JPH11512073A - グリセロールモノラウレートとラウリルアセテートとを含む皮膚透過増強剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ラウリルアセテートと、モノグリセリド、好ましくはグリセロールモノラウレートとを含む新規な二種透過増強剤混合物を用いる、組成物、デバイス、及び活性作用剤を経皮的に投与するための方法を開示する。ラウリルアセテートを含む二種透過増強剤混合物は、強力な透過増強剤であり、且つより容易に特性決定される安定な系を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 グリセロールモノラウレートとラウリルアセテートとを含む 皮膚透過増強剤組成物 関連用途 この出願は、ALZA Corporationへと譲渡された１９９５年６月７日に出願され た第４８１，５４９号の一部継続出願であり、故により早い出願日の利益が請求 される。 技術分野 本発明は、作用剤又は他の生物学的に活性な作用剤の経皮的送達に関するもの であり、更に詳しくは、経皮的作用剤送達系又はデバイスに組み込まれたときに 、作用剤又は他の作用剤の経皮的吸収を増強するための方法及び組成物に関する ものである。更に特に、本発明は、グリセロールモノラウレートとラウリルアセ テートとを含む新規な二種透過増強剤（dual permeation enhancer）を用いる作 用剤の経皮的送達に関するものである。 用語の説明 本明細書で用いる「経皮的」なる用語は、局所的施用によって皮膚又は粘膜組 織を通って血行中に作用剤が経皮的に送達されることを意味している。 本明細書で用いる「治療有効な」量又は速度は、所望の治療結果を達成するた めに必要とされる作用剤又は活性作用剤の量又は速度を意味している。 本明細書で用いる「皮膚の予定領域」なるフレーズは、完全に傷ついていない 皮膚又は粘膜組織の規定領域を指している。その領域は、通常は、約５cm²〜約 １００cm²の範囲である。 本明細書で用いる「モノグリセリド」なる用語は、脂肪酸のモノグリセリド又 は脂肪酸のモノグリセリドの混合物、もしくは他の物質とそれらの混合物を指し ており、その場合、モノグリセリド成分は、少なくとも５０重量％含み、例えば グリセロールモノラウレート、グリセロールモノオレエート、及びグリセロール モノリノレエートが挙げられる。 本明細書で用いる「グリセロールモノラウレート」なる用語は、グリセロール モノラウレートそれ自体又はグリセリドの混合物を指しており、その場合グリセ ロールモノラウレートは、最大量で存在する。 本明細書で用いる「グリセロールモノオレエート」なる用語は、グリセロール モノオレエートそれ自体又はグリセリドの混合物を指しており、その場合グリセ ロールモノオレエートは最大量で存在する。 本明細書で用いる「グリセロールモノリノレエート」なる用語は、グリセロー ルモノリノレエートその自体又はグリセリドの混合物を指しており、その場合グ リセロールモノリノレエートは最大量で存在する。 本明細書で用いる「吸水ポリマー」なる用語は、水を吸収することができる親 水性ポリマーを指しており、非限定的に、ポリビニルピロリドン、ポリビニルア ルコール、及びポリアミノアクリレートが挙げられる。 背景技術 薬物の非経口的送達の経皮的経路は、多くの利点を提供し、また広範な薬物又 は他の有益作用剤を送達するための経皮的系は、例えば米国特許第３，５９８， １２２号；第３．５９８，１２３号；第３，７３１，６８３号；第３，７９７， ４９４号；第４，２８６，５９２号；第４．３１４，５５７号；第４，３７９， ４５４号；第４，４３５，１８０号；第４，５５９，２２２号；第４，５６８， ３４３号；第４，５７３，９９９号；第４，５８８，５８０号；第４，６４５， ５０２号；第４，７０４，２８２号；第４，８１６，２５８号；第４，８４９， ２２６号；第４，９０８，０２７号；第４，９４３，４３５号；及び第５，００ ４，６１０号に記載されており、それらのすべてが参照として本明細書に取り入 れられる。多くの場合において、経皮的送達用の理想的な候補であると考えられ ている作用剤は、無傷の皮膚を通過する透過性が低いことが見出されており、理 にかなった大きさにつくられたデバイスから前記作用剤を治療有効量で送達する ことができない。 治療有効量の作用剤を治療有効速度で送達することができるように、皮膚の透 過性を増大させようとする努力において、様々な化学薬品で皮膚を予備処理する か、又は透過増強剤の存在下で作用剤を同時に送達することが提案された。この ために、米国特許第３，４７２，９３１号；第３，５２７，８６４号；第３．８ ９６，２３８号；第３，９０３，２５６号；第３，９５２，０９９号；第４，０ ４６，８８６号；第４．１３０，６４３号；第４，１３０，６６７号；第４，２ ９９，８２６号；第４，３３５，１１５号；第４，３４３，７９８号；第４，３ ７９，４５４号；第４，４０５，６１６号；第４，７４６，５１５号；第４，７ ８８，０６２号；第４，８２０，７２０号；第４，８６３，７３８号；第４，８ ６３，９７０号；及び第５，３７８，７３０号；英国特許第１，０１１，９４９ 号；及びIdson，″Percutaneous Absorption,″J．Pharm．Sci．（1975）64：90 1〜924に記載されているような様々な物質が提案されて来た。 有用であるとみなされるには、透過増強剤は、少なくとも一種類の作用剤、好 ましくはかなりの数の作用剤のために、皮膚の透過性を向上させる能力を有して いるべきである。一層重要なことは、理にかなった大きさにつくられた系（好ま しくは５〜５０cm²）からの作用剤送達速度が治療的レベルにあるように、皮膚 透過性を向上させることができるべきである。更に、透過増強剤が皮膚表面に施 用されるとき、前記透過増強剤は、非毒性、長期の暴露及び閉塞下で非刺激性、 及び繰り返される暴露に関して非感作（non-sensitizing）であるべきである。 好ましくは、透過増強剤は、無臭であるべきであり、また焼けつくような感覚又 はヒリヒリする感覚を生じさせずに、作用剤を送達することができるべきである 。 化合物が透過増強剤として作用し、また透過増強剤が特定の作用剤のために働 くかを予測することは、しばしば困難である。全身性薬物送達用途では、一種類 の作用剤又は同系統の作用剤の透過性を増強する化合物は、別の作用剤又は別の 系統の作用剤の透過性を必ずしも増強しないかもしれない。したがって、透過増 強剤としての特定の化合物の有用性は、注意深く分析しなければならない。 米国特許第４，９５４，４８７号及び欧州特許出願第０ ０４３ ７３８号では 、実質的にＣ₁〜Ｃ₄ジオール化合物と細胞膜障害化合物とから成る透過ビヒクル を含む医薬組成物が開示されている。ラウリルアセテートは、適当な細胞膜障害 化合物として開示されている。 米国特許第５，０２６，５５６号では、Ｃ₃〜Ｃ₄ジオール、Ｃ₃〜Ｃ₆トリオー ル、及びそれらの混合物から成る群より選択される極性溶媒物質と；脂肪酸 アルコールエステル、脂肪酸エステル、及びそれらの混合物から成る群より選択 される極性脂質物質とを含むキャリヤー中ブプレノルフィンのある量を含むブプ レノルフィンを経皮的に送達するための組成物が開示されている。ラウリルアセ テートは、適当な極性脂質物質として開示されている。 米国特許第５，１４９，５３８号では、オピオイドの経皮的送達が開示されて いる。好ましい透過増強剤は、飽和及び不飽和脂肪酸アルコール、脂肪酸アルコ ールエステル、又は８〜１８個の炭素原子を有する脂肪酸である。上記特許のす べては、参照として本明細書に完全に取り入れられる。 透過増強剤を組合わせることは当業において公知であるが、本発明は、ドデシ ルアセテート（ラウリルアセテート）とグリセロールモノラウレート（ＧＭＬ） との新規な組合わせを用い、その組合わせの効果は、ＧＭＬ又はラウリルアセテ ート単独の使用を超える有意で驚くべき改善である。 