JPH11511436A

JPH11511436A - 化学化合物、それらの調製及び使用

Info

Publication number: JPH11511436A
Application number: JP7508922A
Authority: JP
Inventors: ラウ，イェスペル; ヤコブストライクヌーツェン，ラース
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1993-09-17
Filing date: 1994-09-15
Publication date: 1999-10-05
Also published as: IL110992A0; NZ273284A; EP0719275A1; AU7651994A; NO961071L; FI961219L; FI961219A7; CA2171940A1; FI961219A0; AU678053B2; NO961071D0; US5589467A; WO1995007921A1

Abstract

(57)【要約】Ｘがハロゲン、アミノ、ペルハロメチル、シアノ、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ又はＣ_1-6−アルキルアミノであり、Ａがメチル、ハロメチル、シアノメチル、アミノメチル、ビニル、メチルチオメチル又はメトキシメチルであり，Ｒ¹が、任意に置換されたＮ結合されたヘテロ環式化合物から選択されている、

Description

【発明の詳細な説明】化学化合物、それらの調製及び使用本発明は、２及び５′の位置でさらに置換されている治療活性あるＮ置換された５′−デオキシアデノシン誘導体、及びその医薬として許容され得る付加塩、及びその医薬組成物、ならびに記述されている化合物及び組成物の使用方法に関する。発明の背景アデノシンは、人間の疾患の治療において多大な潜在能力を有するアデノシン受容体での一定範囲のアゴニストを誘導する天然のプリンヌクレオシドである。 (Life Science，1991，49，1435〜1453 ; Journal of Medicinal Chemistry(医薬化学ジャーナル)、1992，35， 407〜422，Annual Reports in Medicinal Chem istry（医薬化学手段）、1993，28， 295〜304)。アデノシンは、特に、化合物が内因性神経保護物質として作用すると思われる神経ストレス状態の下で(Progress in Neurobiology（神経生物学の進歩）、198 8，31，85〜108，Trends in Pharmacological Sciences(薬理学傾向)、1992，11 ， 439〜445)哺乳動物中枢神経系(CNS)に多くの有意な効果を有することが実証されてきている（Annual Reports in Medicinal Chemistry，1988，23， 39〜48 ；神経系内のアデノシン、T．W．Stone，Ed．Academic Press Ltd.，ロンドン、 1991）。例えば、アデノシンの濃度は、てんかん発作又は神経虚血／酸素欠乏症の後に或る種の脳領域において大幅に上昇することが立証されてきた(Brain Res earch（脳研究）、1990，516，248，256)。ここ数年来、細胞外アデノシンレベルを増大させる中枢に作用するアデノシン受容体アゴニスト又は化合物が、いわゆるニューロモジュレータ活性を示し得るということが立証されてきた(Trends in Neurosciences，1984，164〜168)。かかる物質は、特に虚血条件下でCNS(Nature，1985，316， 148〜150)内での興奮性アミノ酸グルタミン酸（グルタメート）の放出に特定の阻害効果を伴って、中枢神経系の領域における神経伝達物質の放出に影響を与える(Annual Review of Neuroscience(神経学年次評論)、1985，8，103〜124 ; Trends in Neuroscience s，1984，164〜168)，(Journal of Neurochemistry，1992，58，1683〜1690)。けいれん性疾患の治療(European Journal of Pharmacology（欧州薬理学ジャーナル）、1991，195，261〜265 ; Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(薬理学、実験治療ジャーナル)、1982，220， 70〜76，European Journal of Pharmacology，1993，242，221〜228)，脳酸素欠乏症／虚血条件下の神経退化現象の防止（Neuroscience Letters，1987，83， 287〜293 ; Stroke ，1988，19，1133〜1139，Neuroscience，1989，30， 451〜462 ; Pharmacology of Cerebral Ischaemia（脳虚血の薬理学、1990，（Kriegelstein，J．及びObe rpichler，H.，Eds.，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH ; Stnttgar t，1990，p439〜448 ; Trends in Pharma cological Science 1992，11，439〜4 45)又は疼痛治療におけるプリント作用物質の使用(European Journal of Pharma cology，1989，162，365〜369 ; Neuroscience Letters，1991，121，267〜270) などを含め、このアデノシン受容体に媒介されるニューロモジュレータ活性が明らかな治療的恩恵をもつものであるとして当業者により受入れられているCNS の疾病がいくつか存在する。アデノシン受容体は、プリン受容体として知られているプリンヌクレオチド及びヌクレオシド受容体のグループのサブクラス（Ｐ₁）を表わす。このサブクラスは、さらに、Ａ₁，Ａ₂及びＡ₃として知られるようになった全く異なる受容体タイプに分類された。これらの部位における選択的リガンドを同定しようとして広範な研究が行なわれてきた。Ａ₁，Ａ₂及びＡ₃アデノシン受容体について選択的リガンドが存在しており、さまざまな基準リガンドの構造と活性の関係が再検討されてきた（Comprehensive Medicinal Chemistry(総合医薬化学 )、第３巻(Hansch C.，Sammes，P．G 及びTaylor，J．B．Eds.，Pergamon Press PLC : 1990， p601〜642，Journal of Medicinal Chemistry，1994，37，636〜 646)。既知のアデノシン受容体アゴニストの中でも、Ａ₂受容体よりもＡ₁受容体に対して最も選択的であるのは、例えばＮ−シクロペンチルアデノシン(CPA)及びＮ−シクロヘキシルアデノシン(CHA)（Journal of Medicinal Chemistry，198 5，28，1383〜1384）又は２−クロロ−Ｎ−シクロペンチルアデノシン（CCPA）( Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol．1988，337，687〜689)といった、アミノ官能基上のシクロアルキル基とアデニン核が置換されている例である。サブタイプＡ_2a，Ａ_2b（高及び低親和力をもつ）、Ａ₃及びＡ₄へのアデノシン受容体のさらなる細分化について、証拠が存在する。これらのサブタイプの最近の地位について再検討がなされてきた(Drug Development Research(薬物開発研究)、1993，28， 207〜213 : Trends in Pharmacological Sciences 1993，290 〜291 ; Pharmacological Reviews，1994，46，143〜156)。Ａ₃受容体(USA国立科学アカデミー議事録、1992，89，7432〜7436 : Trends in Pharmacological S ciences 1994，15， 298〜306)は、基準リガンドの心臓血管効果のいくつかの原因であると思われる（British Journol of Pharmacology，1993，109，３〜５）。文献中ではＮ−ヘテロアリルアルキルで置換されたＡ₁選択性アデノシン類似体のさまざまな例が報告されている。これらのいくつかはN6−置換型アデノシン誘導体と名付けられているが、これは、アデノシンの６−アミノ位置で置換された化合物がＮ−置換型アデノシン誘導体と呼ばれるACS 承認済みの命名法と同等であることに留意されたい。６−アミノ置換基に直接結合されたヘテロ原子イオウ、酸素又は窒素を伴うアデノシンの誘導体は、化学文献中で一般的でないが、既知のケースについて、以下で要約する。プリン２−位置に水素をもつ誘導体としては、Ｎ−アミノアデノシン、Ｎ〔（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ〕アデノシン、Ｎ−ヒドロキシアデノシン、Ｎ−メトキシアデノシン及びＮ−ベンジルオキシアデノシン（Journal of Medic inal Chemistry，1985，28，1636〜1643）；Ｎ−エトキシアデノシン（Chemical and Pharmaceutical Bulletin，1973，21，1676〜1682；同上、1973，21，1835 〜1838）：Ｎ−（メチルアミノ）アデノシン及びＮ−〔（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ− メチル）−アミノ〕アデノシン(Journal of Medicinal Chemistry，1968，11， 521〜523)がある。リボース半分上にさらなる置換を全くもたない一範囲の化合物がNovo Nordiskによって公表されている（Bioorganic and Medicinal Chemist ry Letters（生物有機及び医薬化学通信）、1993，3，2661〜2666）。付加的なプリン２−置換基を含み６−アミノ置換基に結合された酸素又は窒素原子を伴うアデノシン誘導体の例は、２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシアデノシン（ Journal of Medicinal Chemistry，1972，15， 387〜390）；２−アミノ−Ｎ− アミノアデノシン（Chemical and Pharmaceutical Bulletin，1969，17，2373〜 2376）；２−アミノ−Ｎ−メトキシアデノシン(Chemical and Pharmacentical B ulletin，1975，23， 464〜466)；２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシアデノシン（Journal of Medicinal Chemistry，1991，34，2226〜2230）、２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシアデノシン及び２−フルオロ−Ｎ−アミノアデノシン（Jo urnal of Medicinal Chemistry，1970，13，427，430）及び２−フルオロ−Ｎ− メトキシアデノシン(Journal of Medicinal Chemistry，1971，14， 816〜819) である。これらの論文には、無傷のリボース半分を伴う化合物が関与している。上述の科学論文においては、関連する化合物が中枢神経系に対して及ぼす何らかの薬理学的効果についてはいかなる言及もなされていない。同様に、アデノシン内のリボース半分が化学的に修正されているアデノシン受容体アゴニストとして設計された化合物はきわめてわずかな例しかなく、既知のものの多くは、アデノシン受容体に対し低い親和力しかもたない(Journal of Me dicinal Chemistry，1986，29， 346〜353)。しかしながら、３′−及び５′− 位置におけるわずかな修正は許容されるように思われ、なかでも５′−クロロ− ５′−デオキシアデノシンは特に優れた受容体親和力を示す（Journal of Medic inal Chemistry，1989，32，８〜11）。その他の科学論文は同様に、アデノシン誘導体の５′−修正についても記述している（Journal of Medicinal Chemistry ，1986，29，1683〜1689）。欧州特許公報第 181,128号及び 181,129号は、それぞれ望ましい抗炎症性、鎮痛性、ならびにCNS 及び抗高血圧特性をもつものとして主張されている５′−水素、５′−ハロゲン及び５′−メチルチオを含有する５′−デオキシアデノシン誘導体を開示している。欧州特許公報第 232,813号は、同じく望ましいCNS 及び抗高血圧特性をもつものとして主張されている広範囲の５′−修正された化合物を含むＮ置換型アデノシンを開示している。PCT 国際公開WO94/024 97は、リボース半分の５′−位置での置換の可能性が存在するアデノシンのいくつかのスルホン炭化水素誘導体を開示している。PCT 国際公開WO88/03147では、アデノシンＡ₂受容体に対する選択性をもつ５′置換されたアデノシン誘導体が開示されている。米国特許第 4,952,194号では、５′，Ｎ−置換されたアデノシン誘導を調製するための方法が開示されている。英国特許第 1,101,108号は、心臓血管活性を有する５′，Ｎ−ジ置換型アデノシン類似体を開示している。米国特許第 3,910,8 85号は、４′−アルコキシ及び４′−ハロアルコキシヌクレオシドを開示している。PCT 公報WO94/06348は、アデノシンと形式的に同配体でありかつ糖５′−位置で置換体で修正されている一定数のピロロ〔３，４−ジピリミジン構造を開示している。米国特許第 5,308,837号は、免疫抑制薬としての５′−アミン置換型アデノシン類似体の使用を網羅している。米国特許第 3,819,613号では、６アミノ官能基上のヒドラゾン誘導体を伴う置換型アデノシン類似体が低血圧剤として開示されている。英国特許第 1,351,501 号では、６−アミノ官能基に結合された−NH−Ｒ₂基をもつアデノシン及び２− アミノアデノシン誘導体が、冠状動脈拡張薬及び血小板凝集阻害物質として開示されている。欧州特許第 152,944号においては、抗アレルギー作用物質としての活性をもつ一連の２−，６−，８−置換型アデノシン誘導体が記述されている。欧州特許第 253,962号では、６−アミノ官能基に結合されたアルキル、シクロアルキル又はアラルキル基を有するアデノシン及び２−ハロアデノシン類似体が、抗痴呆剤としての活性をもつものとして記述されている。欧州特許公報第 402,752号では、６−アミノ基に付着された置換型ヘテロ芳香族１−ピロリル半分を有する、２−位置で未置換のアデノシンの誘導体が記述されている。PCT 公報国際公開WO91/04032号では、アデノシンの細胞外濃度を増大させることにより神経退化性疾患における神経組織の損傷を防ぐ方法について記述されている。中枢的に作用する神経保護剤であるものとして主張されている。AICAリボシドのプロドラッグエステルの例が示されている。PCT 公報WO92/02214では、末梢及びCNS 虚血において有利な効果があると主張されている、細胞外アデノシンレベルを増大させるAICAリボシドの類似体について記述されている。PCT 公報WO90/05526では、心臓及び脳の虚血性疾患の治療について記述されている。欧州公報第 423,777号では、Ｎ（６）（置換型アミノアルキル）アデノシン誘導体を用いて胃腸運動性障害を治療する方法が開示されている。欧州公報第 490,818号は、神経退化性疾患を含む一定範囲の病気のための２′−Ｏ−メチルアデノシン誘導体の新たな使用について記述している。本発明は、アデノシンA1受容体に対しインビトロで潜在的結合を示し、同様にＡ₂受容体サブタイプに対するものよりもインビトロでＡ₁受容体についての選択性を示す、修正されたリボース半分を有する新しいアデノシン類似体に関する。さらに本発明において含まれる化合物は、特に６−アミノ基又はプリン２−位置で置換されていないアデノシン類似体に比べたとき比較的高い親油性をもつ。この後者の特性のためこれらの化合物は、血液脳関門を横切っての通過に適したものとなっている。化合物は同様に、血液関門を横切ってのCNS 内へのヌクレオシド特異的活性輸送のための基質でもある。これらの有用な特性は、これらの化合物が人間における本発明内で言及されているCNS 疾患ならびに心臓虚血といった心臓血管障害の治療のための薬物候補であるという概念を裏づけている。