ジクロロピリミジンの製造方法を提供 する。本方法に用いる成分の量は前記のモル比であることが好ましい。 さらに他の態様において本発明は、オキシ塩化リンおよび４，６−ジヒドロキ シピリミジンを同時に、飽和ヒンダードアミン（特に飽和第三級アミン（殊にヒ ューニッヒ塩基））もしくは不飽和５員−窒素含有環、またはその混合物に添加 することを含む、４，６−ジクロロピリミジンの製造方法を提供する。本方法に 用いる成分の量は前記のモル比であることが好ましい。 他の態様において本発明は、ヒューニッヒ塩基中の４，６−ジヒドロキシピリ ミジンのスラリーをオキシ塩化リンに添加することを含む、４，６−ジクロロビ リミジンの製造方法を提供する。本方法に用いる成分の量は前記のモル比である ことが好ましい。 さらに他の態様において本発明は、４，６−ジヒドロキシピリミジンをヒュー ニッヒ塩基およびオキシ塩化リンの混合物に添加することを含む、４，６−ジク ロロピリミジンの製造方法を提供する。本方法に用いる成分の量は前記のモル比 であることが好ましい。 さらに他の態様において本発明は、ヒューニッヒ塩基を４，６−ジヒドロキシ ピリミジンおよびオキシ塩化リンの混合物に添加することを含む、４，６−ジク ロロピリミジンの製造方法を提供する。本方法に用いる成分の量は前記のモル比 であることが好ましい。 さらに他の態様において本発明は、４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ 塩化リンおよびホスゲンの混合物で、飽和ヒンダードアミン（たとえば飽和第三 級アミン（特にヒューニッヒ塩基））もしくは不飽和５員−窒素含有環、または その混合物の存在下に、所望により触媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド の存在下に処理することを含む、４，６−ジクロロピリミジンの製造方法を提供 する。オキシ塩化リン：ホスゲンの比は２：１〜１：１００（特に２：１〜１： ４０、たとえば１：１〜１：１０）であることが好ましい。オキシ塩化リンおよ びホスゲンの混合物を本発明方法に用いる場合、オキシ塩化リン：４，６−ジヒ ドロキシピリミジンのモル比は１０：１〜１：１００（たとえば２：１〜１：１ ００）であることが好ましい。４，６−ジヒドロキシピリミジン：飽和ヒンダー ドアミン、４，６−ジヒドロキシピリミジン：飽和第三級アミン、または４，６ −ジヒドロキシピリミジン：不飽和５員−窒素含有環のモル比は１：５〜５：１ であることが好ましい。 さらに他の態様において本発明は、４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ 塩化リンで処理し、次いで反応混合物に五塩化リンを添加することを含み、操作 を飽和ヒンダードアミン（たとえば飽和第三級アミン（特にヒューニッヒ塩基） ）もしくは不飽和５員−窒素含有環、またはその混合物の存在下に実施する、４ ，６−ジクロロピリミジンの製造方法を提供する。 本発明方法においては、オキシ塩化リンが４，６−ジヒドロキシピリミジンを 塩素化して、リン残渣が残される。これらの残渣を五塩化リン、または三塩化リ ンと塩素の混合物と反応させることにより、元のオキシ塩化リンに変換すること ができる。（たとえば米国特許第３８４５１９４号および国際特許出願公開第Ｗ ０９４／１４７７４号参照） したがってさらに他の態様において本発明は、４，６−ジヒドロキシピリミジ ンをオキシ塩化リンで処理し、次いで反応混合物に三塩化リンと塩素の混合物を 添加することを含み、操作を飽和ヒンダードアミン（たとえば飽和第三級アミン （特にヒューニッヒ塩基））もしくは不飽和５員−窒素含有環、またはその混合 物の存在下に実施する、４，６−ジクロロピリミジンの製造方法を提供する。 他の態様において本発明は、（ａ）４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ 塩化リンで、飽和ヒンダードアミン（たとえば飽和第三級アミン（特にヒューニ ッヒ塩基））、飽和ヒンダードアミン塩酸塩もしくは不飽和５員−窒素含有環、 またはその混合物の存在下に処理し；（ｂ）４，６−ジクロロピリミジンを反応 混合物から分離し；そして（ｃ）反応混合物からのリン残渣を五塩化リン、また は三塩化リンと塩素の混合物で処理することにより、オキシ塩化リンを再生する 工程を含む、４，６−ジクロロピリミジンの製造方法を提供する。 さらに他の態様において本発明は、（ａ）４，６−ジヒドロキシピリミジンを オキシ塩化リンで、飽和第三級アミン（特にヒューニッヒ塩基）もしくは不飽和 ５員−窒素含有環、またはその混合物の存在下に処理し；（ｂ）４，６−ジクロ ロピリミジンを反応混合物から分離し；そして（ｃ）反応混合物からのリン残渣 を五塩化リン、または三塩化リンと塩素の混合物で処理することにより、オキシ 塩化リンを再生する工程を含む、４，６−ジクロロピリミジンの製造方法を提供 する。 