本発明の開示 in vitroで作用剤の透過を増強することが知られているＧＭＬは、良いin vit ro／in vivo相関を示さない。透過増強剤としてＧＭＬを用いるin vivo試験から 得られる結果は、in vitro試験から得られる結果と一貫性が見出されなかった。 例えばラウリルラクテート、エチルラクテート、及びミリスチルラクテートのよ うな補助溶剤は、すべて、ＧＭＬと組合わせたとき、作用剤の透過を効果的に増 強する可能性を有する。しかしながら、補助溶剤とＧＭＬとのこれらの組合わせ は、一組の配合物から別の配合物まで相反して働く。 本発明にしたがって、この相反する性能は、これらの補助溶剤が高純度で得る ことができないという事実に帰することができると我々は考えている。例えば以 下の実施例で用いられたラウリルラクテートは、二種類の異なる混合物：すなわ ち、Ceraphyl 31又はより純粋なラウリルラクテート（双方とも、ISP Van Dyk， Bellevue，NJ）として得られた。Ceraphyl 31は、ラウリルラクテート５０．６ ％、ミリスチルラクテート１９．１％、ラクテートアルコール８．８％、パルミ チルラクテート８．３％、ステアリルラクテート３．７％、及びミリスチルアル コール３．５％の混合物である。より純粋なラウリルラクテートは、ラウリルラ クテート８２．８％、ラウリルラクチルラクテート１１％、及び１−ドデカノー ル４％の混合物として市販されている。 相反する性能の問題に加えて、高純度で補助溶剤を得ることができないと、混 合物を用いる系に特性を付与するのも難しくなる。したがって、例えばCeraphyl 31のような補助溶剤は、調節的レビュー（regulatory review）を受けやすい製 品では用いることができないかもしれない。 本発明にしたがって、ラウリルアセテート、高純度で得ることができる補助溶 剤によって、不一致及び特性決定の問題が軽減又は排除されることを見出した。 したがって、本発明は、体表面又は膜に対して施用して、体表面又は膜を通し て透過させることによって、治療有効速度で少なくとも一種類の作用剤を送達す るための物質の組成物を提供する。前記組成物は、少なくとも一種類の作用剤と 、透過を増強する量のラウリルアセテート及びモノグリセリド、又は脂肪酸のモ ノグリセリドの混合物とを含む。更に、本発明は、皮膚透過増強量のラウリルア セテート及びモノグリセリド、又は脂肪酸のモノグリセリドの混合物と共に、治 療有効速度で作用剤を経皮的に同時投与するための方法も提供する。モノグリセ リドは、好ましくはグリセロールモノラウレートである。 したがって、改善されたin vivo効力を有する治療有効速度における作用剤の 経皮的同時投与を提供する経皮的な組成物、方法、及びデバイスで用いるための 透過増強剤組成物を提供することは本発明の一面である。 モノグリセリドと、補助溶剤とを含む経皮的な組成物、方法、及びデバイスで 用いるための透過増強剤組成物を提供することは本発明の別の面であり、前記補 助溶剤は、安定であり、また高純度で得ることができるので、より容易に特徴付 けられる系を生じさせる。 一組の配合物から別の配合物までの一貫した結果を提供する経皮的な組成物、 方法、及びデバイスで用いるための透過増強剤組成物を提供することは本発明の もう一つ別の面である。 本発明のこれらの及び他の利点は、添付の図面に関する以下の説明から容易に 明らかとなる。 図面の簡単な説明 図１は、本発明にしたがって用いることができる経皮的治療作用剤送達デバイ スの一つの態様の横断面図である。 図２は、本発明にしたがって用いることができる経皮的治療作用剤送達デバイ スの別の態様の横断面図である。 図３は、本発明にしたがって用いることができる経皮的治療作用剤送達デバイ スのもう一つ別の態様の横断面図である。 図４は、本発明にしたがって用いることができる経皮的治療作用剤送達デバイ スの更にもう一つ別の態様の横断面図である。 図５は、様々な増強剤を用いている系から３５℃のヒト表皮を通過するアルプ ラゾラムの流量に関するグラフである。 図６は、ラウリルアセテート又はラウリルラクテートと共に、様々な濃度のＧ ＭＬを用いている系から３５℃のヒト表皮を通過するアルプラゾラムの流量に関 するグラフである。 図７は、ラウリルアセテート又はラウリルラクテートと共に、様々な濃度のＧ ＭＬを用いている系から３５℃のヒト表皮を通過するテストステロンの流量に関 するグラフである。 図８は、ＧＭＬのための様々な補助溶剤を用いた場合の表皮を通過するオキシ ブチニンの流量に関するグラフである。 図９は、ＧＭＬとラウリルアセテートとの様々な配合物を用いた場合の３５℃ の表皮を通過するテストステロンの流量に関するグラフである。 本発明を実行するための方法 本発明にしたがって、ＧＭＬを、補助溶剤としてのラウリルアセテートと組合 わせて、改良された透過増強剤混合物を提供する。９７〜９９％の純度で得るこ とができるラウリルアセテートは、ＧＭＬのための補助溶剤として有効であり、 皮膚を通る様々な作用剤の透過を効果的に増強する。ラウリルアセテートとＧＭ Ｌとの組合わせは、皮膚を刺激しない強力な透過増強剤混合物であり、より低純 度の補助溶剤を用いている他のＧＭＬ／補助溶剤混合物に比べて、一層容易に特 性決定される系を提供する。 そのより高純度に加えて、ラウリルアセテートは、ラウリルラクテートに比べ て一層安定でもあり、またより大量のＧＭＬを安定化させることもできるので、 より大量のＧＭＬを皮膚に到達させることができる。本発明の好ましい透過増強 剤組成物は、ＧＭＬと共に、約９７〜９９％の純度のラウリルアセテートを含む 。少なくとも９７％の純度のラウリルアセテートを、主なモノグリセリド成分を 少なくとも５０％含み且つ少なくとも５１％のモノエステル含量を有するモノグ リセリドと組合わせて用いることは、更に好ましい。 ＧＭＬとラウリルアセテートとの組合わせを用いると、体表面を通る、特に皮 膚中を通る作用剤の透過性を有効に増強することができることを見出した。詳し くは、理にかなった大きさにつくられたデバイスから、治療有効速度で治療有効 量の作用剤を送達することができるように、ＧＭＬとラウリルアセテートは、皮 膚の透過性を増強することを見出した。 本発明の系は、好ましくは、皮膚又は粘膜と作用剤及び透過増強剤を送達する 関係に配置されるように適合させたマトリックスを含む経皮的作用剤送達デバイ スである。前記の系は、ヒトの身体に対して作用剤及び透過増強剤を施用するの に有用な大きさでなければならない。 ＧＭＬ／ラウリルアセテート二種透過増強剤の有用性は、下記実施例で見られ るような様々な異なる作用剤に関して証明された。本発明は、皮膚を含む体表面 及び膜を通して正常に送達される広範な組の範囲内にある作用剤の送達に関する 有用性を有する。