本発明の化合物は、次式Ｉ：｛式中、Ｘは、ハロゲン、アミノ、ペルハロメチル、シアノ、Ｃ₁−₆アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ又はＣ_1-6−アルキルアミノであり；Ａはメチル、ハロメチル、シアノメチル、アミノメチル、ビニル、メチルチオメチル又はメトキシメチルであり；Ｒ¹は次の基（ａ）：（式中、Ｑは窒素又は炭素であり、ｎは１〜３でありそして、基（ａ）は任意に１つ又は２つのＣ_1-6−アルキル基、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-8−アルキニル、フェノキシ、フェニルスルホニル、フェルスルフィニル、フェニルチオ、ヒドロキシ、フェニル、Ｃ_1-6−アルコキシ又はＣ_1-6−アルコキシ−Ｃ_1-6−アルキル、フェニルチオアルキルで置換されていてもよい）又は次の基（ｂ）：（式中、ＹはＯ，Ｓ又はNZ（ここで、Ｚは、Ｈ，Ｃ_1-6−アルキル又はフェニルである）であり、そして基（ｂ）は任意にＣ_1-6−アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル、フェノキシ、フェニル、Ｃ_1-6−アルコキシ又はＣ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6−アルキルにより置換されていてもよい）から成る基から選ばれるか、又はＲ¹は−NR²R³又はYR⁴であり、ここでＹは酸素又はイオウであり；Ｒ²はＣ_1-6−アルキルであり；Ｒ³はフェニル又はフェノキシにより置換されていてもよいフェニル又はＣ₁− Ｃ₆アルキルであり；Ｒ⁴はフェニル又はフェノキシにより置換されていてもよいＣ₁−₆−アルキル又はＣ_3-8シクロアルキルである｝で表わされるプリン誘導体又はその医薬として許容され得る塩である。いくつかの例においては、Ｒ¹基は、分子中にすでに存在する非対称中心に加えて単数又は複数の非対称炭素原子を含み得る。それがあてはまる例においては、本発明は結果として得られる全てのジアステレオ異性体及びその混合物を内含する。生理学的に受容可能である構造式（Ｉ）の化合物のさまざまな塩を調製することが可能である。これらには、例えば、無機又は有機酸から誘導される付加塩、例えば、酢酸塩、フマル酢酸、グルタル酸塩、グルタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、酒石酸塩及びパラトルエンスルホン酸塩が含まれる。いくつかのケースにおいては、遊離ヌクレオシド又は酸性付加塩のいずれかの溶媒和物を分離することができ、これらの溶媒和物は例えば水和物又はアルコラートでありうる。アデノシン受容体アゴニストとして作用する構造式（Ｉ）の化合物は、人間における例えば不安、神経虚血／酸素欠乏、けいれん性疾患（てんかん）及び神経退化（パーキンソン病を含む）といった中枢神経系条件の治療において有用である。これには、例えば外傷性頭部損傷、心動停止及び卒中の間に脳への血流が中断される障害の治療が含まれる。さらに構造式（Ｉ）の化合物は、鎮痛剤として、無血漿脂肪酸(FFA)レベルの低下の際に、又は心臓血管作用物質として、例えば心筋虚血の治療用に有効である。本発明に従った化合物は、以下のようにして調製される：一般的方法Ａ：一般構造式（Ｖ）の化合物は、Ｂを水素、ハロゲン、偽似ハロゲン、アルコキシ又はチオアルコキシ基としＲ⁶及びＲ⁷を水素又はヒドロキシ保護基例えばベンゾイル、ｐ−トルイル、低級アルカノイル、アルキル化シリル基とし又代替的には２つのＲ⁶が一緒にＲ⁷を上述の通りのものとして１−メチルエチリデンを表わすものとして一般式（VIII）の物質（一般的方法Ｂに従って調製されるもの）を、Ｘ及びＬが各々ハロゲン、アルコキシ又はチオアルコキシ基又は（保護された）アミノ基を表わすものとしたプリン誘導体（II）と反応させ、反応生成物（II I）を単独で又は対応するα−アノマーと共に得ることによって、調製することきができる。化合物（III）中のＬを一般構造式（VI）のアルキル化アミン、アルキル化ヒドロキシアミン又は機能化されたヒドラジンと置換すると、化合物（ IV）が得られることになる。化合物（III）の対応するα−アノマーを類似の方法で反応させることができる。Ｒ⁶基の性質に応じて、構造式IVの化合物の保護解除を既知の技術に従って（Greene，T．W.，有機合成における保護基第２版、1 991）行ない、Ａがメチル、クロロメチル、フルオロメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルという構造式Ｉの化合物である構造式Ｖの化合物が得られる。一般的方法Ｂ：Ｂ．Ｒ⁶及びＲ⁷が一般的方法Ａで定義されたものとして構造式（VIII）の化合物は、Ｒ⁶及びＲ⁷が構造式（Ｉ）に定義づけされる通りとしＲ⁵がヒドロキシ基又はハロゲン又はハロゲン化スルホン酸塩といった適切な脱離基である化合物（ VII）から調製することができる。Ｒ⁵がヒドロキシ基を表わす場合、これを、アルキル化剤を用いて直接アルコキシ基にアルキル化させることができ、又、適切なハロゲン化試薬を用いてハロゲン化させて化合物（VIII）を得ることもできる。代替的には、Ｒ⁵が脱離基を表わす化合物（VII）を、アルコキシド、チオアルコキシド又はハロゲン化物（偽似ハロゲン化物を含む）といった求核原子を含む求核試験薬と反応させることによって、Ｂ基を導入することが可能である。Ｂが水素を表わす場合、これは、Ｒ⁵がヒドロキシル又は適切な脱離基を表わす化合物（VII）を還元試薬を用いて還元することによって導入することができる。保護基Ｒ⁶及びＲ⁷は記述されている通りに（Greene，T. W．有機合成における保護基、第２版、1991）除去できる。一般的方法Ｃ：Ｂ．Ｘ及びＲ¹が一般的方法Ａにある通りのものとして構造式（Ｖ）の化合物を、Ｒ⁶が構造式（VIII）にある通りとしＲ⁵がヒドロキシ基か又はハロゲン又はハロゲン化スルホン酸塩といった適切な脱離基を表わす化合物（IX）から調製することができる。Ｒ⁵がヒドロキシ基を表わす場合、これを、アルキル化剤を用いて直接アルコキシ基にアルキル化させることができ、又、適切なハロゲン化試薬を用いてハロゲン化させて化合物（Ｘ）を得ることもできる。代替的には、Ｒ⁵ が脱離基を表わす化合物（IX）を、アルコキシド、チオアルコキシド又はハロゲン化物（偽似ハロゲン化物を含むといった求核原子を含む求核試薬を反応させることによって、Ｂ基を導入することが可能である。Ｂが水素を表わす場合、これは、Ｒ⁵がヒドロキシル又は適切な脱離剤を表わす化合物（IX）を還元試薬を用いて還元させることによって導入することができる。構造式（Ｘ）の保護基Ｒ⁶は既知の技術（Greene，T．W．有機合成における保護基、第２版、1991）に記述されている通りに除去で、Ａがメチル、クロロメチル、フルオロメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルチオメチル又はメである構造式Ｖの化合物が得られる。インビトロでのアデノシン受容体結合を評価するための方法について再検討が行なわれてきた〔アデノシン受容体、Cooper，D．M．F.及びLondus．C.，Eds.， Alan R．Liss Inc：ニューヨーク、1988，43〜62〕。立証済みの動物モデルにおけるこれらの化合物の評価は、本発明に従った化合物が望ましい中枢神経系特性を有することを示していた。例えは、これらの化合物は、抗けいれん剤として作用し、疼痛のある動物モデルにおいて有効であり、脳虚血シミュレーションを受けた実験動物において脳保護効果を示す。さらに、化合物は脳水腫及び外傷性頭部損傷の場合の神経保護剤としての効力も有する可能性がある。アデノシンＡ₁及びＡ₂受容体に対するインビトロ結合の評価本発明の中で記述されている新規な化合物のアデノシンＡ₁受容体に対する親和力は、基本的に、放射リガンドとして〔³Ｈ〕−Ｒ−PIA を用いて文献中に記述されている通りに決定された(Naunyn-Schmiedeberg のArchives of pharmacol ogy（薬理学古文書），1980，313，179〜187)。Ａ₂受容体に対する親和力は、放射リガンド〔³Ｈ〕−CGS 21680 を用いて測定し(European Journal of Pharmaco logy，1989，168，243〜246)、代表的化合物についての値を下表で示している。基準 CPA〔Ｎ−（シクロペンチル）アデノシン〕及びＲ−PIA〔（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニル−２−プロピル）アデノシン〕）について得られたインビトロ受容体結合値も、比較を目的として内含されている。共に化合物の上述のインビトロ検査のための複数の方法及びインビトロでのDMCM誘発された発作のために使用された方法は、European Journal of Pharmacology，1993，224, 221〜228 の中で要約されている。本発明の中で開示されている選択された化合物を試験することによって得られた結果は、表１に示されている。通常の補助薬、担体又は希釈剤を伴い、そして望ましい場合にはその医薬として許容し得る酸性付加塩の形での本発明の化合物は、医薬組成物及びその単位用量の形に置くことができ、このような形で全て経口使用向けの充てんカプセルの錠剤といった固体又は溶液、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤といった液体又はこの液体が充てんされたカプセルとして、直腸投与向けの坐薬の形で、又は（皮下投与及び注入を含む）非経口使用向けの無菌の注入溶液の形で、利用することができる。かかる医薬組成物及びその単位剤形は、付加的な有効化合物又は成分を伴って又は伴わないい通常の割合で通常の成分を含んでいてよく、かかる単位剤形は、意図されている利用すべき日々の用量範囲と釣り合った適当なあらゆる有効量のアデノシン受容体アゴニストを含むことができる。かくして１個あたり10ミリグラム又はさらに広範には10〜100 ミリグラムの有効成分を含む錠剤が、適切な代表的単位剤形である。従って、本発明の化合物は、従来のガレン製薬方法に従った、例えば人間を含む哺乳動物への経口及び非経口投与用といった薬学製剤の処方のために使用できる。通常の賦形剤は、活性化合物と有害に反応しない非経口又は腸内での施用に適した薬学的に受容できる有機又は無機担体物質である。このような担体の例としては、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシル化ひまし油、ゼラチン、ラクトースアミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンがある。医薬製剤は、滅菌でき、望まれる場合には、活性化合物と有害に反応しない補助剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液及び／又は着色物質などと混合させることもできる。非経口投与のために特に適しているのは、注入可能な溶液又は懸濁液、好ましくは、ポリヒドロキシル化されたひまし油の中に溶解した活性化合物を伴う水溶液である。アンプルが、便利な単位剤形である。好ましくはラクトース及び／又はトウモロコシでんぷん及び／又はジャガイモでんぷんである炭水化物担体及び／又はタルク又は結合剤などを有する錠剤、糖衣錠又はカプセル剤が、経口投与に特に適している。甘味を付けたビヒクルを利用できる場合には、シロップ、エリキシルなどが使用できる。一般に、本発明の化合物は、単位用量あたり薬学的に受容可能な担体内に0.05 〜100mg を含む単位形態で調剤される。本発明に従った化合物の用量は、薬物として人間などの患者に投与される場合１日あたり 0.1〜300mg 、好ましくは10〜100mg である。従来の錠剤製造技術で調製できる標準的錠剤には、以下のものが含まれる：活性化合物： 5.0mg Lactosum 67.0mg Ph．Eur． Avical（商標） 31.4mg Amberlite（商標）IRP88 1.0mg Magnesil stearas 0.25mg Ph．Eur．疼痛又はけいれん性障害及び酸素欠乏／虚血条件下での神経退化現象の予防に対する活性のため、本発明の化合物は、そのアゴニスト活性にとっての有効量で投与した場合、哺乳動物における関連する症状の治療においてきわめて有用である。従って本発明の化合物は、対象例えばアデノシン受容体アゴニストを必要とするヒトを含めた動物生体に対して、望ましくはその薬学的に受容できる酸性付加塩（例えばあらゆる場合において例えば酸と共に溶液状態の遊離塩基を乾燥するまで蒸発させるといった通常の又は従来の要領で調製された臭化水素酸塩、塩酸塩又は硫酸塩）の形で、特に好ましくは薬学組成物の形での薬学的に受容可能な担体又は希釈剤と、通常通り、競合的に、同時に又は一緒に、経口、直腸又は非経口（皮下を含む）のいずれかの経路で、アデノシン受容体アゴニストの有効量で、そしてあらゆる場合において、そのアデノシン受容体アゴニスト活性を理由とする酸素欠乏症、外傷性損傷、虚血、片頭痛又はその他の疼痛症状、てんかん又は神経退化疾患の治療にとって有効な量で投与することができる。適切な用量範囲は、通常そうであるように正確な投与様式、投与形態、投与が向けられる適応症、関与する対象、及び関与する対象の体重、及び担当医又は担当獣医の選択と経験に応じて、一日に１〜200 ミリグラム、10〜100 ミリグラム、特に30〜 70ミリグラムである。構造式（Ｉ）の化合物の調製について以下の例でさらに詳述する。以下では、TLC は薄層クロマトグラフィー、THF はテトロヒドロフラン、TFA はトリフルオロ酢酸そしてｍ．ｐ．は融点を意味する。融点が示されている場合、それらは未補正である。化合物の構造はNMR スペクトル（そこから代表的ピークが引用されている）の割当てによって及び該当する場合には微量分析によって確認される。出発材料として使用される化合物は、それ自体既知の方法によって調製できる既知の単数又は複数の化合物である。逆相Ｃ18カラム(250×４mm，５ μｍ，100 Å；溶離剤流速35℃で１mL／分)へとWaters 490多重波長検出器へのシステムモジュールを介してインターフェイスされたMerck allica gel 60 上で、カラムクロマトグラフィを行なった。保持時間は分単位で示されている。例１２，５′−ジクロロ−５′−デオキシ−Ｎ−（１−ピペリジル）アデノシン表題化合物を、一般的方法Ｃに従って調製した。２，５′−ジクロロ−５′−デオキシ−２′，３′−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−アデノシン２−クロロ−２′，３′−Ｏ −（１−メチルエチリデン）−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシン〔２−クロロ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシンの保護により調製されたもの（Knutse n，L．J. S.，Lau．J.，Sheardown，M．J.，Thomsen．C．; Bioorganic and Med icinal Chemistry Letters，1993，３，2661〜2666）〕（0.28ｇ，0.47mmol）、トリフェニルホスフィン（0.31ｇ，1.18mmol）及びテトラクロロメタン（0.18ｇ，1.18mmol）を48時間、20℃で乾燥ジメチルホルムアミド（10ml）の中で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮させ、粗製生成物を、ジクロロメタンと10％のエタノール中アンモニア（95：５）で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、フォームとして２，５′−ジクロロ−５′−デオキシ−２′，３′−Ｏ− （１−メチルエチリデン）−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシン（0.10ｇ，48 ％）を得た。¹Ｈ−NMR（400MHz， DMSO−ｄ₆）δ1.34（3H，ｓ，−CH₃），1.36 （2H，ｍ、ピペリジンＣ−Ｈ），1.62（4H，ｍ、ピペリジンＣ−Ｈ），2.82（4H ，br、ピペリジンＣ−Ｈ），3.78，3.88（2H，ABX，Ｈ−５′_a、及びＨ−５′_b ），4.35（1H，ddd，Ｈ−４′），5.02（1H，dd，Ｈ−３′），5.39（1H，dd，Ｈ−２′），6.20（1H，ｄ，Ｈ−１′），8.36（1H，ｓ，Ｈ−８）。HPLC保持時間 21.45分（30分にわたるグラジエント溶離；水中 TFA 0.1％／アセトニトリル 20〜80％）。エタノール（５ml）と硫酸（0.2Ｍ，５ml）の混合物の中に化合物を溶解させ室温で72時間混合物を撹拌することにより、２，５′−ジクロロ−５′−デオキシ−２′，３′−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシン（0.11ｇ，0.25mmol）の保護解除を行なった。