JPH11509203A - Ｒ及びｓワルファリン並びにその類似化合物の新規な不斉合成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（２ａ又は２ｂ）（式中、R₁はフェニル並びにNO₂及びハロゲンから選ばれる少なくとも１つの基で置換されたフェニルからなる群より選ばれ；R₂はＨであり；R₃はC_{1 〜4}アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ；そしてR₄はＨ及びハロゲンからなる群より選ばれる）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の合成方法であって、この方法はａ）式２のラセミ体を酸化して式３（式中R₅はＨ、CH₃、ベンジル、C_{2 〜8}アシル、Na、Li及びＫからなる群より選ばれる）の化合物を形成させ、そしてｂ）キラルホスフィン触媒の存在下で式３の化合物を不斉的に水素化して式２ａ又は２ｂの化合物を形成させる段階からなる前記方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 Ｒ及びＳワルファリン並びにその類似化合物の新規な不斉合成 発明の分野 本発明は一般にＲ及びＳワルファリン並びにその類似化合物のそれらの対応す るラセミ体からの製造方法に関する。 発明の背景 クマジン（Coumadin^R）は北米大陸において最も広く処方されている抗血栓症 剤であり、ビタミンＫエポキシド還元酵素を阻害することにより凝血因子II、VI I、IV及びＸの活性を減少させ、そしてＩＮＲで測定する凝血時間を延長させる 。クマジンの活性成分はキラルクマリン分子ワルファリン（１）のナトリウム塩 のラセミ混合物である。 その２つのエナンチオマーの代謝の傾向にはかなりの差異がある。しかしながら 、Ｓ−ワルファリン及びＲ−ワルファリン（１ａ及び１ｂ）のラセミ混合物のみ が臨床的に利用可能である。これはエナンチオマー的に純粋なワルファリンの大 規模製造が困難なことによる。 これ迄にワルファリンのＲ−及びＳ−エナンチオマーは成功裡に分割されてい る。West等（J．Am．Chem．Soc．1961，81，2676）はキニジン及びキニン塩を使 用してエナンチオマー的に純粋なＳ−及びＲ−ワルファリンをそれぞれ得た。残 念ながらこの方法は使用したラセミワルファリンの量に対する正味の収率が31％ であった。 Cook等（J．Pharmacol．Exp．Ther．1979，210(3)，391）はＲ,Ｓ−ワルファ リンをｄ−10−カンファースルホニルクロリドで誘導体化してＲ,Ｓ−ワルファ リンのｄ−10−カンファースルホネートを得、これをカラムクロマトグラフィー により分離した。精製されたＲ−及びＳ−ワルファリンカンファースルホネート は５％水酸化ナトリウムで処理されＲ−及びＳ−ワルファリンに変換された。Ｒ −及びＳ−ワルファリンの収率はそれぞれ10.5％及び12.2％であった。 ラセミワルファリンのいろいろな小規模の濃縮化又は分離方法が報告されてい る。Armstrong等（Anal．Chem．1994，66，4278）は吸着的泡分離によるラセミ ワルファリンのエナンチオマー濃縮化を報告している。２つの異なる誘導体化さ れたサイクロデキストリンコレクターを使用して12％及び20％のエナンチオマー 過剰が得られた。Soini等(Anal．Chem．1994，66，3477)は毛細管電気泳動によ るラセミワルファリンの分離を例証している。マルトデキストリンオリゴ糖を使 用してエレクトロフェログラムによりＲ−及びＳ−ワルファリンが分離されるこ とが示された。Bergmann-Leyder等（Chromatographia 1993，37，433-443）はカ ラム液体クロマトグラフィー及び超臨界流体クロマトグラフィーによるワルファ リンエナンチオマーのクロマトグラフ的分割を記述している。チロシンから得ら れるキラル固定相によりエナンチオマー分割を可能としたが得られたエナンチオ マー過剰については報告されていない。上述の方法 によりＲ−及びＳ−ワルファリンの分割は可能であるように見える。しかしなが ら、残念なことにそれらは工業的規模へのスケールアップに適さないか又は不十 分な分割しか与えない。 デヒドロワルファリン（３，R₁＝フェニル、R₂＝Ｈ、R₃＝Me、及びR_{4 〜5}＝Ｈ 、下記参照）は Kaminsky等（J．Med．Chem．1978，21(10)，1054）によりワル ファリンの少量代謝成分として同定されそして最初に単離されそして製造された 。Kaminsky等により報告されたワルファリンラセミ体をピリジン中で銅（Ｉ）接 触酸化することを含む方法は本発明者等により信頼性に乏しいことそして最良で もデヒドロワルファリンの不十分な収率（＜３３％）しか与えないことが示され ている。 α,β−不飽和ケトンの高度に鏡像異性選択的な水素化はこれまでまれにしか 実現されていない。最近、Ohta等（J．Org．Chem．1995，60，357〜363）はキラ ルホスフィン触媒を使用する一連の環式α,β−不飽和ケトンの鏡像異性選択的 水素化を報告している。