一般的に、前記作用剤としては、非限定的に、ＡＣＥ阻害薬、 腺下垂体ホルモン（adenohypophoseal hormones）、アドレナリン作動性ニュー ロン遮断薬、副腎皮質ステロイド、副腎皮質ステロイドの生合成阻害薬、アルフ ァ・アドレナリン作動性アゴニスト、アルファ・アドレナリン作動性アンタゴニ スト、選択的アルファ−２−アドレナリンアゴニスト（selective alpha-two-ad renergic agonists）、鎮痛薬、解熱薬及び抗炎症薬、男性ホルモン、局部及び 全身麻酔薬、抗麻薬剤（antiaddictive agents）、抗男性ホルモン、抗不整脈薬 、抗喘息薬、抗コリン作動薬、抗コリンエステラーゼ薬、抗凝固薬、抗糖尿病薬 、下痢止め薬、抗利尿薬、制吐薬及び胃腸運動改善薬、抗てんかん薬、抗エスト ロゲン薬、抗真菌薬、高血圧薬、抗菌薬、片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗腫瘍薬 、駆虫薬、抗パーキンソン病薬、抗血小板薬、抗黄体ホルモン、抗甲状腺薬、鎮 咳薬、抗ウイルス薬、非定型抗うつ薬（atypical antidepressants）、アザスピ ロ デカンジオン、バルビツエート（barbituates）、ベンゾジアゼピン、ベンゾサ イアジアザイド、ベータ・アドレナリン作動性アゴニスト、ベータ・アドレナリ ン作動性アンタゴニスト、選択的ベータ−１−アドレナリン作動性アンタゴニス ト(selective beta-one-adrenergic antagonists)、選択的ベータ−２−アドレ ナリン作動性アゴニスト、胆汁酸塩、体液の体積及び組成に影響を及ぼす作用剤 、ブチロフェノン、石灰化に影響を及ぼす作用剤、カルシウムチャンネル遮断薬 、心血管薬、カテコールアミン及び交感神経作用薬、コリン作動性アゴニスト、 コリンエステラーゼ再活性薬、皮膚病薬（dermatological agents）、ジフェニ ルブチルピペリジン、利尿薬、麦角アルカロイド、エストロゲン、神経節遮断薬 、神経節刺激薬、ヒダントイン、胃液酸度の調節及び消化性潰瘍の治療のための 作用剤、造血剤、ヒスタミン、ヒスタミンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリ プタミンアンタゴニスト、高リポたんぱく血症を治療するための薬物、催眠薬及 び鎮静薬、免疫抑制剤、緩下薬、メチルキサンチン、モノアミン酸化酵素阻害薬 、神経筋遮断薬、有機ニトレート、オピオイド鎮痛薬及びアンタゴニスト、膵酵 素、フェノチアジン、プロゲスチン、プロスタグランジン、精神障害を治療する ための作用剤、レチノイド、ナトリウムチャンネル遮断薬、痙性及び急性筋痙攣 のための作用剤、サクシニミド、チオキサンチン、血栓溶解薬、乾燥甲状腺製剤 、三環系抗うつ薬、有機化合物の気管送達（tubular transport）阻害薬、子宮 自動運動性に影響を与える薬物、血管拡張神経薬、ビタミンなどを含む主要領域 のすべてにおける治療薬が挙げられる。 代表的な作用剤としては、例として、非限定的に、ベプリジル、ジリチアゼム 、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニ トレジピン、ベラパミル、ドブタミン、イソプロテレノール、カルテロロール、 ラベタロール、レボブノロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、 プロプラノロール、ソタロール、チモロール、アセブトロール、アテノロール、 ベータキソロール、エスモロール、メトプロロール、アルブテロール、ビトルテ ロール、イソエタリン、メタプロテレノール、ピルブテロール（pirbuterol）、 リトドリン、テルブタリン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド 、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベータメタゾン、クロベタゾール、クロコ ル トロン、コルチゾール、コルチゾン、コルチコステロン、デソニド、デソキシメ タゾン、１１−デソキシコルチコステロン、１１−デソキシコルチゾール、デキ サメタゾン、ジフロラゾン、フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルオシノロ ン、フルオシノニド、フルオロメトロン、フルランドレノリド、ハルシノニド、 ヒドロコルチゾン、メドリゾン、６α−メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パ ラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、テトラヒドロコルチゾール、トリ アムシノロン、ベノキシネート、ベンゾカイン、ブピバカイン、クロロプロカイ ン、コカイン、ジブカイン、ジクロニン、エチドカイン、リドカイン、メピバカ イン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパラカイン、テトラカイ ン、アルフェンタニル、クロロホルム、クロニジン、シクロプロパン、デスフル ラン（desflurane）、ジエチルエーテル、ドロペリドール、エンフルラン、エト ミデート、フェンタニル、ハロタン、イソフルラン、塩酸ケタミン、メペリジン 、メトヘキシタール、メトキシフルラン、モルフィン、プロポホル（propofol） 、セボフルラン、スフェンタニル（sufentanil）、チアミラール、チオペンター ル、アセトアミノフェン、アロプリノール、アパゾン、アスピリン、オーラノフ ィン、金チオグリコール、コルヒチン、ジクロフェナック、ジフルニザール、エ トドラック、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、金チオリンゴ酸ナトリウ ム、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナメート、 メフェナム酸、メセルアミン、メチルサリシレート、ナブメトン、ナプロキセン 、オキシフェンブタゾン、フェナセチン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サ リシルアミド、サリシレート、サリチル酸、サルサレート、スルファサラジン、 スリンダク、トルメチン、アセトフェナジン、クロールプロマジン、フルフェナ ジン、メソリダジン、パーフェナジン、チオリダジン、トリフルオルペラジン、 トリフルプロマジン、ジソピラミド、エンカイニド（encainide）、フレカイニ ド、インデカイニド、メキシレチン、モリシジン、フェニトイン、プロカインア ミド、プロパフェノン、クイニジン、トカイニド、シサプリド、ドンペリドン、 ドロナビノール、ハロペリドール、メトクロプラミド、ナビロン、プロクロール ペラジン、プロメタジン、チエチルペラジン、トリメトベンズアミド、ブプレノ ルフィン、ブトールファノール、コデイン、デゾシン、ジフェノキシレート、ド ロコー デ（drocode）、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レバロルファン、レボルフ ァノール、ロペルアミド、メプタジノール、メタドン、ナルブフィン、ナルメフ ェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシブチニン、オキシコ ドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、イソソルビドジニ トレート、ニトログリセリン、テオフィリン、フェニレフリン、エピヒドリン、 ピロカルピン、フロセミド、テトラサイクリン、クロールフェニルアミン、ケト ロラク（ketorolac）、ブロモクリプチン、グアナベンズ、プラゾシン、ドキサ ゾシン、及びフルフェナム酸が挙げられる。 