反応混合物を重炭酸ナトリウム水で中和させ、ジクロロメタン（３×50ml）で抽出した。有機相を乾燥させ（MgSO₄）、真空下で蒸発させた。生成物を、ジクロロメタンと10％のエタノール中アンモニア溶液（９：１）の混合物で溶離させるシリカゲル上の閃光クロマトグラフィにより精製し、フォームとして表題の２，５′−ジクロロ−５′− デオキシ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシン（0.1ｇ，99％）を得た。¹Ｈ− NMR（400MHz， DMSO−ｄ₆）δ1.35（2H，br、ピペリジンＣ−Ｈ），1.62（4H，b r、ピペリジンＣ−Ｈ），2.80（4H，br、ピペリジンＣ−Ｈ），3.82，3.93（1H ，ABX，Ｈ−５′_a及びＨ−５′_b），4.10（1H，dd，Ｈ−４′），4.18（1H，dd ，Ｈ−３′），4.63（1H，dd，Ｈ−２′），5.88（1H，ｄ，Ｈ−１′），8.39（1H，ｓ，Ｈ−８）。HPLC保持時間 10.95分。（30分にわたるグラジエント溶離；水中 TFA 0.1％／アセトニトリル20〜80％，250nm で99％の純度）。例２（Ｓ）−２，５′−ジクロロ−５′−デオキシ−Ｎ−〔２−（メチルメトキシ− １−ピロリジニル〕アデノシン表題化合物を、一般的方法Ｃに従って調製した。（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−〔２−（メチルメトキシ−１−ピロリジニル〕アデノシン〔Knutsen，L．J．S.，L au．J.，Sheardown，M．J.，Thomsen．C．; Bioorganic and Medicinal Chemist ry Letters，1993，３，2661〜2666〕（0.35ｇ，0.8mmol）をアセトニトリル（５ml）の中で溶解させ、氷水浴の中で冷却した。窒素雰囲気下で、塩化チオニル（0.34ｇ，0.2ml，24mmol）(Borchardt，R．T.，Huber，J．A.及びWu，Y．S.，J ournal of Organic Chemistry，1976，41，565〜567)を付加したところ、沈降物が現われこれは続く15分間にわたり溶解した。ピリジン(0.13ml，0.13ｇ，1.6mm ol)を漸進的に導入したところ反応混合物は黄色になり、これを徐々に室温に達するよう放置した。一晩混合物を撹拌した後、水を加え、反応混合物を、酢酸エチル（２×10ml）での抽出に先立ち重炭酸ナトリウム水でpH７まで中和させた。組合せた抽出物を乾燥させ(MgSO₄)、蒸発させて、中間の２，３−Ｏ−スルフィニル誘導体（0.35ｇ）を得、これにメタノール（５ml）、水（１ml）及び25％のアンモニア水溶液（0.25ml）を加え、この混合物を16時間撹拌した。溶液を真空下で蒸発させ、結果として得た残渣を、ジクロロメタンと10％のエタノール中アンモニア（17：３）の混合物で溶離させるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、フォームとしての表現の（Ｓ）−２，５′−ジクロロ −５′−デオキシ−Ｎ−〔２−（メチル− メトキシ）−１−ピロリジニル〕アデノシン（0.12ｇ，34％）を得た。¹Ｈ−NMR （400MHz，DMSO−ｄ₆）δ1.50-1.60（1H，br、ピロリジンＣ−Ｈ），1.78（2H， br ｑ、ピロリジンＣ−Ｈ），1.92−2.03（1H，br、ピロリジンＣ−Ｈ），3.85 ，3.95（2H，ABX，Ｈ−５′_a及びＨ−５′_b），4.09（1H，br dd，Ｈ−４′）， 4.17（1H，dd，Ｈ−３′），4.67（1H，dd，Ｈ−２′），5.49，5.62（2H，2d，２′−及び３′−OH），5.87（1H，ｄ，Ｈ−１′），8.38（1H，ｓ，Ｈ−８）， 9.34（1H，br ｓ，−NH）。HPLC保持時間9.65分（30分にわたるグラジエント溶離；水中 TFA 0.1％／アセトニトリル20〜80％，250nm で99％の純度）。Ｃ₁₆Ｈ₂₂Cl₂Ｎ₆Ｏ₄，0.25H₂O は、Ｃ．43.9；Ｈ．5.2 ；Ｎ．19.2を必要とする。実際値：Ｃ．43.7；Ｈ．5.4；Ｎ．19.4％。例３２，５′−ジクロロ−５′−デオキシ−Ｎ−（４−フェノキシ−１−ピペリジニル）アデノシンこの化合物は、例２でさらに詳しく記述した一般的方法Ｃによって調製された。２−クロロ−Ｎ（４−フェノキシ−１−ピペリジニル）アデノシン〔WO93/082 06（Novo Nordisk A/S）〕（0.5ｇ，1.05mmol）を上述の塩素化条件に付し、表題の化合物２，５′−ジクロロ−５′−デオキシ−Ｎ−（４−フェノキシ−１− ピペリジニル）アデノシンを得た。これは、エーテルでの研和の後ジクロロメタンで処理した時点で沈降した。真空乾燥により、ｍ．ｐ． 165〜170℃の固体が得られた。¹Ｈ−NMR（400MHz， DMSO−ｄ₆）δ1.74−1.84（2H，br、ピペリジンＣ−Ｈ），1.99−2.08（2H，br、ピペリジンＣ−Ｈ），2.80−2.90（2H，br、ピペリジンＣ−Ｈ），3.04−3.12（2H，br，ピペリジンＣ−Ｈ），3.85，3.84（2H ，ABX，Ｈ−５′_a及びＨ−５′_b），4.09（1H，ｑ，Ｈ−４′），4.18（1H，ｑ，Ｈ−３′），4.44（1H，br， PhO-Ｃ−Ｈ），4.56（1H，dd，Ｈ−２′），5 .50，5.83（2H，2d，２′−and ３′−OH），5.89（1H，ｄ，Ｈ−１′），6.94 （1H，ｔ，Ar−Ｈ），6.99（2H，ｄ，Ar−Ｈ），7.30（2H，ｔ，Ar−Ｈ），8.40 （1H，ｓ，Ｈ−８）。HPLC保持時間 19.15分、（30分にわたるグラジエント溶離；水中 TFA 0.1％／アセトニトリル20〜80％，250nm で99.9％の純度）。例４２，５′−ジクロロ−５′−デオキシ−Ｎ−（３−メトキシ−１−ピペリジニル）アデノシンこの化合物は、例２でより詳しく記述した一般的方法Ｃにより調製された。２ −クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−１−ピペリジニル）アデノシン（Ｎ−テルブチルオキシカルボニル−３−ヒドロキシピペリジンのＯ−メチル化とそれに続くOv erberger，C．G．及びHerin，L．P．Journal of Organic Chemistry，1962，27 ，417に記述されたＮ−アミノ化の技術の使用そしてKnutsen，L．J．S.，Lau，J .，Sheardown，M．J.，Thomsen，C．；Bioorganic and Medicinal Chemistry Le tters，1993，３，2661〜2666の中で記述されているとおりの結果として得られたヒドラジンのさらなる反応によって調製されたもの）（0.1ｇ，0.24mmol）を例２で記述した塩素化条件に付し、カラムクロマトグラフィの後ｍ．ｐ． 200〜 202 ℃の固体として表題の２，５′−ジクロロ−５′−デオキシ−Ｎ−（３−メトキシ−１−ピペリジニル）アデノシン（ジアステレオ異性体の混合物）（0.07 g，67％）を得た。¹Ｈ−NMR（400MHz， DMSO−ｄ₆）δ3.86，3.94（2H，ABX，Ｈ −５′_a及びＨ−５′_b），4.11（1H，ｑ，Ｈ−４′），4.19（1H，ｑ，Ｈ−３′ ），4.65（1H，dd，Ｈ−２′），5.49，5.62（2H，2d，２′−及び３′−OH）， 5.88（1H,ｄ，Ｈ−１′），8.39（1H，ｓ，Ｈ−８）。HPLC保持時間 17.08分。（30分間にわたるグラジエント溶離；水中 TFA 0.1％／アセトニトリル20〜80 ％，250nm で98.7％の純度）。例５２，５′−ジクロロ−５′−デオキシ−Ｎ−（４−フェニルチオ−１−ピペリジニル）アデノシンこの化合物は、例２でより詳しく記述した一般的方法Ｃによって調製された。２−クロロ−Ｎ−（４−フェニルチオ−１−ピペリジニル）アデノシン〔WO93/0 8206（Novo Nordisk A/S）〕（5.49ｇ，11.1mmol）を上述の反応条件に付し、メタノールアンモニア水から沈降した表題の２，５′−ジクロロ−５′−デオキシ −Ｎ−（４−フェニルチオ−１−ピペリジニル）アデノシンを得た。再結晶化により、ｍ．ｐ． 154〜157 ℃の固体が得られた。¹Ｈ−NMR（400MHz， DMSO−ｄ₆ ）δ1.74−1.84（2H，br、ピペリジンＣ−Ｈ），1.95−2.05（2H，br、ピペリジンＣ−Ｈ），2.80−2.90（2H，br、ピペリジンＣ−Ｈ），3.04−3.12（2H，br，ピペリジンＣ−Ｈ），3.84，3.83（2H，ABX，Ｈ−５′_a及びＨ−５′_b），4.10 （1H，ｑ，Ｈ−４′），4.17（1H，ｑ，Ｈ−３′），4.64（1H，dd，Ｈ−２′），5.48，5.62（2H，2d，２′−and ３′−OH），5.87（1H，ｄ，Ｈ−１′），7. 26（1H，ｔ，Ar−Ｈ），7.35（2H，ｔ，Ar−Ｈ），7.42（2H，ｄ，Ar−Ｈ），8. 38（1H，ｓ，Ｈ−８），9.49（1H，ｓ，Ｎ−Ｈ）。HPLC保持時間 22.19分。（30 分間にわたるグラジエント溶離 ; 水中 TFA 0.1％／アセトニトリル20〜80％，2 50nmで 100％の純度）。例６２，５′−ジクロロ−５′−デオキシ−Ｎ−（３−フェニルチオ−１−ピペリジニル）アデノシンこの化合物は、例２でより詳しく記述した一般的方法Ｃにより調製された。２−クロロ−Ｎ−（４−フェニルチオ−１−ピペリジニル）アデノシン〔WO93/08206（Novo Nordisk A/S）〕（0.5ｇ，１mmol）を上述の反応条件に付し、シリカゲル上の閃光クロマトグラフィの後泡沫（0.48ｇ，94％）として表題の２，５′−ジクロロ−５′−デオキシ−Ｎ−（３−フェニルチオ−１−ピペリジニル）アデノシン（ジアステレオ異性体の混合物）を得た。¹Ｈ−NMR（400M Hz， DMSO-ｄ₆）δ3.84，3.92(2H，ABX，Ｈ−５′_a及びＨ−５′_b），4.10（1H ，ｑ，Ｈ−４′），4.17（1H，ｑ，Ｈ−３′），4.64（1H，dd，Ｈ−２′），5. 49，5.62（2H，2d，２'−及び３′−OH），5.87（1H，ｄ，Ｈ−１′），7.22（1 H，ｔ，Ar−Ｈ），7.31（2H，ｔ，Ar−Ｈ），7.43（2H，ｄ，Ar−Ｈ），8.39（1 H，ｓ，Ｈ−８）。HPLC保持時間 17.08分。（30分にわたるグラジエント溶離；水中 TFA 0.1％／アセトニトリル20〜80％，250nm で98.7％の純度）。例７２，５′−ジクロロ−５′−デオキシ−Ｎ−（４−フェニルスルフィニル−１− ピペリジニル）アデノシン乾燥ジクロロメタン(100ml)中に、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−２，５′ −ジクロロ−５′−デオキシ−Ｎ−〔４−フェニルチオ−１−ピペリジニル）− アデノシン（例５のアセチル化によって調製されたもの）（2.95ｇ，５mmol）を溶解させた。勢いよく撹拌しながら「オクソン」（7.7ｇ，2.5 当量）及び湿潤粘土（Hirano，M．Tomaru，J．及びMorimoto，T．Bull．Chem．Soc．Japan，199 1, 64， 3752〜3754）（5.95ｇ）を導入した。フェニルスルフィニル生成物（Ｒ_f ＝0.21）及びフェニルスルフォニル生成物（Ｒ_f＝0.45）は両方共 TLC〔SiO₂、酢酸エチル／メタノール（９：１）〕によりはっきり見え、 0.5時間の反応時間後、反応混合物をろ過した。ろ液を水で洗浄し(２×100ml)、乾燥させ(MgSO₄)、蒸発させた。残渣を、まずは酢酸エチルとヘプタン（１：１）の混合物で、次に酢酸エチルでそして最後に酢酸エチルとメタノール（19：１）の混合物で溶離させるシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−２，５ ′−ジクロロ−５′−デオキシ−Ｎ−（４−フェニルスルフィニル−１−ピペリジニル）アデノシン（0.18ｇ，６％）及び２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−２，５′−ジクロロ−５′−デオキシ−Ｎ−〔４−フェニルスルフォニル−１−ピペリジニル）−アデノシン（1.2ｇ，39％）をフォームの形で得た。５′−デオキシ−２，５′−ジクロロ−Ｎ−（４−フェニルスルフォニル−１ −ピペリジニル）アデノシンメタノール（10ml）中に２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−２，５′−ジクロロ −５′−デオキシ−Ｎ−（４−フェニルスルフィニル−１−ピペリジニル）アデノシン（0.22ｇ，0.36mmol）を溶解させ、次いでメタノール性アンモニア（１ml ）を導入した。室温で１時間置いた後、反応混合物を残渣になるまで蒸発させ、ジクロロメタン及びエタノール（９：１）の混合物で溶離させるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、フォームとして２，５′−ジクロロ−５′−デオキシ−Ｎ−（４−フェニルスルフィニル−１−ピペリジニル）アデノシン（0.1ｇ，53％）を得た。¹Ｈ−NMR（400MHz， DMSO−ｄ₆）δ3.84，3 .93（2H，ABX，Ｈ−５′_a及びＨ−５′_b），4.10（1H，ｑ，Ｈ−４′），4.17（ 1H，ｑ，Ｈ−３′），4.63（1H，dd，Ｈ−２′），5.49，5.62（2H，2d，２′− and ３′−OH），5.87（1H，ｄ，Ｈ−１′），7.53−7.66（5H，ｍ，Ar−Ｈ）， 8.38（1H，ｓ，Ｈ−８）。HPLC保持時間 14.24分（30分にわたるグラジエント溶離；水中 TFA 0.1％／アセトニトリル20〜80％，250nm で95.4％の純度）。例８２，５′−ジクロロ−５′−デオキシ−Ｎ−（４−フェニルスルフォニル−１− ピペリジニル）アデノシンメタノール（90ml）中に２′，３−ジ−Ｏ−アセチル−２，５′−ジクロロ− ５′−デオキシ−Ｎ−（４−フェニルスルフォニル−１−ピペリジニル）アデノシン（例７の調製中に生成されるもの）(1.2ｇ，1.9mmol)を溶解させ、メタノール性アンモニア（10ml）を導入した。室温で 0.5時間置いた後、反応混合物を残渣になるまで蒸発させ、ジクロロメタン及びエタノール（９：１）の混合物で溶離させるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製し、フォームとしての２，５′−ジクロロ−５′−デオキシ−Ｎ−（４−フェニルスルフォニル−１−ピペリジニル）アデノシン（0.82g，79％）を得た。¹Ｈ−NMR（400MHz ， DMSO-ｄ₆）δ3.84，3.93（2H，ABX，Ｈ−５′_a及びＨ−５′_b），4.09（1H， dt，Ｈ−４′），4.16（1H，ps ｔ，Ｈ−３′），4.62（1H，dd，Ｈ−２′）， 5.49，5.62（2H，2d，２′−及び３′−OH），5.87（1H，ｄ，Ｈ−１′），7.71 （2H，ｔ，Ar−Ｈ），7.80（1H，ｔ，Ar−Ｈ），7.90（1H，ｄ，Ar-Ｈ），8.39 （1H，ｓ，Ｈ−８）。HPLC保持時間 13.78分。（30分にわたるグラジエント溶離；水中 TFA 0.1％／アセトニトリル20〜80％，250nm で96.9％の純度）。例９２，５′−ジクロロ−５′−デオキシ−Ｎ−（４−フェニル−１−ピペリジニル）アデノシンこの化合物は、例２でより詳しく記述した一般的方法Ｃにより調製された。２ −クロロ−Ｎ−（４−フェニル−１−ピペリジニル）アデノシン〔WO93/08206（ Novo Nordisk A/S）〕（0.3ｇ，0.65mmol ）を上述の塩素化条件に付し、フォームとして表題の２，５′−ジクロロ−５′ −デオキシ−Ｎ−（４−フェニル−１−ピペリジニル）アデノシン（0.28ｇ，90 ％）を得た。¹Ｈ−NMR（400MHz， DMSO−ｄ₆）δ3.86，3.95（2H，ABX，Ｈ−５ ′_a及びＨ−５′_b），4.11（1H，ｑ，Ｈ−４′），4.21（1H，ｑ，Ｈ−３′）， 4.66（1H，dd，Ｈ−２′），5.49，5.63（2H，2d，２′−及び３′−OH），5.89 （1H，ｄ，Ｈ−１′），7.20（1H，dt，Ph−Ｃ−Ｈ），7.31（5H，ｄ，Ar−Ｈ），8.40（1H，ｓ，Ｈ−８），9.45（1H，ｓ，Ｎ−Ｈ）。HPLC保持時間 20.92分。（３０分にわたるグラジエント溶離；水中 TFA 0.1％，250nm で 99.75％の純度）。例10 ２，５′−ジクロロ−５′−デオキシ−Ｎ−（１−モルホリニル）アデノシンこの化合物は、例２で記述した方法によって調製された。２−クロロ−Ｎ−（１−モルホリニル）アデノシン〔WO93/08206（Novo Nordisk A/S）〕(1.0ｇ，2. 