それらの水素化方法はフェニル（ワルファリンにおける ような）又はフェネチル基がオレフィンに存在する場合成功しないか又は極めて 低いエナンチオマー過剰しか与えない。本発明にとってより重要な非環式α,β −不飽和ケトン例えばデヒドロワルファリンを使用する場合、Ohta等の方法は完 全に失敗する。 このように現在の技術によってはエナンチオマー的に純粋なＲ−及びＳ−ワル ファリン並びにその類似化合物を工業的に生産することは不可能である。従って 、Ｒ−及びＳ−ワルファリン並びにその類似化合物の不斉合成の工業的に有用な 方法を見出すことが望まれている。 発明の要約 従って、本発明の目的はＲ−もしくはＳ−ワルファリン又はその類似 化合物、又はその薬学的に適当な塩を作る新規な方法を提供することである。 以下の詳細な説明によって明らかになるであろうこの目的及びその他の目的は 本発明者等の下記の発見により達成された。すなわち、式２ａ又は２ｂ （式中、R₁はフェニル並びにNO₂及びハロゲンから選ばれる少なくとも１つの基 で置換されたフェニルからなる群より選ばれ、 R₂はＨであり、 R₃はC_{1 〜4}アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ、そして R₄はＨ及びハロゲンからなる群より選ばれる）の化合物又はその薬学的に許容 し得る塩は ａ）式２のラセミ体又はその塩を酸化して式３ （式中R₅はＨ、CH₃、ベンジル、C_{2 〜8}アシル、Na、Li及びＫからなる群より選ば れる）のデヒドロ化合物を形成させ、そして ｂ）キラルホスフィン触媒の存在下で式３の化合物を不斉的に水素化して式２ ａ又は２ｂの化合物を形成させる段階からなる不斉方法により 形成される。 発明の詳述 このように第一の実施態様においては、本発明は式２ａ又は２ｂ （式中、R₁はフェニル並びにNO₂及びハロゲンから選ばれる少なくとも１つの基 で置換されたフェニルからなる群より選ばれ、 R₂はＨであり、 R₃はC_{1 〜4}アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ、そして R₄はＨ及びハロゲンからなる群より選ばれる）の化合物又はその薬学的に許容 し得る塩の対応するラセミ体からの新規な合成方法を提供するものであり、この 方法は ａ）式２のラセミ体を酸化して式３ （式中R₅はＨ、CH₃、ベンジル、C_{2 〜8}アシル、Na、Li及びＫからなる群より選ば れる）の化合物を形成させ、そして ｂ）キラルホスフィン触媒の存在下で式３の化合物を不斉的に水素化して式２ ａ又は２ｂの化合物を形成させる段階からなる。 好ましい実施態様においては、段階ａ）はCuCl、O₂及びピリジンの存 在下で実行される。 別の好ましい実施態様においては、段階ｂ）においてR₅はCH₃、ベンジル、C_{1 〜8} アシル、Na、Li及びＫからなる群より選ばれる。 より好ましい実施態様においては、段階ｂ）においてR₅はMe、Na、Li及びＫか らなる群より選ばれる。 最も好ましい実施態様においては、段階ｂ）においてR₅はNaである。 別の好ましい実施態様においては、キラルホスホラン−Rh(Ｉ)錯体が段階ｂ） におけるキラルホスフィン触媒として使用される。 より好ましい実施態様においては、段階ｂ）においてキラルホスホラ 最も好ましい実施態様においては、段階ｂ）においてキラルホスフィ 別の最も好ましい実施態様においては、段階ｂ）においてキラルホス 別の最も好ましい実施態様においては、段階ｂ）においてキラルホス 別の最も好ましい実施態様においては、段階ｂ）においてキラルホス 別の好ましい実施態様においては、段階ｂ）においてTHF、イソプロパノール 、メタノール及びそれらの混合物からなる群より選ばれる溶媒が使用される。 より好ましい実施態様においては、メタノールが段階ｂ）における溶媒として 使用される。 別のより好ましい実施態様においては、イソプロパノールが段階ｂ） における溶媒として使用される。 別のより好ましい実施態様においては、メタノール及びイソプロパノールの混 合物が段階ｂ）における溶媒として使用される。 別の好ましい実施態様においては、R₁＝フェニル、R₂＝Ｈ、R₃＝Me及びR_{4 〜5} ＝Ｈである。 別の好ましい実施態様においては、R₁＝フェニル、R₂＝Ｈ、R₃＝Me、R₄＝Ｈ及 びR₅＝Naである。 別の好ましい実施態様においては、R₁＝フェニル、R₂＝Ｈ、R₃＝Me、R₄＝７− Ｆ及びR₅＝Ｈである。 別の好ましい実施態様においては、R₁＝4′−ニトロフェニル、R₂＝Ｈ、R₃＝M e及びR_{4 〜5}＝Ｈである。 別の好ましい実施態様においては、R₁＝4′−クロロフェニル、R₂＝Ｈ、R₃＝M e及びR_{4 〜5}＝Ｈである。 本明細書で使用する「アルキル」は特定の数の炭素原子を有する直鎖及び枝分 かれ鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含する。例えばC_{1 〜4}はメチル、エチ ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチル及び ｔ−ブチルを包含する。