他の態様において本発明は、（ａ）４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ 塩化リンで、飽和ヒンダードアミン、飽和ヒンダードアミン塩酸塩もしくは不飽 和５員−窒素含有環、またはその混合物の存在下に処理し；（ｂ）工程（ａ）で 生成した混合物を五塩化リン、または三塩化リンと塩素の混合物で処理し；（ｃ ）４，６−ジヒドロキシピリミジン、および飽和ヒンダードアミン、飽和ヒンダ ードアミン塩酸塩もしくは不飽和５員−窒素含有環またはその混合物を、工程（ ｂ）で生成した混合物に添加し；そして（ｄ）４，６−ジクロロピリミジンを反 応混 合物から分離する工程を含む、４，６−ジクロロピリミジンの製造方法を提供す る。 他の態様において本発明は、（ａ）４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ 塩化リンで、飽和ヒンダードアミン、飽和ヒンダードアミン塩酸塩もしくは不飽 和５員−窒素含有環、またはその混合物の存在下に処理し；（ｂ）工程（ａ）で 生成した混合物を五塩化リン、または三塩化リンと塩素の混合物で処理し；（ｃ ）４，６−ジヒドロキシピリミジン、および飽和ヒンダードアミン、飽和ヒンダ ードアミン塩酸塩もしくは不飽和５員−窒素含有環またはその混合物を、工程（ ｂ）で生成した混合物に添加し；（ｄ）工程（ｂ）と（ｃ）を所望によりさらに １回または２回以上（特に２、３または４回）繰り返し；そして（ｅ）４，６− ジクロロピリミジンを反応混合物から分離する工程を含む、４，６−ジクロロピ リミジンの製造方法を提供する。 他の態様において本発明は、最初に反応混合物中に１当量未満（たとえば約半 当量）のオキシ塩化リンを使用し、そして操作中に五塩化リン、または三塩化リ ンと塩素の混合物（好ましくは三塩化リンと塩素の混合物）を添加してオキシ塩 化リンを再生する、前記の４，６−ジクロロピリミジンの製造方法を提供する。 他の態様においては、特に本発明方法を溶融物で実施する場合、４，６−ジク ロロピリミジンを反応混合物から直接抽出法により分離する（すなわち反応混合 物から直接に抽出する）（たとえば向流抽出法などの完全抽出法を用いて）。直 接抽出を高温で、たとえば６０〜９０℃（特に約８０℃）の温度で行うことが好 ましい。このような直接抽出に適した溶剤は反応により生成したリン残渣に対す る貧溶剤でなければならず、かつ溶剤と４，６−ジクロロピリミジンとを蒸留に よって容易に分離しうる沸点をもたなければならない。好適な溶剤には、飽和ま たは不飽和炭化水素（たとえば芳香族溶剤（たとえばトルエンまたはキシレン） 、直鎖もしくは分枝鎖炭化水素（たとえばペンタン、ヘキサンまたはヘプタン） 、または所望によりアルキル置換されたＣ_{5 〜7}シクロアルカン（たとえばシクロ ヘキサン、シクロペンタンまたはメチルシクロヘキサン））、エーテル（たとえ ばメチルｔ−ブチルエーテル）、ハロゲン化芳香族溶剤（たとえばハロベンゼン （たとえばクロロベンゼンまたはフルオロベンゼン））が含まれる。適切な溶剤 の選択によって、高品質の４，６−ジクロロピリミジンを反応混合物から直接に 単離することが可能になる。好ましい溶剤は飽和炭化水素（たとえば直鎖もしく は分枝鎖炭化水素（たとえばペンタン、ヘキサンまたはヘプタン）、または所望 によりアルキル置換されたＣ_{5 〜7}シクロアルカン（たとえばシクロヘキサン、シ クロペンタンまたはメチルシクロヘキサン））である。溶剤がメチルシクロヘキ サンであることが特に好ましい。 このような直接抽出後に残存する残渣を適切な量の水酸化ナトリウムまたは水 酸化カリウム水溶液と混合して、操作に用いた飽和ヒンダードアミンもしくは不 飽和５員−窒素含有環、またはその混合物を遊離させ、これを標準法により分離 することができる。本発明方法に飽和ヒンダードアミン（特にヒューニッヒ塩基 ）を用いる場合、残渣を水酸化ナトリウムまたはカリウムの高温溶液に添加する ことが好ましい。残渣の添加中に発生する熱を利用して水性混合物から飽和ヒン ダードアミンを沸騰排出させる（すなわち混合物から留出させる）ことができる からである。 さらに他の態様においては、反応混合物を水と有機溶剤（特に芳香族溶剤（た とえばトルエンまたはキシレン）、直鎖もしくは分枝鎖炭化水素（たとえばペン タンまたはヘキサン）、または所望によりアルキル置換されたＣ_{5 〜7}シクロアル カン（たとえばシクロヘキサン、シクロペンタンまたはメチルシクロヘキサン） との混合物で抽出することにより、４，６−ジクロロピリミジンを反応混合物か ら分離する。その際、好適な塩基（たとえばアルカリまたはアルカリ土類金属の 水酸化物または炭酸塩、たとえば水酸化ナトリウムまたはカリウム）の水溶液を 添加することにより、ｐＨを１〜５の範囲に維持する。残存オキシ塩化リンまた はその副生物が加水分解された時点で、混合物をｐＨ３〜５に調整し、４，６− ジクロロピリミジンを有機溶剤から回収する。 本発明方法に用いた飽和ヒンダードアミン（好ましくは飽和第三級アミン）ま たは不飽和５員−窒素含有環を回収して再使用できる。たとえば飽和ヒンダード アミン（好ましくは飽和第三級アミン（特にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ ン））または不飽和５員−窒素含有環を下記により反応混合物から回収できる： 反応混合物を水と混合し（好ましくは好適な塩基（たとえばアルカリまたはアル カリ土類金属の水酸化物または炭酸塩、たとえば水酸化ナトリウムまたはカリウ ム）の水溶液を添加することにより、ｐＨを１〜５の範囲に維持しながら）、水 相のｐＨを８〜１４、好ましくは９〜１２に調整し（水溶性塩基、たとえばアル カリまたはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩、たとえば水酸化ナトリウ ムまたはカリウムの添加により）、次いで： ａ．