6mmol)を上述の塩素化条件に付し、泡沫として表題の２，５′−ジクロロ−５′ −デオキシ−Ｎ−（１−モルホリニル）−アデノシン（0.78ｇ，74％）を得た。¹ Ｈ−NMR（400MHz， DMSO−ｄ₆）δ3.38（4H，br、モルホリンＣ−Ｈ），3.71（ 4H，br、モルホリンＣ−Ｈ），3.85，3.94（2H，ABX，Ｈ−５′_a及びＨ−５′_b ），4.10（1H，ｑ，Ｈ−４′），4.18（1H，ｑ，Ｈ−３′），4.64（1H，ｑ，Ｈ −２′），5.50，5.63（1H，2d，２′−及び３′−OH），5.88（1H，ｄ，Ｈ−１ ′），8.41（1H，ｓ，Ｈ−８），9.50（1H，ｓ，NH）。HPLC保持時間7.82分。（ 30分にわたるグラジエント溶離；水中 TFAの 0.1％／アセトニトリル20〜80％， 250分で97.8％の純度）。Ｃ₁₄Ｈ₁₆Cl₂Ｎ₆Ｏ₄ 0.5 EtOHは、Ｃ．42.1：Ｈ．4.9；Ｎ．19 .6を必要とする。実際値：Ｃ．41.6；Ｈ．5.2；Ｎ．19.0％。例11 ２，５′−ジクロロ−５′−デオキシ−Ｎ−（ジメチルアミノ）アデノシンこの化合物は、例２でより詳しく記述した一般的方法Ｃにより調製された。２ −クロロ−Ｎ−（ジメチルアミノ）アデノシン〔WO93/23417（Novo Nordisk A/S ）〕(0.62g，1.8mmol)を上述の塩素化条件に付し、カラムクロマトグラフィの後、ｍ．ｐ． 188〜189 ℃の固体として表題の２，５′−ジクロロ−５′−デオキシ−Ｎ−（ジメチルアミノ）アデノシン（0.23ｇ，41％）を得た。¹Ｈ−NMR(400 MHz， DMSO−ｄ₆)δ2.59（6H，ｓ，Ｎ(CH₃)₂)，3.85，3.94（2H，ABX，Ｈ−５′_a 及びＨ−５′_b），4.10（1H，ｑ，Ｈ−４′），4.18（1H，ｑ，Ｈ−３′），4. 66（1H，ｑ，Ｈ−２′），5.50，5.62（1H，2d，２′−及び３′−OH），5.88（ 1H，ｄ，Ｈ−１′），8.38（1H，ｓ，Ｈ−８），9.39（1H，br，NH）。Ｃ₁₂Ｈ₁₆Cl₂Ｎ₆Ｏ₅，0.25 H₂O・0.25 EtOH は、Ｃ．39.6；Ｈ．48；Ｎ．22.2 を必要とする。実際値：Ｃ．39.5；Ｈ．4.5；Ｎ．23.3％。例12 ２，５′−ジクロロ−５′−デオキシ−Ｎ−メトキシアデノシンこの化合物は、例２で記述した方法により調製された。２−クロロ−Ｎ−（メトキシ）アデノシン〔WO93/23417（Novo Nordisk A/S）〕(0.8ｇ，2.4mmol)を上述の塩素化条件に付し、泡沫として表題の２，５′−ジクロロ−５′−デオキシ −Ｎ−メトキシアデノシン）を得た（0.34g，40％）。¹Ｈ−NMR（400MHz， DMSO −ｄ₆）δ3.78（3H，ｓ−OCH₃），3.85，3.94（2H，ABX，Ｈ−５′_a及びＨ−５ ′_b），4.10（1H，ｑ，Ｈ−４′），4.19（1H，ｑ，Ｈ−３′ ），4.66（1H，ｑ，Ｈ−２′），5.51，5.65（1H，2d，２′−及び３′−OH）， 5.90（1H，ｄ，Ｈ−１′），8.45（1H，ｓ，Ｈ−８），11.59（1H，ｓ，NH）。H PLC保持時間6.99分（30分にわたるグラジエント溶離；水中TFA 0.1％／アセトニトリル20〜80％，250nmで96.5％の純度）。例13 Ｎ−シクロメントキシ−２，５′−ジクロロ−５′−デオキシ−アデノシンこの化合物は、例２でより詳しく記述した一般的方法Ｃによって調製された。Ｎ−シクロペントキシ−２−クロロアデノシン〔WO93/23417（Novo Nordisk A/S ）〕(1.0ｇ，2.6mmol)を上述の塩素化条件に付し、フォームとして表題Ｎ−シクロペントキシ−２，５′−ジクロロ−５′−デオキシ−アデノシンを得た。¹Ｈ −NMR（400MHz， DMSO−ｄ₆）δ1.49−1.92（8H，3m、シクロペンチルＣ−Ｈ），3.86，3.94（2H，ABX，Ｈ−５′_a及びＨ−５′_b），4.11（1H，ｑ，Ｈ−４′ ），4.20（1H，ｑ，Ｈ−３′），4.59（1H，ｍ，−OC−Ｈ），4.67（1H，ｑ，Ｈ −２′），5.51，5.64（1H，2d，２′−及び３′−OH），5.90（1H，ｄ，Ｈ−１ ′），8.44（1H，ｓ，Ｈ−８），11.44（1H，ｓ，NH）。HPLC保持時間12.2分。（30分にわたるグラジエント溶離；水中 TFA 0.1％／アセトニトリル20〜80％， 250nm で97.4％の純度）。Ｃ₁₅Ｈ₁₉Cl₂Ｎ₅Ｏ₄，0.5 EtOHは、Ｃ．45.0；Ｈ．5.2 ；Ｎ．16.4を必要とする。実際値：Ｃ．45.2；Ｈ．5.1；Ｎ．16.2％。例14 ２−ブロモ−５′−クロロ−５′−デオキシ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシンこの化合物は、例２でより詳しく記述した一般的方法Ｃにより調製された。２−ブロモ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシン〔WO93/23417（No vo Nordisk A/S）〕（0.06g，0.14mmol）を上述の塩素化条件に付し、フォームとして表題の２−ブロモ−５′−クロロ−５′−デオキシ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシンを得た(0.016ｇ，26％)。¹Ｈ−NMR（400MHz， DMSO−ｄ₆）δ1 .37（2H，br、ピペリジンＣ−Ｈ），1.64（4H，br、ピペリジンＣ−Ｈ），2.80 （4H，br、ピペリジンＣ−Ｈ），3.85，3.93（2H，ABX，Ｈ−５′_a及びＨ−５′_b ），4.09（1H，ｑ，Ｈ−４′），4.18（1H，ｑ，Ｈ−３′），4.65（1H，ｑ，Ｈ−２′），5.48，5.62（1H，2d，２′−及び３′−OH），5.87（1H，ｄ，Ｈ− １′），8.33（1H，ｓ，Ｈ−８），9.36（1H，ｓ，NH）。HPLC保持時間9.65分。（30分にわたるグラジエント溶離；水中 TFA 0.1％／アセトニトリル20〜80％， 250nm で94％の純度）。例15 ２−アミノ−５′−クロロ−５′−デオキシ−Ｎ−（４−フェニルチオ−１−ピペリジニル）アデノシンこの化合物は、例２でより詳しく記述した一般的方法Ｃによって調製された。２−アミノ−Ｎ−（４−フェニルチオ−１−ピペリジニル）アデノシン〔９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−9H−２−アミノ −６−クロロ−9H−プリン（Knutsen，L．J．S.，Lau，J.，Sheardown，M．J.， Thomsen，C．；Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，1993，３，2661 〜2666）と１−アミノ−４−フェニルチオピペリジンの反応により調製されたもの）(0.47g，1.0mmol)を上述の塩素化条件に付した。まず最初にヘプタン及び酢酸エチル（７：３）の混合物で溶離させ、純粋酢酸エチルへと極性を増大させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、フォームとして表題の２− アミノ−５ ′−クロロ−５′−デオキシ−Ｎ−（４−フェニルチオ−１−ピペリジニル）− アデノシン(0.1ｇ，20％)を得た。¹Ｈ−NMR（400MHz， DMSO−ｄ₆）δ1.65（2H ，dq、ピペリジンＣ−Ｈ），1.91−2.01（2H，br、ピペリジンＣ−Ｈ），2.75（ 2H，br t、ピペリジンＣ−Ｈ），2.98−3.07（2H，br、ピペリジンＣ−Ｈ），3. 82，3.92（2H，ABX，Ｈ−５′_a及びＨ−５′_b），4.04（1H，dt，Ｈ−４′），4 .15（1H，ｑ，Ｈ−３′），4.64（1H，dd，Ｈ−２′），5.36，5.52（2H，2d，２′−及び３′−OH），5.77（1H，ｄ，Ｈ−１′），5.96（1H，br s，−NH₂），7.27（1H，ｔ，Ar−Ｈ），7.37（2H，ｔ，Ar−Ｈ），7.42（2H，ｄ，Ar−Ｈ），7.91，8.18（2H，2s，Ｈ−Ｂ，Ｎ−Ｈ）。例16 ５′−クロロ−５′−デオキシ−２−メチルチオ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシンこの化合物は、例２でより詳しく記述した一般的方法Ｃによって調製された。２−メチルチオ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシン〔WO93/23417（Novo Nor disk A/S）〕（0.15g，0.38mmol）を上述の塩素化条件に付し、ｍｐ 213〜215 ℃の５′−クロロ−５′−デオキシ−２−メチルチオ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシンを固体として得た（0.07ｇ，45％）。¹Ｈ−NMR（400MHz， DMSO− ｄ₆）δ1.37（2H，br、ピペリジンＣ−Ｈ），1.62（4H，br q、ピペリジンＣ− Ｈ），2.48（3H，ｓ，−SCH₃），2.81（4H，br、ピペリジンＣ−Ｈ），3.83，3. 93（2H，ABX，Ｈ−５′_a及びＨ−５′_b），4.08（1H，ｑ，Ｈ−４′），4.23（1 H，ｑ，Ｈ−３′），4.75（1H，ｑ，Ｈ−２′），5.47，5.59（1H，2d，２′− 及び３′−OH），5.88（1H，ｄ，Ｈ−１′），8.22（1H，ｓ，Ｈ−８），8.85（ 1H，ｓ，NH）。HPLC保持時間9.15分。（３０分にわたるグラジエント溶離；水中 TFA 0.1％／アセトニトリル20〜80％，250nm で96.4％の純度）。例17 ５′−ブロモ−２−クロロ−５′−デオキシ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシンこの化合物は、例２でより詳細に記述した一般的方法Ｃによって調製された。２−クロロ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシン〔WO93/08206（Novo Nordisk A/S）〕（3.08ｇ，８mmol）を、塩化チオニルの代りに臭化チオニルを用いた点を除き、上述のものと同じ反応条件に付した。この手順により、カラムクロマトグラフィーの後に望ましい５′−ブロモ−２−クロロ−５′−デオキシ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシンが得られた。¹Ｈ−NMR（400MHz，DMSO−ｄ₆）δ1 .37（2H，br、ピペリジンＣ−Ｈ），1.62（4H，ｍ、ピペリジンＣ−Ｈ），2.80 （4H，br、ピペリジンＣ−Ｈ），3.72，3.82（2H，ABX，Ｈ−５′_a及びＨ−５′_b ），4.10（1H，dt，Ｈ−４′），4.17（1H，dt，Ｈ−３′），4.68（1H，ｑ，Ｈ−２′），5.50，5.62（1H，2d，２′−及び３′−OH），5.88（1H，ｄ，Ｈ− １′），8.38（1H，ｓ，Ｈ−８），9.36（1H，br，NH）。HPLC保持時間 11.06分（30分にわたるグラジエント溶離；水中 TFA 0.1％／アセトニトリル20〜80％， 250nm で96.4％の純度）。Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₆ BrClO₃ 1.3H₂O は、Ｃ．38.2；Ｈ．4.8；Ｎ．17.8を必要とする。実際値：Ｃ．38.7；Ｈ．4.7 ；Ｎ．17.3％。例18 ２−クロロ−５′−デオキシ−５′−フルオロ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシンこの化合物は、一般的方法Ｂに従って調製した１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−フルオロ−Ｏ−リボフラノースから出発して一般的方法Ａを用いて調製された。メチル５−デオキシ−５−フルオロ−２，３，Ｏ−１−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシドメチル２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）−β−リボフラノシド（28.7ｇ，80mmol）を乾燥アセトニトリル（100m l）の中に溶解させた。フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（100ml，THF中 1.0Ｍ）を滴下し、反応混合物を72時間80℃で加熱した。室温まで冷却した後、混合物をジクロロメタン（200ml）で希釈し、水（３×50ml）で洗浄し、乾燥させた（MgSO₄）。蒸発により残渣が得られ、この残渣を、酢酸エチルとｎ−ヘプタン（１：３）の混合物で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、透明な油として、メチル−５−デオキシ−５−フルオロ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシド（13.6ｇ，82％）を得た。¹Ｈ−NMR （CDCl₃）δ1.34（3H，ｓ，CH₃），1.50（3H，ｓ，CH₃），3.35（3H，ｓ，−OCH₃ ），4.29−4.48（3H，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−５′_a及びＨ−５′_b），4.60（1H，ｄ，Ｈ−３），4.70（1H，ｄ，Ｈ−２），4.99（1H，ｄ，Ｈ−１）。１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノースメチル５−デオキシ−５−フルオロ−２，３，Ｏ−１−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシド(5.0ｇ，24mmol)を硫酸（0.02Ｍ，40ml）で処理し、４時間還流にて加熱した。反応混合物を冷却し、炭酸バリウムを用いてpH７まで中和し、油になるまで蒸発させた。油をエタノールとの同時蒸発により乾燥させ、残渣をジクロロメタン（50ml）の中に溶解させた。無水酢酸（25ml）及びピリジン（25ml）を導入し、反応混合物を16時間撹拌してから、氷上に注いだ(100ml)。冷たい懸濁液をジクロロメタン(３×100ml)で抽出し、一緒にした抽出物を２Ｎの塩酸溶液（50ml）及び重炭酸ナトリウム水溶液（50ml）で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO₄)、真空下で蒸発させ、残渣を、ジクロロメタンと10％のエタノール中アンモニア（97：３）の混合物で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノース(5.3ｇ，79％)を得た。これは、静置状態で結晶化した。無水エタノールからの再結晶により分析的に純粋な、ｍ．ｐ．98〜101 ℃の物質が得られた。¹Ｈ−NMR（CDCl₃）δ2.09（3H，ｓ，−OCOCH₃ ），2.10（3H，ｓ，−OCOCH₃），2.14（3H，ｓ，−OCOCH₃），4.34（1H，ddd，Ｈ−４），4.49（1H，ddd，Ｈ−５_a），4.52（1H，ddd，Ｈ−５_b），5.36（1H，ｄ，Ｈ−３），5.46（1H，dd，Ｈ−２），6.17（1H，ｓ，Ｈ−１）。Ｃ₁₁Ｈ₁₅FO₇は、Ｃ．47.5；Ｈ．5.4 を必要とする。実際値：Ｃ．47.7；Ｈ．5 .6 ％。９−〔（２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５′−フルオロ−Ｄ −リボフラノシル）〕−２，６−ジクロロ−9H−プリン上述の１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−フルオロ−Ｄ− リボフラノース（5.0ｇ，18mmol）及び２，６−ジクロロプリン(3.4ｇ，18mmol) の混合物を 160℃まで加熱した。触媒量の硫酸（１滴）を加え、この時点で均質な溶融物が得られた。融解を 160℃で 0.5時間オイルポンプの真空下で続行させた。冷却後、反応混合物をクロロホルム(200ml)中で溶解させ、重炭酸ナトリウム水（３×50ml）と水（50ml）で洗浄した。有機相を乾燥させ、(MgSO₄)、フラッシュクロマトグラフィーによる精製に先立ち真空内で蒸発させた。ジクロロメタン及び10％のエタノール中アンモニア（98：２）の混合物での溶離により、ガム質として９〔（２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５ ′−デオキシ−５′−フルオロ−Ｄ−リボフラノシル）〕−２，６−ジクロロ− 9H−プリンのアノマー混合物(4.5ｇ，90％)が得られた。¹Ｈ−NMR（DMSO−ｄ₆） δ（α−アノマー）1.84（3H，ｓ，−OCOCH₃），2.00（3H，ｓ，−OCOCH₃），4. 