JPH11508871A - 脂質および安定化用物質の新規な組成物 - Google Patents

脂質および安定化用物質の新規な組成物

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JPH11508871A
JPH11508871A JP8530371A JP53037196A JPH11508871A JP H11508871 A JPH11508871 A JP H11508871A JP 8530371 A JP8530371 A JP 8530371A JP 53037196 A JP53037196 A JP 53037196A JP H11508871 A JPH11508871 A JP H11508871A
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lipid
stabilizing
vesicle
lipids
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アンガー，エバン・シー
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イマアーレクス・フアーマシユーチカル・コーポレーシヨン
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Abstract

(57)【要約】 水性担体中に、脂質および組成物を安定化させうる物質を含んでなる組成物。安定化用物質は該脂質と非−共有的に会合しており且つ該脂質をコーテイングするには十分であるが組成物の粘度を高めるには不十分な量で存在する。組成物は超音波を含む診断用途における使用に特に適する。組成物は例えばミセルおよびリポソームの如き小胞組成物の形態をとることができる。

Description

【発明の詳細な説明】 脂質および安定化用物質の新規な組成物 関連出願のクロスリファレンス 本出願は１９９４年９月１６日に出願された現在出願継続中の米国特許出願番 号３０７,３０５の一部継続出願であり、それは１９９３年１１月３０日に出願 された米国出願番号１５９,６８７の一部継続出願であり、それは１９９３年６ 月１１日に出願された米国出願番号０７６,２３９の一部継続出願であり、それ は１９９１年６月１８日に出願され現在は１９９３年６月２０日に発行された米 国特許第５,２２８,４４６号である米国出願番号７１７,０８４および同日に出 願され現在は放棄された米国出願番号７１６,０８４の一部継続出願であり、そ れらの両者は１９９０年８月２０日に出願され現在は１９９２年２月１８日に発 行された米国特許第５,０８８,４９９号である米国出願番号５６９,８２８の一 部継続出願であり、それは１９８９年１２月２２日に出願され現在は放棄された 米国出願番号４５５,７０７の一部継続出願である。 本出願はまた１９９３年１１月３０日に出願された現在出願継続中の米国出願 番号１６０,２３２の一部継続出願であり、それは１９９３年６月１１日に出願 された米国出願番号０７６,２５０の一部継続出願であり、それは１９９１年６ 月１８日に出願され現在は１９９３年６月２０日に発行された米国特許第５,２ ２８,４４６号である米国特許出願番号７１７,０８４および同日に出願され現在 は放棄された米国特許出願番号７１６,８９９の一部継続出願であり、それらの 両者は１９９０年８月２０日に出願され現在は１９９２年２月１８日に発行され た米国特許第５,０８８,４９９号の一部継続出願であり、それは１９８９年１２ 月２２日に出願され現在は放棄された米国出願番号４５５,７０７の一部継続出 願である。 上記の出願の各々の開示事項は引用することにより全体が本発明の内容となる 。発明の分野 本発明は脂質および安定化用物質の新規な組成物並びにそれらの使用に関する 。より特に、本発明は脂質および安定化用物質の新規な組成物並びに生物学的活 性剤の投与におけるそれらの使用に関する。発明の背景 超音波は身体の種々の部分、例えば、組織の微細血管を含む血管、を検査する ための価値ある診断用像形成技術である。超音波は他の診断技術と比べてある種 の利点を与える。例えば、核医学およびＸ線を含む診断技術は一般的にイオン化 電子照射線への患者の露呈を生ずる。そのような照射線はデオキシリボ核酸（Ｄ ＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）および蛋白質を含む細胞下物質に損傷を与える可能 性がある。超音波はそのような損傷を与える可能性のある照射線を含まない。さ らに、超音波は複雑で且つ費用のかかる装置を必要とするコンピューター処理さ れる断層撮影法（ＣＴ）および磁気共鳴像形成法（ＭＲＩ）を含む他の診断技術 と比べて相対的に費用が安い。 超音波は音波への患者の露呈を含む。一般的に、音波は身体組織により拡散し て、組織中に浸透するかまたはそこから反射する。一般的に逆拡散または反射率 と称する組織からの音波の反射が超音波像現像の基礎を形成する。これに関して は、音波は異なる身体組織から異なって反射される。この異なる反射は観察しよ うとする特定組織の成分および密度 を含む種々の要素による。超音波は、一般的には１メガヘルツ（ＭＨｚ）〜１０ ＭＨｚの周波数を有する音波を検出できる変換器を用いる種々に反射された波の 検知を含む。検知された波を像に合成することができ、それを定量化しそして定 量化した波を検査しようとする組織の像に転換する。 超音波像形成技術は一般的にはコントラスト剤の使用も含む。コントラスト剤 は超音波により得られる像の品質および有用性を改良するために使用される。コ ントラスト剤の例には、例えば、固体粒子の懸濁液、乳化した液体小滴、および 気体が充填された気泡が包含される。例えば、Hilmann 他、米国特許第４,４６ ６,４４２号、並びに公告された国際特許出願ＷＯ９２／１７２１２およびＷＯ ９２／２１３８２を参照のこと。 超音波から製造される像の品質はかなり改良されている。それにもかかわらず 、特に血管供給と共に灌流される組織中の脈管を含む像に関してはそれ以上の改 良が必要である。従って、脈管および血管関連器官の医学的に有用な像を与えう る改良されたコントラスト剤を含む改良超音波技術に関する要望がある。 液体−気体界面からの音の反射は非常に有効である。従って、気体を充填した 気泡を含む気泡がコントラスト剤として有用である。ここで使用される「気泡」 (“ｂｕｂｂｌｅｓ”)という語は一般的には気体またはその前駆体が充填されて いる内部空所を取り囲む１つもしくはそれ以上の膜または壁の存在により特徴づ けられている。気泡の例には、例えば、リポソーム、ミセルなどが包含される。 以下でさらに完全に論じられるように、コントラスト剤としての気泡の有効性は 例えば気泡の寸法 および／または弾性を含む種々の要素に依存する。 気泡寸法の影響に関しては、以下の論議がなされる。当技術の専門家に既知の ように、気泡から反射された信号は気泡の半径（ｒ6）の関数である（Rayleigh Scatterer）。それ故、４マイクロメートル（μｍ）の直径を有する気泡は２μ ｍの直径を有する気泡の拡散能力の約６４倍を有する。それ故、一般的に述べる と、気泡が大きくなればなるほど、反射される信号は大きくなる。 しかしながら、気泡の寸法は気泡が通らなければならない毛管の直径により制 限される。一般的には、１０μｍより大きい直径を有する気泡を含んでなるコン トラスト剤は微小血管が詰まるかもしれないため危険性がある。従って、コント ラスト剤中の気泡の約９９％が１０μｍより小さい直径を有することが望ましい 。平均気泡直径も重要であり、そしてそれは１μｍより大きくなければならず、 ２μｍより大きいことが好ましい。気泡の体積重量測定された平均直径は約７〜 １０マイクロメートルであるべきである。 上記のように、気泡の弾性も重要である。その理由は高度に弾力的な気泡は必 要に応じて変形して毛管中で「圧搾」(“ｓｑｕｅｅｚｅ”)する可能性がある。 これが梗塞の可能性を減じる。気泡を含んでなるコントラスト剤の有効性は気泡 濃度にも依存する。一般的には、気泡濃度が高くなればなるほど、コントラスト 剤の反射率は大きくなる。 コントラスト剤としての気泡の有効性に関連する他の重要な特性は気泡の安定 性である。特に気体が充填された気泡に関してここで使用される場合には、「気 泡の安定性」は気泡が大気圧より高い圧力への露呈後に内部に捕獲された気体を 保有する能力を称する。コントラスト剤とし て有効であるには、気泡は一般的には３００ミリメートル（ｍｍ）水銀（Ｈｇ） 圧力への約１分間にわたる露呈後に捕獲されている気体の５０％以上を保有する 必要がある。特に有効な気泡は３００ｍｍＨｇ圧力に対して１分間露呈された後 に捕獲されている気体の７５％を保有しており、９０％の捕獲されている気体の 含有量が特に有効なコントラスト剤を与える。圧力の解放後に、気泡がその元の 寸法に戻ることも非常に望ましい。これを一般的には「気泡の弾力性」と称する 。 望ましい安定性を欠く気泡は劣悪なコントラスト剤を与える。例えば、気泡が 生体内でその中に捕獲されている気体を放出する場合には、反射率は減少する。 同様に、劣悪な弾力性を有する気泡の寸法も生体内で減少して、反射率の減少を 生ずる。 先行技術で開示されている気泡の安定性は一般的にはコントラスト剤としての 使用には不適切である。例えば、先行技術は気体が充填されている脂質壁または 膜を含んでなるリポソームを含む気泡を開示している。例えば、Ryan 他、米国 特許第４,９００,５４０号および第４,５４４,５４５号；Tickner 他、米国特許 第４,２７６,８８５号；Klaveness 他、ＷＯ９３／１３８０９並びに Schneider 他、ＥＰＯ ０ ５５４ ２１３およびＷＯ ９１／１５２４４を参照のこと。上 記の参考文献に開示されている気泡の安定性は、気泡を懸濁させる溶液が例えば 生体内で希釈されるため気泡の壁または膜が薄くなるという点で劣っている。こ れにより、比較的大きい破壊の可能性が生ずる。 気泡の安定性を改良する試みにおいて種々の研究が行われた。そのような研究 には、例えば、気泡の膜または壁が橋かけ結合により明らかに強化された物質を 含んでなる気泡の製造が包含される。例えば、生分解 性橋かけ結合剤で橋かけ結合された蛋白質を含んでなる気泡が開示されている K laveness 他、ＷＯ９３／１７２１２を参照のこと。或いは、気泡の膜が蛋白質 でなく生分解性化合物で橋かけ結合される化合物を含んでなっていてもよい。例 えば Klaveness 他、ＷＯ９２／１７４３６、ＷＯ９３／１７７１８およびＷＯ ９２／２１３８２を参照のこと。 架橋を含む気泡を安定化させるための先行技術には種々の欠点がある。例えば 、上記の架橋は一般的には架橋された蛋白質または他の化合物を含む新規物質の 使用を含んでおり、それらに関する代謝工程は未知である。さらに、架橋は架橋 された化合物の単離および精製を含む追加の化学的工程段階を必要とする。さら に、架橋は気泡の膜または壁に剛性を与える。これが減じられた弾性を有する気 泡を生じ、その結果として変形して毛管中を通過する能力の減少をもたらす。そ れ故、架橋により安定化させる先行技術のコントラスト剤を用いるとより大きい 血管梗塞の可能性がある。 従って、新規なおよび／またはさらに良好な安定化されたコントラスト剤並び にそれを提供する方法が要求される。本発明はこの並びに他の重要な目的に関す るものである。発明の要旨 本発明は安定化された脂質組成物に関する。特に、一面では、本発明は水性担 体中に脂質および組成物を安定化させうる物質を含んでなる組成物に関する。該 安定化用物質は該脂質と非−共有的に会合しており(ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｎ ｏｎ−ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ)且つ該脂質をコーテイングするには十分であるが 組成物の粘度を高めるには不十分な量で存在する。この脂質組成物はさらに所望 するなら気体および／または 気体前駆体を含んでなっていてもよい。また、所望するなら、脂質組成物はさら に生物活性剤を含んでなっていてもよい。 本発明の別の面は水性担体中に脂質および組成物を安定化させうる物質を含ん でなる小胞組成物(ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ)に関する。 安定化用物質は該脂質と非−共有的に会合しており且つ該脂質をコーテイングす るには十分であるが組成物の粘度を高めるには不十分な量で存在する。この小胞 組成物はさらに所望するなら気体および／または気体前駆体を含んでなっていて もよい。また、所望するなら、脂質組成物はさらに生物活性剤を含んでなってい てもよい。 本発明のさらに別の面は治療または診断使用のための調合物に関する。これら の調合物は、生物活性剤と組み合わせて、脂質および組成物を安定化させうる物 質を含んでなる。安定化用物質が該脂質と非−共有結合しており且つ該脂質をコ ーテイングするには十分であるが組成物の粘度を高めるには不十分な量で存在す る。