他の代表的な作用剤としては、例えばアルプラゾラム、ブロチゾラム、クロー ルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム 、ジアゼパム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ローラゼパム、ミダ ゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、アキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム 、テマゼパム、トリアゾラムなどのようなベンゾジアゼピン；例えばアニソトロ ピン、アトロピン、クリジニウム、シクロペントレート、ジシクロミン、フラボ キセイト、グリコピロレート、ヘキソシクリウム、ホマトロピン、イプラトロピ ウム、イソプロパミド、メペンゾレート、メタンテリン、オキシフェンシクリミ ン、ピレンゼピン、プロパンテリン、スコポラミン、テレンゼピン、トリジヘキ セチル、トロピカミドなどのような抗ムスカリン薬；例えばクロロトリアニセン 、シエチルスチルベストロール、メチルエストラジオール、エストロン、エスト ロン硫酸ナトリウム、エストロピペート、メストラノール、キネストロール、エ キリン硫酸ナトリウム、１７β−エストラジオール（又はエストラジオール）の ようなエストロゲン、例えばエストラジオール−１７β−エナンテート、エスト ラジオール−１７β−バレレート、エストラジオール−３−ベンゾエート、エス トラジオール−１７β−ウンデセノエート、エストラジオール１６、１７−ヘミ スクシネート又はエストラジオール−１７β−シピオネートのような天然エスト ロゲンのエステルのような半合成エストロゲン誘導体、及び例えばエチニルエス トラジオール、エチニルエストラジオール−３−イソプロピルスルホネートなど のような１７−アルキル化エストロゲン；例えばダナゾール、フルオキシメステ ロン、メタンドロステノロン、メチルテストステロン、ナンドロン、ナンドロン デカノ エート、ナンドロンフェンプロピオネート、オキサンドロロン、オキシメトロン 、スタノゾロール、テストラクトン、テストステロン、テストステロンシピノエ ート、テストステロンエナンテート、テストステロンプロピオネートなどのよう な男性ホルモン；又は例えばエチノジオールジアセテート、ゲストデン、ヒドロ キシプロゲステロンカプロエート、レボノルゲストレル、メドロキシプロゲステ ロンアセテート、メゲストロールアセテート、ノレチンドロン、ノレチンドロン アセテート、ノレチノドレル、ノルゲストレル、プロゲステロンなどのようなプ ロゲスチンが挙げられる。 本明細書において、ラウリルアセテートは、ＧＭＬ用の適当な補助溶剤として 証明された。また、ラウリルアセテートは、他のモノグリセリドと共に補助溶剤 として用いても良い。典型的には、モノグリセリドは、脂肪酸のモノグリセリド と、主成分である一種類のモノグリセリドとの混合物として使用することができ 、その混合物の名称は前記主成分に由来する。例えば、一つの市販のモノグリセ リドは、Emerest 2421 グリセロールモノオレアート（Emery Division，Quantum Chemical Corp.）であり、グリセロールモノオレアート含量５８重量％及びモ ノエステル総含量５８重量％を有するグリセロールオレアートの混合物である。 市販のモノグリセリドの他の例は、グリセロールモノオレアート含量６１％及 びモノエステル総含量９３％を有するMyverol 1899K グリセロールモノオレアー ト（Eastman Chemical Products）であり、またグリセロールモノリノレート含 量６８％及び最小モノエステル総含量９０％を有するMyverol 1892Kである。モ ノエステルは、１０〜２０個の炭素原子を有するモノエステルから選択する。脂 肪酸は、飽和又は不飽和であって良く、例えばラウリン酸、ミリスチン酸、ステ アリン酸、オレイン酸、リノール酸及びパルミチン酸が挙げられる。モノグリセ リド透過増強剤としては、例えばグリセロールモノオレエート、グリセロールモ ノラウレート及びグリセロールモノリノレエートが挙げられる。 典型的には、経皮的作用剤送達系を、「イン・ライン」触圧接着剤を用いて、 すなわち送達系と皮膚との間に配置した接着剤の層を用いて、皮膚と接触させて 保持する。約６５％未満のモノエステル総含量を有するグリセロールモノオレエ ートは、接着剤が皮膚上に送達デバイスを保持するように機能することができな い程度まで、公知の接着材料と不利に相互作用する。したがって、透過増強剤が イン・ライン接着剤を通過しなければならないように、前記接着剤が本発明デバ イスの一部分として存在するとき、またグリセロールモノオレエートを第二透過 増強剤として用いるとき、グリセロールモノオレエートは、少なくとも６５％の モノエステル総含量を有していなければならない。 本発明にしたがう作用剤の投与は、体表面（例えば、皮膚）又は膜のある領域 に対して治療有効な速度で前記作用剤を投与すること、及び作用剤配合物に対す る前記領域の透過性を実質的に増大させるのに十分な速度で、体表面又は膜の領 域に対して、ＧＭＬとラウリルアセテートとを同時に投与することを含む。 本発明にしたがって、ＧＭＬとラウリルアセテートとの混合物及び送達しよう とする作用剤を、適当な体表面に対して、作用剤送達関係及び透過増強剤送達関 係に配置し、好ましくは、そのためのキャリヤー中に配置して、所望の期間、適 所に保持する。典型的に、作用剤及び透過増強剤混合物は、例えば軟膏、ゲル、 クリーム、座薬もしくは舌下錠又は口内錠として、体表面又は皮膚に対して直接 施用することができる生理学的に適合性のマトリックス又はキャリヤーの中に分 散させるか、より好ましくは、以下で更に完全に説明する経皮的治療送達デバイ スから投与する。皮膚に対して直接施用される液体、軟膏、クリーム、又はゲル の形態で用いるとき、必ずしも必要ではないが、投与部位を閉塞することが好ま しい。前記組成物は、他の透過増強剤、安定剤、染料、希釈剤、顔料、ビヒクル 、不活性充填剤、賦形剤、ゲル化剤、血管収縮薬、及び当業において公知である 典型的な組成物の他の成分を含むこともできる。 本発明のＧＭＬ／ラウリルアセテート二種透過増強剤は、一般的に、皮膚に加 えて、体表面組織を通過させて作用剤を送達することに関して透過増強効果を有 する。しかしながら、皮膚は、身体中への作用剤の透過に対する最も有効な関門 の一つであるので、皮膚透過に関するＧＭＬ及びラウリルアセテートの効果は、 経皮的送達において皮膚を極めて有用なものにする。したがって、本発明の態様 の以下の説明は、主として、皮膚を通過させて透過させることによって、これら の作用剤の全身への送達を改善することに関するものである。 本発明の経皮的送達デバイスの一つの態様は、図１に図示してある。その図１ において、デバイス１は、好ましくは前記デバイス中に分散された作用剤と増強 剤とを含むマトリックスの形態である、作用剤と透過増強剤とを含むレザバー（ 「作用剤レザバー」）から成っている。不透過性裏地層３は、作用剤レザバー２ の一つの表面に隣接させて提供する。接着剤上張り（adhesive overlay）４は、 皮膚上にデバイス１を保持し、デバイスの残りの要素と共に二次加工しても良く 、又は別々に提供しても良い。ある種の配合物に関しては、接着剤上張り４は、 例えば図３に示してある接着剤層２８のようなイン・ライン触圧接着剤より好ま しいかもしれない。好ましくは、不透過性裏地層３は、作用剤レザバー２に比べ てわずかに大きく、この様式では、作用剤レザバー２中の物質が上張り４におけ る接着剤と不利に相互作用するのを防止する。剥ぎ取る又は除去することができ るライナー５もデバイス１に提供し、皮膚に対してデバイス１を施用する直前に 取り除く。 図２は、本発明の別の態様、すなわち皮膚上に配置された状態のデバイス１０ が図示してある。この態様では、経皮的作用剤送達デバイス１０は、少なくとも 二つの帯域１２及び１４を有する多層作用剤配合物／増強剤レザバー１１を含む 。帯域１２は、図１に関して説明した作用剤レザバーから実質的に成っている。 帯域１４は、帯域１２で用いられているのと実質的に同じマトリックスから好ま しくつくられている透過増強剤レザバーを含む。帯域１４は、くまなく分散され たＧＭＬ及びラウリルアセテートを含み、未溶解の作用剤は実質的に存在してい ない。帯域１４から帯域１２へのＧＭＬ／ラウリルアセテート混合物の放出速度 を調節するための速度調節膜１３が二つの帯域の間に配置してある。帯域１２か ら皮膚への増強剤の放出速度を調節するための速度調節膜（図示されていない） も任意に用いて良く、皮膚１７と帯域１２との間に存在させる。 速度調節膜１３は、送達デバイス中への及び送達デバイスから外への作用剤の 速度を調節する技術において公知である透過性、半透性又は微孔質の材料から二 次加工することができ、また帯域１２のマトリックス材料に比べて、増強剤に対 する透過性がより低い。