71（2H，dd，Ｈ−５′_a，Ｈ−５′_b），5.98（1H，ddd，Ｈ−４′），5.48（1H ，ｔ，Ｈ−３），5.68（1H，ｔ，Ｈ−２′），6.73（1H，ｄ，Ｈ−１′），8.92 （1H，ｓ，Ｈ−５）；（β−アノマー）2.05（3H，ｓ，−OCOCH₃），2.11（3H，ｓ，−OCOCH₃），4.50（1H，ddd，Ｈ−４），4.77（2H，dd，Ｈ−５′_a及びＨ− ５′_b），5.61（1H，ｔ，Ｈ−３），5.89（1H，ｔ，Ｈ−２′），6.33（1H，ｄ，Ｈ−１），8.92（1H，ｓ，Ｈ−８）。２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−２−クロロ−５′−デオキシ−５′−フルオロ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシン：９〔（２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５′−フルオロ−Ｄ −リボフラノシル）〕−２，６−ジクロロ−9H−プリン（1.24ｇ，3.0mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.79ｇ，6.1mmol）及び１−アミノピペリジン（0.60ｇ，6.0mmol）のα／β混合物を、４時間ジオキサン（20ml）の中で撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（200ml）で希釈し、水（２×50ml）で洗浄した。（MgSO₄）上での乾燥の後、有機相を真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ジクロロメタンと10％のエタノール中アンモニア（98：２）での溶離により、フォームとして２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−２−クロロ−５′−デオキシ−５′−フルオロ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシン（0.40ｇ，28％）が得られた。HPLC保持時間14.8分。（30分にわたるグラジエント溶離；水中 TFA 0.1％／アセトニトリル20〜80％）。上述の２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−２−クロロ−５′−デオキシ−５′− フルオロ−Ｎ−（１−ピペリジニル）−アデノシン(0.38ｇ，0.8mmol)をメタノール性アンモニア（15ml）中で溶解させ、１時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、結果として得られた残渣を、ジクロロメタン及び10％のエタノール中アンモニア（95：５）で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｍ．ｐ． 199〜201 ℃の白色固体として２−クロロ−５′−デオキシ−５ ′−フルオロ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシン(1.8ｇ，86％)を得た。¹Ｈ −NMR（400MHz， DMSO−ｄ₆）δ1.35（2H，br、ピペリジンＣ−Ｈ），1.52（4H ，br、ピペリジンＣ−Ｈ），2.80（4H，br、ピペリジンＣ−Ｈ），4.10（1H，dd d，Ｈ−４′），4.20（1H，br，Ｈ−３′），4.51（1H，br，Ｈ−２′），4.65 （2H，dd，Ｈ−５′_a及びＨ−５′_b），5.88（1H，ｄ，Ｈ−１′），8.28（1H，ｓ，Ｈ−８）。HPLC保持時間7.15分。（30分にわたるグラジエント溶離；水中 T FA 0.1％／アセトニトリル20〜80％）。Ｃ₁₅Ｈ₂₀ClFN₆Ｏ₃，0.75H₂O は、Ｃ．45.2；Ｈ．5.4 ；Ｎ．21.1を必要とする。実際値：Ｃ．45.2；Ｈ．5.2；Ｎ．20.8％。例19 ２−クロロ−５′−デオキシーフルオロ−Ｎ−ベンジルオキシアデノシンこの化合物は、上述のとおり塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンを９−〔（２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−デオキシ−５′−フルオロ−Ｄ−リボフラノシル）〕−２，６−ジクロロ−9H−プリン(1.0ｇ，2.5mmol)と反応させることによって、例18の中でより詳しく記述した一般的方法Ａによって調製した。生成物を閃光クロマトグラフィで精製し、ジクロロメタン及び10％のエタノール中アンモニア（ 98：２）の混合物で溶離させて、中間の２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−２−クロロ−５′−デオキシ−５′−フルオロ−Ｎ−ベンジルオキシアデノシン(0.2ｇ，16％)を得た。脱アセチルをメタノールアンモニア中で行ない、ジクロロメタン及び10％のエタノール中アンモニア（95：５）で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーの後、泡沫として２−クロロ−５′−デオキシ−５′−フルオロ− Ｎ−ベンジルオキシアデノシン（0.11ｇ，89％）を得た。 ¹Ｈ−NMR（400MHz， DMSO−ｄ₆）δ4.12（1H，ｍ，Ｈ−４′），4.20（1H，ｍ，Ｈ−３′），4.53（1 H，ｍ，Ｈ−２′），4.65（2H，dd，Ｈ−５′_a及びＨ−５′_b），5.00（2H，ｓ，−CH₂−），5.48，5.60（2H，2d，２′−及び３′−OH）5.91（1H，ｄ，Ｈ− １′），7.30−7.55（5H，ｍ，Ar−Ｈ），8.43（1H，ｓ，Ｈ−８）， 11.65（1H ，ｓ，Ｎ−Ｈ）。HPLC保持時間 14.60分。（30分にわたるグラジエント溶離；水中 TFA 0.1％／アセトニトリル20〜80％，250nm で98％の純度）。例20 （Ｓ）−２−クロロ−５′−Ｏ−メチル−Ｎ（２−（メチルメトキシ）−１−ピロリジニル）アデノシンそれ自体一般的方法Ｂに従って調製された５−Ｏ−メチル−１，２，３−トリ −Ｏ−アセチル−Ｄ−リボフラノースから出発して一般的方法Ａを用いて表題化合物を調製した。メチル５−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシド。密閉した反応装置の中に装入した乾燥ジクロロメタン(150ml)の中に、メチル２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシド（13.3ｇ，60 mmol），２，６−ジ−ｔ−ブチル−４− エチルピリジン(20.0ｇ，100mmol)及びトリフルオロメチルスルホン酸メチル(16 .0ｇ，100mmol)を溶解させ、80℃まで加熱した。冷却後、反応混合物を氷上に注いだ(150ml)。静置後、生成物をジクロロエタンの中に抽出し(２×100ml)、一緒にした抽出物を乾燥させ(MgSO₄)、真空下で蒸発させた。残渣を、シクロヘキサンと酸酸エチル（３：１）の混合物で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、油としてメチル５−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシド(8.0ｇ，61％)を得た。 ¹Ｈ−NMR（400MHz ，CDCl₃）δ1.30（3H，ｓ，−CH₃），1.50（3H，ｓ，−CH₃），3.32（3H，ｓ， −OCH₃），3.39（3H，ｓ，−OCH₃），3.35−3.45（2H，ｍ，Ｈ−５_a及びＨ−５_b ），4.30（1H，ｔ，Ｈ−４）4.57（1H，ｄ，Ｈ−３），4.65（1H，ｄ，Ｈ−２），4.97（1H，ｓ，Ｈ−１）。１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノース５−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシド(3.0ｇ，14mmol)を硫酸(0.02Ｍ，100ml)とエタノール（50ml）の混合物の中に溶解させ、６時間80℃で加熱し、20℃で20時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水で中和させ、真空下で濃縮した。残留油を乾燥させ、20時間20℃ で、ジクロロメタン(100ml)、無水酢酸(8.5ｇ，83mmol)及びトリエチルアミン(1 6.7ｇ，165mmol)の混合物中でアセチル化させた。反応混合物を塩酸（１Ｍ，50m l）と水（50ml）で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO₄)、油になるまで濃縮してから、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。シクロヘキサンと酢酸エチル（６：４）の混合物での溶離により、油として１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノース(2.5ｇ，62％)が得られた。９−（２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−9H−プリン５−Ｏ−メチル−１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボフラノース（5. 0ｇ，17mmol）及び２，６−ジクロロプリン（3.3ｇ，17mmol）を徹底的に混合した。触媒量の硫酸ｐ−トルエン（50mg）を付加し、反応混合物を 140℃まで加熱し、その時点で均質な溶融物が得られた。 0.5時間オイルポンプの真空下で 140 ℃で融解を続行させた。反応混合物をクロロホルム(200ml)中に溶解させ、重炭酸ナトリウム水（３×50ml）と水（２×50）で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgS O₄)、真空下で蒸発させ、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（１：１）の混合物で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジエルエーテルから結晶化する油として、９−（２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−５′−Ｏ−メチル− β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−9H−プリン(1.0ｇ，14％)を得た。ｍｐ59〜61℃のα／βアノマー（1.2ｇ，17％）の混合物も同様に分離された。 ¹Ｈ−NMR（400MHz，CDCl₃）δ2.06（3H，ｓ，−OCOCH₃），3.49（3H，ｓ， OCH₃），3.67，3.72（2H，ABX，Ｈ−５′_a及びＨ−５′_b），4.39（1H，ｄ，Ｈ −４′），5.58（1H，ｄ，Ｈ−３′），5.75（1H，ｔ，Ｈ−２′），6.38（1H，ｄ，Ｈ−１′），8.56（1H，ｓ，Ｈ−８）。Ｃ₁₅Ｈ₁₆Cl_aＮ₄Ｏ₆は、Ｃ．43.0；Ｈ．3.9；Ｎ．13.4を必要とする。実際値：Ｃ．43.1，Ｈ．3.9，Ｎ．13.2％。（Ｓ）−２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−２−クロロ−５′−Ｏ−メチル−Ｎ −〔２−（メチルメトキシ）−１−ピロリジニル〕アデノシンジオキサンの中に、９−（２′，２³−ジ−Ｏ−アセチル−５′ −Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−9H−プリン（1. 3ｇ，3.1mmol），（Ｓ）−Ｎ−アミノ−２−（メトキシメチル）ピロリジン(0.8 1ｇ，6.2mmol)及びトリエチルアミン(0.63ｇ，6.2mmol)を溶解させた。20時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン(150ml)で希釈させ、水（２×75ml）で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO₄)、真空下で濃縮した。結果として得られた残渣を、ジクロロメタン及び10％のエタノール中アンモニア（97：３）で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、フォームとして（Ｓ）−２ ′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−２−クロロ−５′−Ｏ−メチル−Ｎ−〔２−（メチル−メトキシ）−１−ピロリジニル〕アデノシン（0.28ｇ，18％）を得た。¹ Ｈ−NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.70−2.10（4H，ｍ、ピロリジンＣ−Ｈ），2.05（ 3H，ｓ，−OCOCH₃），2.18（3H，ｓ，−OCOCH₃），2.85（1H，ｍ、ピロリジンＣ −Ｈ），3.10（1H，br、ピロリジンＣ−Ｈ），3.22（3H，ｓ−OCH₃），3.35-3.7 0（8H，ｍ，Ｈ−５′_a及びＨ−５′_b−OCH₃、ピロリジン−CH₂−），4.32（1H，ｓ，Ｈ−４′），5.55（1H，ｄ，Ｈ−３），5.75（1H，ｔ，Ｈ−３′），6.32（ 1H，ｄ，Ｈ−１′），8.17（1H，ｓ，Ｈ−８）。HPLC保持時間 15.57分。（25分にわたるグラジエント溶離；水中 TFA 0.1％／アセトニトリル20〜80％）。上述の（Ｓ）−２′，３′−ジ−Ｏ−アセチル−２−クロロ−５′−Ｏ−メチル−Ｎ−〔２−（メチルメトキシ）−１−ピロリジニル〕アデノシン（0.26ｇ， 0.52mmol）を室温で 1.5時間メタノールアンモニアで処理した。粗製生成物を、ジクロロメタン及び10％のエタノール中アンモニア（９：１）で溶離させる閃光クロマトグラフィによって精製して、泡沫として（Ｓ）２−クロロ−５′−Ｏ− メチル−Ｎ−（２−メチルメトキシ）−１−ピロリジニル）アデノシン（0.16g，72％）を得た。¹Ｈ−NMR（400MHz， DMSO−ｄ₆）δ1.55（1H，ｍ、ピロリジンＣ−Ｈ），1.75（2H，ｍ，ピロリジンＣ−Ｈ），1.97（1H，ｍ、ピロリジンＣ−Ｈ），3.51，3.59（1H，ABX，Ｈ−５′_a及びＨ−５′_b），4.02（1 H，dd，Ｈ−４′），4.10（1H，dd，Ｈ−３′），4.52（1H，dd，Ｈ−２′），5 .82（1H，ｄ，Ｈ−１′），8.32（1H，ｓ，Ｈ−８）。HPLC保持時間7.67分（25 分にわたるグラジエント溶離；水中 TFA 0.1％／アセトニトリル20〜80％）。Ｃ₁₇Ｈ₂₅ClN₆Ｏ₅，0.5H₂Oは、Ｃ．48.3；Ｈ．5.8 ：Ｎ．18.5を必要とする。実際値：Ｃ．46.7；Ｈ．6.1；Ｎ．18.6％。例21 ２−クロロ−５′−デオキシ−メチルチオ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシン表題化合物は、一般的方法Ｃに従って調製された。２−クロロ−２′，３′−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシントシル酸塩 72時間アセトン（25ml）中で２−クロロ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシン(1.5ｇ，3.9mmol)、２，２−ジメトキシプロパン（0.9ｇ，8.6mmol)及び４− トルエンスルフォン酸−水化物(1.6ｇ，18.6mmol)を撹拌した。さらなる２，２ −ジ−メトキシプロパン(0.9ｇ，8.6mmol)を付加した。さらなる24時間の後、ろ過によりｍ．ｐ． 169〜170 ℃の２−クロロ−２′，３′−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシン（1.78ｇ，76％）のトシレート塩を収集した。¹Ｈ−NMR（400MHz， DMSO−ｄ₆）δ1.35(3H，ｓ，−CH₃)，1.4 6（2H，br、ピペリジンＣ−Ｈ），1.55(3H，ｓ，−CH₃)，1.75（4H，ｍ、ピペリジン−CH），3.10（4H，br、ピペリジンＣ−Ｈ），3.55（2H，ABX，Ｈ−５′_a及びＨ−５ ′_b），4.29（1H，ｍ，Ｈ−４′），4.95（1H，dd，Ｈ−３′），5.30（1H，dd ，Ｈ−２′），6.15（1H，ｄ，Ｈ−１′），8.72（1H，ｓ，Ｈ−８）。HPLC保持時間 14.87分。（30分にわたるグラジエント溶離；水中 TFA 0.1％／アセトニトリル20〜80％）。Ｃ₂₅Ｈ₃₃ClN₆Ｏ₇Ｓは、Ｃ．50.3；Ｈ．5.6 ；Ｎ．14.1を必要とする。実際値：Ｃ．