この調合物はさらに所望するなら気体および／または気体前駆体を含んでな っていてもよい。 本発明のさらに別の面は安定化された脂質組成物の製造方法に関する。この方 法は脂質および該脂質と非−共有的に会合しうる安定化用物質を一緒に組み合わ せることを含んでなる。この安定化用物質を該脂質と該脂質をコーテイングする には十分であるが組成物の粘度を高めるには不十分な量で組み合わせる。 本発明の別の面は診断または治療使用のための調合物の製造方法に関する。こ の方法は生物活性剤並びに脂質および該脂質と非−共有的に会合しうる安定化用 物質を含んでなる組成物を一緒に組み合わせることを含んでなる。この安定化用 物質は該組成物中に、該脂質をコーテイング するには十分であるが組成物の粘度を高めるには不十分な量で存在する。 本発明のさらに別の面は脂質および該脂質と非−共有的に会合しうる安定化用 物質を一緒に組み合わせることにより製造される安定化された脂質組成物に関す る。この安定化用物質を該脂質と該脂質をコーテイングするには十分であるが組 成物の粘度を高めるには不十分な量で組み合わせる。 本発明の別の面は診断または治療使用のための安定化された調合物に関する。 この調合物は生物活性剤並びに脂質および該脂質と非−共有的に会合しうる安定 化用物質を含んでなる組成物を一緒に組み合わせることにより製造される。この 安定化用物質は該組成物中に、該脂質をコーテイングするには十分であるが組成 物の粘度を高めるには不十分な量で存在する。 本発明のさらに別の面は患者の体内領域の像を与える方法に関する。この方法 は（ｉ）水性担体中に脂質、気体または気体状前駆体、および組成物を安定化さ せうる物質を含んでなる脂質組成物であって、該安定化用物質が該脂質と非−共 有的に会合しており且つ該脂質をコーテイングするには十分であるが組成物の粘 度を高めるには不十分な量で存在する脂質組成物を患者に投与し、そして（ii） 超音波を用いて患者を走査して体内領域の可視像を得ることを含んでなる。 本発明のさらに別の面は患者の体内領域の像を与える方法に関する。この方法 は（ｉ）水性担体中に脂質、気体または気体状前駆体、および組成物を安定化さ せうる物質を含んでなる小胞を含んでなる小胞組成物であって、該安定化用物質 が該脂質と非−共有的に会合しており且つ該脂質をコーテイングするには十分で あるが組成物の粘度を高めるには不 十分な量で存在する小胞組成物を患者に投与し、そして（ii）超音波を用いて患 者を走査して体内領域の可視像を得ることを含んでなる。 本発明のさらに別の面は患者の患部組織の存在を診断する方法に関する。この 方法は（ｉ）水性担体中に脂質、気体または気体状前駆体、および組成物を安定 化させうる物質を含んでなる脂質組成物であって、該安定化用物質が該脂質と非 −共有的に会合しており且つ該脂質をコーテイングするには十分であるが組成物 の粘度を高めるには不十分な量で存在する脂質組成物を患者に投与し、そして（ ii）超音波を用いて患者を走査して患者の患部組織の可視像を得ることを含んで なる。 本発明のさらに別の面は患者の患部組織の存在を診断する方法に関する。この 方法は（ｉ）水性担体中に脂質、気体または気体状前駆体、および組成物を安定 化させうる物質を含んでなる小胞を含んでなる小胞組成物であって、該安定化用 物質が該脂質と非−共有的に会合しており且つ該脂質をコーテイングするには十 分であるが組成物の粘度を高めるには不十分な量で存在する小胞組成物を患者に 投与し、そして（ii）超音波を用いて患者を走査して患者の患部組織の可視像を 得ることを含んでなる。 生物活性剤の生体内への治療的輸送(ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｅｌｉｖｅ ｒｙ)方法も本発明により包括される。この方法は生物活性剤と組み合わせて脂 質および組成物を安定化させうる物質を含んでなる調合物の治療的に有効な量を 患者に投与することを含んでなる。この安定化用物質は該脂質と非−共有的に会 合しており且つ該脂質をコーテイングするには十分であるが組成物の粘度を高め るには不十分な量で存在する。 本発明のこれらのおよび他の面は本明細書および請求の範囲からさらに明らか になるであろう。発明の詳細な記述 以上およびこの開示全体で使用されている下記の語は断らない限り下記の意味 を有すると理解されよう。 「脂質」は親水性成分および疎水性成分を含んでなる合成または天然産出性の 両親媒性化合物をさす。脂質には、例えば、脂肪酸、中性脂肪、燐脂質、糖脂質 、脂肪族アルコール類並びにワックス類、テルペン類およびステロイド類が包含 される。 「脂質組成物」(“ｌｉｐｉｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ”)は脂質化合物を含 んでなる組成物をさす。脂質組成物の例には懸濁液、エマルションおよび小胞組 成物が包含される。 「脂質調合物」(“ｌｉｐｉｄ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ”)は脂質化合物およ び生物活性剤を含んでなる組成物をさす。 「小胞」(“ｖｅｓｉｃｌｅ”)は内部空所の存在により特徴づけられる球状物 体をさす。好適な小胞はここで記載されている種々の脂質を含む脂質から調合さ れる。特定の小胞中では、脂質は単層(ｍｏｎｏｌａｙｅｒ)または二重層(ｂｉ ｌａｙｅｒ)の形態であってよく、そして単層または二重層脂質を使用して１つ もしくはそれ以上の単層または二重層を形成してもよい。１つより多い単層また は二重層の場合には、単層または二重層は一般的に同心性である。ここに記載さ れている脂質小胞には例えば一般的にリポソーム、ミセル、気泡、微細気泡、微 球などと称する物体が包含される。それ故、脂質を使用して（１つの単層または 二重層からなる）ユニラメラ状(ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ)小胞、（約２ つもしくは約３つの単層または二重層からなる）オリゴラメラ状小胞または（約 ３つより多い単層または二重層からなる）マルチラメラ状小胞を形成してもよい 。小胞の内部空所に例えば水性液体を含む液体、気体、気体状前駆体、および／ または例えば生物活性剤を含む固体もしくは溶質を充填してもよい。 「小胞組成物」は脂質から調合されそして小胞を含んでなる組成物をさす。 「小胞調合物」は小胞および生物活性剤を含んでなる組成物をさす。 「リポソーム」は一般的には、典型的には１つもしくはそれ以上の同心層、例 えば二重層、の形態の脂質化合物を含む両親媒性化合物の球状クラスターまたは 集塊をさす。それらをここでは脂質小胞と称してもよい。 「患者」は哺乳動物を含む動物、好適には人間をさす。 「生物活性剤」は治療または診断性の用途に関連して、例えば患者の疾病の存 在または不存在を診断する方法においておよび／または患者の疾病の処置方法に おいて、使用される物質をさす。ここで使用される「生物活性剤」は試験管内お よび／または生体内で生物学的効果を与えうる物質もさす。生物活性剤は中性で あってもまたは正もしくは負に荷電されていてもよい。適する生物活性剤の例に は診断剤、薬品、薬物、合成有機分子、蛋白質、ペプチド類、ビタミン類、ステ ロイド類、並びにヌクレオシド類、ヌクレオチド類およびポリヌクレオチド類を 含む遺伝物質が包含される。 「診断剤」は患者の疾病の存在または不存在を診断する方法と関連して使用さ れる試薬である。診断剤の例には、例えば、患者の超音波、磁 気共鳴像形成法またはコンピューター処理される断層撮影法に関連する使用のた めのコントラスト剤が包含される。 「遺伝物質」は一般的には、ジオキシリボ核酸（ＤＮＡ）およびリボ核酸（Ｒ ＮＡ）を含むヌクレオチド類およびポリヌクレオチド類をさす。遺伝物質は当技 術の専門家に既知の合成化学方法によりもしくは組み換え技術の使用によりまた は２つの組み合わせにより製造してもよい。ＤＮＡおよびＲＮＡは場合により非 天然ヌクレオチドを含んでなっていてもよくそして単独または二重ストランドで あってよい。「遺伝物質」は敏感性および抗−敏感性ＤＮＡおよびＲＮＡ、すな わち、ＤＮＡおよび／またはＲＮＡ中のヌクレオチド類の特異的配列を相補的な ヌクレオチド配列をさす。 「薬品」(“ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ”)または「薬物」(“ｄｒｕｇ”) は患者の疾患、苦痛、疾病または傷の処置（予防、診断、緩和、または治癒を含 む）において使用される治療または予防剤をさす。治療上有用なペプチド類、ポ リペプチド類およびポリヌクレオチド類が薬品または薬物という語の意味の中に 包含される。 「安定化用物質」はバイオコンパティブル(ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ)であ り且つ脂質組成物中の小胞の生成を促進させる物質をさす。ここで使用される「 安定化用物質」はバイオコンパティブルであり且つ小胞の安定性を改良できる物 質もさす。ある種の好適な態様では、安定化用物質は重合体を含んでなる。ここ で使用される「重合体」は２個もしくはそれ以上の繰り返し単位の化学的結合を さすために使用される。従って、「重合体」という語に含まれるものは例えば二 量体、三量体およびオリゴマー類である。ある種の他の好適な態様では、安定化 用物質 は例えば単量体分子を含む非−重合体物質を含んでなる。ある種の生物活性剤も 「安定化用物質」の定義に包括される。安定化用物質は中性であってもまたは正 もしくは負に荷電されていてもよい。中性の安定化用物質の中では極性物質が好 適である。 「小胞安定性」は気体を充填した小胞が約１分間にわたり約３００ｍｍＨｇの 圧力に呈された後に内部に捕獲されている気体を保有する能力をさす。小胞安定 性は百分率（％）で測定され、これは元々小胞内に捕獲されておりそして圧力の 解放後に保有されている気体量の関数である。小胞安定性には小胞が圧力の解放 後にその元の寸法へ戻る能力をさす「小胞弾力性」も包含される。 「粘度」は例えば粘度計の如き標準的な粘度−測定手段を用いて測定可能な流 体の内部摩擦力をさす。 「粘度の上昇」は約２０％より多い粘度の増加をさす。 「非−共有的会合」(“ｎｏｎ−ｃｏｖａｌｅｎｔ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ”)は共有結合を含まない２つもしくはそれ以上の個別分子間の分子内相互作用 をさす。分子内相互作用は、例えば、含まれる分子の極性、存在するなら含まれ る分子の電荷（正もしくは負）を含む種々の要素に依存する。非−共有的会合は 好適にはイオン性相互作用、双極子−双極子相互作用およびファンデルワールス 力並びにそれらの組み合わせよりなる群から選択される。 「イオン性相互作用」は各々が正または負に荷電されている２種もしくはそれ 以上の分子間の分子内相互作用をさす。それ故、例えば、「イオン性相互作用」 は第一の正に荷電された分子と第二の負に荷電された分子との間の引力をさす。 イオン性相互作用の例には、例えば、負に荷 電された安定化用物質、例えば遺伝物質、と正に荷電された脂質、例えばカチオ ン性脂質、例えば臭化ラウリルトリメチルアンモニウムとの間の引力が含まれる 。 「双極子−双極子相互作用」は一般的には２種もしくはそれ以上の極性分子間 で起きうる引力をさす。それ故、「双極子−双極子相互作用」は第二の極性分子 の負の端部に対する第一の極性分子の性の端部の引力をさす。双極子−双極子相 互作用は、例えば多糖の如き安定化用物質中に存在する例えば電気陽性ヘッド基 、例えばホスファチジルコリンのコリンヘッド基と電気陰性原子、例えばヘテロ 原子、例えば酸素、窒素または硫黄、との間の引力により例示される。「双極子 −双極子相互作用」は水素原子が別個の分子上の負の電気陰性原子間の橋かけと して作用しそして水素原子が第一の分子に対して共有結合によりそして静電力に より第二の分子に対して固定されている分子内水素結合をさす。 「ファンデルワール力」は量子機構により説明される非−極性分子間の引力を さす。ファンデルワール力は一般的には付近の分子により誘発されそして電子放 出における変化を含む一時的双極子モーメントと関係する。 「組合わされて」は本発明の脂質組成物と一緒の生物活性剤の導入をさす。生 物活性剤を脂質組成物と種々の方法のいずれかで組み合わすことができる。例え ば、脂質組成物が小胞組成物の形態である時には、生物活性剤が小胞の内部空所 内に捕獲されていてもよい。生物活性剤は１つもしくは複数の層または壁内に含 有される脂質の中に散在させることにより小胞の１つもしくは複数の層または壁 内に合体させてもよい。さらに、生物活性剤を小胞の表面上に置くことも考えら れる。この場合に は、生物活性剤は小胞の表面と化学的に相互作用しそしてそれに対して実質的に 付着したままである。そのような相互作用は、例えば、非−共有的会合の形態を とってもよい。ある種の態様では、この相互作用が小胞の安定化をもたらす。 「コート」または「コーテイング」は安定化用物質と脂質および／または小胞 との相互作用をさしそして非−共有的相互作用を含む。 本発明は、一部では、安定化された脂質組成物に関する。これらの脂質組成物 は、水性担体中に、脂質および組成物を安定化しうる物質を含んでなる。