飽和ヒンダードアミン（好ましくは飽和第三級アミン）または不飽和５員− 窒素含有環および４，６−ジクロロピリミジンを有機溶剤［（特に芳香族溶剤（ たとえばトルエンまたはキシレン）、直鎖もしくは分枝鎖炭化水素（たとえばペ ンタンまたはヘキサン）、または所望によりアルキル置換されたＣ_{5 〜7}シクロア ルカン（たとえばシクロヘキサン、シクロペンタンまたはメチルシクロヘキサン ）］で抽出する。抽出したアミンまたは窒素含有環と４，６−ジクロロピリミジ ンとは、次いで蒸留により分離できる； あるいは ｂ．飽和ヒンダードアミン（好ましくは飽和第三級アミン）または不飽和５員− 窒素含有環が液体であり、実質的に水と非混和性である場合（たとえばＮ，Ｎ− ジイソプロピルエチルアミンを用いる場合）、４，６−ジクロロピリミジンおよ び飽和ヒンダードアミン（好ましくは飽和第三級アミン）または不飽和５員−窒 素含有環を、ｐＨ調整した水相から分離する。この場合、分離したアミンまたは 窒素含有環が一定割合の４，６−ジクロロピリミジンを含有することが十分にあ りうる。これらの成分は常法により分離できる； あるいは ｃ．飽和ヒンダードアミン（好ましくは飽和第三級アミン）または不飽和５員− 窒素含有環が適切な沸点をもつ場合、飽和ヒンダードアミン（好ましくは飽和第 三級アミン）または不飽和５員−窒素含有環および４，６−ジクロロピリミジン を、ｐＨ調整した水相から蒸留する。 以下の実施例により本発明を説明する。実施例全体において、略号ＨＰＬＣは 高速液体クロマトグラフィーを意味する。 実施例１ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３．１ｇ，３０．６ｍｌ，１７８ｍ ｍｏｌ）中の４，６−ジヒドロキシピリミジン（１０．０ｇ，８９．２ｍｍｏｌ ）の懸濁液を窒素雰囲気下に氷／水で冷却しながら撹拌し、これに１０分かけて 少量ずつオキシ塩化リン（３４．２ｇ，２０．８ｍｌ，２２３ｍｍｏｌ）を添加 した。添加が完了した時点で、混合物を５℃で５分間撹拌し、（１５分かけて） 室温にしたのち、６０℃に加熱した。（混合物が約６０℃に達すると著しい発熱 反応が起こって温度が１２０℃に上昇したので、温度が６０℃になるまで加熱を 止めた。）２時間後に（加熱開始から）、反応混合物を室温にまで放冷し、撹拌 しながら氷／水に注入し、ジクロロメタン１００ｍｌで抽出し、次いで８０ｍｌ で２回抽出した。有機抽出液を合わせて水で洗浄し（７０ｍｌで３回）、硫酸マ グネシウムで乾燥させ、溶剤を真空中で蒸発させて（回転式蒸発器）、４，６− ジクロロピリミジンを淡褐色固体（１２．３ｇ；９０重量％）として得た。 水性抽出液と洗液を合わせて、３０％水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）で ｐＨ１４に調整し、ジクロロメタンで抽出した（７０ｍｌで３回）。有機抽出液 を合わせて水で洗浄し（７０ｍｌで２回）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶剤 を真空中で蒸発させてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを淡黄色液体１８． ５ｇとして得た。 実施例２ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３．１ｇ，３０．６ｍｌ，１７８ｍ ｍｏｌ）中の４，６−ジヒドロキシピリミジン（１０．０ｇ，８９．２ｍｍｏｌ ）の懸濁液を窒素雰囲気下に氷／水で冷却しながら撹拌し、これに少量ずつオキ シ塩化リン（３４．２ｇ，２０．８ｍｌ，２２３ｍｍｏｌ）を添加した。添加が 完了した時点で冷却浴を取り除き、混合物を２５℃にした（１５分かけて）。加 熱して温度を６０℃にした。（油浴の温度が５５℃に達すると著しい発熱現象が 起こって温度が１２８℃になった。）反応温度を６０℃にまで降下させ、次いで さらに１０５分間、加熱を続けた。（全加熱時間、２時間）混合物を室温にまで 冷却させ、氷および水（約１００ｍｌ）に注入し、ジクロロメタン１２０ｍｌで 抽出し、次いで８０ｍｌで２回抽出した。有機抽出液を合わせて水で洗浄し（７ ０ ｍｌで３回）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶剤を真空中で蒸発させて、４， ６−ジクロロピリミジンを褐色固体１４．６７ｇとして得た。 水性抽出液と洗液を合わせて、３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に調整 し、蒸留して（浴１４０℃、留出液８５〜１００℃）、２１ｍｌのＮ，Ｎ−ジイ ソプロピルエチルアミンを得た。蒸留溶液のｐＨを１４にし（ｐＨ６に低下して いた）、蒸留を続けて（８９〜１００℃）追加分のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチ ルアミンを得た。