50.7；Ｈ．5.8 ：Ｎ．13.7％。２−クロロ−５′−デオキシ−５′−メチルチオ−２′，３′−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシン７日間、窒素下で、乾燥ジメチルホルムアミド（５ml）中で２−クロロ−２′ ，３′−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシントシレート（0.5ｇ，0.84mmol）、トリブチルホスフィン(1.7ｇ，8.4mmol)及びジメチルジスルフィド(0.4ｇ，4.20mmol)を撹拌した。反応混合物を氷中に注ぎ（50ml）、１時間静置させた後ジクロロメタン（３×25ml）で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO₄)、真空下で蒸発させた。粗製生成物を、ジクロロメタン及び1 0％のエタノール中アンモニア（95：５）の混合物で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、泡沫として２−クロロ−５′−デオキシ−５ ′−メチルチオ−２′，３′−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシン（0.12g，31％）を得た。¹Ｈ−NMR（400MHz，CDCl₃）δ1. 40(3H，ｓ，−CH₃)，1.45（2H，ｍ、ピペリジンＣ−Ｈ），1.65(3H，ｓ，−CH₃) ，1.70−1.85（4H，ｍ、ピペリジンＣ−Ｈ），2.15（3H，ｓ，−SCH₃），2.85（ 4H，ｍ、ピペリジンＣ−Ｈ），4.02，4.38（2H，ABX，Ｈ−５′_a及びＨ−５′_b ），5.05（1H，dd，Ｈ−４′），5.38（1H，dd，Ｈ−３′），6.05（1H，ｄ，Ｈ −２′），6.50（1H，br，Ｈ−１′），7.83（1H，ｓ，Ｈ−８）。２−クロロ−５′−デオキシ−５′−メチルチオ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシン２−クロロ−５′−デオキシ−５′−メチルチオ−２′，３′−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシン（0.10ｇ，0.22mmol）を、60℃で10時間、硫酸(0.1ml)を含む水(2.5ml)及びエタノール(2.5ml)の混合物中で反応させた。反応混合物をジクロロメタン(100ml)で希釈させ、まずは重炭酸ナトリウム水（２×25ml）そしてそれに続いて水（25ml）で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO₄)、真空下で濃縮させた。粗製生成物を、ジクロロメタンと1 0％のエタノール中アンモニア（95：５）の混合物で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、フォームとして２−クロロ−５′−デオキシ− ５′−メチルチオ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシン（0.75ｇ，82％）を得た。 ¹Ｈ−NMR（400MHz， DMSO−ｄ₆）δ1.39（2H，br、ピペリジンＣ−Ｈ）， 1.62（4H，ｍ、ピペリジンＣ−Ｈ），2.05（3H，ｓ，−SCH₃），2.75−2.80（8H ，ｍ，Ｈ−５′_a，Ｈ−５′_b，ピペリジンＣ−Ｈ），4.01（1H，ｍ，Ｈ−４′），4.10（1H，ｍ，Ｈ−３′），4.65（1H，br，Ｈ−２′），6.82（1H，ｄ，Ｈ− １′），8.39（1H，ｓ，Ｈ−８）。HPLC保持時間9.90分。（３０分にわたるグラジエント溶離；水中 TFA 0.1％／アセトニトリル20〜80％，250nm で96％の純度）。例22 ２−クロロ−５′−シアノ−５′−デオキシ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシン表題化合物は、以下のとおり一般的方法Ｂに従って調製された１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ−５−シアノ−Ｄ−リボフラノースから出発して一般的方法Ａを用いて調製された：メチル２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−β−Ｄ−リボフラノシド乾燥ジクロロメタン(100ml)中にメチル２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノース(37ｇ，180mmol)及びトリエチルアミン(54.6ｇ，54 0mmol)を溶解させた。 0.5時間にわたり０℃で塩化４−ニトロベンゼンスルホニル(40.0ｇ，180mmol)を滴下して加えた。20時間の撹拌後、反応混合物をジクロロメタン（1000ml）で希釈し、塩化アンモニウム水(２×250ml)と水(250ml)で洗浄した。乾燥(MgSO₄)の後、有機相を真空下で乾燥するまで蒸発させた。酢酸エチルからの再結晶化により、ｍ．ｐ．97〜98℃の白色固体としてメチル２，３− Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）− β−Ｄ−リボフラノシドを得た。 ¹Ｈ−NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.38(3H，ｓ， −CH₃)，1.45(3H，ｓ，−CH₃)，3.26（3H，ｓ，−OCH₃），4.13（2H，ABX，Ｈ− ５′_a及びＨ−５′_b），4.32(1H，ｔ，Ｈ−４），4.53（1H，ｄ，Ｈ−３），4.6 1（1H，ｄ，Ｈ−２），4.95（1H，ｓ，Ｈ−１），8.12（2H，ｄ，Ar−Ｈ），8.4 0（2H，ｄ，Ar−Ｈ）。メチル５−シアノ−５デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β −Ｄ−リボフラノシド。 1.5時間にわたり、乾燥ジメチルホルムアミド（1000ml）中のシアン化ナトリウム(6.8ｇ，140mmol)の懸濁液に対して、メチル２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−（４−ニトロベンゼンスルフォニル）−β−Ｄ−リボフラノシド（45.3ｇ，120mmol)を添加した。反応混合物を３時間50℃まで加熱した後、氷上に注いだ(500ml)。この混合物をジクロロメタン(３×500ml)で抽出し、組合せた抽出物を乾燥させ(MgSO₄)、真空下で濃縮した。残渣を真空下で蒸留して、油としてのメチル５−シアノ−５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボフラノシド(6.3ｇ，25％)，b p（沸点）110〜115℃／0.6mmHg、を得た。¹Ｈ−NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.30(3H ，ｓ，−CH₃)，1.48(3H，ｓ，CH₃)，2.62，2.70（2H，ABX，Ｈ−５′_a及びＨ− ５′_b），3.40（3H，ｓ，−OCH₃），4.45（1H，ｓ，Ｈ−４），4.61（1H，ｄ，Ｈ−３），4.63（1H，ｄ，Ｈ−２），5.00（1H，ｓ，Ｈ−１）。メチル２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５−シアノ−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシドメチル５−シアノ−５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）− β−Ｄ−リボフラノシド（18.7ｇ，87mmol）及びAmberlyst(Ｈ⁺形、84ｇ）を混合し、24時間還流にて加熱した。反応混合物をろ過し、残渣になるまで蒸発させ、これをジクロロメタン(200ml)中に溶解させ、これを水(300ml)で洗浄した。分離された水相を、酢酸エチル(７×200ml)で抽出させ、早期有機相と一緒にし、乾燥させた(MgSO₄)。蒸発により、ジクロロメタン(200ml)中で溶解させられる中間メチル５−シアノ−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシド（6.85ｇ）が得られた。塩化ベンゾイル(24ｇ，170mmol)とトリエチルアミン(34ｇ，340mmol)を導入し、反応混合物を20時間、室温で撹拌した後１Ｎの塩酸溶液(２×85ml)及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO₄)残渣になるまで蒸発させ、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘプタン及び酢酸エチル（39：１）の混合物での溶離は、これらの溶剤の９：１の混合物に対する極性の増大をもたらし、メチル２，３−Ｏ−ジベンゾイル− ５−シアノ−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシド(13.01ｇ，40％)を提供した。 ¹Ｈ−NMR（400MHz，CDCl₃）δ3.04，3.20（2H，ABX，Ｈ−５′_a及びＨ−５′_b ），3.43（3H，ｓ，−OCH₃），4.67（1H，ｄ，Ｈ− ４），5.25（1H，ｓ，Ｈ−１），5.50−5.57（2H，ｍ，Ｈ−３及びＨ−４），7. 4−7.95（10Ｈ，6m，Ar−Ｈ）。１−Ｏ−アセチル−２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５−シアノ−５−デオキシ −Ｄ−リボフラノース酢酸（74.5ml，1.3mol）、無水酢酸（173.8ml，1840mmol）及び硫酸(1.7ml，3 2mmol)を一緒に混合し、メチル２，３−Ｏ−ジベンゾイル−５−シアノ−５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシド(13.01ｇ，35mmol)を添加した。反応混合物を2 0時間室温で撹拌してから、酢酸ナトリウム137ｇ，450mmol)を導入した。30分間の撹拌の後、反応混合物をろ過し、フィルターパッドを酢酸エチル(100ml)で洗浄し、ろ液を残渣になるまで蒸発させ、これをトルエン(250ml)と同時蒸発させた。酢酸エチル(250ml)と水(250ml)の混合物の中に残渣を溶解させた。酢酸エチル相を水(２×100ml)及び飽和食塩水（50ml）で洗浄してから乾燥させ(MgSO₄)蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン及び酢酸エチル（９：１）の混合物での溶離は、これらの溶剤の４：１の混合物に対する極性の増大をもたらし、ｍｐ 124〜126℃の固体単一異性体（2.85ｇ，20％）として、表題の１−Ｏ−アセチル−２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５−シアノ−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース、 ¹Ｈ−NMR（400MHz，CDC l₃）δ2.22（3H，s，−OCOCH₃），2.92，3.02（2H，ABX，Ｈ−５′_a及びＨ−５ ′_b），4.61（1H，dt，Ｈ−４），5.70-5.80（2H，2m，Ｈ−２及びＨ−３），6. 38（1H，ｓ，Ｈ−１）及びガムとしての異性体の混合物(7.5ｇ，52％)を提供した。９−（２′，３′−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５′−シアノ−５′−デオキシ−Ｄ −リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−9H−プリン１−Ｏ−アセチル−２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５−シアノ− ５−デオキシ−Ｄ−リボフラノース(2.8ｇ，6.8mmol)と２，６−ジクロロ−9H− プリン(1.36ｇ，7.2mmol)の混合物を、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸(0.025 ｇ)の存在下で1.25時間 145℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチル(100ml)中で溶解させ、重炭酸ナトリウム水(100ml)及びそれに続いて飽和食塩水(100ml)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO₄)、固体残渣を２−プロパノールから再結晶化させて、ｍ．ｐ． 143〜145 ℃の９−（２′，３′−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５′ −シアノ−５′−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−9H −プリン(3.3ｇ，90％)を得た。143〜145 ℃， ¹Ｈ−NMR（400MHz，CDCl₃）δ3. 15，3.25（2H，ABX，Ｈ−５′_a及びＨ−５′_b），4.74（1H，dt，Ｈ−４′），5 .95（1H，ｔ，Ｈ−３′），6.12（1H，ｔ，Ｈ−２′），6.42（1H，ｄ，Ｈ−１ ′），7.36−8.05（10Ｈ，4m，Ar−Ｈ），8.40（1H，ｓ，Ｈ−８）。２′，３′−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−クロロ−５′シアノ−５′−デオキシ −Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシンジオキサン（20ml）中で２時間、９−（２′，３′−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５ ′−シアノ−５′−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ− 9H−ブリン（1.75ｇ，3.25mmol）、トリエチルアミン（0.9ml，6.5mmol）及び１ −アミノピペリジン（0.7ml，6.5mmol）を撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（10ml）中で溶解させ、ヘプタン及び酢酸エチル（４：１）の混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これらの溶剤の１：１の混合物に対する極性の増大をもたらすことにより、フォームとして２′，３′−ジ−Ｏ−ベンジル−２−クロロ−５′−シアノ−５′−デオキシ− Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシン（1.19ｇ，61％）が得られた。¹Ｈ−NMR（ 400MHz， DM SO−ｄ₆）δ3.15，3.31（2H，ABX，Ｈ−５′_a及びＨ−５′_b），4.68（1H，dd，Ｈ−４′），5.99（1H，ｔ，Ｈ−３′），6.11（Ｈ，ｔ，Ｈ−２′），6.36（1H ，ｄ，Ｈ−１′），7.36−8.00（10Ｈ，ｍ，Ar−Ｈ），8.03（1H，ｓ，Ｈ−８）。HPLC保持時間 17.26分。（30分にわたるグラジエント溶離（水中TFA １％／アセトニトリル20〜80％）。２−クロロ−５′−シアノ−５′−デオキシ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシン。２′，３′−Ｏ−ベンゾイル−２−クロロ−５′−シアノ−５′−デオキシ− Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシン(1.5ｇ，2.5mmol)をメタノールアンモニア（30ml）中で溶解し、３時間室温で撹拌した。蒸発後、粗製生成物を、ヘプタン及び酢酸エチルの混合物とそれに続く酢酸エチル単独で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、固体として(0.6ｇ，61％)２−クロロ−５′ −シアノ−５′−デオキシ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシンを得た。酢酸エチルからの再結晶化により、ｍ．ｐ． 192〜193 ℃の分析試料（0.36ｇ，37％）が得られた。 ¹Ｈ−NMR（400MHz， DMSO−ｄ₆）δ1.38（2H，br、ピペリジンＣ−Ｈ），1.63（4H，ｑ、ピペリジンＣ−Ｈ），2.81（4H，br、ピペリジンＣ− Ｈ），3.05（2H，ｄ，Ｈ−５′_a及びＨ−５′_b），4.12（2H，ｍ，Ｈ−４′及びＨ−３′），4.65（1H，ｍ，Ｈ−２′），5.53，5.67（2H，2d，２′−及び３′ −OH），5.87（1H，ｄ，Ｈ−１′），8.37（1H，ｓ，Ｈ−８）。