安定化 用物質は脂質と非−共有的に会合しておりそして組成物中に脂質をコーテイング するには十分であるが組成物の粘度を上昇させるのに不十分な量で存在する。 脂質化合物と組み合わされる時にこの安定化用物質が小胞の生成を促進しうる ことが驚くべきことに且つ予期せぬことに見いだされた。さらに、安定化用物質 は驚くべきことにことに且つ予期せぬことに製造される小胞の安定性も改良しう る。脂質組成物を安定化させる先行技術とは対照的に、本方法および組成物は脂 質と非−共有的に会合する安定化用物質を与える。従って、本発明は脂質組成物 、特に小胞組成物、を安定化させる簡単で且つ有効な方法を提供する。 種々の脂質化合物を本組成物中で使用することができる。好適な脂質化合物は 、この安定化用物質と組み合わせられる時に小胞を製造する傾向があるものであ る。適切な脂質には、例えば、燐脂質、例えばジオレイルホスファチジルコリン 、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン 、ジステアロイルホスファチジルコリンを含む飽和および不飽和の両方の脂肪酸 類を有するホスファチジル コリン；ホスファチジルエタノールアミン類、例えばジパルミトイルホスファチ ジルエタノールアミン、ジオレイルホスファチジルエタノールアミン、Ｎ−スク シニルジオレイルホスファチジルエタノールアミンおよび１−ヘキサデシル−２ −パルミトイルグリセロホスホエタノールアミン；ホスファチジルセリン；ホス ファチジルグリセロール；スフィンゴ脂質；糖脂質、例えばガングリオシドＧＭ １；グルコ脂質；スルファチド類；グリコスフィンゴ脂質；ホスファチジン酸類 、例えばパルミトイルジホスファチジン酸；パルミチン酸；ステアリン酸；アラ キドン酸；オレイン酸；重合体を有する脂質、例えばポリエチレングリコールま たはポリビニルピロリドン；コレステロールおよびコレステロール半琥珀酸塩； １２−(((７′−ジエチルアミノクマリン−３−イル)カルボニル)メチルアミノ) オクタデカン酸；Ｎ−[１２−(((７′−ジエチルアミノクマリン−３−イル)カ ルボニル)メチルアミノ)オクタデカノイル]−２−アミノパルミチン酸；コレス テリル）４′−トリメチルアミノ)ブタノエート；１,２−ジオレイル−ｓｎ−グ リセロール；１,２−ジパルミトイル−ｓｎ−３−スクシニルグリセロール；１, ３−ジパルミトイル−２−スクシニルグリセロール；およびパルミトイルホモシ ステインが包含される。 適する脂質化合物には、混合ミセル系を製造するために使用される脂質、例え ば臭化ラウリルトリメチルアンモニウム；臭化セチルトリメチルアンモニウム； 臭化ミリスチルトリメチルアンモニウム；塩化アルキルジメチルベンジルアンモ ニウム（ここでアルキルは、例えば、Ｃ12、Ｃ14またはＣ15）；臭化／塩化ベン ジルジメチルドデシルアンモニウム、臭化／塩化ベンジルジメチルヘキサデシル アンモニウム、臭化／塩化ベ ンジルジメチルテトラデシルアンモニウム、臭化／塩化セチルジメチルエチルア ンモニウム、および臭化／塩化セチルピリジニウムが包含される。 本発明における使用に適する脂質には正味電荷を有する脂質、例えばアニオン 性および／またはカチオン性脂質、も包含される。カチオン性脂質の例には、例 えば、塩化Ｎ−[１−(２,３−ジオレイルオキシ)プロピル]−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメ チルアンモニウム)（ＤＯＴＭＡ）、ジオレイルオキシ−３−(トリメチルアンモ ニウム)プロパン)（ＤＯＴＰＡ）および１,２,−ジオレイルオキシ−ｅ−(４′ −トリメチルアンモニウム)ブタノイル−ｓｎ−グリセロールが包含される。 上記の脂質化合物の他に、またはその代わりに、本脂質組成物は脂肪族カルボ ン酸類、例えば、脂肪酸類、を含んでなっていてもよい。好適な脂肪酸類には脂 肪族基中の炭素数が約５〜約２２のものが包含される。脂肪族基は線状または分 枝鎖状であることができる。飽和脂肪酸類の例には、例えば、（イソ）ラウリン 酸、（イソ）ミリスチン酸、（イソ）パルミチン酸および（イソ）ステアリン酸 が包含される。不飽和脂肪酸類の例には、例えば、ラウロレイン酸、フィセテリ ン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、ペトロセリン酸、およびオレイン 酸が包含される。適する脂肪酸類には、例えば、脂肪族基がイソプレノイドまた はプレニル基である脂肪酸類も包含される。さらに、重合体を有する炭水化物を 本脂質組成物中で使用してもよい。脂質を有する炭水化物は、例えば、米国特許 第４,３１０,５０５号に記載されており、その開示事項はここでは引用すること により全体が本発明の内容となる。 以上で例示されたものの他の本脂質組成物中での使用のための別の脂 質化合物はこの開示を見ると明らかになるであろう。好適には、脂質組成物を製 造する脂質は血清安定性および血漿半減期を含む組成物のある種の望ましい性質 を最適にするように選択される。以上で例示された脂質の他の脂質組成物の製造 における適する脂質の選択は当技術の専門家には明らかでありそしてこの開示事 項を基にした過剰実験なしで達成することができる。 本脂質組成物中の脂質の濃度は例えば組成物中で使用される１種もしくは複数 の特定脂質および安定化用物質を含む種々の要素に依存する。ここに記載された 安定化用物質の導入により実質的に低い脂質の濃度を有する小胞が製造されるこ とが予期せぬことに且つ驚くべきことに見いだされた。これは、患者に投与され る脂質化合物の量が減じられるという点で、有利である。さらに、本脂質組成物 の製造に関する費用も必要な原料成分、例えば脂質、の比較的低い量のため望ま しく減じられる。それ故、例えばリポソームおよびミセルの如き小胞組成物の場 合には、１つの二重層または単層だけを含んでなる安定な小胞が得られる。一般 的には、本脂質組成物中の脂質の濃度は約０.００１ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ ／ｍＬであり、約０.０１ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度が好ましい。より 好適には、脂質化合物の濃度は約０.０５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬであり 、約０.１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬの濃度がより好ましい。 本発明によると、脂質組成物はさらに安定化用物質も含んでなる。ここで定義 されている安定化用物質が液体組成物中の小胞の生成を促進しうるということが 予期せぬことに見いだされた。それ故、安定化用物質をここに記載された方法に 従い脂質と組み合わせる時には、脂質化合物 を望ましく合体させて小胞を製造する。上記のように、小胞濃度は小胞が基づく コントラスト剤の有効性に関して重要である。脂質化合物と組み合わせる時には 、この安定化用物質は有効なコントラスト剤を与える濃度での小胞の生成を望ま しく促進させる。好適には、この安定化用物質は約１×１０8個の小胞／ｍＬよ り高い小胞濃度を有する脂質組成物を与える。より好適には、この安定化用物質 は約１×１０9個の小胞／ｍＬより高い小胞濃度を有する脂質組成物を与える。 安定化用物質は製造される小胞の安定性も改良する。好適には、この安定化用 物質は約５０％より高い安定性を有する小胞を与える。より好適にはこの安定化 用物質は少なくとも約７５％の安定性を有し、少なくとも９０％の安定性がより 好ましい。 ある種の態様では、安定化用物質は重合体を含んでなる。好適な重合体には、 繰り返し単位が１つもしくはそれ以上のヒドロキシ基を含有する重合体（ポリヒ ドロキシ重合体）；繰り返し単位が１つもしくはそれ以上のアミノ基を含有する 重合体（ポリアミン重合体）；繰り返し単位が１つもしくはそれ以上のカルボキ シ基を含有する重合体（ポリカルボキシ重合体）；および繰り返し単位が１つも しくはそれ以上の糖部分を含有する重合体（多糖重合体）が包含される。重合体 の分子量は変動でき、そして一般的に約５０〜約５,０００,０００であり、約１ ００〜約５０,０００の分子量を有する重合体が好ましい。より好適な重合体は 約１５０〜約１０,０００の分子量を有し、８００〜約８,０００の分子量がより 好ましい。 安定化用物質は中性または正もしくは負に荷電された物質を含んでなる。好適 な中性の安定化用物質には、脂質および／または油状物質、ポ リアルコール重合体、グリコサミノグリカン類、単糖類、二糖類および多糖類を 含む炭水化物、ゴム並びにセルロース物質が包含される。中性の安定化用物質の 例には、例えば、油、例えば南京豆油、カノーラ油、オリーブ油、サフラワー油 およびトウモロコシ油；レシチン；スフィンゴミエリン；コレステロールおよび その誘導体；スクアレン；テルペン類およびテルペノイド化合物；トリグリセリ ド類；ゴム類、例えばキサンタン、トラガカント、イナゴマメ、グアおよびカラ ゲーナンゴム；メトキシル化されたペクチン；澱粉；アガロース；セルロースお よび半合成セルロース、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー ス、メトキシセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース；アラビアゴム；寒 天；精製ベントナイトを含むベントナイト；マグマ；カルボマー９３４Ｐ；デキ ストリン；ゼラチン；ジ−およびトリヒドロキシ置換されたアルカン類並びにポ リビニルアルコールを含むそれらの重合体；モノ−、ジ−およびトリグリセリド 類；アミノアルコール類；単糖類または糖アルコール類、例えばエリトロース、 トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リクソース、フルクトース 、ソルビトール、マンニトールおよびセドヘプツロース、好適にはフルクトース 、マンノース、キシロース、アラビノース、マンニトールおよびソルビトール、 並びに二糖類、例えばラクトース、スクロース、マルトースおよびセロビオース が包含される。 適する正に荷電された安定化用物質には、例えば、繰り返し単位が１個もしく はそれ以上のアミノ基を含有する重合体、例えばペプチド類、ポリペプチド類、 蛋白質およびリポ蛋白質、例えばアルブミンおよび天然リポ蛋白質、を含むプロ トン化されたまたは第４級アミノ基を含有す る化合物が包含される。正に荷電された安定化用物質の例には、例えば、キチン ；アルカノールアミン類、例えばトロールアミンを含むモノエタノールアミン、 ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミン、並びにそれらの混合物；ポリ リシン；ポリアルギニン；ポリエチレンイミン；キトサン；並びにメラミン濃縮 ホルモンおよびダイノルフィンを含むペプチド類が包含される。適する負に荷電 された物質は、例えば、ポリカルボキシ重合体を含むカルボキシ（ＣＯ2 -）基を 含有する化合物である。負に荷電された物質の例には、例えば、カルボキシメチ ルセルロース；アルギン酸の塩類、例えばアルギン酸ナトリウムおよびカルシウ ム；ヒアルロン酸の塩類を含むグリコサミノグリカン類の塩類；炭水化物のホス ホリル化されたおよびスルホン化された誘導体、例えばインターロイキン−２お よびインターフェロン；ホスホロチオエートオリゴマー類；並びに負に荷電され たペプチド類、例えばデルトルフィン、が包含される。 以上で例示されたものの他に、別の安定化用物質がこの開示を基にして当技術 の専門家には明らかであろう。 本発明の重要な面は、物質が脂質と非−共有的に会合することである。従って 、脂質組成物の安定化は脂質および安定化用物質をここに記載された方法に従い 一緒に組み合わせることにより得られ、そしてそれは一般的には脂質および安定 化用物質を一緒に混合することを含む。安定化用物質を用いる脂質のコーテイン グにより安定化が得られる。それ故、本発明の方法および組成物により、含まれ る複雑な化学反応により脂質および安定化用物質を一緒に共有結合しなければな らない必要性が避けられ、そのような共有結合反応は例えば組成物を安定化させ るための先 行技術の試みの主題であった。Klaveness 他、ＷＯ９２／１７２１２を参照のこ と。安定化用物質は好適には１種もしくはそれ以上の下記の相互作用方式を介し て脂質と結合する：イオン性相互作用、双極子−双極子相互作用およびファンデ ルワールス力並びにそれらの組み合わせ。 本発明者はいずれかの理論または複数の理論により拘束しようとは望まないが 、下記の方法で安定化用物質が小胞の生成を促進させそして製造される小胞を安 定化させると信じられている。ここで使用される安定化用物質は、中性であって もまたは正もしくは負に荷電されていても、一般的には疎水性および親水性領域 を含んでなる。この脂質組成物中では、脂質と安定化用物質の疎水性領域が脂質 の疎水性物質と相互作用し且つ安定化用物質の親水性領域が脂質の親水性領域と 相互作用するような方法で安定化用物質が結合すると信じられている。