（総収量３１ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、純 度８０％）を得た。 実施例３ ４，６−ジヒドロキシピリミジン（５．０ｇ，４４．６ｍｍｏｌ）、イミダゾ ール（６．０７ｇ，８９．２ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２０ｍｌ）の混 合物を、約６５℃で窒素雰囲気下に３時間撹拌した。（大部分の固体は１時間後 に溶解していた。）次いで混合物を室温に冷却した時点では半固体であり、ジク ロロメタン（１５ｍｌ）を添加して易動性スラッジを得た。これを氷／水に注入 し、１５分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し（８０ｍｌで３回）、 有機抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶剤を真空中で蒸発させて 、４，６−ジクロロピリミジンを淡黄色固体（６．１８ｇ）として得た。 実施例４ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３．０ｇ，３１．０ｍｌ，１７５ｍ ｍｏｌ）に、窒素雰囲気下に室温でオキシ塩化リン（２６．７ｇ，１６．２６ｍ ｌ，１７４ｍｍｏｌ）を５分かけて添加した。添加が完了した時点で混合物をさ らに５分間撹拌した。４，６−ジヒドロキシピリミジン（１０．０ｇ，８７．６ ｍｍｏｌ）を徐々に、すなわち５分間で１ｇずつ装入し、添加が完了した時点で 反応混合物の温度は約６５℃に達した。反応混合物が６５℃に昇温すると、１０ 分間にわたってわずかな発熱反応が起こって温度が７５℃に上昇し、５分以内に 温度は６５℃に降下した。３時間後に（加熱開始から）反応混合物を４０℃に放 冷し、撹拌しながら氷／水（２００ｍｌ）に注入し、ジクロロメタンで抽出した （１５０ｍｌで３回）。有機抽出液を合わせて水で洗浄し（１００ｍｌで３回） 、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶剤を真空中で蒸発させて（回転式蒸発器）、 ４， ６−ジクロロピリミジンを淡褐色固体（１２．１８ｇ）として得た。 実施例５ メチルシクロヘキサン（２５ｇ，１．９６ｇの４，６−ジクロロピリミジンを 含有）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７．１ｇ）およびオキシ塩 化リン（７４．７ｇ）の混合物を窒素雰囲気下に７５〜８０℃で撹拌し、これに ４，６−ジヒドロキシピリミジン（２５．０ｇ）を少量ずつ（すなわち１回につ き１〜２．５ｇ）約５０分かけて、反応混合物の温度を７５〜９０℃に維持する ように添加した（発熱反応）。添加が完了した時点で反応混合物を７５〜８０℃ に２時間保持した。次いで反応混合物を水（１２５ｍｌ）に装入した。（発熱反 応；水層の温度を３０℃より高く維持）。 装入した反応混合物を水（１２５ｍｌ）およびメチルシクロヘキサン（９０ｇ ，２．３ｇの４，６−ジクロロピリミジンを含有）の混合物に撹拌しながら添加 し、添加中は氷の添加により温度を４０〜５０℃に維持した。得られた混合物の ｐＨを、水酸化カリウム水溶液（５０％ｗ／ｗ）の添加により５〜５．５に調整 した。混合物を２０分間撹拌し、有機（メチルシクロヘキサン）層を水層から熱 時分離した。溶剤を有機層から蒸留して、４，６−ジクロロピリミジン（３０． ９６ｇ）として得た。 メチルシクロヘキサン（２５ｇ）を水層に添加して、２層系を得た。水層のｐ Ｈが９〜１０．５の範囲になるまで、水酸化カリウム水溶液（５０％ｗ／ｗ）を 撹拌しながら添加した。この時点でかなりの量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル アミンが上側の有機層中にあった。 実施例６ オキシ塩化リン（７６．１ｇ，０．４９６ｍｏｌ）中の４，６−ジヒドロキシ ピリミジン（２６．０６ｇ，０．２２６ｍｏｌ）の懸濁液を６２℃で撹拌し、こ れに温度を７０〜７８℃に維持するために２５分かけて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ ルエチルアミン（５８．６ｇ，０．４５１ｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した 時点で、混合物を撹拌しながら８５℃に加熱した。２時間後に混合物をメチルシ クロヘキサン抽出した（３００ｍｌで３回）。有機抽出液を合わせたものは４， ６−ジクロロピリミジン（３０．１５ｇ）を含有していた。 実施例７ メチルシクロヘキサン（１００ｇ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン （２３０ｇ，１．７５ｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２９８．５ｇ，１．９３ ｍｏｌ）の混合物を８０℃で撹拌し、これに温度を８０〜９２℃に維持するため に７０分かけて少量ずつ、４，６−ジヒドロキシピリミジン（１００ｇ）を添加 した。添加が完了した時点で撹拌しながら２時間、温度を８０〜８４℃に維持し た。