JPH11512086A - 新規なオピオイドペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は痛みを治療するための新規なオピオイドペプチド、その製造法、およびこれらのペプチドを含有する製薬上許容しうる組成物に関する。本発明はまた、本発明の組成物を使用して患者の痛みを抑制する方法、および痛みの治療に有効な製剤の製造における前記化合物の使用に関する。本発明のペプチドはμ−オピオイド受容体に対して高度の選択性を有する。本発明のペプチドは実質的に末梢組織のμ−オピオイド受容体に作用する鎮痛剤として特によく適している。これらのペプチドは末梢組織に作用するため、これらは通常中枢組織の鎮痛作用と関係がある副作用を実質的に回避する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なオピオイドペプチド 発明の分野 本発明はオピオイド様ペプチド化合物に関する。さらに詳しくは、本発明は末 梢組織の鎮痛活性およびμ型のオピオイド受容体に対する選択性を示すオピオイ ド様ペプチド化合物に関する。 発明の背景 哺乳動物および両生動物由来の多くの内因性ペプチドは特定のオピオイド受容 体と結合し、典型的な催眠性麻酔剤と同様の鎮痛反応を引き出す。多くの様々な タイプのオピオイド受容体は高等動物において共存することがわかっている。例 えば、W．MartinらのJ．Pharmacol．Exp．Ther.，197，第517頁（1975年）およ びJ．LordらのNature(ロンドン)，257，第495頁（1977年）を参照。３種の異な るオピオイド受容体が同定されている。最初のδ受容体はエンケファリン様ペプ チドに特異の親和性を示す。第２のμ受容体はモルヒネおよび他の多環式アルカ ロイドに対して高い選択性を示す。第３のκ受容体は上記のリガンドの何れにも 同等の親和性を示し、またダイノルフィンに対して選択的な親和性を示す。一般 に、μ受容体は鎮痛作用とより関係があると考えられている。δおよびκ受容体 もまた無痛覚に関与するが、δ受容体は行動効果と関係があるらしい。 各オピオイド受容体は麻酔剤と結合すると、受容体の型に応じて特異的な生物 学的反応を引き起こす。麻酔剤が２つ以上の受容体を活性化すると、各受容体に おける生物学的反応は影響を受け、それにより副作用をもたらす。麻酔剤の特異 性および選択性が低いと、麻酔剤の投与による副作用の増大を引き起こす機会が 多くなる。 従来技術において、麻酔剤、オピオイドペプチドおよびその類似体は、それら が結合する受容体の種類に対する選択性の証明ができなかったか、または証明が されても限度があった。 麻酔剤は重大で致命的にもなりうる副作用を引き起こしうる。呼吸抑制、トレ ランス、身体的依存性、および急発性禁断症状のような副作用は中枢神経系受容 体との非特異的相互作用により起こる。K．Buddの「薬理学および治療法の国際 百科事典」、N.E．WilliamsおよびH．Wilkinson編，Pergammon：（オックスフォ ード），112，第51頁（1983年）を参照。したがって、末梢神経系において主と してオピオイド受容体を通して作用するオピオイド鎮痛剤であれば、中枢神経系 に作用するオピオイド鎮痛剤と関係がある副作用のような望ましくない副作用を 引き起こすことは予想されない。 今日まで、末梢組織の鎮痛作用を有することが知られている数少ない薬剤のタ イプの１つは非ステロイド系抗炎症剤、例えばアスピリン、イブプロフェンおよ びケトロラクである。これらの薬剤はオピオイド受容体との相互作用はないが、 シクロオキシゲナーゼを阻害し、プロスタグランジン合成を弱めることが知られ ている。これらの弱い鎮痛剤は中枢神経での副作用を起こさせはしないが、胃腸 管の潰瘍形成のような他の副作用を引き起こしうる。 非極性ペプチドは血液−脳関門を横断することによって極性ペプチドよりも容 易に中枢神経系に入ると考えられていた。TAPP(H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH₂)は末 梢神経および中枢神経において抗侵害受容性を示すことが開示されている（P．S chillerらの「第20回欧州ペプチドシンポジウム会議録」、1988年）。これに対し 、このテトラペプチドは100mg／kgの投与量でも中枢神経に作用しないことが本 発明者らにより見い出され た。 