同様な相 互作用が例えばポリアミン安定化用物質の正に荷電された領域と脂肪酸の負に荷 電された領域、例えばカルボキシ基、との間でも起きると信じられている。この 相互作用が小胞の生成に寄与する。小胞が生成すると、安定化用物質の疎水性領 域が小胞の一般的には疎水性である表面または他の疎水性部分と相互作用し且つ 安定化用部分の親水性領域が水性環境中に外側に向かうような方法で安定化用物 質が小胞をコーテイングすると信じられている。小胞はこのようにして例えば「 安定化用の繭状物」(“ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ ｃｏｃｏｏｎ”)の中に保護さ れ、それはそうでなければそれらの破壊を引き起こすであろう物質から小胞を遮 蔽することにより作用する。 上記のように、安定化用物質は脂質化合物の実質的に低い濃度からの小胞生成 の促進において非常に有効である。それ故、本方法および組成 物の別の有利な面は望ましい弾性および変形性を有する薄壁の小胞が得られるこ とである。それ故、本組成物は変形して血管を通って圧搾しうる小胞を与え、そ れにより血管の梗塞の危険性が減じられる。 この脂質組成物中の安定化用物質の濃度は変動でき、そしてそれは使用される 特定の脂質および／または安定化用物質に依存する。安定化用物質の濃度は脂質 のコーテイングを得るには少なくとも十分であるが脂質組成物の粘度を上昇させ るには不十分なものである。好適な態様では、安定化用物質の濃度は約０.０１ ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬである。より好適には、安定化用物質の濃度は 約０.０５ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬであり、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約２.５ｍｇ ／ｍＬの濃度がより好適である。 この安定化用物質により得られる安定化効果は実質的に粘度に依存しないとい うことが驚くべきことに且つ予期せぬことに見いだされた。これに関しては、こ の安定化用物質を脂質だけを含有する組成物（安定化用物質なし）に加えて本発 明の組成物を製造した後に粘度が上昇しなかった（すなわち約２０％より多く上 昇しなかった）ことが見いだされた。先行技術の安定化用物質は脂質組成物の粘 度における一般的には粘度増加傾向であるような意義ある変化を一般的には引き 起こすため、これは驚くべきことである。好適には、粘度は約１５％より多くは 上昇せず、約１０％より多くない粘度の上昇が好ましい。より好適には、粘度は 約５％より多くは上昇せず、粘度の上昇なし（０％）がより好ましい。 本発明のある種の態様では、この安定化用物質を脂質だけを含有する組成物（ 安定化用物質なし）に加えて本発明の組成物を製造した後に粘度が減少すること が見いだされた。上記の如く先行技術の安定化用物質 の脂質だけを含有する組成物（安定化用物質なし）への添加は一般的には粘度増 加を生ずるため、これは特に驚くべきことであり且つ予期せぬことである。好適 には、粘度は約５％もしくはそれ以上減じられ、約１０％もしくはそれ以上の粘 度減少がより好ましい。より好適には、粘度は約１５％もしくはそれ以上減じら れ、約２０％もしくはそれ以上の粘度減少がより好ましい。 本発明のある種の好適な態様では、脂質組成物は小胞組成物を含んでなる。小 胞組成物はミセルおよび／またはリポソームを含んでなっていてもよい。例えば 振盪、乾燥、気体−挿入、噴霧乾燥などを含む多種の方法を小胞組成物の製造用 に利用できる。小胞組成物を製造するのに適する方法は、例えば、１９９４年９ 月１６日に出願された米国出願番号３０７,３０５に記載されており、その開示 事項は引用することにより本発明の内容となる。好適には、小胞はゲル状態のま まである脂質から製造される。以下の表は一部の代表的な脂質およびそれらの相 転移温度を示す。 例えば、Derek Marsh，CRC Handbook of Lipid Bilayers，p.139（CRC Press，B oca Raton，FL 1990）を参照のこと。 ミセル組成物の製造を特に参照しながら、以下の論議を示す。当技術の専門家 に明らかな一般的な種々のミセル製造方法のいずれかを使用してミセルを製造で きる。これらの方法は典型的には脂質化合物の有機溶媒中への懸濁、溶媒の蒸発 、水性媒体中への再懸濁、音波処理および遠心を含む。前記の方法並びに他のも のは、例えば、Canfield et al.，M ethods in Enzymology，Vol．189，pp.418-422(1990); El-Gorab et al.，Bioch em．Biophys．Acta，Vol．306，pp．58-66(1973); Coloidal Surfactant，Shino da，K.，Nakagana，Tamamushi and Isejura，Academic Press，NY（1963）(特に "The Formation of Micelles"，Shinoda，Chapter 1，pp.1-88); Catalysis in Micellar and Macromolecular Systems，Fendler and Fendler，Academic Press ，NY（1975）に論じられている。前記刊行物の各々の開示事項はここでは引用す ることにより全体が本発明の内容となる。 上記のように、小胞組成物はリポソームを含んでなっていてもよい。特定のリ ポソームでは、１種もしくはそれ以上の脂質化合物は単層または二重層の形態で あってよく、そして単層または二重層脂質を使用して１つもしくはそれ以上の単 層または二重層を形成してもよい。１つより多い単層または二重層の場合には、 単層または二重層は一般的に同心性である。それ故、脂質を使用して（１つの単 層または二重層からなる）ユニラメラ状リポソーム、（２つもしくは３つの単層 または二重層からなる）オリゴラメラ状リポソームまたは（３つより多い単層ま たは二重層からなる）マルチラメラ状リポソームを製造することができる。 リポソーム組成物の製造に関しては広範囲の方法を利用できる。従って、当技 術の専門家に明らかな一般的な種々のリポソーム製造技術のいずれかを用いてリ ポソームを製造できる。これらの技術には溶媒透析、フレンチプレス、押し出し （凍結−解凍ありもしくはなし）、逆相蒸発、微細乳化および簡単な凍結−解凍 が包含される。リポソームは振盪または撹拌を含む種々の方法により製造しても よい。これは、例えば、Ｗｉｇ−Ｌ−ＢｕｇTM（クレッセント・デンタル、イリ ノイ州、リオンズ） の如き機械的振盪装置の使用により、行われる。例えばＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉ ｚｅｒTM（マイクロフルイディクス、マサチュセッツ州、ウォバーン）の如き一 般的な微細乳化装置を使用してもよい。 リオンズ組成物の別の製造方法には、例えば、各々が種々の方式のリポソーム の製造を含む音波処理、キレート透析、均質化、溶媒灌流、自然生成、溶媒蒸発 、調節された洗剤透析、および他のものが包含される。リポソームの製造に関し ては凍結−解凍技術を含む方法が好ましい。適する凍結−解凍技術は、例えば、 １９９２年２月１９日に出願された現在出願継続中の米国出願番号０７／８３８ ,５０４に記載されており、その開示事項は引用することにより全体が本発明の 内容となる。リポソームの製造は溶液、例えば食塩水溶液、燐酸塩水溶液、また は殺菌水、の中で実施できる。 リポソームのサイズは、所望するなら、押し出し、音波処理および均質化を含 む種々の技術により調節することができる。さらに、リポソームのサイズは液体 の非混和性殻の中への液体芯の層状流の導入により調節することができる。リポ ソームのサイズを調節するためそして生じたリポソームの生体分布およびリポソ ームのクリアランスを調整するための他の方法はこの開示に基づき当技術の専門 家には明らかになるであろう。好適には、リポソームのサイズは規定されたサイ ズの穴を通る圧力下での押し出しにより調整される。当該発明で使用されるリポ ソームは種々のサイズのいずれであってもよいが、好適にはリポソームは小さく 、すなわち、外径で約１００ナノメートル（ｎｍ）より小さい。 前記のリポソーム製造技術並びに他のものの多くは、例えば、米国特許第４, ７２８,５７８号、英国特許出願ＧＢ２１９３０９５Ａ、米国特 許第４,７２８,５７５号、米国特許第４,７３７,３２３号、国際出願番号ＰＣＴ ／ＵＳ８５／０１１６１、Mayer et al.，Biochimica et Biohysica Acta，Vol ．858，pp．161-168(1986)、Hope et al.，Biochimica et Biohysica Acta，Vol ．812，pp．55-65(1985)、米国特許第４,５３３,２５４号、Mayhew et al.，Met hods in Eczymology，Vol．149，pp．64-77(1987)、Mayhew et al.，Biochimica et Biohysica Acta，Vol．755，pp．169-74(1984)、Cheng et al，Investigati ve Radiology，Vol．22，pp．47-55(1987)、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ８９／０ ５０４０、米国特許第４,１６２,２８２号、米国特許第４,３１０,５０５号、米 国特許第４,９２１,７０６号、並びに Liposome Technology，Gregoriadis，G. ，ed.，Vol．I，pp．29-31，51-67 and 79-108（CRC Press Inc.，Boca Raton， FL 1984）に論じられており、それらの各々の開示事項はここで引用することに より全体が本発明の内容となる。 多種の技術を使用することができるが、本発明の小胞組成物は好適には振盪技 術を用いて製造される。好適には、振盪技術は例えば１９９３年１１月３０日に 出願された現在出願継続中の米国出願番号１６０,２３２に開示されているよう に例えばＷｉｇ−Ｌ−ＢｕｇTM（クレッセント・デンタル、イリノイ州、リオン ズ）の如き機械的振盪装置を用いる撹拌を含んでおり、その開示事項はここで引 用することにより全体が本発明の内容となる。 当技術の専門家が認識するように、脂質組成物および／または脂質調合物のい ずれでも貯蔵用に凍結乾燥することができ、そして例えば水性媒体（例えば殺菌 水または燐酸塩で緩衝された溶液、または食塩水溶液）を用いて激しく撹拌しな がら再構成することができる。凍結乾燥の結果 としての脂質の凝集または灌流を防止するために、そのような灌流または凝集が 起きるのを防止する添加剤を含むことが有用であるかもしれない。有用であるか もしれない添加剤にはソルビトール、マンニトール、塩化ナトリウム、グルコー ス、トレハロース、ポリビニルピロリドンおよびポリ(エチレングリコール)、例 えばＰＥＧ４００、が包含される。これらのおよび他の添加剤は文献、例えば U .S．Pharmacopeia，USP XXII，NF XVII，The United States Pharmacopeia，The National Formulary，United States Pharmacopeial Convention Inc.，12601 Twinbrook Parkway，Rockville，MD 20852 に記載されており、それらの開示事 項はここで引用することにより全体が本発明の内容となる。凍結乾燥された調合 物は一般的に比較的長い貯蔵寿命を有する。 本発明の好適な態様では、例えば不活性気体の如き気体を脂質組成物に加える 。気体は脂質組成物に、特に気体が小胞内に捕獲されている小胞組成物中では、 反射率の増加を与える。これはコントラスト剤としてのそれらの効果を高める。 好適な気体は不活性であり且つ生相容性である気体、すなわち生物学的機能を 損なわない気体である。好適な気体には、空気、希ガス、例えばヘリウム、ネオ ン、アルゴンおよびキセノン、二酸化炭素、窒素、弗素、酸素、五弗化硫黄、フ ルオロカーボン類、ペルフルオロカーボン類、およびそれらの混合物よりなる群 から選択されるものである。以上で例示された気体を含む他の気体は本開示を基 にして当技術の専門家に容易に明らかになるであろう。好適な態様では、気体は ペルフルオロカーボンを含んでなる。好適には、ペルフルオロカーボンはペルフ ルオロメタン、ペルフルオロエタン、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタ ン、 ペルフルオロシクロブタンおよびそれらの混合物よりなる群から選択される。よ り好適には、ペルフルオロカーボン気体はペルフルオロプロパンまたはペルフル オロブタンであり、ペルフルオロプロパンが特に好適である。別の好適な気体は 四弗化硫黄である。 