「フルオロアルキル」は１つ又はそれより多くのフッ素 で置換された特定の数の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖の両方の飽和脂肪 族炭化水素基を包含する。「ペルフルオロアルキル」はフッ素で完全に置換され た特定の数の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素 基、すなわちC_nF_2nを包含する。本明細書で使用する「ハロ」又は「ハロゲン」 はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。本明細書で使用する「アシル」 は結合部位にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を有しそして特定の数の炭素原子を有する 直鎖又は枝分かれ鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基 を包含する。例えばC_{2 〜8}はアセチル、プロパノイル、ｎ−ブタノイル、ｉ−ブ タノイル、sec−ブタノイルなどの基を包含する。 化合物のいずれかの構成要素又は式中に一回より多くいずれかの可変基（例え ばハロゲン）が出現する場合、各出現の際の定義はすべての他の出現の際のその 定義とは無関係である。従って、例えば、ある基が少なくとも一つのハロゲンで 置換されると示されている場合、この基は一つないし多くの可能なハロゲン類に よって随意に置換され得るのであり、そしてハロゲンはそれぞれの出現の際独立 して定義された可能なハロゲン類の表から選ばれる。 本明細書で使用する「薬学的に許容し得る塩」は親化合物をその酸の塩又は塩 基の塩とすることにより修飾された開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に 許容し得る塩の例は塩基性残基例えばアミンの鉱酸又は有機酸塩、酸性残基例え ばカルボン酸のアルカリ又は有機塩などを含むがこれに限定されない。薬学的に 許容し得る塩は例えば無毒の有機又は無機酸から作られる親化合物の慣用的な無 毒の塩又は第四級アンモニウム塩を包含する。例えばそのような慣用的な無毒の 塩は無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など から得られる塩、及び有機酸例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール 酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ イック酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、 安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、 トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセ チオン酸などから作られる塩を包含する。 本発明により作られる薬学的に許容し得る塩は親化合物から慣用的な 化学的方法で合成することができる。一般に、そのような塩はこれらの化合物の 遊離の酸又は塩基形態を理論量の適当な塩基又は酸と水又は有機溶媒又はそれら の混合物の中で反応させて作ることができるが、一般にはエーテル、酢酸エチル 、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒質が好ま しい。適当な塩の表はRemington's Pharmaceutical Sciences，17版，Mack Publ ishing Company，Easton，PA，1985年，1418ページに記載されており、この開示 は参照により本明細書に組み入れる。 用語「薬学的に許容し得る」は本明細書において、堅実な医療判断の範囲内に あり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題又は合併症を伴う ことなく人間及び動物の組織と接触する使用に適しており、妥当な利益／危険比 率と釣り合っているような化合物、物質、組成物及び／又は剤形を指す。 適当なプロトン性溶媒は例として水、メタノール、エタノール、２−ニトロエ タノール、２−フルオロエタノール、2,2,2−トリフルオロエタノール、エチレ ングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール 、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコ ール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−、又は３− ペンタノール、ネオペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレン グリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シ クロヘキサノール、アニソール、ベンジルアルコール、フェノール、又はグリセ ロールを包含するがこれに限定されない。 