本発明の目的は、末梢組織に作用するが、末梢組織に作用する慣用の鎮痛剤に 関連した望ましくない副作用を実質的に回避するオピオイド様ペプチド化合物を 提供することである。本発明のさらなる目的は、選択的にμ−オピオイド受容体 と結合するペプチド化合物を提供することである。 本発明は式（１） （式中、R₁はTyrまたは2′,6′−ジメチルチロシン、またはその類似体または誘 導体であり； R₂はD-AlaまたはD-Argであり； R₃はPhe(p-F)であり； R₄はPheまたはPhe(p-F)であり； ＸはＨまたはC_{1 〜6}アルキルであり；そして ＹおよびＺは独立してＨ、アラルキルまたはC_{1 〜6}アルキルである）で表され る、末梢組織に作用し、μ−オピオイド受容体に対して選択的である新規なペプ チド化合物を提供する。 本発明の別の態様において、式（１）の化合物を製薬上許容しうる担体および ／または第２の治療的に活性な薬剤と混合して含有する医薬組成物が提供される 。 さらに、本発明の別の態様において、治療の必要な哺乳動物に薬学的に有効な 量の式（１）の化合物を投与することからなる痛みの治療法が提供される。 さらに、本発明の別の態様において、痛みを治療するための薬剤の製造におけ る式（１）の化合物の使用が提供される。 図面の簡単な説明 図１、２および４は２種のホットプレート試験における本発明の化合物の阻害 作用を示す。 図３はホットプレート試験におけるH-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH₂の阻害作用を示 す。 図５は尾部−フリック試験における本発明の化合物の阻害作用を示す。 発明の記述 次の一般略語が本明細書および請求の範囲を通して使用される： Ala アラニン Arg アルギニン Phe フェニルアラニン Ser セリン Tyr チロシン TAPP H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH₂ GPI モルモット回腸 MVD マウス精管 Phe(p-F) パラ−フルオロフェニルアラニン HOBT Ｎ−ヒドロキシベンゾチアゾール BOP ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミ ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート DMF ジメチルホルムアミド TFA トリフルオロ酢酸 tBu ｔ−ブチル Pmc 2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル FMOC ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル PBQ フェニル−ｐ−ベンゾキノン 表１に記載のPBQ身もだえ試験に関する“ED₅₀”なる用語は対照と比較して観 察される身もだえの回数を50％減少する薬剤の投与量を意味する。表１の結合試 験に関する“K_i”なる用語は既知のμ−受容体リガンドDAMGOおよびδ−受容体 リガンドDADLEの阻害定数を意味する。“K_i ^δ／K_i ^μ”なる用語は選択性を示す ために使用される値を意味する。この比はμ−およびδ−受容体との結合に関す るオピオイドペプチドの親和性の関係を示す。 本発明の化合物は式（１） により表され、その塩、誘導体および類似体を包含する。 ＸはＨまたはメチルであり、好ましくはＨである。 R₁はTyrまたは2′,6′−ジメチルチロシンであり、好ましくはTyrである。R₁ のα−アミノ基はＸで置換され、ＸがＨである場合はアミノ基を、またはＸがメ チルである場合はアルキルアミノ基を生成する。 R₂はD-AlaまたはD-Argであり、好ましくはD-Alaである。 R₃はPhe(p-F)である。 R₄はPheまたはPhe(p-F)であり、好ましくはPheである。 ＹおよびＺは独立してＨ；アラルキル、例えばベンジル；およびC_{1 〜4}アルキ ル、例えばメチルである。好ましくは、ＹおよびＺは共にＨであ る。 本発明の化合物は 化合物＃１Ｂ H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH₂； 化合物＃１Ｃ H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH₂； 化合物＃２Ｂ H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH₂；および 化合物＃２Ｃ H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe-NH₂ を包含するが、これらに限定されない。 