ある種の好適な態様では、気体、例えば空気またはペルフルオロカーボン気体 を液体ペルフルオロカーボン、例えばペルフルオロヘキサン、ペルフルオロヘプ タン、臭化ペルフルオロオクチル（ＰＦＯＢ）、ペルフルオロデカリン、ペルフ ルオロドデカリン、ヨウ化ペルフルオロオクチル、ペルフルオロトリペロピルア ミンおよびペルフルオロトリブチルアミンと組み合わせる。 脂質組成物中に気体状物質の前駆体を導入することも望ましい。そのような前 駆体には、生体内で気体に転化される物質が包含される。好適には、気体状前駆 体はバイオコンパティブル(ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ)であり、そして生体内 で製造される気体もバイオコンパティブルである。 本発明における使用に適する気体状前駆体にはｐＨ感知剤がある。これらの試 薬には、例えば中性または酸性であるｐＨへの露呈時に気体を発生しうるものが 包含される。そのようなｐＨ感知剤の例には、無機酸類、有機酸類およびそれら の混合物よりなる群から選択される酸の塩類が包含される。炭酸（Ｈ2ＣＯ3）が 適する無機酸の例であり、そしてアミノマロン酸が適する有機酸の例である。無 機および有機酸類を含む他の酸類はこの開示を基にして当技術の専門家に容易に 明らかであろう。 好適には、気体状前駆体はアルカリ金属塩、アンモニウム塩およびそれらの混 合物よりなる群から選択される塩である。より好適には、塩は 炭酸塩、炭酸水素塩、セスキ炭酸塩、アミノマロン酸塩およびそれらの混合物よ りなる群から選択される。 本発明の脂質組成物中での使用のための気体状前駆体物質の例には、炭酸リチ ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム 、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素マグネシウ ム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、セスキ炭酸アンモニウム、セス キ炭酸ナトリウム、アミノマロン酸ナトリウムおよびアミノマロン酸アンモニウ ムが包含される。アミノマロン酸塩は当技術で既知であり、そしてその製造は例 えば Thanassi，Biochemistry，Vol．9，no．3，pp．525-532(1970); Fitzpatri ck et al.，Inorganic Chemistry，Vol．13，no．3 pp．568-574(1974); および Stelmashok et al.，Koordinatsionnaya Khimiya，Vol，3，no．4，p．524-527 （1977）に記載されている。これらの刊行物の開示事項はここでは引用すること により本発明の内容となる。 ｐＨ変化の感知の他にまたはその代わりに、気体状前駆体物質は温度変化に敏 感な化合物を含んでなっていてもよい。そのような温度感知剤には、約３７℃よ り高い沸点を有する物質が包含される。温度感知剤の例は乳酸メチル、ペルフル オロペンタンおよびペルフルオロヘキサンである。気体状前駆体物質は光活性化 物質、例えばジアゾニウムイオンおよびアミノマロン酸塩であってもよい。以下 で完全に論じられているように、ある種の脂質組成物および特に小胞組成物は気 体が目標組織のところで製造されるようにまたは粒子上での音の作用により作成 することもできる。気体状前駆体の例は、例えば、米国特許第５,０８８,４９９ 号および第５,１４９,３１９号に記載されている。これらの特許の開示 事項はここで引用することにより全体が本発明の内容となる。以上で例示されて いるものの他の別の気体状前駆体は本開示を基にして当技術の専門家に明らかで あろう。 気体状物質および／または気体状前駆体は好適には組成物の物理的性質とは無 関係に本発明の脂質組成物の中に加えられる。それ故、気体状物質および／また はその前駆体を脂質が凝集する組成物の中に、例えば実質的に無作為に、並びに 脂質がミセルおよびリポソームを含む小胞を形成するような組成物の中に加える ことが考えられる。気体状物質および／またはその前駆体の脂質組成物中への導 入は多くの方法のいずれかにより行うことができる。例えば、気体が充填されて いる小胞の製造は気体または気体前駆体および本発明の脂質を含んでなる水性混 合物を浸透させるかまたはそうでなければ撹拌することにより行うことができる 。これは、気体または気体前駆体がカプセル化されている安定化された小胞の製 造を促進する。 さらに、気体をこの脂質化合物の水性混合物の中で直接泡立てることもできる 。或いは、例えば米国特許第５,３５３,４３５号および第５,２２８,４４６号に 開示されているような気体浸透方法を使用することもでき、それらの各々の開示 事項はここで引用することにより全体が本発明の内容となる。気体または気体前 駆体をカチオン脂質組成物中に加えるのに適する方法も米国特許第４,８６５,８ ３６号に開示されており、その開示事項はここで引用することにより本発明の内 容となる。他の方法はこの開示を基にして当技術の専門家に明らかになるであろ う。好適には、安定化用物質の添加後もしくは添加中および／または小胞の生成 中に気体を液体組成物中に浸透させる。 好適な態様では、気体状物質および／または気体状前駆体物質を小胞組成物の 中に加え、ここでミセルおよびリポソムが好適である。以下で詳細に論じられて いるように、気体もしくは気体状前駆体または両者がカプセル化されている小胞 は、それらが生体内で改良された反射率を与える点で有利である。 本発明のある種の態様では、組成物はさらに生物活性剤も含んでなる。これら の組成物をここでは「脂質調合物」と称し、そして生物活性剤の生体内治療的輸 送のために使用することができる。好適には、脂質調合物は小胞調合物を含んで なる。小胞調合物中では、目標組織への小胞の循環および放出を非−侵襲的な工 程により観察することができる。気体前駆体または気体が充填された小胞に関し ては、所望するなら、高温部分を生ずるための高エネルギー超音波、ラジオ周波 数、光学的エネルギー、例えば、レーザー光線、および／または熱の適用を使用 して生体内で小胞を破壊しそしてそれにより捕獲された気体（またはその前駆体 ）および生物活性剤の放出を促進させることができる。それ故、小胞調合物は生 体内での生物活性剤の調節放出を可能にする。 疾病の診断、処置および／または予防に関して患者に投与されるのが望ましい ある種の生物活性剤も脂質組成物を望ましく安定化させる。これらの態様では、 生物活性剤は安定化用物質および診断または治療物質の両者として作用する。こ れらの生物活性剤は一般的に脂質化合物と非−共有的に会合することができ、そ のような非−共有的相互作用には例えばイオン性相互作用、双極子−双極子相互 作用およびファンデルワールス力並びにそれらの組み合わせが包含される。この 脂質調合物中での使用に特に適しており且つ安定化用物質としても作用する生物 活性剤に は、例えば、遺伝物質、例えばＤＮＡおよびＲＮＡ、ペプチド類並びに薬品また は薬物、例えばナリジクス酸およびビンクリスチンが包含される。 ミセルおよびリポソームを含む小胞組成物の場合には、生物活性剤がリポソー ムまたはミセルの小胞内に捕獲されていると考えられる。ある種の場合には、生 物活性剤を小胞の膜壁内に加えることもできる。脂質が実質的に無作為に凝集さ れるかまたは実質的に凝集されていない脂質組成物の場合には、生物活性剤が一 般的に組成物全体に均質に分散されていると考えられる。 ある種の態様では、生物活性剤と共有結合されている安定化用物質、例えば、 重合体、例えばアルギン酸重合体、を含んでなる物質を脂質組成物の中に加える ことが望ましい。そのような安定化用物質の一例はナリジクス酸アルギン酸塩で あり、そこでは安定化用物質（アルギン酸重合体）が生物活性物質（ナリジクス 酸）と共有結合されている。そのような安定化用物質は、それらが脂質組成物を 安定化させることができそして生物活性剤の原料を与える点で、望ましい。これ に関すると、脂質組成物の安定化は以上で論じた安定化用物質により得られるこ とが考えられる。投与後に、安定化用物質を生体内で加水分解して生物活性剤（ ナリジクス酸）および安定化用物質（アルギン酸）にすることも考えられる。 ある種の態様では１種もしくはそれ以上の荷電種を脂質組成物の中に加えるこ とも望ましい。以下で論じられるように、そのような荷電種がある種のこの安定 化用物質により与えられる安定化効果に寄与する。適する荷電種の例には、例え ば、カチオン、例えば、金属イオン、または アニオンが包含される。カチオンの例には、例えば、カルシウム、マンガン、マ グネシウム、銅、ガドリニウムもしくはジスプロシウムカチオン、または薬理学 的用途と関連する使用に対して相容性である他のカチオンが包含される。適する アニオンには、例えば、硫黄、過酸化物または超過酸化物が包含される。アニオ ン種はキレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびジエチレ ントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）を用いてキレート化してもよい。 本発明者はいずれかの理論または複数の理論により拘束しようとは望まないが 、上記の荷電種が脂質と安定化用物質との間の架橋、例えばイオン性架橋、を生 成可能であると信じられている。それ故、例えば、硫黄の如きアニオンを例えば ＤＯＴＭＡの如き正に荷電された脂質および例えばポリリシンの如き正に荷電さ れた安定化用物質と非−共有的に会合させることができる。 以上で論じられておりそして脂質と非−共有的に会合している安定化用物質の 他に、ある種の態様では、脂質と共有的に会合している安定化用物質を含むこと が望ましい。そのような共有結合している安定化用物質は、例えば、重合体を担 持する脂質、蛋白質および／または糖を含む重合体を担持する安定化用物質の形 態をとることができる。重合体の例には、親水性重合体、例えばポリ(エチレン グリコール)（ＰＥＧ）、ポリ(ビニルピロリジン)、ポリオキソマー類およびポ リソルベート並びにポリ(ビニルアルコール)が包含される。ＰＥＧの中では、そ れぞれ２０００、５０００および８,０００の分子量を有するＰＥＧ２０００、 ＰＥＧ５０００およびＰＥＧ８０００が好適である。他の適する親水性およびそ の他の重合体はこの開示を基にして当技術の専門家に容易に明ら かになるであろう。アルキル化またはアシル化反応により導入できる重合体が脂 質組成物の安定性を改良するために特に有用である。親水性重合体を担持する脂 質の例には、例えば、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ＰＥＧ 、ジオレイルホスファチジルエタノールアミン−ＰＥＧおよびジステアリルホス ファチジルエタノールアミン−ＰＥＧが包含される。 以上で例示されたものの他の安定化された脂質組成物の製造における使用のた めの別の物質はこの開示を基にして当技術の専門家に容易に明らかになるであろ う。例えば、脂質組成物中に抗−バクテリア剤および／または防腐剤を含むこと が望ましいかもしれない。これらの物質の例には、例えば、安息香酸ナトリウム 、第４級アンモニウム塩類、ナトリウムアジド、メチルパラベン、プロピルパラ ベン、ソルビン酸、アスコルビル、パルミチン酸塩、ブチル化されたヒドロキシ アニソール、ブチル化されたヒドロキシトルエン、クロロブタノール、デヒドロ 酢酸、エチレンジアミン、モノチオグリセロール、安息香酸カリウム、メタ重亜 流酸カリウム、ソルビン酸カリウム、重亜流酸ナトリウム、二酸化硫黄および有 機水銀塩が包含される。 脂質組成物の安定性および／または小胞組成物の製造に寄与する物質を含むこ とも望ましいかもしれない。そのような物質の例は、例えば、ポリオキシエチレ ン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン脂肪アルコール類、ポリオキシエチレ ン脂肪アルコールエーテル類、ポリオキシエチル化されたソルビタン脂肪酸エス テル類、オキシステアリン酸グリセロールポリエチレングリコール、リシノール 酸グリセロールポリエチレングリコール、エトキシル化された大豆ステロール類 、エトキシル化さ れたヒマシ油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン重合体およびポリオ キシエチレン脂肪酸ステアリン酸塩を含む非イオン性物質である。 上記のように、本発明に従う脂質組成物の製造用の広範囲の技術が存在する。 同様に、脂質調合物の製造用の広範囲の技術も存在する。例えば、脂質調合物は 脂質化合物、生物活性剤および気体または気体状前駆体の混合物から製造するこ とができる。この場合、生物活性剤も含んでなる脂質組成物は上記のようにして 製造される。それ故、例えば、ミセルは生物活性剤の存在下で製造することがで きる。気体を含んでなる脂質組成物に関すると、その製造は例えば気体を脂質化 合物および安定化用物質の混合物中に直接泡立てることを含むことができる。或 いは、脂質組成物を脂質化合物および気体または気体状前駆体から製造すること もできる。後者の場合、生物活性剤を次に使用前に脂質組成物に加える。例えば 、リポソームおよび気体の水性混合物を製造し、それに生物活性剤を加えそして それを撹拌してリポソーム調合物を与えてもよい。