反応混合物を水（５００ｇ）とメチルシクロヘキサン（２６０ｇ）の混合物 中に抽出した。４７％水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨを１〜５に維持し、温 度を６０℃より低く維持した。オキシ塩化リンが加水分解されたのち、４７％水 酸化ナトリウム水溶液によりｐＨを４．５に調整し、温度を８０℃に高め、水層 を分離し、保存した（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの回収のため）。分 析により、有機層は２２．２１％が４，６−ジクロロピリミジンであることが示 された。 水層をメチルシクロヘキサン（１００ｇ）と混合し、４７％水酸化ナトリウム 水溶液によりｐＨを１０に調整し、得られた混合物を撹拌しながら８０℃に加熱 した。撹拌を停止し、混合物を沈降させた。水層を廃棄し、有機層を水で洗浄し た（２００ｍｌで２回）。分析により、有機層はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル アミン（６５．６％）を含有することが示された。 実施例８ オキシ塩化リン（１５．２ｇ，９９ｍｍｏｌ）に、４，６−ジヒドロキシピリ ミジン（５ｇ，４５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に撹拌しながら添加した。このス ラリーを６５℃に加熱し、温度を８０℃より低く維持するようにＮ，Ｎ−ジイソ プロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基，１１．６ｇ，９０ｍｍｏｌ）を滴加 した。添加が完了した時点で、反応混合物を８０℃に９０分間加熱した。五塩化 リン（１８．７ｇ，９０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を８０℃で３０ 分間撹拌した。得られた褐色の液体に４，６−ジヒドロキシピリミジン（１０ｇ ，９０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、温度を８０℃より低く維持するようにＮ，Ｎ −ジイソプロピルエチルアミン（２３．３ｇ，１８０ｍｍｏｌ）を滴加した。添 加が完了した時点で、反応混合物を８０℃に９０分間加熱した。さらに五塩化リ ン （３７．５ｇ，１８０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を８０℃に３ ０分間加熱した。反応混合物に４，６−ジヒドロキシピリミジン（２０ｇ，１８ ０ｍｍｏｌ）、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６．５ｇ，３６ ０ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した時点で、反応混合物を８０℃でさらに ９０分間撹拌した。 次いで高温の反応混合物を８０℃のメチルシクロヘキサン中へ抽出した（３０ ０ｇで３回）。抽出液を合わせて、溶剤を真空中で除去し、４，６−ジクロロピ リミジンを淡褐色固体（３２．８ｇ，７０％）として得た。 実施例９ 水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ１０〜１２）に７０℃で順に、リン／Ｎ，Ｎ− ジイソプロピルエチルアミン残渣（１４８ｇ、約１５ｇずつ、残渣は実施例８に 用いたものと同様な条件下で実施した操作により得られた）、およびｐＨを９よ り高く維持するための４７％水酸化ナトリウムを添加した。添加材料が発熱性で あるため、外部加熱なしに有意量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをバッ チから蒸留することができた。蒸留を完結させるために油浴を用いた（蒸留ヘッ ド温度１００℃）。混合留出物（水／Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）を 沈降させ、下側の水層を分離し、廃棄したところ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ ルアミンが残留した。 実施例１０ オキシ塩化リン（７４．５８ｇ，０．４８ｍｏｌ）および４，６−ジヒドロキ シピリミジン（２５．０ｇ，０．２２ｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で５５〜 ６０℃に加温し、温度を約７４℃に維持する速度で（約１時間）Ｎ，Ｎ−ジイソ プロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）（５６．９２ｇ，０．４３８ｍｏｌ ）を添加した。得られた黒褐色の反応混合物を８０℃に９０分間加熱し、メチル シクロヘキサン（２００ｍｌ）を添加し、さらに１５〜２０分間、撹拌を続けた 。メチルシクロヘキサン層を分離し、この抽出操作を２００ｍｌずつのメチルシ クロヘキサンでさらに２回繰り返した。有機抽出液を合わせて蒸発乾固し（回転 式蒸発器）、４，６−ジクロロピリミジンを灰白色固体（３４．０ｇ，純度９７ ．２％，収率１００％）として得た。 抽出残渣を５０℃に冷却し、五塩化リン（６２．４１ｇ，０．