適当な材料としては、非限定的に、ポリエチレン、ポリ ビニルアセテート及びエチレンビニルアセテートコポリマーが挙げられる。 図２に示したデバイスの利点は、作用剤充填帯域１２が、例えば図１における レザバー２のような作用剤と増強剤とを組合わせたレザバーの全体にあまねく分 散されているというよりはむしろ皮膚表面において濃縮されるという点である。 それによって、透過増強剤の十分な供給を維持しながら、デバイスにおける作用 剤の量は減少する。 図１に関して上記した不透過性裏地１５及び接着剤上張り１６を、デバイス１ ０の作用剤配合物／増強剤レザバー１１／１２の上に重ね合わせる。更に、好ま しくは、剥ぎ取ることができるライナー（図示されていない）を、図１に関して 説明した使用の前に、デバイス上に提供し、次に皮膚１７に対してデバイス１０ を施用する前に取り除く。 図１及び図２の態様では、漏出又は流れが無く、その形状を保つのに十分な粘 度を有する。しかしながら、マトリックス又はキャリヤーが低粘度流動性材料で ある場合、例えば（上記）米国特許第４，３７９，４５４号の技術で公知のよう に、組成物を、透過性又は微孔質の皮膚接触膜の中に完全に閉じ込めることがで きる。 別の態様を図３で説明する。デバイス２０は、作用剤と、ＧＭＬ／ラウリルア セテート透過増強剤との双方を含む作用剤レザバー２２を含む。好ましくは、レ ザバー２２は、その中に分散された作用剤と増強剤とを含むマトリックスの形態 である。レザバー２２は、好ましくは作用剤と透過増強剤混合物の双方に対して 不透過性である裏地層２４と、イン・ライン触圧接着剤層２８との間にサンドイ ッチする。図３では、作用剤レザバー２２は、その形状を保つのに十分に粘性で ある例えばゴム状ポリマーのような材料からつくる。デバイス２０は、触圧接着 剤層２８によって、皮膚１７の表面に付着する。層２８のための接着剤は、作用 剤、特にＧＭＬ／ラウリルアセテート透過増強剤のいずれとも適合性があり且つ 相互作用しないように選択すべきである。接着剤層２８は、増強剤及び／又は作 用剤を任意に含むことができる。剥ぎ取ることができるライナー（図示されてい ない）は、接着剤層２８の暴露面に沿って普通に提供し、皮膚１７に対してデバ イス２０を施用する前に取り除く。別の態様では、速度調節膜（図示されていな い）は存在しており、作用剤レザバー２２を、裏地層２４と速度調節膜との間に サンドイッチする。前記接着剤層２８は、速度調節膜の皮膚側上に存在する。 図１〜３の経皮的デバイスの様々な層を二次加工するのに適した種々の材料は 、当業において公知であるか、又は先に参照として本明細書に取り入れた上記の 経皮的デバイス特許において開示されている。 図１〜３の作用剤／透過増強剤レザバーをつくるマトリックスは、ゲル又はポ リマーであることができる。適当な材料は、作用剤、ＧＭＬ又は他のモノグリセ リド、ラウリルアセテート、及び系中にある他のどの成分とも適合性である。適 当なマトリックス材料としては、非限定的に、例えば天然ゴム及び合成ゴム又は 他のポリマー材料、増粘鉱油、又は石油ゼリーが挙げられる。マトリックスは、 好ましくはポリマーであり、更に好ましくは無水ポリマーである。本発明にした がう好ましい態様は、米国特許第４，１４４，３１７号に記載されているタイプ のエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）コポリマーから二次加工され、また約９ ％〜６０％、好ましくは約２８〜６０％のビニルアセテート（ＶＡ）含量を有す るＥＶＡsから好ましく選択される。特に良好な結果は、ビニルアセテート含量 ４０％のＥＶＡを用いると得られるかもしれない。 本発明に欠くことのできない作用剤及びＧＭＬ／ラウリルアセテートに加えて 、必要であれば、マトリックスは、安定剤、染料、顔料、不活性充填剤、粘着付 与剤、賦形剤、及び当業において公知である経皮的送達デバイスの他の従来の成 分を含むこともできる。 図４は、本発明の別の好ましい態様を記載している。デバイス３０は、その中 に分散された作用剤とＧＭＬ／ラウリルアセテート透過増強剤混合物とを有する マトリックス３１を含み、また作用剤を含み、そしてその損失を防止するための 裏地層３２を更に含むことができる。また、マトリックス３１は、好ましくは、 しかし必ずではなく、マトリックス系の長期摩耗性を改善する吸水ポリマーを含 む。剥離ライナー（図４には図示されていない）は含まれていても良く、皮膚１ ７上に当該デバイスを配置する前に取り除かれる。 マトリックス材料３１は、疎水性感圧接着剤を含み、好ましくはポリシロキサ ン接着剤を含む。本発明にとって有用な吸水ポリマーは、当業において公知であ り、例えばポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ポリアミノアク リレート、及びポリビニルアルコールが挙げられる。好ましくはポリビニルピロ リドンである。 裏地層３２は、選択された作用剤及び透過増強剤に対して実質的に不透過性で あり、約１〜１００μｍの厚さを有する弾性シート又は弾性フィルムである。適 当な裏地材料は、当業において公知であり、例えば低密度又は中密度ポリエチレ ン、ポリプロピレン、ポリエステル、及びシリコーンエラストマーが挙げられる 。 図４に記載してあるマトリックス系の好ましい態様にしたがって、二つの異な る剥離支持体の間に接着剤組成物を押出し且つ圧延することによって、デバイス ３０を調製する。次にこれらの剥離支持体の一つを実質的に取り除き、剥離支持 体を取り除いたその系を裏地層に対して積層する。 接着剤組成物のホットメルト加工は、キャリヤー溶剤中に溶解されるポリシロ キサン接着剤に対して、前記ポリシロキサン接着剤を可塑化することができる賦 形剤を加えることによって、達成する。それによって、賦形剤を溶液中にきめ細 かく混合することができる。次にキャリヤー溶剤を蒸発させると、賦形剤によっ て既に可塑化されている感圧接着剤が得られる。その接着剤を、当業において公 知の配合装置を用いて、例えば活性作用剤及び吸水ポリマーのような追加の賦形 剤と混合することができ、次に製造時にホットメルト加工することができる。 好ましい態様によると、可塑化賦形剤は、ずっとより低い複素粘度（complexv iscosity）までポリシロキサン接着剤を可塑化することができ、また典型的には 約１００rad/秒のプロセス剪断速度に相当する時間スケールにおいて粘度を有意 に低下させることができる透過増強剤である。押出可能な接着剤組成物のための 適当な複素動的粘度は、加工温度及び剪断速度に依存して、１０³〜１０⁷ポアズ の範囲である。グリセロールモノラウレート及びラウリルアセテートは好ましい 可塑化賦形剤である。 治療効果を達成するために必要とされる図１〜４に記載した治療デバイス中に 存在する作用剤の量は、例えば特定の作用剤の最小必要投与量；マトリックス、 接着剤層、及び存在する場合は速度調節膜の透過性；及びデバイスが皮膚に固定 される期間に左右される。実際、デバイス中に存在する作用剤の最大量に対する 上限は無い。各作用剤の最少量は、任意の施用期間にわたって、望ましい放出速 度を維持するのに十分な量が、デバイス中に存在していなければならないという 要求条件によって決定される。 一般的に、作用剤は、飽和過剰濃度で、すなわち単位活量（unit activity） で、マトリックス中に分散される。過剰の量は、系の意図される有効寿命によっ て決められる。しかしながら、作用剤は、本発明から逸脱せずに、飽和未満の初 期レベルで存在していても良い。一般的に、作用剤は：１）作用剤の皮膚流量が 、レザバー作用剤の消耗が遅く且つ少量であるように十分に少ないとき；２）作 用剤の一定でない送達が望ましい又は許容できるとき；及び／又は３）皮膚から レザバー中への水の移動のために、レザバーの飽和が使用時に達成されるとき（ その場合、水は豊富に利用することができる）、初期に亜飽和レベルで存在して いても良い。 