適当な非プロトン性溶媒は例としてテトラヒドロフラン（THF）、ジメチルホ ルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド（DMAC）、1,3−ジメ チル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(DMPU)、1,3−ジメチル− ２−イミダゾリジノン(DMI)、Ｎ−メチルピロリジノン(NMP)、ホルムアミド、Ｎ −メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルス ルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセト ン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、Ｎ,Ｎ−ジメチ ルプロピオンアミド、テトラメチルウレア、ニトロメタン、ニトロベンゼン、又 はヘキサメチルホスホラミドを包含するがこれに限定されない。 合成 本発明はそれに限定されることなく、例として挙げる次の反応スキームにより 、より一層よく理解されるであろう。この反応スキームは式２の化合物から式２ ａ又は２ｂの化合物の製造のための一般的合成方法の詳細を示す。 段階ａ 出発化合物２は商業的に入手するか（例えばワルファリンはAldrichから購入 できる）、又はこの技術分野の熟練者に既知のいずれかの方法 により合成することができる。 (３)、特にデヒドロワルファリンの(２)の酸化に使用する酸化的反応条件への 露出時間が長くなるとスピロ［ベンゾフラン−2(3H)，1′−シクロペンタン］環 系が形成される。この副生物の形成は例えば薄層クロマトグラフィーにより反応 進行を監視することにより都合よく最小にすることができる。 好ましい酸素源としては反応混合物を通過する空気の連続的な流れが使用され る。空気の代わりに酸素を反応混合物へ強制通気してもよい。約30〜80℃の高め られた温度を使用することができ、好ましくは約50〜60℃である。典型的には、 少なくとも理論量の塩化第一銅（すなわち化合物２の量に基づいて約１当量のCu Cl）を使用するが、好ましくは約１〜５当量、溶離好ましくは約1.1〜1.5当量で ある。酸化の進行は薄層クロマトグラフィー又はこの技術分野の熟練者の既知の その他の方法により監視することができる。酸化は好ましくは１〜24時間、より 好ましくは２〜６時間、最も好ましくは約３時間実行することができる。酸化時 間は反応の規模に依存する。この技術分野の通常の熟練者には反応規模が増大す ると酸化時間を必要により増加する必要のあることを認識するであろう。 Kaminsky等の銅(Ｉ)酸化法は最良でも不十分な収率（＜33％）であるが、銅( Ｉ)及び酸素を使用する本発明の段階ａ）は優れた収率(＝98％)で酸化生成物(３ )を与えそして粗生成物の精製を必要としない。従って、段階ａ)の収率がKamins ky等のそれより向上するのみならず、Kaminsky等の方法で必要とした精製段階が 除かれる。 デヒドロワルファリンのＸ線結晶構造解析によりメタノールの存在下で(３)の 閉環されたヘミアセタール形の形成されることが明らかになっ た。この互変異性体はオレフィン結合のシス配向により形成される。ヒドロキシ ル及びカルボニル置換基の間の水素結合も結晶構造中に認められた。 段階ｂ この技術分野の通常の熟練者は非環式α,β−不飽和ケトンに対してOhta等の 方法が効果がなかったことより、キラルホスフィン触媒を使用して式(３)の非環 式α,β−不飽和ケトンを高い鏡像異性選択性をもって水素化できるとは期待し ないであろう。キラルホスフィン触媒によるα,β−不飽和ケトンの水素化が不 可能であるさらに別の証拠は下式 OTfによって水素化されないという本発明者等の発見によって与えられる。しか しながら、以下に説明するように、本発明者等はオレフィン部分に結合したフェ ニル基を含む式３の非環式α,β−不飽和ケトンをキラルホスフィン触媒を使用 してよく水素化することができた。 不斉水素化は少なくとも50％、好ましくは少なくとも70％、より好ましくは少 なくとも80％のエナンチオマー過剰(ee)を与えるような条件下で実行される。不 斉水素化を起こすことの可能ないずれのキラルホスフィン触媒も使用することが できる。キラルリガンドと一緒に使用する金属は遷移金属、ランタン化合物及び アクチニウム化合物からなる群より選択され、好ましくはRu又はRh、より好まし くはRhである。 デヒドロワルファリンをプロトン性溶媒のメタノールに露出すると水素化に抵 抗するヘミケタールへの自然発生的環化が起こる。THFのよう な非プロトン性溶媒の使用は環化をなくする。しかしながら、４−ヒドロキシル 基を塩又はエーテルのいずれかで保護し（すなわちR₅を水素以外とする）、そし てプロトン性溶媒を使用するのが水素化時間を限定しそして鏡像異性選択性を高 める点で有利である。