２８５ｍｏｌ） を１０分かけて添加した。混合物を８０℃に３０分間加熱し、室温で一夜撹拌し 、次いで真空蒸留して（５５℃、１５０ｍｍＨｇから、９０℃、１５０ｍｍＨｇ まで）、オキシ塩化リン（５６．５２ｇ，純度８３％）を得た。 実施例１１ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．５ｇ，８２．９ｍｍｏｌ）中の ４，６−ジヒドロキシピリミジン（５．０ｇ，４４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を室 温で窒素雰囲気下に撹拌し、これにオキシ塩化リン（６．８ｇ，４．２ｍｌ，４ ４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間で６０℃にすると、この時点で 粘稠な黒褐色の液体が生じた。五塩化リン（４．６ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）を２ 度に分けて添加し（５分の間隔をおいて）、反応混合物を８０℃で９０分間撹拌 した。得られた粘稠な油を約３５℃に冷却し、氷／水（４００ｍｌ）に注入した 。フラスコを水およびジクロロメタン（２０ｍｌずつ）ですすいだ。急冷液と洗 液を合わせてジクロロメタン１２０ｍｌで抽出し、次いで８０ｍｌで２回抽出し た。有機抽出液を合わせて水で洗浄し（７０ｍｌで３回）、硫酸マグネシウムで 乾燥させ、溶剤を真空中で蒸発させて、４，６−ジクロロピリミジンを橙／褐色 固体（６．８５ｇ）（９５．７％濃度、収率９８．６％）として得た。 実施例１２ オキシ塩化リン（４．３９ｇ，２９ｍｍｏｌ）に、室温で窒素雰囲気下にヒュ ーニッヒ塩基塩酸塩（４．１８ｇ，２５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を ８０℃に加熱すると透明で粘稠な混合物が得られた。４，６−ジヒドロキシピリ ミジン（１．４ｇ，１３ｍｍｏｌ）を３度に分けて添加し（５分の間隔をおいて ）、得られた混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。メチルシクロヘキサン（２ ５ｍｌ）を添加し、混合物を２０分間激しく撹拌し（８０℃）、次いで分離した 。さらに２５ｍｌずつ２回のメチルシクロヘキサンを用いてこの操作を繰り返し た。有機抽出液を合わせて真空中で蒸発させ、４，６−ジクロロピリミジンを白 色非晶質固体（１．２３ｇ）（９６．６％濃度、収率６２％）として得た。 メチルシクロヘキサン抽出後に残留する残渣とオキシ塩化リン（４．１３ｇ， ２６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で窒素雰囲気下に撹拌し、これに４，６−ジヒ ドロキシピリミジン（１．３７ｇ，１２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた 混合物を８０℃で３．５時間撹拌したのち、メチルシクロヘキサン（２５ｍｌ） を添加した。撹拌を１時間続け、次いで層を分離した（８０℃で）。さらに２５ ｍｌずつ２回のメチルシクロヘキサンを用いて反応物を抽出した（そのつど、分 離前に８０℃で２０分間撹拌した）。有機抽出液を合わせて真空中で蒸発させる と、４，６−ジクロロピリミジンが白色固体（１．０７ｇ）（９５．８％濃度、 収率５５％）として残留した。 実施例１３ 機械的撹拌機、温度計、還流冷却器（スクラバーに）および均圧滴下漏斗（窒 素放出による）を備えた２５０ｍｌ容三つ口フラスコに、４，６−ジヒドロキシ ピリミジン（２５ｇ）およびオキシ塩化リン（７４．６ｇ）を装入した。ヒュー ニッヒ塩基（５７．０ｇ）を滴下漏斗に装入し、反応温度を８０〜８５℃の範囲 に維持するために徐々に添加した。添加が完了したのち、反応混合物を８０〜８ ５℃に２時間維持した。混合物をジャケット付き分液漏斗に移し、メチルシクロ ヘキサン（３００ｇ）と混合した。２層を７０〜８０℃で分離し、下側の層をメ チルシクロヘキサン（３００ｇ）で２回抽出した。４，６−ジクロロピリミジン の収量は３０．２ｇ（８９．５％）であった。 下側の層を反応器に戻し、五塩化リン（８９．６ｇ）を添加した。４，６−ジ ヒドロキシピリミジン（５０ｇ）およびヒューニッヒ塩基（１１４ｇ）を用いて この実施例の第１節の操作を繰り返した。反応混合物を同様に抽出し、ただし６ ００ｇずつ３回のメチルシクロヘキサンを用いた。４，６−ジクロロピリミジン の収量は４２．９２ｇ（６４％）であった。 下側の層の半分を反応器に戻し、五塩化リン（８９．６ｇ）を添加した。４， ６−ジヒドロキシピリミジン（５０ｇ）およびヒューニッヒ塩基（１１４ｇ）を 用いてこの実施例の第１節の操作を繰り返した。反応混合物を同様に抽出し、た だし６００ｇずつ３回のメチルシクロヘキサンを用いた。４，６−ジクロロピリ ミジンの収量は３４．８７ｇであった。 実施例１４ 実施例１３の第１節の操作条件を用いて、４，６−ジヒドロキシピリミジン （１０ｇ）、オキシ塩化リン（２９．８４ｇ）およびヒューニッヒ塩基（２２． ８ｇ）を接触させた。ヒューニッヒ塩基の添加が完了した３０分後に五塩化リン （３７．２ｇ）を添加した。４，６−ジヒドロキシピリミジン（２０ｇ）および ヒューニッヒ塩基（４５．