気体および／または生物活性 剤を充填したリポソーム小胞は一般的に水溶液の上部に浮くためリポソーム調合 物は容易に単離される。過剰の生物活性剤を残りの水溶液から回収することがで きる。 本発明の調合物は試験管内または生体内用途のいずれかでも使用することがで きる。細胞培養用途を含む試験管内用途の場合には、脂質調合物を培養中の細胞 に加えそして次に培養することができる。所望するなら、リポソームを使用する 場合には、例えば音波エネルギーの如きエネルギーを培養培地に適用してリポソ ームを破壊しそして治療剤を放出させてもよい。 生体内用途に関しては、本発明の調合物を患者に対して選択された投与方式、 すなわち非経口的、経口的、または腹腔内方式、に適合した種々の形態で投与す ることができる。好適な非経口的投与には下記の方式による投与が包含される： 静脈内、筋肉内、腸内、動脈内、皮下、眼内、滑液包内、経皮を含む経上皮、吸 入による肺、眼、舌下および鼻内、眼を含む局部、皮膚、眼、直腸、並びに通気 による鼻吸入。非経口的投与方式の中では静脈内投与が好ましい。 例えば超音波の如き診断用途の場合には、さらに気体または気体前駆体を含ん でいてもよい脂質組成物を患者に投与する。好適には超音波エネルギーの如きエ ネルギーが目標組織を像形成するために患者の少なくとも一部に適用される。患 者の体内領域の可視像が次に得られるため、疾病組織の存在または不存在を確認 することができる。 第二の調和のとれた像形成を含む超音波像形成技術は当技術で既知であり、そ して例えば、Uhlendorf，"Physics of Ultrasound Contrast Imaging: Scatteri ng in the Linear Range"，IEEE Transactionson Ultrasonics，Ferroelectrics ，and Frequency Control，Vol．14(1)，pp．70-79（1994）および Sutherland ，et al.，"Color Doppler Myocardial Imaging: A New Technique for the Ass essment of Myocardial Function"，Journal of the American Society of Echo cardiography，Vol．7(5)，pp．441-458（1994）に記載されており、それらの開 示事項はここでは引用することにより全体が本発明の内容となる。 超音波は診断および治療目的のために使用することができる。一般的には、診 断用超音波からのエネルギー水準は小胞種の破壊を引き起こし且つ生物活性剤の 放出および細胞吸収を促進するには不十分である。さ らに、診断用超音波は１種もしくはそれ以上の音波パルスの適用を含む。パルス 間の休止により、反射した音波信号を受けそして分析することができる。診断用 超音波で使用される限定されたパルス数が試験しようとする組織に放出される有 効エネルギーを制限する。 他方では、比較的高いエネルギーの超音波、例えば、治療用超音波装置により 発生する超音波、は一般的に小胞種の破壊を引き起こすことができる。一般的に は、治療用超音波機械は、治療で処置する組織の部分によるが、約１０〜約１０ ０％負荷サイクルを使用する。一般的に比較的大量の筋肉物質により特徴づけら れている身体部分、例えば、背中および大腿、並びに比較的血管状にされた組織 、例えば心臓組織、は例えば約１００％までの比較的大きい負荷サイクルを必要 とするかもしれない。 治療用超音波では、連続波超音波を使用して比較的高いエネルギー水準を放出 する。小胞種の破壊のためには、連続波超音波が好ましいが、音波エネルギーを パルス化してもよい。パルス化された音波エネルギーが使用される場合には、音 波は一般的にいちどきに約８〜約２０回もしくはそれ以上のパルスの反響走行長 さでパルス化される。好適には反響走行長さはいちどきに約２０パルスである。 さらに、使用される音波の周波数は約０.２５〜約１００メガヘルツ（ＭＨｚ） に変動できる。一般的には、約０.７５〜約３ＭＨｚの間の治療用超音波範囲が 好適であり、約１〜約２ＭＨｚがより好適である。さらに、エネルギー水準は１ 平方センチメートル（ｃｍ2）当たり約０.５ワット（Ｗ）〜約５.０Ｗ／ｃｍ2に 変動することができ、約０.５〜約２.５Ｗ／ｃｍ2のエネルギー水準が好ましい 。高温を含む治療用超音波に関するエネルギー水準は 一般的には約５Ｗ／ｃｍ2〜約５０Ｗ／ｃｍ2である。非常に小さい小胞種、例え ば、小胞が約０.５ミクロンより小さい直径を有する種、に関しては、比較的高 い音波周波数が一般的に好ましい。この理由は、比較的小さい小胞種は比較的高 い音波周波数においてより有効に音波エネルギーを吸収できるからである。例え ば約１０ＭＨｚより大きい非常に高い周波数が使用される時には、音波エネルギ ーは一般的には流体および組織に限定された深さだけ浸透するであろう。それ故 、音波エネルギーの外部適用は皮膚および他の界面組織に適するかもしれない。 しかしながら、深部構造に関しては超音波エネルギーの焦点を合わせてそれを好 適には焦点区域内に向けることが一般的に必要である。或いは、超音波エネルギ ーを腸プローブ、血管内超音波カテーテルまたは管腔カテーテルを介して適用し てもよい。そのようなプローブまたはカテーテルは例えば食道癌の診断および／ または処置のために食道中で使用してもよい。以上で論じた治療使用の他に、本 組成物は食道癌に関連してまたは冠状動脈中でアテローム硬化症の処置用に並び に例えば米国特許第５,１４９,３１９号に記載されているような治療用途に使用 することもでき、該特許の開示事項は引用することにより全体が本発明の内容と なる。 投与される有用な薬用量および特定の投与方式は、当技術の専門家に容易に明 らかなように、例えば年令、体重並びに処置する特定動物およびその領域、使用 される特定脂質化合物および安定化用物質、生物活性剤の存在または不存在、意 図する診断または治療使用、並びに調合物の形態、例えばミセルまたはリポソー ム、により変動するであろう。典型的には、薬用量は比較的低い水準で投与され そして所望する治療効果が得られるまで増やされる。投与される脂質化合物の量 は変えることがで きそして一般的には投与される特定脂質化合物および安定化用物質の量に依存す る。 本発明を下記の実施例でさらに記載する。これらの実施例においては、実施例 １および３は実際の実施例である。残りの実施例（実施例２および４）は仮定実 施例である。これらの実施例は説明目的だけのためであり、添付されている請求 の範囲を限定しようとするものではない。 実施例 下記の実施例で使用された種々の物質は市販されている。ポリリシン、アルギ ン酸およびキトサンはシグマ・ケミカル・カンパニー（ミズーリ州、セントルイ ス）から購入した。ポリエチレンイミンはアルドリッヒ・ケミカル・カンパニー （ウィスコンシン州、ミルウォーキー）から購入した。 下記の実施例では、「ＤＰＰＥ」はジパルミトイルホスファチジルエタノール アミンをさし、「ＤＰＰＡ」はジパルミトイルホスファチジン酸をさし、そして 「ＤＰＰＣ」はジパルミトイルホスファチジルコリンをさす。「ＰＥＧ５０００ 」は約５０００の分子量を有するポリ(エチレングリコール)重合体をさす。「Ｄ ＰＰＥ−ＰＥＧ−５０００」はＰＥＧ５０００と共有結合されたＤＰＰＥをさす 。 実施例１ この実施例は本発明の範囲内の小胞組成物の製造および分析を記載する。分析 は組成物中の小胞の数および寸法の測定を含む。 １３種の脂質組成物を製造し、それらの各々はＤＰＰＥ−ＰＥＧ５０００（６ ２ｍｇ）、ＤＰＰＡ（９.２ｍｇ）およびＤＰＰＣ（１５３.２ｍｇ）の混合物を 含んでなる。原料溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）を安定化用 物質（ポリリシン、ポリエチレンイミン、アルギン酸またはキトサン）および脱 イオン水から調合した。原料溶液を１２種の脂質組成物に、７.６ｍｇ（５重量 ％）、１５.４ｍｇ（１０重量％）および３０.６ｍｇ（２０重量％）の各々の安 定化用物質が脂質サンプルに加えられるような方法で加えた。残りの脂質サンプ ル（対照）には安定化用物質は加えられなかった。水を脂質サンプルの各々に加 えた。サンプルを一夜撹拌しそして１〜２時間にわたり約４５℃に加熱しそして 再び撹拌して均質な混合物を得た。混合物を次に４℃に冷却しそして凍結乾燥し た。凍結乾燥体の各々（１０〜２０ｍｇ）を普通の食塩水：プロピレングリコー ル：グリセロール（８：１：１、容量：容量：容量）の中に１ｍｇ／ｍｌの濃度 で再懸濁させた。混合物を４５℃に加熱しそして濾過した（０.２２μｍ）。生 じた混合物の各々（１.５ｍＬ）を２ｍＬ瓶（１.１ｍＬの気体上部空間）（ＶＷ Ｒ、カリフォルニア州、ロスアンジェルス）の中に入れた。瓶を密封しそしてＷ ｉｇ−Ｌ−ＢｕｇTM（クレッセント・デンタル・リオンズ、イリノイ州）上で１ 分間にわたり３,３００ｒｐｍの振盪速度で振盪し、ここで気体は空気であった 。各サンプルのアリコート（２０μＬ）を取り出しそして小胞をアクアシザイー モデル７７０パーティクルサイザー（パーティクル・サイジング・システムズ、 カリフォルニア州、サンタバーバラ）上でサイジングした。 分析結果を以下の表に示す。 「Ｎ／Ｓ」は有意でないことを意味する。 以上の結果は、安定化用物質と組み合わせて脂質を含んでなる本発明の組成物 は安定化用物質を欠いた組成物（対照）と比べて高濃度の小胞を有することを示 している。 実施例２（Ａ） この実施例は、ペプチド類を含む生物活性剤が安定化用物質として有効である ことを示している。実施例１に記載された脂質組成物は、安定化用物質の各々（ ポリリシン、ポリエチレンイミン、アルギン酸およびキトサン）が嚢胞性腺維症 膜内外受容体（ＣＦＴＲ）で置換されること以外は実施例１に記載されているよ うな脂質組成物を製造する。気体が充填されたリスペリドンは実施例１に記載さ れているようにして製造される。これは、ＣＦＴＲが安定化用物質として作用す ることを示している。 ＣＦＴＲを含有する調合物を嚢胞性腺維症に罹っている患者に静脈注射する（ １ｍｌ）。患者の兆候は４週間の治療後に分散された。 実施例２（Ｂ） 実施例１に記載されている安定化用物質をビンクリスチン（５ｍｇ）で置換す ること以外は実施例２（Ａ）を繰り返す。ビンクリスチンが安定化用物質として 作用することを示す気体が充填された小胞を製造する。 この組成物を使用して結腸造瘻術後の結腸癌状態であるが肝臓への転移のある 患者を処置する。腫瘍負荷量が減少し、不利な後遺症は最少になるであろう。 実施例３ 実施例１で製造された組成物の粘度をＣＰ４２スピンドル付きブルックフィー ルド・エンジニアリング・ラブス・ヴィスコメーターを使用して測定した。スピ ンドル回転速度は１.１秒-1であった。結果を以下の 表に示す。 以上で表にされている粘度測定結果は、安定化用物質により与えられる安定化 効果が粘度と無関係であることを示している。これは、例えば、安定化用物質を 含有せず且つ気体が充填された小胞が実質的に中で製造されていない対照組成物 がアルギン酸またはキトサンを含有しており且つ所望する濃度の気体が充填され た小胞が付与されている組成物の粘度と実質的に同様な粘度を有していた点で示 される。さらに、安定化用物質としてポリリシンまたはポリエチレンイミンを含 有する組成物は対照組成物並びにアルギン酸およびキトサンを含有する組成物の ものの約半分の粘度を有していた。上記のように、ポリリシンおよびポリエチレ ンイミンを含有する組成物も所望する濃度の気体が充填された小胞を与えた。 実施例４ この実施例は生物活性剤と共有結合されている安定化用物質の使用を記載する 。 ２５０ｍｌ丸底フラスコ中にナリジクス酸（５ｇ、２０ミリモル）および２４ ０,０００の平均分子量を有するアルギン酸重合体（４.５ｇ、２０ミリモル単量 体当量）を加える。混合物をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の中に溶解し そしてこの混合物にカルボニルジイミダゾール（３.２ｇ、２０ミリモル）を撹 拌しながら加える。生じた混合物を１時間撹拌しそして真空中で濃縮する。生じ た生成物をゲルサイズ排除カラム中に通して共有結合されたナリジクス酸アルギ ン酸塩を生成する。 安定化用物質（ポリリシン、ポリエチレンイミン、アルギン酸およびキトサン ）をナリジクス酸アルギン酸塩で置換すること以外は実施例１の脂質組成物を製 造する。実施例１に記載された工程を使用して、気体が充填された小胞を製造す る。 安定化用物質としてナリジクス酸アルギン酸塩を含有する組成物を次にグラム −陰性バクテレミア（緑膿菌）を有する患者に静脈内注射する（５０ｍＬ）。多 分血液流中の非−特異的エステラーゼでの開裂によるナリジクス酸アルギン酸塩 からのナリジクス酸の生体内放出により、バクテレミアが分散される。 この文献中に引用または記載されている各々の特許、特許出願および公報の開 示はここで引用することにより全体が本発明の内容となる。 ここに記載されているものの他の本発明の種々の改変は以上の記述から当技術 の専門家に明らかになるであろう。そのような改変も添付された請求の範囲内に 入ると考えられる。