この追加の段階はR₅＝Ｈである式３のデヒドロ化合物が生 産された後実行する。ナトリウム塩としての保護は、これが４−メトキシ−，ベ ンジル−又はアシル誘導体の形成及び脱保護に本来伴う２つの余分の反応をなく する点で好ましい。クマリン（３）例えばデヒドロワルファリンのナトリウム塩 は水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより容易に製造される。リチウム及 びカリウム塩はそれぞれの水酸化物を使用する反応により同じように形成させる ことができる。４−ヒドロキシル基のメチル化は既知のメチル化方法を使用して 実行することができる。例えば、ヨウ化メチル及び塩基又はCH₂Cl₂中のトリメチ ルシリルジアゾメタンを使用することができる。酸又はBBr₃／Et₂Oのような標準 の脱メチル化方法がアルコールを回収するために使用することができる。標準の ベンジル化及びアシル化方法がヒドロキシル基をそれぞれベンジル又はアシル基 で保護するために使用することができる。R₅がCH₃、ベンジル、C_{2 〜8}アシル、Na 、Ｋ又はLiである、すなわち保護されたアルコールの場合、（３）の閉環された ヘミアセタール形態は存在しない。 米国特許第5,171,892号は不斉水素化触媒に使用できるいくつかのホスフィン リガンドを記述しており、その内容のすべてを参照により本明細書に組み入れる 。米国特許第5,171,892号に記載された５員ホスホラノ環の２位及び５位炭素の 立体化学はＲ又はＳのいずれかである。立体化学の選択は所望の化合物の立体化 学による。例えば、Ｒ−エナンチ しかしながら、Ｓ−エナンチオマーを希望する場合、CODRh[R,R]Et- 使用するキラルホスフィンリガンドは金属と結合して不斉水素化が可能な触媒 を形成するいずれかの種から選択することができる。その例は下式 （式中ＸはＯ、Ｓ及びNRからなる群より選ばれ、そしてＲはC_{2 〜8}アルキル、C_{1 〜8} フルオロ−又はペルフルオロアルキル、フェニル、及びハロゲン、C_{1 〜6}アル キル及びNO₂からなる群より選ばれる１〜４つの置換基により置換されたフェニ ルからなる群より選ばれる）の化合物を包含するがこれに限定されない。本発明 に使用することができる他のキラルホスフィンリガンドはＩ．Ojima，CATALYTIC ASYMMETRIC SYNTIIESIS（1993）に記載されており、その内容は参照により本明 細書に組み入れる。 水素化は、好ましくは下式 実行する。これらのリガンドは米国特許第5,171,892号に記述のように製造する ことができる。 キラルホスフィン触媒はホスフィンリガンドを金属前駆物質と反応させて製造 される。本発明の使用に適する典型的な前駆物質の遷移金属錯体は[(COD)₂Rh]⁺ Ｚ^-であって、式中CODが1,5−シクロオクタジエンであり、そしてＺがBF₄ ^-、SbF₆ ^- 、PF₆ ^-、CF₃SO₃ ^-(OTf^-)又は［CODRu(２−メチルアリル)₂］であるもの、好ま しくは[(COD)₂Rh]⁺OTf^-又は［CODRu(２−メチルアリル)₂］を包含するがこれに 限定されない。触媒製造は通常有機溶媒(例えばヘキサン、THF又はメタノール) 中で不活性雰囲気（例えばアルゴン又は窒素）中で実行する。温度は典型的には ０℃から使用する溶媒の沸点まで、好ましくは溶媒の沸点である。キラルホスフ ィン触媒は対イオンＺ^-及び第二リガンド（例えばCOD）を省略して記載すること ができる。対イオン又は第二リガンドを記載しない場合、対イオンはOTf^-及び第 二リガンドはCODであると理解すべきである。 不斉水素化の一般的方法 乾燥容器中で、フィッシャーポーター管又は瓶にクマリン（３，R₅≠Ｈ）、脱 酸素した溶媒、及び触媒（0.1〜0.005mol％）を充填する。４回の真空／H₂サイ クルの後、管を約60psigH₂の始発圧力に加圧する。水素化を約20〜25℃で一晩（ 15〜18時間）又は完了するまで継続する。生成物への完全な変換（100％）をTLC 及び¹HNMR分析により確認する。すべての反応は定量的又はほとんど定量的であ り、そして回転蒸発器により濃縮する。ナトリウム塩誘導体を水で希釈し、酸性 化（pH＝３，氷酢 酸）し、そして酢酸エチル中に抽出後さらに分析する。反応物の一部を採取し、 そしてガラスで裏打ちされたシリカのプレパレーティブスライドでクロマトグラ フィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：１）を行う。さらに精製することなく 、反応生成物につきChilacel OJカラム上でエナンチオマー過剰を分析する（４ −ヒドロキシ誘導体、0.1％AcOH／EtOH；４−メトキシ誘導体、50％ヘキサン／E tOH）。 別記しない限り標準の水素化条件、すなわちメタノール中の３（R₁＝ する接触水素化を−78℃、−10℃及び25℃で行った。−10℃では鏡像異性選択性 における著しい変化は認められなかった。質的には、しかしながら、反応速度は 反応温度を下げるとかなり遅くなり、−10℃では水素化が不完全（(１ｂ)への変 換は75％）であり、そして−78℃では還元が起こらなかった。