JPH11509228A - Ｄ−トレオ−メチルフェニデートの持効性剤型 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ｄ-トレオ-メチルフェニデート（ｄ-ｔｍｐ）の持効性剤型。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｄ−トレオ−メチルフェニデートの持効性剤型 発明の分野 本発明はメチルフェニデートの持効性剤型に関する。 発明の背景 メチルフェニデートは公知の医薬である。これは主として多動児（ｈｙｐｅｒ ａｃｔｉｖｅ ｃｈｉｌｄｒｅｎ）の治療に使用される。これは調節物質（ｃｏ ｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）である。 メチルフェニデートはキラル分子である。そのエナンチオマーの性質はある程 度研究されてきたが、その医薬はなおラセミ体として投与されている。一般には 、Ｄ-トレオ-メチルフェニデート（以降、Ｄ-ｔｍｐと略称する）は活性物質で ありその対掌体（ｌ-ｔｍｐ）はより速く代謝されると考えられている。 メチルフェニデートはしばしば持効性剤型として投与される。例えば、メチル フェニデートラセミ体を含む被覆錠剤はその医薬の治療有効量を維持して流れる ことを狙いとして投与される。この剤型は満足できる投与ともまた再現性のある 投与ともなっていない。 スリニファス（Srinivas）他著、ファーマシューティカル・リサーチ、第10巻 (1):第14頁(1993)には、公知のメチルフェニデート持効性剤型の別の欠点、即ち 、この医薬の血清中濃度は咀嚼によって増加することについて開示している。子 供の多くは錠剤を噛むものであり、したがって規制物質を必要以上に高投与量と して取り込みがちである。 パトリック（Ｐａｔｒｉｃ）他著、バイオファーマシューチックス・アンド・ ドラッグ・ディスポジション(Biopharmaceutics and Drug desposition)、第10 巻:第165-171頁(1989)には即放出性剤型と比較した持効性メチルフェニデート剤 型の吸着についての記載がある。子供に対するメチルフェニデートの最適投与量 は０.５〜０.７ｍｇ／ｋｇ／日であることが示唆されている。 発明の要旨 本発明は、キラル医薬の分布のモデルを提供しそれぞれのエナンチオマーおよ びその分解生成物の対象体内における濃度を時間を追って測定することは可能で あるが、これは各エナンチオマーの有効性を解明するためのモデルとしては不十 分であるという事実の認識に基づいている。初期期間経過後、持効性剤型は理想 的にはその活性物質はできるだけ均等に放出されなければならないので、ラセミ 体の投与、即ち２つの関係化合物を投与するということはエナンチオマー間の相 互作用を考慮していないことになる。本発明によれば、驚くべきことに、かなり の相互作用が存在すること、およびｄ-ｔｍｐは適切なモデル内では臨床的に有 効な投与量範囲内で比較的直線的速度論を呈し、したがって持効性剤型内に組み 込むに好適であることが見い出された。この発見の基となった実験およびデータ は下記の通りである。 発明の詳細な記載 本発明に使用されるｄ-ｔｍｐは実質的にその対掌体を含まず、即ちエナンチ オマー過剰率（ｅｅ）が少なくとも７０％以上、好ましくは９０％以上、より好 ましくは少なくとも９５％以上である。ｄ-ｔｍｐは実質的にエナンチオピュア ーであってもよい。これは何らかの適当な塩、例えば塩酸塩の形で用いてもよい 。 ｄ-ｔｍｐは、メチルフェニデートラセミ体と同様に手段、例えば持効性剤型 、例えば被覆錠剤として投与してもよい。これは、何らかの他の従来の持効性剤 型として、何らかの好適な投与経路で投与してもよい。従来の投与パラメータ、 即ち当業者にとって公知でありまたは実際に適用されている投与パラメータが採 用されてもよい。 