【手続補正書】特許法第１８４条の４第４項 【提出日】１９９６年９月９日 【補正内容】 ２７.組成物を安定化させることができ且つ該脂質と共有的に会合している物質 がジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ＰＥＧ５,０００である請 求の範囲第２３項記載の小胞組成物。 ２８.生物活性剤をさらに含んでなる請求の範囲第１９項記載の組成物。 ２９.該安定化用物質が生物活性剤を含んでなる請求の範囲第１９項記載の組成 物。 ３０.気体または気体状前駆体をさらに含んでなる請求の範囲第１９項記載の小 胞組成物。 ３１.該気体がペルフルオロメタン、ペルフルオロエタン、ペルフルオロプロパ ン、ペルフルオロブタンおよびペルフルオロシクロブタンよりなる群から選択さ れる請求の範囲第３０項記載の小胞組成物。 ３２.生物活性剤と組み合わせて脂質および組成物を安定化させうる物質を含ん でなる治療または診断使用のための調合物であって、該安定化用物質が該脂質と 非−共有的に会合しており且つ該脂質をコーテイングするには十分であるが組成 物の粘度を高めるには不十分な量で存在する調合物。 ３３.小胞調合物を含んでなる請求の範囲第３２項記載の調合物。 ３４.該生物活性剤が該小胞内に実質的に捕獲されている請求の範囲第３３項記 載の調合物。 ３５.気体または気体状前駆体をさらに含んでなる請求の範囲第３２項記載の調 合物。 ３６.該気体がペルフルオロメタン、ペルフルオロエタン、ペルフルオロプロパ ン、ペルフルオロブタンおよびペルフルオロシクロブタンよりなる群から選択さ れる請求の範囲第３５項記載の調合物。 ３７.脂質および該脂質と非一共有的に会合しうる安定化用物質を一緒に組み合 わせることを含んでなる安定化された脂質組成物の製造方法であって、該安定化 用物質を該脂質と該脂質をコーテイングするには十分であるが組成物の粘度を高 めるには不十分な量で一緒にする方法。 ３８.該組成物が小胞組成物を含んでなる請求の範囲第３７項記載の方法。 ３９.生物活性剤並びに脂質および該脂質と非−共有的に会合しうる安定化用物 質を含んでなる組成物を一緒に組み合わせることを含んでなる診断または治療使 用のための調合物の製造方法であって、該安定化用物質が該組成物中に該脂質を コーテイングするには十分であるが組成物の粘度を高めるには不十分な量で存在 する方法。 ４０.該組成物が小胞組成物を含んでなる請求の範囲第３９項記載の方法。 ４１.脂質および該脂質と非−共有的に会合しうる安定化用物質を一緒に組み合 わせることにより製造される安定化された脂質組成物であって、該安定化用物質 を該脂質と該脂質をコーテイングするには十分であるが組成物の粘度を高めるに は不十分な量で一緒にする組成物。 ４２.生物活性剤並びに脂質および該脂質と非−共有的に会合しうる安定化用物 質を含んでなる組成物を一緒に組み合わせることにより製造される診断または治 療使用のための安定化された調合物であって、該安定化用物質が該組成物中に該 脂質をコーテイングするには十分であるが組成物の粘度を高めるには不十分な量 で存在する調合物。 ４３.（ｉ）水性担体中に脂質、気体または気体状前駆体、および組成物を安定 化させうる物質を含んでなる脂質組成物であって、該安定化用 物質が該脂質と非−共有的に会合しており且つ該脂質をコーテイングするには十 分であるが組成物の粘度を高めるには不十分な量で存在する脂質組成物を患者に 投与し、そして（ii）超音波を用いて患者を走査して体内領域の可視像を得るこ とを含んでなる、患者の体内領域の像を与える方法。 ４４.（ｉ）水性担体中に脂質、気体または気体状前駆体、および組成物を安定 化させうる物質を含んでなる小胞を含んでなる小胞組成物であって、該安定化用 物質が該脂質と非−共有的に会合しており且つ該脂質をコーテイングするには十 分であるが組成物の粘度を高めるには不十分な量で存在する小胞組成物を患者に 投与し、そして（ii）超音波を用いて患者を走査して体内領域の可視像を得るこ とを含んでなる、患者の体内領域の像を与える方法。 ４５.（ｉ）水性担体中に脂質、気体または気体状前駆体、および組成物を安定 化させうる物質を含んでなる脂質組成物であって、該安定化用物質が該脂質と非 −共有的に会合しており且つ該脂質をコーテイングするには十分であるが組成物 の粘度を高めるには不十分な量で存在する脂質組成物を患者に投与し、そして（ ii）超音波を用いて患者を走査して患者の患部組織の可視像を得ることを含んで なる、患者の患部組織の存在を診断する方法。 ４６.（ｉ）水性担体中に脂質、気体または気体状前駆体、および組成物を安定 化させうる物質を含んでなる小胞を含んでなる小胞組成物であって、該安定化用 物質が該脂質と非−共有的に会合しており且つ該脂質をコーテイングするには十 分であるが組成物の粘度を高めるには不十分な量で存在する小胞組成物を患者に 投与し、そして（ii）超音波を用いて 患者を走査して患者の患部組織の可視像を得ることを含んでなる、患者の患部組 織の存在を診断する方法。 ４７.生物活性剤と組み合わせて脂質および組成物を安定化させうる物質を含ん でなる調合物であって、該安定化用物質が該脂質と非−共有的に会合しており且 つ該脂質をコーテイングするには十分であるが組成物の粘度を高めるには不十分 な量で存在する調合物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、 生物活性剤の生体内への治療的輸送方法。 ４８.該小胞がユニラメラ状(ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ)小胞を含んでなる請求の 範囲第１１項記載の小胞組成物。 ４９.該小胞が１つの単層を含んでなる請求の範囲第４８項記載の小胞組成物。 ５０.該小胞が１つの二重層を含んでなる請求の範囲第４８項記載の小胞組成物 。 ５１.該小胞がオリゴラメラ状およびマルチラメラ状小胞を含んでなる請求の範 囲第１項記載の小胞組成物。 ５２.さらに小胞中にカプセル化された気体または気体状前駆体をさらに含んで なる請求の範囲第１１項記載の小胞組成物。 ５３.該小胞がミセルおよびリポソームよりなる群から選択される請求の範囲第 ３２項記載の調合物。 ５４.該小胞がミセルおよびリポソームよりなる群から選択される請求の範囲第 ３８項記載の方法。 【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９６年１０月２８日 【補正内容】 ４３.（ｉ）水性担体中に脂質、気体または気体状前駆体、および組成物を安定 化させうる物質を含んでなる脂質組成物であって、該安定化用物質が該脂質と非 −共有的に会合しており且つ該脂質をコーテイングするには十分であるが組成物 の粘度を高めるには不十分な量で存在する脂質組成物を患者に投与し、そして（ ii）超音波を用いて患者を走査して体内領域の可視像を得ることを含んでなる、 患者の体内領域の像を与える方法。 ４４.（ｉ）水性担体中に脂質、気体または気体状前駆体、および組成物を安定 化させうる物質を含んでなる小胞を含んでなる小胞組成物であって、該安定化用 物質が該脂質と非−共有的に会合しており且つ該脂質をコーテイングするには十 分であるが組成物の粘度を高めるには不十分な量で存在する小胞組成物を患者に 投与し、そして（ii）超音波を用いて患者を走査して体内領域の可視像を得るこ とを含んでなる、患者の体内領域の像を与える方法。 ４５.（ｉ）水性担体中に脂質、気体または気体状前駆体、および組成物を安定 化させうる物質を含んでなる脂質組成物であって、該安定化用物質が該脂質と非 −共有的に会合しており且つ該脂質をコーテイングするには十分であるが組成物 の粘度を高めるには不十分な量で存在する脂質組成物を患者に投与し、そして（ ii）超音波を用いて患者を走査して患者の患部組織の可視像を得ることを含んで なる、患者の患部組織の存在を診断する方法。 【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年４月４日 【補正内容】 ９.該安定化用物質が重合体を含んでなる請求の範囲第１項記載の組成物。 １０.該重合体がポリヒドロキシ、ポリアミン、ポリカルボキシおよび多糖重合 体よりなる群から選択される請求の範囲第９項記載の組成物。 １１.小胞組成物である請求の範囲第１項記載の組成物。 １２.ミセルおよびリポソームよりなる群から選択される請求の範囲第１１項記 載の組成物。 １３.安定化用物質が組成物の粘度を低下させるのに十分な量で存在する請求の 範囲第１項記載の組成物。 １４.該非−共有的会合がイオン相互作用、双極子−双極子相互作用およびファ ンデルワールス力よりなる群から選択される請求の範囲第１項記載の組成物。 １５.生物活性剤をさらに含んでなる請求の範囲第１項記載の組成物。 １６.該安定化用物質が生物活性剤を含んでなる請求の範囲第１項記載の組成物 。 １７.気体または気体状前駆体をさらに含んでなる請求の範囲第１項記載の組成 物。 １８.該気体または気体状前駆体がペルフルオロメタン、ペルフルオロエタン、 ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロシクロブタン、ペル フルオロペンタンおよび六弗化硫黄よりなる群から選択される請求の範囲第１７ 項記載の組成物。 ２７.組成物を安定化させることができ且つ該脂質と共有的に会合している物質 がジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ＰＥＧ５,０００である請 求の範囲第２３項記載の小胞組成物。 ２８.生物活性剤をさらに含んでなる請求の範囲第１９項記載の組成物。 ２９.該安定化用物質が生物活性剤を含んでなる請求の範囲第１９項記載の組成 物。 ３０.気体または気体状前駆体をさらに含んでなる請求の範囲第１９項記載の小 胞組成物。 ３１.該気体または気体状前駆体がペルフルオロメタン、ペルフルオロエタン、 ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロシクロブタン、ペル フルオロペンタンおよび六弗化硫黄よりなる群から選択される請求の範囲第第３ ０項記載の小胞組成物。 ３２.生物活性剤と組み合わせて脂質および組成物を安定化させうる物質を含ん でなる治療または診断使用のための調合物であって、該安定化用物質が該脂質と 非−共有的に会合しており且つ該脂質をコーテイングするには十分であるが組成 物の粘度を高めるには不十分な量で存在する調合物。 ３３.小胞調合物を含んでなる請求の範囲第３２項記載の調合物。 ３４.該生物活性剤が該小胞内に実質的に捕獲されている請求の範囲第３３項記 載の調合物。 ３５.気体または気体状前駆体をさらに含んでなる請求の範囲第３２項記載の調 合物。 ３６.該気体または気体状前駆体がペルフルオロメタン、ペルフルオロエタン、 ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロシ クロブタン、ペルフルオロペンタンおよび六弗化硫黄よりなる群から選択される 請求の範囲第３５項記載の調合物。 ３７.脂質および該脂質と非−共有的に会合しうる安定化用物質を一緒に組み合 わせることを含んでなる安定化された脂質組成物の製造方法であって、該安定化 用物質を該脂質と該脂質をコーテイングするには十分であるが組成物の粘度を高 めるには不十分な量で一緒にする方法。 ３８.該組成物が小胞組成物を含んでなる請求の範囲第３７項記載の方法。 ３９.生物活性剤並びに脂質および該脂質と非−共有的に会合しうる安定化用物 質を含んでなる組成物を一緒に組み合わせることを含んでなる診断または治療使 用のための調合物の製造方法であって、該安定化用物質が該組成物中に該脂質を コーテイングするには十分であるが組成物の粘度を高めるには不十分な量で存在 する方法。 ４０.該組成物が小胞組成物を含んでなる請求の範囲第３９項記載の方法。 ４１.脂質および該脂質と非−共有的に会合しうる安定化用物質を一緒に組み合 わせることにより製造される安定化された脂質組成物であって、該安定化用物質 を該脂質と該脂質をコーテイングするには十分であるが組成物の粘度を高めるに は不十分な量で一緒にする組成物。 ４２.生物活性剤並びに脂質および該脂質と非−共有的に会合しうる安定化用物 質を含んでなる組成物を一緒に組み合わせることにより製造される診断または治 療使用のための安定化された調合物であって、該安定化用物質が該組成物中に該 脂質をコーテイングするには十分であるが組成物の粘度を高めるには不十分な量 で存在する調合物。 ４６.（ｉ）水性担体中に脂質、気体または気体状前駆体、および組成物を安定 化させうる物質を含んでなる小胞を含んでなる小胞組成物であって、該安定化用 物質が該脂質と非−共有的に会合しており且つ該脂質をコーテイングするには十 分であるが組成物の粘度を高めるには不十分な量で存在する小胞組成物を患者に 投与し、そして（ii）超音波を用いて患者を走査して患者の患部組織の可視像を 得ることを含んでなる、患者の患部組織の存在を診断する方法。 ４７.