溶解性は−78℃に おいても優れているので、この事実は固有の反応速度の低下を反映しているので あろう（表１参照）。 THFのような非プロトン性溶媒中での水素化は良好なエナンチオマー過剰の結 果を与える。しかしながら、アルコール、メタノール及びイソプロパノールのよ うなプロトン性溶媒はより高い鏡像異性選択性を与える。メタノールが好ましい 溶媒である。メタノール及びイソプロパノールを混合物として使用する場合、メ タノール：イソプロパノールの比を80：20から20：80、より好ましくは70：30か ら30：70、最も好ましくは約40：60で使用するのが好ましい（表１及び２参照） 。 種々の条件下におけるクマリン（３）の水素化の結果を表１及び２に示す。別 記しない限り、水素化はメタノール中で周囲温度で実行し、そ ［R,R］又は［S,S］のいずれかであり、表中で明らかにする。 1) デヒドロクマリンの量に基づいて当量のα−メチルベンジルアミンを添加し た。 本発明のその他の態様は以下の例示的な実施態様の説明の過程で明らかになる であろうが、この実施態様は本発明を例証するためのものであり、それを限定す ることを意図していない。 実施例 実施例１ デヒドロワルファリン（３，R₁＝フェニル、R₂＝Ｈ、R₃＝Me及びR_{4 〜5}＝Ｈ）の 合成 塩化銅(Ｉ)（5.12ｇ）を無水ピリジン（60ml）中のラセミ３−（α−アセトニ ルベンジル）−４−ヒドロキシクマリン（10.10ｇ）（ワルファリン）の撹拌溶 液に添加した。混合物に一定の空気の流れを通気しながら55〜60℃に加熱した。 ６時間後、薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル１：１、Rf(ワ ルファリン)＝0.3、Rf(１)＝0.1、Rf(2)＝0.5）はデヒドロワルファリンを示し 、出発物質は認められなかった。次いで反応を冷却し、水（300ml）で希釈しそ して酸性にした(２ＭHCl、pH＝１)。混合物を酢酸エチル（５×100ml）中に抽出 し、合わせた有機抽出液を水酸化ナトリウム水溶液（８×60ml）で抽出した。合 わせた塩基性抽出液の再び酸性化(２ＭHCl、pH＝１)してスピロ［ベンゾフラン −３−オン−2,1′−2′−フェニルシクロペント−2′−エン−4′−オン］ (デヒドロワルファリン)（9.76ｇ、97％）を淡黄色固体として得た。 mp 111〜113℃ ¹H NMR(CDCl₃)δ 2.91，d，J_AB18.0 Hz，H5′; 2.94，d，J_AB18.3 Hz，H5′; 6.73，s，H3′; 7.20，t，Ｊ8.2 Hz，2ArH; 7.24-7.30，m，4ArH; 7.30-7.40，m ，ArH; 7.68-7.80，m，2ArH ¹³C NMR(CDCl₃)δ 200.9，CO; 199.0，CO; 171.6，quat C; 168.0,quat C; 13 8.9，CH; 133.4，CH; 131.2，quat C; 131.0，CH; 128.9，CH×2; 127.3，CH×2 ; 125.1，CH; 122.9，CH; 120.2，quat C; 113.7，CH; 92.6，quat C; 46.1，CH₂ 実施例２ デヒドロワルファリンナトリウム塩の合成 水（５ml）中の水酸化ナトリウム（11.8mg）の溶液をデヒドロワルファリン（ 100mg）に添加した。得られる黄色溶液を室温で18時間撹拌した後酢酸エチル（ ３×１ml）で抽出した。次いで水相を回転蒸発させて乾燥し、得られた黄色油状 物(142mg)をブチルクロリドで処理して固体化した。 ¹H NMR(CD₃OD)δ 2.33，s，CH₃; 6.71，s，C=CH; 7.20-7.45，m，5ArH; 7.40- 7.70，m，3ArH; 8.06，d，J 7.7 Hz，ArH ¹³C NMR(CD₃OD)δ 202.9，CO; 175.8，CO; 166.8，quat C; 155.2，quat C; 1 51.8，quat C; 143.0，quat C; 132.2，CH; 130.6，CH; 129.6，CH; 129.1，CH ×2; 128.5，CH×2; 126.1，CH; 124.1，CH; 123.6，quat C; 117.2，CH; 101.2 ，quat C; 29.0，CH₃ 実施例３ デヒドロワルファリンナトリウム塩（３；R₁＝フェニル、R₂＝Ｈ、R₃＝Me、R₄＝ Ｈ及びR₅＝Na）の水素化 乾燥容器中の窒素雰囲気の下で、100mlのフィッシャーポーター管に脱気した メタノール（７ml）中のデヒドロワルファリンナトリウム塩 ５mg）を溶液に添加しそして容器を60psiH₂の始発圧力に加圧した。反応を室温 で15時間撹拌した。生成物への完全な変換（100％）がTLC分析により示された。 次いで反応混合物を回転蒸発器により濃縮し、水（50ml）で希釈しそして２Ｍ塩 酸水で酸性にした。水溶液を酢酸エチル（４×25ml）で抽出し、合わせた抽出液 をブライン（１×25ml）及び水（１×25ml）で洗浄した。