HPLC保持時間11 .9分（30分にわたるグラジエント溶離；水中硫酸アンモニウム 0.1％／アセトニトリル25〜45％，250nmで 100％の純度。Ｃ₁₆Ｈ₂₀ClN₇Ｏ₃は、Ｃ．48.8；Ｈ．5.1 ；Ｎ．24.9を必要とする。実際値：Ｃ．48.9；Ｈ．5.3 ；Ｎ．24.6％。例23 ２−クロロ−５′−シアノ−５′−デオキシ−Ｎ−（４−フェニルチオ−１−ピペリジニル）アデノシンこの化合物は、例22でより詳細に記述した一般的方法Ａによって調製された。メタノール（20ml）中の２′，３′−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−クロロ−５′− シアノ−５′−デオキシ−Ｎ−（４−フェニルチオ−１−ピペリジニル）アデノシン〔１−アミノ−６−フェニルチオピペリジン（Knutsen，L．J．S.，Lau，J. ，Sheardown，M．J.，Thomsen，C．; Bioorganic and Medicinal Chemistry Let ters，1993，３，2661〜2666）及び９−（２′，３′−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５ ′−シアノ−５′−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ− 9H−プリンから例24で記述したように調製されたもの〕（1.5ｇ，25mmol）をメタノールアンモニア（５ml）で処理した。反応混合物を0.75時間室温で撹拌した。蒸発時点で残渣に酢酸エチル（５ml）を添加して、ｍ．ｐ． 159〜161 ℃の固体として２−クロロ−５′−シアノ−５′−デオキシ−Ｎ−（４−フェニルチオ −１−ピペリジニル）アデノシン（0.11ｇ，46％）を得た。 ¹Ｈ−NMR（400MHz ， DMSO−ｄ₆）δ1.68（2H，br，ｑ、ピペリジンＣ−Ｈ），1.98（2H，ｍ、ピペリジンＣ−Ｈ），2.78（2H,br、ピペリジンＣ−Ｈ），3.04（2H，br d，Ｈ−５ ′_a及びＨ−５′_b），4.11（2H，ｍ，Ｈ−４′及びＨ−３′），4.63（1H，ｍ，Ｈ−２′），5.54，5.68（2H，2d，２′−及び３′−OH），5.88（1H，ｄ，Ｈ− １′），7.22−7.45（5H，3m，Ar−Ｈ），8.38（1H，ｓ，Ｈ−８），9.49（1H，ｓ，Ｎ−Ｈ）。HPLC保持時間 20.34分（30分にわたるグラジエント溶離；水中硫酸アンモニウム 0.1％／アセトニトリル25〜45％），250nm で96％の純度）。Ｃ₁₆Ｈ₂₀ClN₇Ｏ₃，0.7H₂O，0.1 EtoAcは、Ｃ．51.4；Ｈ．5.1 ；Ｎ．18.7を必要とする。実際値：Ｃ．51.4；Ｈ．4.9；Ｎ．18.3％。例24 ２−クロロ−５′−デオキシ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシン以下の通り、一般的方法Ｂに従って調製された１−Ｏ−アセチル−２，３−ジ −Ｏ−ベンゾイル−５−デオキシ−Ｄ−リボフラノースから出発して一般的方法Ａを用いて表題化合物を調製した：メチル２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５′−デオキシ−Ｄ−リボフラノシドメタノール(120ml)中に、メチル５′−デオキシ−２，３−Ｏ（１−メチルエチリデン）−Ｄ−リボフラノシド（水素化リチウムアルミニウムを用いてメチル２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５′−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）−Ｄ−リボフラノシドの還元により調製されたもの）（4.36ｇ，23.2mmol）を溶解させ、Amberlyst 樹脂（Ｈ⁺形、19ｇ）を導入した。混合物を60時間80℃で撹拌し、ろ過した。フィルターパッドをメタノールで洗浄し、ろ液を、油性残渣となるまで蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に溶解させ、この溶液に対してトリエチルアミン(25.7ｇ，185mmol)を添加した。塩化ベンゾイル(13.08ｇ，10. 8ml，92.8mmol)を 0.5時間にわたり滴下し、40時間室温で反応混合物を撹拌した。 0.5Ｍの塩酸溶液（２×50ml）及び重炭酸ナトリウム溶液（30ml）で反応混合物を抽出した後、これを乾燥させ(MgSO₄)、蒸発させた。残渣をヘプタン及び酢酸エチル（４：１）の混合物で溶離させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、徐々にこれらの溶剤の（１：１）の混合物に対する極性の増大をもたらし、表題のメチル２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５′−デオキシ −Ｄ−リボフラノシド（6.11ｇ，74％）を得た。¹Ｈ−NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.50(3H，ｄ，−CHCH₃)，3.48(3H，ｓ，−COCH₃)，4.48（1H,ｑ），5.11（1H，ｓ），5.46（ 1H，ｔ），5.60（1H，ｄ），7.25−8.19（20Ｈ，ｍ，Ar−Ｈ）。９−（２′，３′−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５′−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−9H−プリン１−Ｏ−アセチル−２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５′−デオキシ−Ｄ−リボフラノース〔Lerner，Ｌ、核酸化学：改良型及び新規の合成手順、方法と技術、第４部。Townsend，L．B．及びTipson，R．S.，Eds.，Gohn Wiley and Sons，Ne w York，1991，p274〜280の中で記述されている方法により上述のメチル２，３ −ジ−Ｏ−ベンゾイル−５′−デオキシ−Ｄ−リボフラノシドから調製されたもの〕（1.02ｇ，2.65mmol）及び２，６−ジクロロ−9H−プリン（0.48ｇ，2.53mm ol）を徹底的に混合し、２時間オイルポンプ真空下で 145℃が加熱した。冷却した反応混合物をジクロロメタン（25ml）中で溶解させ、蒸発させ、トルエンと同時蒸発させた（２×50ml）。フラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製は、フォームとして表題の９−（２′，３′−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５′−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−9H−プリン（0.90ｇ，58％）を提供した。¹Ｈ−NMR（400MHz， DMSO−ｄ₆）δ1.67(3H，ｄ，−CHCH₃)，4.6 4（1H，dt，Ｈ−４′），5.72（1H，ｔ，Ｈ−３′），6.12（1H，ｔ，Ｈ−２′ ），6.35（1H，ｄ，Ｈ−１′），7.31−8.05（10Ｈ，ｍ，Ar−Ｈ），8.31（1H，ｓ，Ｈ−８）。２′，３′−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−クロロ−５′−デオキシ−Ｎ−（１− ピペリジニル）アデノシンジオキサン（10ml）の中に９−（２′，３′−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５′−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−9H−プリン（0.46ｇ，0.75mmol）を溶解させた。１−アミノピペリジン（0.06ml，0.90mm ol）及びトリエチルアミン（0.16ml，1.13mmol）を付加し、18時間室温で撹拌してから蒸発させた。残渣を水（50ml）と酢酸エチル（100ml）で処理した。有機相を分離し、水（２×50ml）で洗浄した。組合せた抽出物を乾燥させ(MgSO₄)、蒸発させた。残渣をヘプタン及び酢酸エチル（１：１）の混合物で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、泡沫として表題の２′，３′−ジ−Ｏ −ベンゾイル−２−クロロ−５′−デオキシ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシン（0.30ｇ，69％）を得た。 ¹Ｈ−NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.48（2H，br、ピペリジンＣ−Ｈ），1.80（2H，ｍ、ピペリジンＣ−Ｈ），2.87（2H，br、ピペリジンＣ−Ｈ），4.57（1H，dt，Ｈ−４′），5.71（1H，ｔ，Ｈ−３′），6.07（ 1H，ｔ，Ｈ−２′），6.33（1H，ｄ，Ｈ−１′），7.28−8.00（11Ｈ，ｍ，Ar− Ｈ及びＨ−８）。２−クロロ−５′−デオキシ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシンメタノール（10ml）中に２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−クロロ−５′−デオキシ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシン（0.30ｇ，0.81mmol）を溶解させ、メタノールアンモニア（５ml）を導入した。反応混合物を18時間室温で撹拌し蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンと10％のエタノール中アンモニア（95：５）の混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、フォームとしての表題の２−クロロ−５′−デオキシ−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシン（0.13ｇ，43％）を得た。 ¹Ｈ−NMR（400MHz，DMSO−ｄ₆）δ1.21−1.43（ 5H，ｍ、ピペリジンＣ−Ｈ及びCHCH₃），1.63（4H，br ｑ、ピペリジンＣ−Ｈ），2.82（4H，br ｍ、ピペリジンＣ− Ｈ），5.79（1H，ｄ，Ｈ−１′），8.37（1H，ｓ，Ｈ−８），9.32（1H，ｓ，Ｎ −Ｈ）。HPLC保持時間6.82分（30分にわたるグラジエント溶離：水中硫酸アンモニウム 0.1％／アセトニトリル25〜45％）。例25 ２−クロロ−５′−デオキシ−Ｎ−メチレン−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシンメチル５−デオキシ−５′−メチレン−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−Ｄ−リボーフラノシド。 THF（200ml）中に臭化トリフェニルメチルホスホニウム(26.79ｇ，75mmol)を懸濁させ、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．７Ｍ）(142ml，71.2mmol)を導入した。２時間の撹拌後、THF(50ml)中にメチル５−デオキシ−５−オキソ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−Ｄ−リボフラノシド（Ranganathan．R． S.，Jones，G.H.及びMoffatt，J．G.，Journal of Organic Chemistry，1974，3 9（３）， 290〜298 中に記述されている方法を用いて１−Ｏ−メチル−２，３ −Ｏ−（１−メチルエチリデン）−Ｄ−リボフラノシドの酸化により調製されたもの）（5.06ｇ，25mmol）を滴下により加えた。反応混合物を２時間50℃で加熱し、冷却した。窒素流の下で水（10mL）及びTHF(90ml)の混合物を注意深く付加した。ジエチルエーテル(250ml)及び水(250ml)を導入した。ジエチルエーテル(2 50ml)で水相を洗浄し、組合さった有機抽出物を飽和食塩水(150ml)で洗浄し、乾燥させた(MgSO₄)。蒸発時点の残渣を、シクロヘキサンと酢酸エチル（19：１）の混合物で溶離されるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ペプタン及び酢酸エチル（９：１）の混合物に対する極性の増大をもたらすことによって、ガム質として、望まれるメチル５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５ −メチレン−Ｄ−リボフラノシド(3.6ｇ，72％)が得られた。 ¹Ｈ−NMR（400MHz ，CDCl₃）δ1.32，1.50（6H，2s，Ｃ(CH₃)₂)，3.36(3H，ｓ，−COCH₃)，4.64（1 H，ｓ），4.65（1H，ｄ），5.00（1H，ｓ），5.15（1H，ｄ），5.26（1H，ｄ），5.83−5.92（1H，ｍ）。メチル２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５−デオキシ−５−メタン−Ｄ−リボフラノシドメタノール(250ml)中にメチル５−デオキシ−２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−メチレン−Ｄ−リボフラノシド（5.65ｇ，28.2mmol）を溶解させ、Amberlyst 樹脂（Ｈ⁺形、30ｇ）を導入した。40時間室温で混合物を撹拌し、ろ過した。フィルターパッドをメタノールで洗浄し、ろ液を油性残渣となるまで蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に溶解させ、この溶液に対し、塩化ベンゾイル(8.47ｇ，7.0ml，60mmol)及びトリエチルアミン（6.49ｇ，8.94ml，66mmol ）を付加し、18時間室温で反応混合物を撹拌した。反応混合物を 0.5Ｍの塩酸溶液(２×100ml)と水(100ml)で抽出してから、乾燥させ(MgSO₄)、蒸発させた。ヘプタン及び酢酸エチル（29：１）の混合物で溶離させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、徐々にこれらの溶剤の（４：１）混合物に対する極性の増大をもたらして、表題のメチル２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５−デオキシ−５−メチレン−Ｄ−リボフラノシド（1.66g，26％）を得た。 ¹Ｈ−NMR（400MHz，CDCl₃）δ3.50(3H，ｓ，−COCH₃)，4.75−4.82（1H，ｍ），5.16（1H，ｓ），5.30（1H，ｄ），5.45（1H，ｄ），5.61（1H，ｄ），5.94 −6.09（1H，ｍ）。９−（２′，３′−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５′−デオキシ−５′ −メチレン−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジクロロ−9H−プリンジクロロメタン（25ml）中で、１−Ｏ−アセチル−２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５−デオキシ−５−メチレン−Ｄ−リボフラノ−ス〔Lerner，Ｌ、核酸化学：改良型及び新規の合成手順、方法と技術、第４部、Townsend，L．B．及びTips on，R．S.，Eds．；John Wiley及びSons，New York，1991，p274〜280 に記述されている方法によって上述のメチル２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５′−デオキシ（１−メチルエチリデン）−５−メチレン−Ｄ−リボフラノシドから調製されたもの〕（4.2ｇ，10.6mmol）及び２，６−ジクロロ−9H−プリン（2.0ｇ，10.6 mmol）を懸濁させ、残渣になるまで蒸発させ、これを15時間オイルポンプ真空下で 150℃で加熱させた。冷却した反応混合物をジクロロメタン（25ml）中で溶解させ、蒸発させ、トルエン（２×50ml）と同時蒸発させた。