好ましい実施態様において、本発明の化合物は 化合物＃１Ｃ H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH₂；および 化合物＃２Ｃ H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe-NH₂ からなる群より選択される。 より好ましい実施態様において、本発明の化合物は 化合物＃１Ｃ H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH₂である。 オピオイドペプチド化合物のチロシンはアミノ酸誘導体2′,6′−ジメチルチ ロシン(Dmt)で置換することができる。実験の結果、一般式１の最初のアミノ酸 残基であるR₁位のチロシンをDmtで置換するとμ−受容体におけるオピオイドペ プチドの効力を２桁まで高めることがわかっている。本化合物がR₁位にDmtを有 する場合、μ−受容体に対する選択性は増加する。この置換は結合阻害定数の比 において相当するシフトを引き起こし、μ−受容体選択性の増大をもたらす。 ペプチドのオピオイド活性はモルモット回腸(GPI)の縦筋標本を使用してイン ビトロで測定し、またそれらの抗侵害受容性活性はげっ歯動物のPBQ誘発身もだ え（writhing）モデル(末梢組織活性)および２つのホットプレート試験（中枢組 織活性）においてインビボで測定した。本発明の化合物の鎮痛活性は尾部フリッ ク（tail flick）試験において評価 した。尾部フリック試験は化合物の中枢組織鎮痛活性を評価するために使用する 。身もだえ試験、ホットプレート試験および尾部フリック試験における本発明の 化合物の活性の比較から鎮痛効果が主として末梢組織にもたらされることが証明 された。末梢組織の鎮痛作用は身もだえ試験での高い効力とホットプレート試験 または尾部フリック試験での低い効力により示された。 マウスのPBQ(フェニル−ｐ−ベンゾキノン)が誘発する身もだえ試験は中枢組 織および末梢組織の鎮痛作用の評価法である。実験プロトコルについては、Sigm undらのProc．Soc．Exp．Biol．Med.，95巻，第729頁(1957年)を参照（これは参 照により本明細書に加入される）。中枢組織の鎮痛作用はマウスのホットプレー ト反応の阻害により測定される。実験プロトコルについては、G．WolfeおよびA ．MacDonaldのJ．Pharmacol．Exp．Ther.，80，第300頁（1944年）を参照(これ は参照により本明細書に加入される)。μおよびδ受容体に対するオピオイド受 容体結合親和性を測定する試験とGPI試験はSchillerらのBiophys．Res．Commun. ，85，第1322頁（1975年）に記載の実験プロトコルに従って行った（これは参照 により本明細書に加入される）。 本発明の化合物はペプチド化学の分野でよく知られている方法により製造する ことができる。例えば、「ペプチド合成の原理」、BodanskyM.，Spinger-Verlag ，1984、または「ペプチドの分析、合成、生物学」、Erhard GrossおよびJohann es Meienhofer編、アカデミックプレス、1979を参照。 本発明の化合物は、ペプチド合成分野で確立している方法に従って下記のよう な固相合成法により製造した。商業的に入手できるパラ−フルオロ−フェニルア ラニン（Phe(p-F)）を合成の適当な段階で使用した。 2′,6′−ジメチルチロシンもまた合成にとり入れることができ、確立している 化学合成法に従って製造される。 本発明のペプチドの製薬上許容しうる塩は適当な酸と反応させることにより慣 用の方法で製造することができる。適当な酸付加塩は酸、例えば塩酸、臭化水素 酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石 酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、および当業者に知られている他の適当な酸を 加えることにより製造することができる。 本発明はまた、医薬組成物を提供する。適当な組成物は薬学的に有効な量の本 発明の化合物またはその製薬上許容しうる塩を製薬上許容しうる担体または補助 剤と混合して含有する。