乾燥抽出液(MgSO₄)を 蒸発乾燥させてＲ−ワルファリンを淡黄色油状物（221mg）として得、これを静 置して固体化した(210mg、96％)。反応生成物のエナンチオマー過剰（82％ee） はHPLC分析（Daicel Chiralcel OJ，0.1％AcOH／99.9％エタノール：(Ｒ)のt₁＝ 11.58分、(Ｓ)のt₂＝20.31分）により測定した。水／アセトンからの再結晶によ りＲ−［３−（α−アセトニルベンジル）−４−ヒドロキシクマリン（Ｒ−ワル ファリン）を針状結晶として得、mp170〜171℃であった。生成物のエナンチオマ ー純度はＨＰＬＣ分析により測定して＞98％eeであった。 実施例４ デヒドロワルファリンナトリウム塩（３；R₁＝フェニル、R₂＝Ｈ、R₃＝Me、R₄＝ Ｈ及びR₅＝Na）の水素化 て使用して上述の標準条件下で水素化した。Ｓ−ワルファリンを83％eeで得た。 アセトン／水からの再結晶によりエナンチオマー過剰は98.9％に増加した。 実施例５ デヒドロワルファリンナトリウム塩（３；R₁＝フェニル、R₂＝Ｈ、R₃＝Me、R₄＝ Ｈ及びR₅＝Na）の水素化 て使用して上述の標準条件下で水素化した。Ｒ−ワルファリンを82％eeで得た。 アセトン／水からの再結晶によりエナンチオマー過剰は＞98％に増加した。 実施例６ ７−フルオロデヒドロワルファリン（３，R₁＝フェニル、R₂＝Ｈ、R₃＝Me、及び R₅＝Na、及びR₄＝Ｆ(７位)）の合成 塩化銅(Ｉ)（600mg）を無水ピリジン（60ml）中の３−(α−アセトニルベンジ ル)−７−フルオロ−４−ヒドロキシクマリン（1.60ｇ）（７−フルオロワルフ ァリン）の撹拌している溶液に添加した。溶液に連続的な空気の流れを通過させ 、そして反応混合物を撹拌しながら50〜60℃に加熱した。反応進行を薄層クロマ トグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル１：１、Rf(７−フルオロワルファリ ン)＝0.25、Rf(７−フルオロデヒドロワルファリン)＝0.2）により監視した。３ 時間後、反応を水(100ml)に注入し、酸性化（pH＝１，濃塩酸）し、塩化メチレ ン（３×50ml）中に抽出した。合わせた有機抽出液を次に重炭酸ナトリウム飽和 溶液に抽出し、相を分離した。水相を塩化メチレン（１×50ml）で洗浄し、再び 酸性化（pH＝１、濃塩酸）して沈殿物を得た。濾過して純粋な７−フルオロデヒ ドロワルファリン（983mg）を灰色がかった固体として得た。 mp 193℃（分解） 元素分析 実測値：325.0869 計算値(C₁₉H₁₄O₄F((M+H)⁺)として)：325.0876 ¹H NMR(CDCl₃)δ 1.85，s，CH₃; 5.66，s，C=CH; 6.69，d，J7.0 Hz，ArH; 7. 02，t，J7.7 Hz，ArH; 7.14，s，ArH; 7.20-7.45，m，4ArH; 7.95，t，J6.2 Hz ，ArH ¹⁹F NMR(CDCl₃)δ 104.4 実施例７ ７−フルオロデヒドロワルファリンナトリウム塩（３；R₁＝フェニル、R₂＝Ｈ、 R₃＝Me、及びR₅＝Na、及びR₄＝Ｆ）の合成 水（５ml）中の水酸化ナトリウム（19mg）の溶液を７−フルオロデヒドロワル ファリン（170mg）に添加した。得られる黄色溶液を室温で18時間撹拌した後酢 酸エチル（３×１ml）で抽出した。次いで水相を回転蒸発させて乾燥し、得られ た黄色油状物（191mg）をブチルクロリドで処理して固体化した。 ¹H NMR(CD₃OD)δ 2.07，ｓ微細に分離，CH₃: 6.44，ｓ微細に分離，C=CH; 6.7 0-6.90，m，2ArH; 7.00-7.10，m，3ArH; 7.30-7.40，m，2ArH; 7.82，m，ArH ¹⁹F NMR(CD₃OD)δ 110.9 ¹³C NMR(CD₃OD)δ 202.8，CO; 175.1，CO; 166.5，quat C; 156.3，quat C 微 細に分離; 151.4，quat C; 142.9，quat C; 130.5，CH; 129.6，CH; 129.1，CH ×2; 128.4，CH×2; 128.3，quat C: 128.2，quat C; 120.4，CH; 111.7，CH 微 細に分離; 104.0，CH 微細に分離; 100.3，quat C; 29.1，CH₃ 実施例８ デヒドロアセノクマリン（３，R₁＝4′−ニトロフェニル及びR₂＝Ｈ、R₃＝Me、R₄ ＝Ｈ及びR₅＝Na）の合成 実施例１及び５の方法を使用してデヒドロアセノクマリンから表題化 合物を収得し、収率は97％であった。 ¹H NMR(CDCl₃／d₈THF)δ 1.44，s，CH₃; 6.51，s，C=CH; 7.00-6.85，m，2ArH ; 7.06，d，J8.4 Hz，2ArH; 7.17，t，J7.7 Hz，ArH; 7.58，d，J7.7 Hz ArH; 7 .76，d，J8.1 Hz，2ArH 実施例２の方法に従い、表題化合物のナトリウム塩を得た。 