本発明の組成物は、公知の目的、例えば思春期前の子供および成人の注意欠陥 多動障害（ａｔｔｅｎｓｉｏｎ-ｄｅｆｉｃｉｔ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（ＡＤＨＤ；この言葉はここでは注意欠陥障害をも含んで用 いられる）の治療目的で、麻酔性鎮痛薬によって治療された癌患者中の興奮薬と して投与してもよいし、またうつ病（例えばＡＩＤＳ患者）、脅迫性ショッピン グ（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｓｈｏｐｐｉｎｇ）疾患、睡眠発作および過剰睡眠 の治療用に投与してもよい。メチルフェニデートの公知の剤型とちがって、本発 明はつぎの利点のいずれか、またはすべてを有してもよい：臨床的有効投与量範 囲内での直線的速度論、規制物質との接触の減少、（食欲不振、不眠症、腹痛お よび頭痛を含む）副反応の減少、低い乱用可能性、低いＣ_max、咀嚼された場合 でさえも少ない活性物質濃度、低い患者間のばらつき、ｌ-ｔｍｐまたは他の医 薬との低い相互作用、および食事をした場合と絶食した場合の対象間のばらつき の減少。 剤型の性質を制御することによって、インビトロでの溶解を制御することが可 能であり、それによりメチルフェニデート塩酸塩の場合に米国国民医薬品集（Ｎ Ｆ）の医薬放出プロフィールに適合またはそれを越えるようにすることが可能で ある。更に、健康な対象に投与される場合に、血清中のｄ-ｔｍｐの量を少なく とも８時間、例えば８〜１６時間、８〜１２時間または８〜１０時間にわたって 少なくともＣ_maxの５０％にすることができる。このように、例えば、放出期間 はより短い方が好ましく、あるいは血清中の濃度がＣ_maxに対するある異なる大 きさ以下に低下する前には異なる期間が好ましいかもしれない。 血清中の濃度は、朝に投与した後、日中は高い濃度を、夜には減少して睡眠パ ターンに悪影響を及ぼさないように制御してもよい。血清中の濃度は８時間後少 なくともＣ_maxの５０％であり、１２〜１６時間後Ｃ_maxの２５％より低いのが好 ましい。 本発明の剤型は錠剤、カプセルまたは懸濁液のような単位投与形態であっても よい。持効性剤型は、マトリックス、被覆体、貯蔵所（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）、 浸透圧、イオン交換または密度変換の形であってもよい。持効性剤型は、投与後 溶解するかまたは徐々に崩壊する可溶性ポリマー被覆を含んでもよい。これに代 わるものとして、例えばポリマーによる不溶性被覆であってもよく、有効成分が これを通って例えば貯蔵所から透過したり、例えば多孔質のマトリックスを通っ て拡散したり、または浸透圧変換を受けてもよい。持効性剤型の更に別のものと しては、密度変換、例えば投与の際に剤型が微粒子からゲルに変化して有効成分 が拡散または通り抜けてくるものが含まれる。イオン性樹脂も使用することがで き、活性成分はイオン交換によって放出されて、その場合放出速度は医薬をカチ オン形またはアニオン形として使用することにより制御することができる。 本発明では、咀嚼抵抗性のある、例えば１個ずつ被覆され咀嚼されても活性成 分をすぐには放出しないような、またはその堅さのために噛む気が起こらないよ うな微細粒子である剤型を利用するのが好ましい。種々の効果はｄ-ｔｍｐを使 用するものであってもよいしおよび／またはそれをｌ-ｔｍｐを含まないで使用 することによるものでもよい。Ｄ-トレオ-メチルフェニデートとラセミ体の比較薬力学 研究方法は、アオヤマ他著、ジャーナル・オブ・ファーマコバイオ−ダイナミ ックス（J．Pharmacobio-Dyn.）、第13巻:第647-652頁(1990)に記載された方法 に基づいている。オスのウィスター・ラットにメチルフェニデート塩酸塩または そのd-異性体を ラセミ体：１.５、３、４.５または６ｍｇ主薬（ｂａｓｅ）／ｋｇ体重 ｄ-異性体：０.７５、１.５、２.２５または３ｍｇ主薬／ｋｇ体重 の名目濃度で投与した。 血液試料は投与前と投与後７分、１５分、３０分、４５分、１時間、１.