ヘプタン及び酢酸エチル（９：１）の混合物で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製は、ヘプタン及び酢酸エチル（４：１）の混合物に対する極性の増大をもたらして、フォームとして表題の２，６−ジクロロ−９−（５′−デオキシ−２ ′，３′−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５′−メチレン−β−Ｄ−リボフラノシル）− 9H−プリン（3.98ｇ，71％）を提供した。 ¹Ｈ−NMR（400MHz，DMSO−ｄ₆）δ4. 98（1H，ｄ），5.48（1H，ｄ），5.58（1H，ｄ），5.91（1H，ｔ），6.16（1H，ｔ，Ｈ−２′），6.22（1H，ｍ），6.44（1H，ｄ，Ｈ−１′），7.34−8.08（10 Ｈ，ｍ，Ar−Ｈ），8.34（1H，ｓ，Ｈ−８）。HPLC保持時間 15.51分（30分にわたるグラジエント溶離；水中TFA 0.1％／アセトニトリル20〜80％）。２′，３′−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−クロロ−５′−デオキシ−５′−メチレン−Ｎ−（１−ピペリジニル）−アデノシン２，６−ジクロロ−９−（５′−デオキシ−２′，３′−ジ−Ｏ−ベンゾイル −５′−メチレン−β−Ｄ−リボフラノシル）−9H−プリン(0.3ｇ，0.57mmol) をジオキサン（20ml）中に溶解させた。１−アミノピペリジン(0.066ｇ，0.63mm ol)及びトリエチルアミン(0.087ｇ，0.12ml，0.86mmol)を添加し、反応混合物を 40時間室温で撹拌し蒸発させた。残渣を、ヘプタン及び酢酸エチル（４：１）の混合物で溶離させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製し、徐々にこれらの溶剤の（１：１）混合物に対する極性の増大をもたらして、表題の２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル２−クロロ−５′−デオキシ−５′−メチレン− Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシン（0.28ｇ，83％）を得た。 ¹Ｈ−NMR（400 MHz，CDCl₃）δ4.93（1H，dt），5.43（1H，dd），5.56（1H，ｄ），5.89（1H，ｔ），6.10（1H，ｔ，Ｈ−２′），6.21（1H，ｍ），6.42（1H，ｄ，Ｈ−１′），7.33−8.05（10Ｈ，ｍ，Ar−Ｈ）。２−クロロ−５′−デオキシ−５′−メチレン−Ｎ−（１−ピペリジニル）アデノシンメタノールアンモニア（10ml）中で２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−クロロ −５′−デオキシ−５′−メチレン−Ｎ−（１−ピペリジニル）−アデノシン（ 0.28ｇ，0.47mmol）を溶解させ、18時間室温で撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン及び10％のエタノール中アンモニア（95：５）の混合物で溶離させる閃光クロマトグラフィにより精製して、フォームとして表題の２−クロロ −５′−デオキシ−５′−メチレン−Ｎ−（１−ピペリジニル）−アデノシン（ 0.081ｇ，45％）を得た。 ¹Ｈ−NMR（400MHz， DMSO−ｄ₆）δ1.30−1.45（2H， br ｍ、ピペリジンＣ−Ｈ），1.62（4H，br ｑ、ピペリジンＣ−Ｈ），2.84（ 4H，br、ピペリジンＣ−Ｈ），4.07（1H，dt，Ｈ−３′），4.32（1H，ｑ，Ｈ− ２′），4.58 （1H，ｍ，Ｈ−４′），5.20（1H，dd，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），5.30（1H，ｄ，Ｃ＝Ｃ− Ｈ），5.40，5.56（2H，2d，２′−and ３′−OH），5.86（1H，ｄ，Ｈ−１′），6.07（1H，ｍ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），8.36（1H，ｓ，Ｈ−８），9.34（1H，ｓ，Ｎ− Ｈ）。HPLC保持時間9.35分。（30分にわたるグラジエント溶離；水中硫酸アンモニウム 0.1％／アセトニトリル25〜45％，250nm で99.5％の純度）。例26 ２−クロロ−５′−デオキシ−５′−メチレン−Ｎ−（４−フェニルチオ−１− ピペリジニル）アデノシン２，６−ジクロロ−９−（５′−デオキシ−２′，３′−ジ−Ｏ−ベンゾイル −５′−メチレン−β−Ｄ−リボフラノシル）−9H−プリンから例25に記述した通りに調製された２′，３′−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−クロロ−５′−デオキシ−５′−メチレン−Ｎ−（４−フェニルチオ−１−ピペリジニル）アデノシン (1.0ｇ，1.9mmol)及び１−アミノ−４−フェニルチオピペリジン(0.44ｇ，2.1mm ol)をメタノール（20ml）中に溶解させ、飽和メタノールアンモニア(2.5ml)を導入した。反応混合物を18時間室温で撹拌し、蒸発させ、ジクロロメタンとエタノール（50：１）の混合物で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、泡沫として表題の２−クロロ−５′−デオキシ−５′−メチレン−Ｎ−（４−フェニルチオ−１−ピペリジニル）アデノシン（0.27ｇ，29％）を得た。¹ Ｈ−NMR（400MHz， DMSO−ｄ₆）δ1.70（2H，br ｑ、ピペリジンＣ−Ｈ），1.9 9（2H，br ｄ、ピペリジンＣ−Ｈ），2.77（2H，br ｍ、ピペリジンＣ−Ｈ），3.06（2H，br ｍ、ピペリジンＣ−Ｈ），4.07（1H，ｑ，Ｈ−３′），4.32（ 1H，dt，Ｈ−２′），4.58（1H，ｍ，Ｈ−４′），5.20（1H，dd，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），5.29（1H，ｄ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），5.39，5.56（2H，2d，２′−and ３′−OH），5.86（1H，ｄ，Ｈ−１′），6.07（1H，ｍ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），7.23−7.45（5H， 3m，Ar−Ｈ），8.36（1H，ｓ，Ｈ−８），9.34（1H,ｓ，Ｎ−Ｈ）。HPLC保持時間 13.46分。（３０分にわたるグラジエント溶離；水中硫酸アンモニウム 0.1％／アセトニトリル25〜45％，250nm で 100％の純度）。例27 ２−クロロ−５′−デオキシ−Ｎ−メトキシ−５′−メチレンアデノシン２，６−ジクロロ−９−（２′，３′−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５′−メチレン −β−Ｄ−リボフラノシル）−9H−プリン(0.5ｇ，2.0mmol)から例25で記述した方法によって調製された２′，３′−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−クロロ−５′− デオキシ−Ｎ−メトキシ−５′−メチレンアデノシン(0.2ｇ，0.4mmol)と塩酸Ｏ −メチルヒドロキシアミン(0.167ｇ，2.0mmol)をメタノールアンモニア（10ml）で処理し、18時間室温で撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタンと10 ％のエタノール中アンモニア（19：１）の混合物で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、泡沫として表題の２−クロロ−５′−デオキシ −Ｎ−メトキシ−５′−メチレンアデノシン（0.03ｇ，９％）を得た。 ¹Ｈ−NM R（400MHz，DMSO−ｄ₆）δ3.79(3H，ｓ，−CH₃)，4.08（1H，ｑ，Ｈ−３′），4 .33（1H，dt，Ｈ−２′），4.61（1H，ｍ，Ｈ−４′），5.20（1H，dd，Ｃ＝Ｃ −Ｈ），5.31（1H，ｄ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），5.42，5.59（2H，2d，２′−and ３′− OH），5.89（1H，ｄ，Ｈ−１′），6.08（1H，ｍ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），8.44（1H，ｓ，Ｈ−８）， 11.58（1H，ｓ，Ｎ−Ｈ）。HPLC保持時間7.09分（30分にわたるグラジエント溶離；水中硫酸アンモニウム 0.1％／アセトニトリル25〜45％，250n m で98.6％の純度）。例28 ２−クロロ−５′−デオキシ−５′−メチレン−Ｎ−シクロペンチルアデノシン２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−クロロ−５′−デオキシ−５′−メチレン −Ｎ−シクロペンチルアデノシン（２，６−ジクロロ−９−（５′−デオキシ− ２′，３′−ジ−Ｏ−ベンゾイル−５′−メチレン−β−Ｄ−リボフラノシル）−9H−プリンとシクロペンチルアミンの反応によって調製されたもの９（0.30 ｇ，0.52mmol）を、メタノールアンモニア（10ml）の中で溶解させ、18時間室温で撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタンと10％のエタノール中アンモニア（39：１）の混合物で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、泡沫として表題の２−クロロ−５′−デオキシ−５′−メチレン−Ｎ −Ｎ−シクロペンチルアデノシン(0.051ｇ，27％)を得た。 ¹Ｈ−NMR（400MHz， DMSO−ｄ₆）δ1.48−2.04（8H，３br ｍ、シクロペンチルＣ−Ｈ），4.08（1H ，ｑ，Ｈ−３′），4.32（1H，dt，Ｈ−２′），4.42（1H，ｍ，−NH−Ｃ−Ｈ），4.59（1H，ｍ，Ｈ−４′），5.19（1H，dd，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），5.30（1H，ｄ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），5.40，5.55（2H，2d，２′−及び３′−OH），5.85（1H，ｄ，Ｈ− １′），6.08（1H，ｍ，Ｃ＝Ｃ−Ｈ），8.34（1H，ｓ＆br ｓ，Ｈ−８及びＮ− Ｈ）。例29 ５′−デオキシ−２，５′−ジクロロ−Ｎ−（４−フェニルチオシクロヘキシル）アデノシンこの化合物は、例２でより詳しく記述した一般的方法Ｃにより調製された。２ −クロロ−Ｎ−（４−フェニルチオシクロヘキシル）アデノシン（Knutsen，L． J．S.，Lau，J.，Sheardown，M．J.，Thomsen，C ; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，1993，３，2661〜2666の中で記述されている一般的方法により４−ヒドロキシシクロヘキシアミンから調製されたもの）（0.2ｇ，0.44mmol）を上述の反応条件に付し、蒸発時点での残渣をヘプタンと酢酸エチル（４：１）の混合物で溶離させるシリカゲル上の閃光クロマトグラフィにより精製し、酢酸エチルとメタノールの（ 19：１）混合物に対する極性の増大を徐々にもたらして表題の５′−デオキシ− ２，５′−ジクロロ−Ｎ−（４−フェニルチオシクロヘキシル）−アデノシン（ 0.08ｇ，38％）を得た。 ¹Ｈ−NMR（400MHz，CDCl₃）δ1.20−1.30（2H，ｔ、シクロヘキシルＣ−Ｈ），1.80−2.05（6H，br ｍ、シクロヘキシルＣ−Ｈ），3. 75−3.84（2H，ｍ，Ｈ−５′_a及びＨ−５′_b），5.96（1H，ｄ，Ｈ−１′），7. 19-7.33（3H，ｍ，Ar−Ｈ），7.41（2H，ｄ，Ar−Ｈ），7.99（1H，ｓ，Ｈ−８），8.29（1H，ｓ，Ｎ−Ｈ）。HPLC保持時間 9.1分。（30分にわたるグラジエント溶離；水中 TFA 0.1％／アセトニトリル20〜80％，250nm で 100％の純度）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．次式Ｉ：｛式中、Ｘは、ハロゲン、アミノ、ペルハロメチル、シアノ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6−アルキルチオ又はＣ_1-6−アルキルアミノであり；Ａはメチル、ハロメチル、シアノメチル、アミノメチル、ビニル、メチルチオメチル又はメトキシメチルであり；Ｒ¹は次の基（ａ）：（式中、Ｑは窒素又は炭素であり、ｎは１〜３でありそして、基（ａ）は任意に１つ又は２つのＣ_1-6−アルキル基、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-8−アルキニル、フェノキシ、フェニルスルホニル、フェルスルフィニル、フェニルチオ、ヒドロキシ、フェニル、Ｃ_1-6−アルコキシ又はＣ_1-6−アルコキシ−Ｃ_1-6−アルキル、フェニルチオアルキルで置換されていてもよい）又は次の基（ｂ）：（式中、ＹはＯ，Ｓ又はNZ（ここで、Ｚは；Ｈ，Ｃ_1-6−アルキル又はフェニルである）であり、そして基（ｂ）は任意にＣ_1-6−アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル、フェノキシ、フェニル、Ｃ_1-6−アルコキシ又はＣ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6−アルキルにより置換されていてもよい）から成る基から選ばれるか、又はＲ¹は−NR²R³又はYR⁴であり、ここでＹは酸素又はイオウであり；Ｒ²はＣ_1-6−アルキルであり；Ｒ³はフェニル又はフェノキシにより置換されていてもよいフェニル又はＣ₁− Ｃ₆アルキルであり；Ｒ⁴はフェニル又はフェノキシにより置換されていてもよいＣ_1-6−アルキル又はＣ_3-8シクロアルキルである｝で表わされる化合物又はその医薬として許容され得る塩。２．Ｘがハロゲン、アミノ、Ｃ_1-6−アルキルチオ又はＣ_1-6−アルキルアミノであり；Ａがメチル、ハロメチル、シアノメチル、ビニル、メチルチオメチル又はメトキシメチルでありＲ¹は、次の基（ａ）：（式中、Ｑは窒素又は炭素であり、ｎは１〜３でありそして基（ａ）は、任意に１つ又は２つのＣ_1-6−アルキル基、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル、フェノキシ、フェニルスルホニル、フェルスルフィニル、フェニルチオ、ヒドロキシ、フェニル、Ｃ_1-6−アルコキシ又はＣ_1-6−アルコキシ−Ｃ_1-6−アルキル、フェニルチオアルキルで置換されていてもよい）である、請求の範囲第１項記載の化合物。３．Ｘがハロゲン、アミノ、Ｃ_1-6−アルキルチオ又はＣ_1-6−アルキルアミノであり；Ａがメチル、ハロメチル、シアノメチル、ビニル、メチルチオメチル又はメトキシメチルであり；Ｒ₁が次の基（ｂ）：（式中、ＹはＯ，Ｓ、又はNZ（ここで、ＺはＨ，Ｃ_1-6−アルキル又はフェニルである）であり、そして基（ａ）は任意にＣ_1-6−アルキル、Ｃ_2-6−アルケニル、Ｃ_2-6−アルキニル、フェノキシ、フェニル、Ｃ_1-6−アルコキシ又はＣ_1-6− アルコキシ−Ｃ_1-6−アルキルにより置換されていてもよい）である、請求の範囲第１項記載の化合物。４．Ｘがハロゲン、アミノ、Ｃ_1-6−アルキルチオ又はＣ_1-6−アルキルアミノであり、Ａがメチル、ハロメチル、シアノメチル、ビニル、メチルチオメチル又はメトキシメチルであり、Ｒ¹は−NR²R³又は−YR⁴であり、ここでＹは酸素又はイオウであり；Ｒ²はＣ_1-6アルキルであり；Ｒ³はフェニル又はフェノキシにより置換されていてもよいフェニル又はＣ₁−Ｃ₆−アルキルであり；Ｒ⁴はフェニル又はフェノキシにより置換されていてもよいＣ_1-6−アルキル又はＣ_3-8−シクロアルキルである、請求の範囲第１項記載の化合物。５．有効成分として、請求の範囲第１項に記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る担体を含んで成る医薬組成物。６．活性化合物を約１〜200mg 含む経口用剤形の形態にある請求の範囲第５項に記載の医薬組成物。７．中枢神経系の病気の緩和に有効な量で請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを特徴とする、治療を要する患者におけるかかる中枢神経系の病気の治療方法。８．中枢神経系の病気の緩和に有効な量の請求の範囲第１項に記載の化合物を、それが薬学的に受容可能な担体又は希釈剤と共に存在しているその医薬組成物の形で患者に投与する工程を含んで成る、治療を要する患者における中枢神経系の病気の治療方法。