ナトリウム塩：¹H NMR(CD₃OD)δ 2.22，s，CH₃；6.56，s，C=CH; 7.25-7.10， m，2ArH; 7.47，t，J8.4 Hz，ArH; 7.66，d，J8.8Hz，2ArH; 7.90，d，J8.1 Hz ，ArH; 8.12，d，J8.8 Hz，2ArH 実施例９ デヒドロクマクロール（３，R₁＝4′−クロロフェニル及びR₂＝Ｈ、R₃＝Me、R₄ ＝Ｈ及びR₅＝Na）の合成 実施例１及び５の方法を使用してヒドロクマクロールから表題化合物を収得し た。収率は49％であった。 ¹H NMR(CDCl₃)δ 1.88，s，CH₃；5.70，s，C=CH; 7.05-7.15，m，2ArH; 7.20- 7.30，m，4ArH; 7.46，t，J7.3 Hz，ArH; 7.96，d，J8.1 Hz，ArH 実施例２の方法に従い、表題化合物のナトリウム塩を得た。 ナトリウム塩：¹H NMR(CD₃OD)δ 2.17，s，CH₃; 6.53，s，C=CH; 7.05-7.15， m，4ArH; 7.40-7.60，m，3ArH; 7.91，d，J8.1Hz，ArH 効果 人間において、Ｓ−ワルファリン（１ａ）はその対掌体より抗凝血剤として５ ないし８倍も強力であり、そしてP450 CYP2C9によりほとんどすべて７−ヒドロ キシ−及び６−ヒドロキシワルファリンに代謝される。逆にＲ−ワルファリン（ １ｂ）はワルファリンアルコールに還元されることに加えて、作られる種々のヒ ドロキシル化生成物において少ない部 位選択性を示し、そしてその代謝にP450 CYP2C9は関与しない。上記のヒトチト クロームによるＳ−ワルファリン（１ａ）の生物学的に不活性なＳ−７−ヒドロ キシワルファリン代謝産物への変換は投与されたＳ−ワルファリンの量の60〜70 ％と思われる。このチトクローム経路の他の薬物による阻害はワルファリンの臨 床使用において認められる代謝性薬物相互作用の主要な原因と信じられている。 従って代謝におけるP450 CYP2C9関与の減少又は除去は改良された薬理学的プロ フィールの抗凝血剤を与えるであろう。これはクマリン環の代謝性ヒドロキシル 化部位を封鎖するか又はエナンチオマー的に純粋なＲ−ワルファリン（１ｂ）の 投与により達成されるであろう。 明らかに、上の教示に照らして本発明の多くの修正及び変更が可能である。従 って付属の請求の範囲の中で本発明は特にこの明細書に記述した内容とは別の実 施が可能であろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ， ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式２ａ又は２ｂ （式中、R₁はフェニル並びにNO₂及びハロゲンから選ばれる少なくとも１つの 基で置換されたフェニルからなる群より選ばれ、 R₂はＨであり、 R₃はC_{1 〜4}アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ、そして R₄はＨ及びハロゲンからなる群より選ばれる）の化合物又はその薬学的に許 容し得る塩の合成方法であって、 ａ）式２のラセミ体を酸化して式３ （式中R₅はＨ、CH₃、ベンジル、C_{2 〜8}アシル、Na、Li及びＫからなる群より選 ばれる）の化合物を形成させ、そして ｂ）キラルホスフィン触媒の存在下で式３の化合物を不斉的に水素化して式 ２ａ又は２ｂの化合物を形成させる 段階からなる前記方法。 ２．段階ａ）がCuCl、O₂及びピリジンの存在下で実行される請求項１に記載の方 法。 ３．段階ｂ）においてR₅がCH₃、ベンジル、C_{1 〜8}アシル、Na、Li及びＫからなる 群より選ばれる請求項１に記載の方法。 ４．段階ｂ）においてR₅がMe、Na、Li及びＫからなる群より選ばれる請求項１に 記載の方法。 ５．段階ｂ）においてR₅がNaである請求項３に記載の方法。 ６．キラルホスホラン−Rh(Ｉ)錯体が段階ｂ）におけるキラルホスフィン触媒と して使用される請求項１に記載の方法。 求項６に記載の方法。 OTfである請求項７に記載の方法。 OTfである請求項７に記載の方法。 ある請求項７に記載の方法。 ある請求項７に記載の方法。 12．段階ｂ）においてTHF、イソプロパノール、メタノール及びそれらの混合物 からなる群より選ばれる溶媒が使用される請求項１に記載の方法。 13．メタノールが段階ｂ）における溶媒として使用される請求項12に記載の方法 。 14．イソプロパノールが段階ｂ）における溶媒として使用される請求項12に記載 の方法。 15．メタノール及びイソプロパノールの混合物が段階ｂ）における溶媒として使 用される請求項12に記載の方法。 16．R₁＝フェニル、R₂＝Ｈ、R₃＝Me及びR_{4 〜5}＝Ｈである請求項１に記載の方法 。 17．R₁＝フェニル、R₂＝Ｈ、R₃＝Me、R₄＝Ｈ及びR₅＝Naである請求項１に記載の 方法。 18．R₁＝フェニル、R₂＝Ｈ、R₃＝Me、R₄＝７−Ｆ及びR₅＝Ｈである請求項１に記 載の方法。 19．R₁＝4′−ニトロフェニル、R₂＝Ｈ、R₃＝Me及びR_{4 〜5}＝Ｈである請求項１に 記載の方法。 20．R₁＝4′−クロロフェニル、R₂＝Ｈ、R₃＝Me及びR_{4 〜5}＝Ｈである請求項１に 記載の方法。