５時 間、２時間、３時間、４.５時間、６時間、８時間の時点で採取した。 結果を添付の図に示した。図１は、種々の濃度のｄ-ｔｍｐを投与した時の血 清中のｄ-ｔｍｐ濃度を時間に対してプロットしたＡＵＣ値（曲線の下の面積） を、ｄ-ｔｍｐを投与した場合とメチルフェニデートを投与した場合（どちらの 場合も含まれるｄ-ｔｍｐの量は同じ）を比較したものである。どちらの曲線も 跳躍点が明瞭に存在する非直線的速度論を示している。投与量が増すにつれて、 吸収量（即ちＡＵＣ）は、吸収量が劇的に増加する跳躍点までは直線的に増加す る。この点は、ラセミ体を投与した場合は臨床関連範囲（ヒトの場合１６〜１４ ０ｍｇ・ｈ／ｍｌ）内で生じるが、驚くべきことにｄ-ｔｍｐを投与した場合はこ の範囲の外にある。 これは、医薬をより多く投与することになる従来のラセミ体投与の場合は満足 に制御ができないことを意味している。不必要に多くの投与量となる可能性があ る。 ｄ-ｔｍｐを投与する場合は、血清中のｄ-ｔｍｐＡＵＣ値（下側の曲線）が比 較的直線的である領域が臨床関連範囲内にあるという驚くべき望ましい効果があ る。跳躍点は臨床関連範囲外にあり、したがって循環系へ出入りする流量（ｆｌ ｕｘ）はより制御可能である。このためｄ-ｔｍｐは持効性剤型中に組み込むの は好適である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＢ， ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ギルバート，ジュリアン・クライブ イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ サイエンス・リミテッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ｄ-トレオ-メチルフェニデート（ｄ-ｔｍｐ）の持効性剤型。 ２．溶解性が遅いことにより、メチルフェニデート塩酸塩のＮＦ医薬放出プロフ ィルに適合するまたは越える請求項１記載の剤型。 ３．単位投与量当たり２０ｍｇ未満のｄ-ｔｍｐを含む請求項１または２に記載 の剤型。 ４．単位投与量当たり１５ｍｇ未満のｄ-ｔｍｐを含む請求項３記載の剤型。 ５．可溶性、崩壊性またはその他の様式に変性されたコーティングを含み、使用 時にｄ-ｔｍｐが透過するコーティングを有するものから選ばれる請求項１〜４ のいずれかに記載の剤型。 ６．ｄ-ｔｍｐが微粉化されている請求項１〜５のいずれかに記載の剤型。 ７．健康な対象（の試料）に投与されたときに、少なくとも８時間の期間にわた って血清中濃度が少なくとも５０％Ｃ_maxを示す請求項１〜６のいずれかに記載 の剤型。 ８．期間が８〜１２時間である請求項７記載の剤型。 ９．１２〜１６時間後の血清中濃度が２５％Ｃ_max未満である請求項８または９ 記載の剤型。 １０．健康対象への投与に際して、少なくとも２ｍｇの投与で２〜２０ｎｇ／ｍ ｌのＣ_maxを示す請求項１〜９のいずれかに記載の剤型。 １１．咀嚼によって実質的にＣ_maxが影響を受けない請求項７〜１０のいずれか に記載の剤型。 １２．少なくとも８時間の間は最大濃度の少なくとも５０％の血清中濃度を維持 するに十分な量のｄ-ｔｍｐを含む持効性剤型を対象に投与することを含む、メ チルフェニデートを用いて治療することができる疾患を有する対象を治療する方 法。 １３．少なくとも初期投与量が１日当たりｄ-ｔｍｐとして１５ｍｇ未満である 請求項１２記載の方法。 １４．対象が成人であり、疾患が脅迫性ショッピング（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｓｈｏｐｐｉｎｇ）疾患、睡眠発作、または過剰睡眠である請求項１２または１ ３記載の方法。 １５．疾患が注意欠陥多動障害である請求項１２または１３記載の方法。 １６．量が１ｍｇ／ｋｇ／日未満である請求項１２記載の方法。 １７．量が０.５ｍｇ／ｋｇ／日未満である請求項１２記載の方法。