ＧＭＬとラウリルアセテートとの混合物は、好ましくは、予測される投与期間 を通じて、レザバーにおける増強剤の透過増強濃度を提供するのに十分な濃度で 、マトリックス中にあまねく分散される。 本発明では、作用剤は、治療有効速度（すなわち、有効治療結果を提供する速 度）で、皮膚又は他の体表面を通して送達し、またＧＭＬ／ラウリルアセテート 二種透過増強剤は、予測される期間、透過増強速度（すなわち、施用部位の作用 剤に対する透過性を増大させる速度）で送達する。 本発明の好ましい態様は、例えばレザバー２２が、重量を基準として、ポリマ ー（好ましくは、ビニルアセテート含量４０％を有するＥＶＡ）を３０〜８０％ 、作用剤を０．１〜３０％、ＧＭＬを１〜４０％、及びラウリルアセテートを１ 〜４０％含む、（速度調節膜を有するか又は有していない）図３で説明したよう なデバイスである。イン・ライン接着剤層２８は、透過増強剤と相溶性である接 着剤を含む。特に好ましい態様は、グリセロールモノラウレートとラウリルアセ テートとの透過増強剤混合物がＧＭＬを２０％及びラウリルアセテートを１２％ 含む上記のようなデバイスである。 本発明の別の好ましい態様は、マトリックスが、重量を基準として、ポリマー （好ましくは、ポリシロキサン接着剤）を４０〜９０％、ポリビニルピロリドン ０．１〜２５％、作用剤を０．１〜３０％、ＧＭＬを１〜３０％、及び ラウリルアセテートを１〜３０％含む、図４で説明したようなマトリックス系で ある。 ７日間以下又はそれ以上の長期間、作用剤を有効に送達するように、本発明の デバイスを設計することができる。７日間は、一般的には、一つのデバイスを施 用するための最大時間限界である。その理由は、７日間を超える閉塞期間によっ て、皮膚の施用部位が悪影響を受けるからである。７日間を超える期間、作用剤 送達を有することが望まれる場合（例えば、ホルモンを避妊効果のために施用す るとき）、一つのデバイスを、その有効期間、皮膚上の適所に配置したら、好ま しくは異なる皮膚の部位上に、古いものに代えて新しいデバイスを配置する。 本発明の経皮的治療デバイスを、当業において公知の方法で、例えば本明細書 で既に上記した経皮的デバイス特許で記載されている手順によって調製する。以 下、実施例を掲げて、本発明の実施を説明するが、とにかく本発明を限定するこ とを意図するものではない。 実施例１ アルプラゾラムの経皮流量に関する様々な透過増強剤混合物の効果を研究した 。密閉式ミキサー（Brabender type）中で４０％のビニルアセテート含量を有す るエチレンビニルアセテート（″EVA 40″，USI Chemicals，Illinois）を、Ｅ ＶＡ４０ペレットが溶融するまで混合することによって、作用剤／透過増強剤レ ザバーを調製した。次にアルプラゾラム、ＧＭＬ、グリセロールモノオレエート （ＧＭＯ）、ラウリルアセテート（Penta International Corp.，Livingston，N J）、ラウリルラクテート、及びミリスチルラクテートを、表１に掲げた割合で 加えた。その混合物を配合し、冷却し、及び厚さ５ミルのフィルムへと圧延した 。 そのフィルムの片側に、Medpar（登録商標）（3M，St．Paul，Mn）裏地を積層 し、もう一方の片側に、アクリレート触圧接着剤（3M Acrylic MSP 041991P）を 積層した。次に、スチールパンチを用いて、そのラミネートから２．５４cm²の 円盤を切り出した。 ヒト表皮の円形切片を水平透過セルのレセプター区画室の上に乗せた。角質層 は前記セルのドナー区画室に面している。ラミネートの剥離ライナーを取り除き 、その系を表皮の角質層側を覆うように中心に配置した。次にドナー区画室をレ セプター区画室で締め付けた。レセプター溶液の公知の体積（２０ml，０．０１ Ｍ燐酸カリウムｐＨ６＋２％イソプロピルアルコール）を３５℃で平衡させ、レ セプター区画室中に入れた。気泡をレセプター区画室から除去し、そのセルを密 閉し、３５℃の水浴振盪機中に配置した。 任意の時間間隔で、全レセプター溶液をセルから取出し、それに代えて同体積 の予め３５℃で平衡させた新鮮なレセプター溶液を入れた。取出したレセプター 溶液を、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるアルプラゾラム含量 に関するアッセイまで、４℃の密閉バイアルの中に貯蔵した。レセプター溶液の 作用剤濃度及び体積、透過面積、及び時間間隔から、表皮を通過した作用剤の流 量を次のようにして計算した：（作用剤濃度 ｘ レセプターの体積）／（面積 ｘ 時間）＝流量（μg/cm²・時）。様々な系の経皮流量を図５に示している。図 ５に示されているように、ＧＭＬ／ラウリルアセテート透過増強剤混合物を含む 系は、皮膚を通過するアルプラゾラムの最大流量を達成した。 実施例２ オキシブチニンの経皮流量に関するＧＭＬ及び様々な捕助溶剤の効果を測定し た。表２に掲げた組成を有する作用剤／透過増強剤レザバーを、実施例１で説明 した手順によって調製した。 次に作用剤レザバーの片側に、水蒸気透過性Sontara（登録商標）スパン・レ ース（spun laced）ポリエステル裏地（コード 80632B，DuPont，Wilmington DE ）を積層し、もう一方の片側には、厚さ１ミルのCelgard（登録商標）（Hoecsht Celanese，Charlotte，NC）フィルム結合層（film tie layer）（微孔質ポリプ ロピレン）を積層した。次にスチールパンチを用いて、そのラミネートから１． ９８cm²の円盤を切り出した。打抜いた系の重量を計量し、３５℃のオーブン中 に配置して平衡させた。 上記した系から出てヒト表皮を通過するin vitroでの経皮的オキシブチニン透 過速度を測定した。皮膚接触面を除いて、デバイスのどこも、レセプター溶液に 晒されないように、試験した系をマスクした。試験した各系に関して、剥離ライ ナーを取り除き、オキシブチニン・放出表面を、使用直前に吸い取り乾燥させた ヒト表皮の円盤状組織の角質側に対して、その中心に配置した。余った表皮は、 デバイスの周囲に巻き付けた。 次にそのアセンブリーを、ワイヤー及びナイロンメッシュを用いて、放出速度 ロッド（release rate rod）のTeflon（登録商標）ホールダーの平らな側に取り 付けた。取り付けたアセンブリーを有するロッドを、公知の体積のレセプター溶 液（０．０５Ｍホスフェート溶液、ｐＨ６．０）で満たしてある５０cc試験管の 中に置いた。前記ロッドを、試験管中で垂直にロッド及び系を往復運動させる撹 拌機に接続した交差ロッド（cross rod）に対して取り付けることによって、 絶え間無く垂直撹拌を行った。レセプター溶液は３５℃に保った。 任意の時間間隔で、全レセプター溶液を試験管から取出し、それに代えて同体 積の予め３５℃で平衡させた新鮮なレセプター溶液を入れた。取出したレセプタ ー溶液を、ＨＰＬＣによるオキシブチニン含量に関するアッセイまで、密閉バイ アルの中に貯蔵し冷蔵した。 これらの系から出てヒト表皮を通過するオキシブチニンの経皮流量は図６に掲 げてある。図６に示されているように、ＧＭＬ／ラウリルアセテート配合物の経 皮流量は、ＧＭＬ単独のそれを超えていた。 実施例３ ＧＭＬ／ラウリルアセテートの透過増強剤混合物を含む系を、ＧＭＬ／ラウリ ルラクテートの混合物を含む系と比較して、アルプラゾラムの経皮流量に関する 効果を観察した。表３に掲げた組成を有する、作用剤／透過増強剤レザバーを、 実施例１で説明した手順によって調製した。 これらのレザバー配合物を、実施例１で説明したのと同じ装置及び同じ手順を 用いて、経皮流量研究で用いた。３５℃におけるＥＶＡ４０モノリス（monolith s）からヒト表皮を通過するアルプラゾラムの流量に関するＧＭＬ、ラウリルア セテート及びラウリルラクテートの濃度効果が、図７に示してある。図７に示さ れているように、ＧＭＬ／ラウリルアセテート混合物は、ＧＭＬ／ラウリルラク テート混合物に比べて、最大３倍の皮膚を通過する優れたアルプラゾラム流量を 提供した。