６ｇ）を追加し、得られた混合物を３０分間撹拌した 。五塩化リン（７４．４ｇ）を添加したのち、４，６−ジヒドロキシピリミジン （４０ｇ）およびヒューニッヒ塩基（９１．２ｇ）を添加した。得られた混合物 を７０〜７５℃で２．５時間撹拌し、次いでメチルシクロヘキサンで抽出した（ ３００ｇで３回）。抽出液を合わせて、炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で 洗浄した。溶剤を蒸留すると、４，６−ジクロロピリミジンが白色固体（４５． ２ｇ，４２．６％）として残留した。メチルシクロヘキサン留出液は追加量の４ ，６−ジクロロピリミジン（１４．５ｇ，１６％）を含有していた。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年１月１０日 【補正内容】 請求の範囲 １． ４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンで、飽和ヒンダード アミン、飽和ヒンダードアミン塩酸塩もしくは不飽和５員−窒素含有環、または その混合物の存在下に処理し、こうして生成した反応混合物から４，６−ジクロ ロピリミジンを直接抽出法により分離することを含む、４，６−ジクロロピリミ ジンの製造方法。 ２． 直接抽出法が向流抽出法である、請求項１記載の方法。 ３． 直接抽出に用いる溶剤が飽和炭化水素である、請求項１または２記載の 方法。 ４． 直接抽出後に残存する残渣を適切な量の水酸化ナトリウムまたは水酸化 カリウム水溶液と混合して、操作に用いた飽和ヒンダードアミンもしくは不飽和 ５員−窒素含有環、またはその混合物を遊離させる、請求項１記載の方法。 ５． ４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンで、飽和第三級アミ ンもしくは５員−窒素含有環またはその混合物の存在下に処理することを含む、 請求項１、２、３または４記載の４，６−ジクロロピリミジンの製造方法。 ６． ４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンで、Ｎ，Ｎ−ジイソ プロピルエチルアミン［((ＣＨ₃)₂ＣＨ)₂（ＣＨ₃ＣＨ₂）Ｎ］の存在下に処理す ることを含む、請求項１、２、３または４記載の方法。 ７． ４，６−ジヒドロキシピリミジン：オキシ塩化リン：［飽和ヒンダード アミンまたは飽和ヒンダードアミン塩酸塩］のモル比が（０．８〜１．２）：（ ２〜２．５）：（１．８〜２．２）である、請求項１、２、３または４記載の方 法。 ８． ４，６−ジヒドロキシピリミジンをＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ ンおよびオキシ塩化リンの混合物に添加することを含む、請求項６または７記載 の方法。 ９． Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを４，６−ジヒドロキシピリミジ ンおよびオキシ塩化リンの混合物に添加することを含む、請求項６または７記載 の方法。 １０．（ａ）４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンで、飽和ヒン ダードアミン、飽和ヒンダードアミン塩酸塩もしくは不飽和５員−窒素含有環、 またはその混合物の存在下に処理し；（ｂ）４，６−ジクロロピリミジンを反応 混合物から分離し；そして（ｃ）こうして生じた残渣を五塩化リン、または三塩 化リンと塩素の混合物で処理する工程を含む、請求項１〜９のいずれか１項記載 の方法。 １１．（ａ）４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンで、飽和ヒン ダードアミン、飽和ヒンダードアミン塩酸塩もしくは不飽和５員−窒素含有環、 またはその混合物の存在下に処理し；（ｂ）工程（ａ）で生成した混合物を五塩 化リン、または三塩化リンと塩素の混合物で処理し；（ｃ）４，６−ジヒドロキ シピリミジン、および飽和ヒンダードアミン、飽和ヒンダードアミン塩酸塩もし くは不飽和５員−窒素含有環またはその混合物を、工程（ｂ）で生成した混合物 に添加し；（ｄ）工程（ｂ）と（ｃ）を所望によりさらに１回または２回以上繰 り返し；そして（ｅ）４，６−ジクロロピリミジンを反応混合物から分離する工 程を含む、請求項１〜１０のいずれか１項記載の方法。 １２．最初に反応混合物中に１当量未満のオキシ塩化リンを使用し、そして操 作中に五塩化リン、または三塩化リンと塩素の混合物を添加してオキシ塩化リン を再生する、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９５１０７５１．２ (32)優先日 1995年５月26日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＢＲ，ＣＮ，ＪＰ，ＫＲ，Ｕ Ｓ (72)発明者 ボイド，イワン・キャンベル イギリス国アロア エフケイ10 ２ビーワ イ，クラックマナンシャー，ノーウッド・ アベニュー １ (72)発明者 リッチー，デイヴィッド・ジョン イギリス国ファルカーク エフケイ２ ７ エフエイチ，スターリングシャー，ニュー カーロン・ヴィレッジ，ヤードリー・プレ イス ５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンで、飽和ヒンダード アミン、飽和ヒンダードアミン塩酸塩もしくは不飽和５員−窒素含有環、または その混合物の存在下に処理し、こうして生成した反応混合物から４，６−ジクロ ロピリミジンを分離することを含む、４，６−ジクロロピリミジンの製造方法。 ２． ４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンで、飽和第三級アミ ンもしくは５員−窒素含有環またはその混合物の存在下に処理することを含む、 請求項１記載の４，６−ジクロロピリミジンの製造方法。 ３． ４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンで、Ｎ，Ｎ−ジイソ プロピルエチルアミン［((ＣＨ₃)₂ＣＨ)₂（ＣＨ₃ＣＨ₂）Ｎ］の存在下に処理す ることを含む、請求項１記載の方法。 ４． ４，６−ジヒドロキシピリミジン：オキシ塩化リン：［飽和ヒンダード アミンまたは飽和ヒンダードアミン塩酸塩］のモル比が（０．８〜１．２）：（ ２〜２．５）：（１．８〜２．２）である、請求項１、２または３記載の方法。 ５． ４，６−ジヒドロキシピリミジンをヒューニッヒ塩基およびオキシ塩化 リンの混合物に添加することを含む、請求項３または４記載の方法。 ６． ヒューニッヒ塩基を４，６−ジヒドロキシピリミジンおよびオキシ塩化 リンの混合物に添加することを含む、請求項３または４記載の方法。 ７． （ａ）４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンで、飽和ヒン ダードアミン、飽和ヒンダードアミン塩酸塩もしくは不飽和５員−窒素含有環、 またはその混合物の存在下に処理し；（ｂ）４，６−ジクロロピリミジンを反応 混合物から分離し；そして（ｃ）こうして生じた残渣を五塩化リン、または三塩 化リンと塩素の混合物で処理する工程を含む、請求項１〜６のいずれか１項記載 の方法。 ８． （ａ）４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンで、飽和ヒン ダードアミン、飽和ヒンダードアミン塩酸塩もしくは不飽和５員−窒素含有環、 またはその混合物の存在下に処理し；（ｂ）工程（ａ）で生成した混合物を五塩 化リン、または三塩化リンと塩素の混合物で処理し；（ｃ）４，６−ジヒドロキ シピリミジン、および飽和ヒンダードアミン、飽和ヒンダードアミン塩酸塩もし くは不飽和５員−窒素含有環またはその混合物を、工程（ｂ）で生成した混合物 に添加し；（ｄ）工程（ｂ）と（ｃ）を所望によりさらに１回または２回以上繰 り返し；そして（ｅ）４，６−ジクロロピリミジンを反応混合物から分離する工 程を含む、請求項１、２、３、４、５または６のいずれか１項記載の方法。 ９．最初に反応混合物中に１当量未満のオキシ塩化リンを使用し、そして操作 中に五塩化リン、または三塩化リンと塩素の混合物を添加してオキシ塩化リンを 再生する、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。 １０．４，６−ジクロロピリミジンを反応混合物から直接抽出法により分離す る、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。 １１．向流抽出法を用いる、請求項１０記載の方法。 １２．抽出に用いる溶剤が飽和炭化水素である、請求項１０または１１記載の 方法。 １３．直接抽出後に残存する残渣を適切な量の水酸化ナトリウムまたは水酸化 カリウム水溶液と混合して、操作に用いた飽和ヒンダードアミンもしくは不飽和 ５員−窒素含有環、またはその混合物を遊離させる、請求項１０記載の方法。 １４．（ｉ）反応混合物を水と有機溶剤の混合物で抽出し、その際、好適な塩 基の水溶液を添加することにより、ｐＨを１〜５の範囲に維持し；（ii）残存す るオキシ塩化リンまたはその副生物が加水分解された時点で、混合物のｐＨを３ 〜５の範囲に調整し；そして（iii）４，６−ジクロロピリミジンを有機溶剤か ら回収することにより、４，６−ジクロロピリミジンを反応混合物から分離する 、請求項１、２、３、４、５または６のいずれか１項記載の方法。 １５．４，６−ジクロロピリミジン、および操作に用いた飽和ヒンダードアミ ンまたは不飽和５員−窒素含有環を、 ｉ．反応混合物を水と混合し； ii．水相のｐＨを８〜１４の範囲内に調整し；そして ａ．飽和ヒンダードアミンもしくは不飽和５員−窒素含有環および４，６−ジ クロロピリミジンを有機溶剤で抽出する； または ｂ．飽和ヒンダードアミンもしくは不飽和５員−窒素含有環が液体であり、か つ実質的に水と非混和性である場合、４，６−ジクロロピリミジンおよび飽和ヒ ンダードアミンもしくは不飽和５員−窒素含有環を、ｐＨ調整した水相から分離 する； または ｃ．飽和ヒンダードアミンもしくは不飽和５員−窒素含有環が適切な沸点を有 する場合、飽和ヒンダードアミン（好ましくは飽和第三級アミン）もしくは不飽 和５員−窒素含有環および４，６−ジクロロピリミジンを、ｐＨ調整した水相か ら蒸留する ことにより回収する、請求項１、２、３、４、５または６のいずれか１項記載の 方法。