生物活性剤と組み合わせて脂質および組成物を安定化させうる物質を含ん でなる調合物であって、該安定化用物質が該脂質と非−共有的に会合しており且 つ該脂質をコーテイングするには十分であるが組成物の粘度を高めるには不十分 な量で存在する調合物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、 生物活性剤の生体内への治療的輸送方法。 ４８.該小胞がユニラメラ状小胞を含んでなる請求の範囲第１１項記載の小胞組 成物。 ４９.該小胞が１つの単層を含んでなる請求の範囲第４８項記載の小胞組成物。 ５０.該小胞が１つの二重層を含んでなる請求の範囲第４８項記載の小胞組成物 。 ５１.該小胞がオリゴラメラ状およびマルチラメラ状小胞を含んでなる請求の範 囲第１項記載の小胞組成物。 ５２.小胞中にカプセル化された気体または気体状前駆体をさらに含んでなる請 求の範囲第１１項記載の小胞組成物。 ５３.該小胞がミセルおよびリポソームよりなる群から選択される請求 の範囲第３３項記載の調合物。 ５４.該小胞がミセルおよびリポソームよりなる群から選択される請求の範囲第 ３８項記載の方法。 ５５.該小胞がミセルおよびリポソームよりなる群から選択される請求の範囲第 ３９項記載の方法。 ５６.小胞中に捕獲された気体または気体状前駆体をさらに含んでなる請求の範 囲第４９項記載の小胞組成物。 ５７.該脂質が燐脂質でありそして該気体または気体状前駆体がペルフルオロペ ンタンである請求の範囲第５６項記載の小胞組成物。 ５８.該脂質が燐脂質でありそして該気体または気体状前駆体がペルフルオロプ ロパンである請求の範囲第５６項記載の小胞組成物。 ５９.該脂質が燐脂質でありそして該気体または気体状前駆体が六弗化硫黄であ る請求の範囲第５６項記載の小胞組成物。 ６０.小胞中に捕獲された気体または気体状前駆体をさらに含んでなる請求の範 囲第５０項記載の小胞組成物。 ６１.該脂質が燐脂質でありそして該気体または気体状前駆体がペルフルオロペ ンタンである請求の範囲第６０項記載の小胞組成物。 ６２.該脂質が燐脂質でありそして該気体または気体状前駆体がペルフルオロプ ロパンである請求の範囲第６０項記載の小胞組成物。 ６３.該脂質が燐脂質でありそして該気体または気体状前駆体が六弗化硫黄であ る請求の範囲第６０項記載の小胞組成物。 ６４.小胞中に捕獲された気体または気体状前駆体をさらに含んでなる請求の範 囲第５１項記載の小胞組成物。 ６５.該小胞が単層を含んでなる請求の範囲第６４項記載の小胞組成物。 ６６.該脂質が燐脂質でありそして該気体または気体状前駆体がペルフルオロペ ンタンである請求の範囲第６５項記載の小胞組成物。 ６７.該脂質が燐脂質でありそして該気体または気体状前駆体がペルフルオロプ ロパンである請求の範囲第６５項記載の小胞組成物。 ６８.該脂質が燐脂質でありそして該気体または気体状前駆体が六弗化硫黄であ る請求の範囲第６５項記載の小胞組成物。 ６９.該小胞が二重層を含んでなる請求の範囲第６４項記載の小胞組成物。 ７０.該脂質が燐脂質でありそして該気体または気体状前駆体がペルフルオロペ ンタンである請求の範囲第６９項記載の小胞組成物。 ７１.該脂質が燐脂質でありそして該弗素化された化合物がペルフルオロプロパ ンである請求の範囲第６９項記載の小胞組成物。 ７２.該脂質が燐脂質でありそして該気体または気体状前駆体が六弗化硫黄であ る請求の範囲第６９項記載の小胞組成物。 ７３.凍結乾燥された組成物から再水和されている請求の範囲第１項記載の小胞 組成物。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １.水性担体中に脂質および組成物を安定化させうる物質を含んでなる組成物で あって、該安定化用物質が該脂質と非−共有的に会合しており且つ該脂質をコー テイングするには十分であるが組成物の粘度を高めるには不十分な量で存在する 組成物。 ２.該脂質が燐脂質を含んでなる請求の範囲第１項記載の組成物。 ３.該燐脂質がホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンおよび ホスファチジン酸よりなる群から選択される請求の範囲第２項記載の組成物。 ４.該ホスファチジルコリンがジオレイルホスファチジルコリン、ジミリストイ ルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリンおよびジステア ロイルホスファチジルコリンよりなる群から選択される請求の範囲第３項記載の 組成物。 ５.該ホスファチジルコリンがジパルミトイルホスファチジルコリンを含んでな る請求の範囲第４項記載の組成物。 ６.該ホスファチジルエタノールアミンがジパルミトイルホスファチジルエタノ ールアミン、ジオレイルホスファチジルエタノールアミン、Ｎ−スクシニルジオ レイルホスファチジルエタノールアミンおよび１−ヘキサデシル−２−パルミト イルグリセロホスホエタノールアミンよりなる群から選択される請求の範囲第３ 項記載の組成物。 ７.該ホスファチジルエタノールアミンがジパルミトイルホスファチジルエタノ ールアミンである請求の範囲第６項記載の組成物。 ８.該ホスファチジン酸がジパルミトイルホスファチジン酸を含んでなる請求の 範囲第３項記載の組成物。 ９.該安定化用物質が重合体を含んでなる請求の範囲第１項記載の組成物。 １０.該重合体がポリヒドロキシ、ポリアミン、ポリカルボキシおよび多糖重合 体よりなる群から選択される請求の範囲第９項記載の組成物。 １１.小胞組成物である請求の範囲第１項記載の組成物。 １２.ミセルおよびリポソームよりなる群から選択される請求の範囲第１１項記 載の組成物。 １３.安定化用物質が組成物の粘度を低下させるのに十分な量で存在する請求の 範囲第１項記載の組成物。 １４.該非−共有的会合がイオン相互作用、双極子−双極子相互作用およびファ ンデルワールス力よりなる群から選択される請求の範囲第１項記載の組成物。 １５.生物活性剤をさらに含んでなる請求の範囲第１項記載の組成物。 １６.該安定化用物質が生物活性剤を含んでなる請求の範囲第１項記載の組成物 。 １７.気体または気体状前駆体をさらに含んでなる請求の範囲第１項記載の組成 物。 １８.該気体がペルフルオロメタン、ペルフルオロエタン、ペルフルオロプロパ ン、ペルフルオロブタンおよびペルフルオロシクロブタンよりなる群から選択さ れる請求の範囲第１７項記載の組成物。 １９.水性担体中に脂質および組成物を安定化させうる物質を含んでなる小胞組 成物であって、該安定化用物質が該脂質と非−共有的に会合しており且つ該脂質 をコーテイングするには十分であるが組成物の粘度を高めるには不十分な量で存 在する小胞組成物。 ２０.ミセルおよびリポソームよりなる群から選択される請求の範囲第１９項記 載の小胞組成物。 ２１.安定化用物質が重合体を含んでなる請求の範囲第１９項記載の小胞組成物 。 ２２.該重合体がポリヒドロキシ、ポリアミン、ポリカルボキシおよび多糖重合 体よりなる群から選択される請求の範囲第２１項記載の小胞組成物。 ２３.組成物を安定化させることができ且つ該脂質と共有的に会合している物質 をさらに含んでなる請求の範囲第１７項記載の小胞組成物。 ２４.組成物を安定化させることができ且つ該脂質と共有的に会合している物質 が重合体を含んでなる請求の範囲第２３項記載の小胞組成物。 ２５.該重合体がポリ(エチレングリコール)(ＰＥＧ)、ポリ(ビニルピロリドン) 、ポリオキソマー類、ポリソルベートおよびポリビニルアルコールよりなる群か ら選択される請求の範囲第２４項記載の小胞組成物。 ２６.該ＰＥＧがＰＥＧ２,０００、ＰＥＧ５,０００およびＰＥＧ８,０００より なる群から選択される請求の範囲第２５項記載の組成物。 ２７.組成物を安定化させることができ且つ該脂質と共有的に会合している物質 がジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン−ＰＥＧ５, ０００である請求の範囲第２３項記載の小胞組成物。 ２８.生物活性剤をさらに含んでなる請求の範囲第１９項記載の組成物。 ２９.該安定化用物質が生物活性剤を含んでなる請求の範囲第１９項記載の組成 物。 ３０.気体または気体状前駆体をさらに含んでなる請求の範囲第１９項記載の小 胞組成物。 ３１.該気体がペルフルオロメタン、ペルフルオロエタン、ペルフルオロプロパ ン、ペルフルオロブタンおよびペルフルオロシクロブタンよりなる群から選択さ れる請求の範囲第３０項記載の小胞組成物。 ３２.生物活性剤と組み合わせて脂質および組成物を安定化させうる物質を含ん でなる治療または診断使用のための調合物であって、該安定化用物質が該脂質と 非−共有的に会合しており且つ該脂質をコーテイングするには十分であるが組成 物の粘度を高めるには不十分な量で存在する調合物。 ３３.該組成物がミセルおよびリポソームよりなる群から選択される請求の範囲 第３２項記載の調合物。 ３４.該生物活性剤が該ミセルおよびリポソーム内に実質的に捕獲されている請 求の範囲第３３項記載の調合物。 ３５.気体または気体状前駆体をさらに含んでなる請求の範囲第３２項記載の調 合物。 ３６.該気体がペルフルオロメタン、ペルフルオロエタン、ペルフルオロプロパ ン、ペルフルオロブタンおよびペルフルオロシクロブタンより なる群から選択される請求の範囲第３５項記載の調合物。 ３７.脂質および該脂質と非−共有的に会合しうる安定化用物質を一緒に組み合 わせることを含んでなる安定化された脂質組成物の製造方法であって、該安定化 用物質を該脂質と該脂質をコーテイングするには十分であるが組成物の粘度を高 めるには不十分な量で一緒にする方法。 ３８.該組成物がミセルおよびリポソームよりなる群から選択される請求の範囲 第３７項記載の方法。 ３９.生物活性剤並びに脂質および該脂質と非−共有的に会合しうる安定化用物 質を含んでなる組成物を一緒に組み合わせることを含んでなる診断または治療使 用のための調合物の製造方法であって、該安定化用物質が該組成物中に該脂質を コーテイングするには十分であるが組成物の粘度を高めるには不十分な量で存在 する方法。 ４０.該組成物がミセルおよびリポソームよりなる群から選択される請求の範囲 第３９項記載の方法。 ４１.脂質および該脂質と非−共有的に会合しうる安定化用物質を一緒に組み合 わせることにより製造される安定化された脂質組成物であって、該安定化用物質 を該脂質と該脂質をコーテイングするには十分であるが組成物の粘度を高めるに は不十分な量で一緒にする組成物。 ４２.生物活性剤並びに脂質および該脂質と非−共有的に会合しうる安定化用物 質を含んでなる組成物を一緒に組み合わせることにより製造される診断または治 療使用のための安定化された調合物であって、該安定化用物質が該組成物中に該 脂質をコーテイングするには十分であるが組 成物の粘度を高めるには不十分な量で存在する調合物。 ４３.（ｉ）水性担体中に脂質、気体または気体状前駆体、および組成物を安定 化させうる物質を含んでなる脂質組成物であって、該安定化用物質が該脂質と非 −共有的に会合しており且つ該脂質をコーテイングするには十分であるが組成物 の粘度を高めるには不十分な量で存在する脂質組成物を患者に投与し、そして（ ii）超音波を用いて患者を走査して体内領域の可視像を得ることを含んでなる、 患者の体内領域の像を与える方法。 ４４.（ｉ）水性担体中に脂質、気体または気体状前駆体、および組成物を安定 化させうる物質を含んでなる小胞を含んでなる小胞組成物であって、該安定化用 物質が該脂質と非−共有的に会合しており且つ該脂質をコーテイングするには十 分であるが組成物の粘度を高めるには不十分な量で存在する小胞組成物を患者に 投与し、そして（ii）超音波を用いて患者を走査して体内領域の可視像を得るこ とを含んでなる、患者の体内領域の像を与える方法。 ４５.（ｉ）水性担体中に脂質、気体または気体状前駆体、および組成物を安定 化させうる物質を含んでなる脂質組成物であって、該安定化用物質が該脂質と非 −共有的に会合しており且つ該脂質をコーテイングするには十分であるが組成物 の粘度を高めるには不十分な量で存在する脂質組成物を患者に投与し、そして（ ii）超音波を用いて患者を走査して患者の患部組織の可視像を得ることを含んで なる、患者の患部組織の存在を診断する方法。 ４６.（ｉ）水性担体中に脂質、気体または気体状前駆体、および組成物を安定 化させうる物質を含んでなる小胞を含んでなる小胞組成物であって、該安定化用 物質が該脂質と非−共有的に会合しており且つ該脂質をコーテイングするには十 分であるが組成物の粘度を高めるには不十分な量で存在する小胞組成物を患者に 投与し、そして（ii）超音波を用いて患者を走査して患者の患部組織の可視像を 得ることを含んでなる、患者の患部組織の存在を診断する方法。 ４７.生物活性剤と組み合わせて脂質および組成物を安定化させうる物質を含ん でなる調合物であって、該安定化用物質が該脂質と非−共有的に会合しており且 つ該脂質をコーテイングするには十分であるが組成物の粘度を高めるには不十分 な量で存在する調合物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、 生物活性剤の生体内への治療的輸送方法。
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