ＧＭＬ／ラウリルアセテートの１５／２５混合物は、最も迅速に定常 状態流量に達した。 実施例４ 実施例３の手順によって、アルプラゾラムの代わりにテストステロンを用いて 、作用剤／透過増強剤レザバーを調製した。作用剤レザバーの組成は表４に示し てある。 レセプター溶液として０．１％フェノールを代わりに用いて、実施例１で説明 した皮膚流量実験を、これらの系に関して繰り返した。３５℃におけるＥＶＡ４ ０モノリスからヒト表皮を通過するテストステロンの流量に関するＧＭＬ、ラ ウリルアセテート及びラウリルラクテートの濃度効果が、図８に示してある。 実施例５ 図４にしたがうマトリックスタイプの系を、次の手順にしたがって調製した。 ＧＭＬ及びラウリルアセテートを、ポリシロキサン接着剤溶液（XT-4502，Dow C orning）中で混合した。分離工程では、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（Povi done，ISP Van Dyk，Bellevue，NJ）をエタノール中に溶かした。次にテストス テロンを、エタノール／ＰＶＰ溶液に対して加え、得られた溶液を約１時間混合 した。その溶液を、ＧＭＬ／ラウリルアセテート／ポリシロキサン溶液に対して 加えた。得られた溶液を約５０℃まで加熱し、こなれた白色分散液が得られるま で、数時間混合した。その分散液を約１０〜１７ミルの湿潤厚さまで、裏地（Co Tran 9720，3M）上へと流延した。次にその溶液を７０℃の乾燥オーブン中で約 １時間加熱した。得られた流延は、３〜５ミルの厚さであり、剥離ライナー（FD C/PET，3M-1022）に対して積層し、次に２．５cm²の円盤を打抜き、実施例１に したがって、in vitro皮膚流量実験で用いた。この手順にしたがってつくった配 合物の組成は、表５に示してある。配合物のそれぞれは、飽和過剰のマトリック ス中濃度でテストステロンを含んでいた。 レセプター溶液として０．１％フェノールを代わりに用いて、実施例１で説明 した皮膚流量実験を、これらの系に関して繰り返した。３５℃におけるマトリッ クス系から出てヒト表皮を通過するテストステロンの流量に関するＧＭＬ及びラ ウリルアセテートの濃度効果が、図９に示してある。図９に見られるように、Ｇ ＭＬ及びラウリルアセテートを含む配合物によって、増強剤を有していない対照 であるＥＶＡ４０を超える４〜１０倍の流量増加が得られた。 本発明のある種の好ましい態様について特に言及しながら詳細に本発明を説明 して来たが、本発明の範囲内及び精神内で、変法及び変異体を得ることができる ことは理解される。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年６月４日 【補正内容】 請求の範囲 １．（ａ）生物学的に活性な作用剤；及び （ｂ）ラウリルアセテート１〜４０重量％とモノグリセリド１〜４０重量 ％とを含む二種透過増強剤、前記の作用剤及び透過増強剤はキャリヤー中に分散 される を組み合わせて含む、体表面又は膜を通って透過することによって、治療有効速 度で生物学的に活性な作用剤を経皮的に送達するための組成物。 ２．該モノグリセリドが、グリセロールモノラウレートである請求項１記載の 組成物。 ３．該作用剤が、キャリヤー中に、その飽和過剰量で存在する請求項１記載の 組成物。 ４．該ラウリルアセテートが、少なくとも９７％の純度である請求項１記載の 組成物。 ５．重量を基準として： （ａ）生物学的に活性な作用剤を０．１〜３０％、 （ｂ）感圧接着剤を３０〜９０％、 （ｃ）ラウリルアセテート、モノグリセリド、又は脂肪酸のモノグリセリドの混 合物、又はそれらの混合物を含む接着剤を可塑化することができる透過増強剤を １〜４０％ 含む、生物学的に活性な作用剤を経皮的に投与するための感圧接着剤組成物。 ６．該組成物が、ホットメルト感圧接着剤である請求項５記載の組成物。 ７．１０³〜１０⁷gm/cm・秒（ポアズ）の粘度を含む請求項６記載の組成物。 ８．２ ｘ １０⁵〜１０⁶gm/cm・秒（ポアズ）の粘度を含む請求項７記載の組成 物。 ９．該組成物が、グリセロールモノラウレートを１〜３０重量％及びラウリル アセテートを１〜３０重量％含む請求項９記載の組成物。 １０．更に吸水ポリマーを１〜３０重量％含む請求項９記載の組成物。 １１．該吸水ポリマーが、ポリビニルピロリドンである請求項１１記載の組成 物。 １２．ａ）作用剤と、ラウリルアセテート及びモノグリセリドを含む透過増強 剤混合物の透過増強量とを含む作用剤レザバー； ｂ）作用剤と、ラウリルアセテートを１〜４０重量％及びモノグリセリドを１〜 ４０重量％含む二種透過増強剤とを含む作用剤レザバー； ｃ）体表面又は膜と、作用剤送達関係及び透過増強剤送達関係に該レザバーを保 持するための手段 を含む、体表面又は膜を通して透過させることによって治療有効速度で作用剤を 経皮的に送達するためのデバイス。 １３．該モノグリセリドが、グリセロールモノラウレートである請求項１３記 載のデバイス。 １４．該作用剤が、オキシブチニンである請求項１３記載のデバイス。 １５．該作用剤が、テストステロンである請求項１３記載のデバイス。 １６．該作用剤が、ナンドロロンである請求項１３記載のデバイス。 １７．体表面又は膜と、作用剤送達関係及び透過増強剤送達関係に該レザバー を保持するための手段が、触圧接着剤である請求項１３記載のデバイス。 １８．該作用剤レザバーが： ｉ）作用剤を１〜３０重量％、 ii）ラウリルアセテートを５〜４０重量％、 iii）グリセロールモノラウレートを５〜４０重量％、及び iv）エチレンビニルアセテートコポリマーを３０〜６０重量％ 含む請求項１３記載のデバイス。 １９．該作用剤レザバーが、ＧＭＬを２０％及びラウリルアセテートを１２％ 含む請求項１９記載のデバイス。 ２０．該ラウリルアセテートが、少なくとも９７％の純度である請求項１３記 載のデバイス。 ２１．ａ）作用剤と、ラウリルアセテートを１〜４０重量％及びモノグリセ リドを１〜４０重量％含む二種透過増強剤とを含む第一レザバー； ｂ）透過増強剤混合物の追加の量を含む第二レザバー； ｃ）第一レザバーと第二レザバーとの間にある速度調節膜； ｄ）第一レザバーの皮膚遠位表面の後ろにある裏地；及び ｅ）作用剤送達関係及び透過増強剤送達関係に該レザバーを保持するための手段 を含む、体表面又は膜を通して透過させることによって治療有効速度で作用剤を 経皮的に送達するためのデバイス。 ２２．該モノグリセリドが、グリセロールモノラウレートである請求項２２記 載のデバイス。 ２３．該作用剤が、オキシブチニンである請求項２２記載のデバイス。 ２４．該作用剤が、テストステロンである請求項２２記載のデバイス。 ２５．該作用剤が、ナンドロロンである請求項２２記載のデバイス。 ２６．該ラウリルアセテートが、少なくとも９７％の純度である請求項２２記 載のデバイス。 ２７．（ａ）裏地層、及び （ｂ）重量を基準として： （ｉ）シリコーン接着剤を４０〜９０％、 （ii）吸水ポリマーを１〜３０％、 （iii）作用剤を０．１〜３０％、 （iv）モノグリセリドを１〜３０％とラウリルアセテートを１〜３０％含 む透過増強剤 を含むポリマー配合物を含む作用剤レザバーマトリックス を含む、治療有効速度で生物学的に活性な作用剤を経皮的に送達するためのデバ イス。 ２８．該モノグリセリドが、グリセロールモノラウレートである請求項２８記 載のデバイス。 ２９．該吸水ポリマーを、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、及 びポリアミノアクリレートから成る群より選択する請求項２９記載のデバイス。 ３０．該吸水ポリマーが、ポリビニルピロリドンである請求項３０記載のデバ イス。 ３１．該シリコーン接着剤が、ポリシロキサン接着剤である請求項３０記載の デバイス。 ３２．該作用剤を、テストステロン、プロゲステロン、ナンドロロン、及びエ ストラジオールから成る群より選択する請求項２８記載のデバイス。 ３３．該作用剤が、テストステロンである請求項３３記載のデバイス。 ３４．該レザバーマトリックスが、飽和又は過飽和でテストステロンを含む請 求項３４記載のデバイス。 ３５．ポリシロキサン接着剤を６０〜９０％、ポリビニルピロリドンを５〜２ ５％、テストステロンを１〜１５％、グリセロールモノラウレートを１〜２０％ 、及びラウリルアセテートを１〜２０％含む請求項２８記載のデバイス。 ３６．該ラウリルアセテートが、少なくとも９７％の純度である請求項２８記 載のデバイス。 ３７．作用剤と、ラウリルアセテート及びモノグリセリドを含む透過増強剤混 合物の透過増強量とを、体表面又は膜に対して同時に投与することを含む、治療 有効速度で作用剤を経皮的に送達するための方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 クリソロゴ，ニーヴェス・マーザン アメリカ合衆国カリフォルニア州94086, サニーベイル，マドロン・アベニュー 787 (72)発明者 ベスト，ラッセル アメリカ合衆国カリフォルニア州94043, マウンテン・ビュー，ファーリー・ストリ ート 381 (72)発明者 ハムリン，リチャード・ディー アメリカ合衆国カリフォルニア州94560, ニューアーク，ブライドバーン・アベニュ ー 7471 (72)発明者 ゲイル，ロバート・エム アメリカ合衆国カリフォルニア州94024, ロス・アルトス，ラッセル・アベニュー 1276 (72)発明者 リー，ユーン・スー アメリカ合衆国カリフォルニア州94061, レッドウッド・シティー，ダンバリー・レ イン 108 (72)発明者 ユム，ス・イル アメリカ合衆国カリフォルニア州94024, ロス・アルトス，ラニーメドー・コート 1021

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ）生物学的に活性な作用剤；及び （ｂ）ラウリルアセテートとモノグリセリドとを含む二種透過増強剤の透 過増強量、前記の作用剤及び透過増強剤はキャリヤー中に分散される を組み合わせて含む、体表面又は膜を通って透過することによって、治療有効速 度で生物学的に活性な作用剤を経皮的に送達するための組成物。 ２．該モノグリセリドが、グリセロールモノラウレートである請求項１記載の 組成物。 ３．該作用剤が、キャリヤー中に、その飽和過剰量で存在する請求項１記載の 組成物。 ４．該ラウリルアセテートが、少なくとも９７％の純度である請求項１記載の 組成物。 ５．重量を基準として： （ａ）生物学的に活性な作用剤を０．１〜３０％、 （ｂ）ポリシロキサン接着剤を３０〜９０％、 （ｃ）ポリシロキサン接着剤を可塑化することができる透過増強剤を１〜４０％ 含む、生物学的に活性な作用剤を経皮的に投与するための感圧接着剤組成物。 ６．該組成物が、ホットメルト感圧接着剤である請求項５記載の組成物。 ７．１０³〜１０⁷ポアズの粘度を含む請求項６記載の組成物。 ８．２ ｘ １０⁵〜１０⁶ポアズの粘度を含む請求項７記載の組成物。 ９．該透過増強剤が、グリセロールモノラウレート、ラウリルアセテート、又 はそれらの混合物を含む請求項５記載の組成物。 １０．該組成物が、グリセロールモノラウレートを１〜３０重量％及びラウリ ルアセテートを１〜３０重量％含む請求項９記載の組成物。 １１．更に吸水ポリマーを１〜３０重量％含む請求項９記載の組成物。 １２．該吸水ポリマーが、ポリビニルピロリドンである請求項１１記載の組成 物。 １３．ａ）作用剤と、ラウリルアセテート及びモノグリセリドを含む透過増強 剤混合物の透過増強量とを含む作用剤レザバー； ｂ）該作用剤レザバーの皮膚遠位表面の後ろにある裏地； ｃ）体表面又は膜と、作用剤送達関係及び透過増強剤送達関係に該レザバーを保 持するための手段 を含む、体表面又は膜を通して透過させることによって治療有効速度で作用剤を 経皮的に送達するためのデバイス。 １４．該モノグリセリドが、グリセロールモノラウレートである請求項１３記 載のデバイス。 １５．該作用剤が、オキシブチニンである請求項１３記載のデバイス。 １６．該作用剤が、テストステロンである請求項１３記載のデバイス。 １７．該作用剤が、ナンドロロンである請求項１３記載のデバイス。 １８．体表面又は膜と、作用剤送達関係及び透過増強剤送達関係に該レザバー を保持するための手段が、触圧接着剤である請求項１３記載のデバイス。 １９．該作用剤レザバーが： ｉ）作用剤を１〜３０重量％、 ii）ラウリルアセテートを５〜４０重量％、 iii）グリセロールモノラウレートを５〜４０重量％、及び iv）エチレンビニルアセテートコポリマーを３０〜６０重量％ 含む請求項１３記載のデバイス。 ２０．該作用剤レザバーが、ＧＭＬを２０％及びラウリルアセテートを１２％ 含む請求項１９記載のデバイス。 ２１．該ラウリルアセテートが、少なくとも９７％の純度である請求項１３記 載のデバイス。 ２２．ａ）作用剤と、ラウリルアセテート及びモノグリセリドを含む透過増強 剤混合物の透過増強量とを含む第一レザバー； ｂ）透過増強剤混合物の追加の量を含む第二レザバー； ｃ）第一レザバーと第二レザバーとの間にある速度調節膜； ｄ）第一レザバーの皮膚遠位表面の後ろにある裏地；及び ｅ）作用剤送達関係及び透過増強剤送達関係に該レザバーを保持するための手段 を含む、体表面又は膜を通して透過させることによって治療有効速度で作用剤を 経皮的に送達するためのデバイス。 ２３．該モノグリセリドが、グリセロールモノラウレートである請求項２２記 載のデバイス。 ２４．該作用剤が、オキシブチニンである請求項２２記載のデバイス。 ２５．該作用剤が、テストステロンである請求項２２記載のデバイス。 ２６．該作用剤が、ナンドロロンである請求項２２記載のデバイス。 ２７．該ラウリルアセテートが、少なくとも９７％の純度である請求項２２記 載のデバイス。 ２８．（ａ）裏地層、及び （ｂ）重量を基準として： （ｉ）シリコーン接着剤を４０〜９０％、 （ii）吸水ポリマーを１〜３０％、 （iii）作用剤を０．１〜３０％、 （iv）モノグリセリドを１〜３０％とラウリルアセテートを１〜３０％含 む透過増強剤 を含むポリマー配合物を含む作用剤レザバーマトリックス を含む、治療有効速度で生物学的に活性な作用剤を経皮的に送達するためのデバ イス。 ２９．該モノグリセリドが、グリセロールモノラウレートである請求項２８記 載のデバイス。 ３０．該吸水ポリマーを、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、及 びポリアミノアクリレートから成る群より選択する請求項２９記載のデバイス。 ３１．該吸水ポリマーが、ポリビニルピロリドンである請求項３０記載のデバ イス。 ３２．該シリコーン接着剤が、ポリシロキサン接着剤である請求項３０記載の デバイス。 ３３．該作用剤を、テストステロン、プロゲステロン、ナンドロロン、及びエ ストラジオールから成る群より選択する請求項２８記載のデバイス。 ３４．該作用剤が、テストステロンである請求項３３記載のデバイス。 ３５．該レザバーマトリックスが、飽和又は過飽和でテストステロンを含む請 求項３４記載のデバイス。 ３６．ポリシロキサン接着剤を６０〜９０％、ポリビニルピロリドンを５〜２ ５％、テストステロンを１〜１５％、グリセロールモノラウレートを１〜２０％ 、及びラウリルアセテートを１〜２０％含む請求項２８記載のデバイス。 ３７．該ラウリルアセテートが、少なくとも９７％の純度である請求項２８記 載のデバイス。 ３８．作用剤と、ラウリルアセテート及びモノグリセリドを含む透過増強剤混 合物の透過増強量とを、体表面又は膜に対して同時に投与することを含む、治療 有効速度で作用剤を経皮的に送達するための方法。 ３９．該モノグリセリドが、グリセロールモノラウレートである請求項３８記 載の方法。 ４０．該ラウリルアセテートが、少なくとも９７％の純度である請求項３８記 載の方法。