治療的に有効な量の本発明のペプチドおよび製薬上許容 しうる担体物質（例えば炭酸マグネシウムまたはラクトース）を製剤化して治療 用組成物、例えば（ｉ）患者に経口投与するための丸剤、錠剤、カプセル剤また は液剤；（ii）吸入により、経皮的に、経鼻的に、経腸的に、または舌下的に投 与することができる液剤または軟膏；（iii）静脈内的に、非経口的に、皮下的 に、または腹腔内的に投与することができる液剤；あるいは（iv）経口または非 経口持効性製剤を製造することができる。 本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の痛みを治療する方法を提供する。本法は 薬学的に有効な量の式１のペプチド、その製薬上許容しうる塩、またはその組成 物を慣用的な方法の一つにより、例えば経口的に、非経口的に、経皮的に、また 経粘膜的に、生物分解性の生体適合性ポリマーを使用する持効性製剤の形態で、 あるいはミセル、ゲルおよびリポソームを使用するオン−サイトデリバリー（on -site delivery）により投与することからなる。ペプチドはヒトの患者に約0.01 〜100mg／kg、好ま しくは約0.05〜20mg／kg、最も好ましくは約0.1〜１mg／kgの投与量で投与する ことができる。 次の実施例を使用して本発明をより詳しく説明する。これらの実施例は単なる 例示であり、決して本発明を制限するものではない。 実施例 １ １Ｃ H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH₂の製造 クノール樹脂を使用して合成ペプチドを製造した。使用したアミノ酸はそれら のα−アミノ基がFmocで保護され、そしてチロシン側鎖がtBuで保護されたもの である。カップリング工程において使用したジメチルホルムアミドはジメチルア ミンを含まないものである。洗浄工程で使用したDMFおよびTFAは、バイオグレー ドの純度である。精製工程において、USP精製水およびHPLCグレードのアセトニ トリルを使用した。残りの溶媒はすべてACS純度のものであり、全く精製するこ となくそのまま使用した。 固相合成は0.84ミリモル／ｇの荷重を有する樹脂上で手で行った。ペプチド縮 合はDMF中、それぞれ1.5〜２当量のFmoc−アミノ酸、HOBTおよびBOPを使用して 室温で３〜24時間行った。α−アミノ基のFmoc脱保護工程はDMF中、20％（v/v） のピペリジンを使用して25分間行った。ペプチド分解および側鎖脱保護はTFA／C H₂Cl₂／アニソールで処理することにより行った。ペプチド樹脂を窒素雰囲気下 、室温で90分間を２回TFAで処理した。CH₂Cl₂で洗浄し、蒸発させた後、残留物 をエチルエーテルで処理し、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥した。 得られた粗製ペプチドを、0.06％のTFA／H₂Oおよび0.06％のTFA／アセトニト リルを使用する勾配溶離でC₁₈ 10μ〜15μ 300Ａ逆相カラムにおけるHPLCにより 精製した。220nmで監視を行った。純粋なフラクショ ンをプールし、凍結乾燥した。粗製物質をその塩酸塩形態に変換して純粋な表題 化合物を得た。 同様にして、次のペプチドもまた合成した： １Ａ H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH₂ １Ｂ H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH₂ 実施例 ２ ２Ｃ H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe-NH₂の製造 クノール樹脂を使用して合成ペプチドを製造した。使用したアミノ酸はそれら のα−アミノ基がFmocで保護され、そして次の側鎖が保護された：Ｄ−アルギニ ンは（Pmc）で、チロシンはtBuで保護されたものである。カップリング工程にお いて使用したジメチルホルムアミドはジメチルアミンを含まないものである。洗 浄工程で使用したDMFおよびTFAはバイオグレードの純度である。精製工程におい て、USP精製水およびHPLCグレードのアセトニトリルを使用した。残りの溶媒は すべてACS純度のものであり、全く精製することなくそのまま使用した。 固相合成は0.84ミリモル／ｇの荷重を有する樹脂上で手で行った。ペプチド縮 合はDMF中、それぞれ２当量のFmoc−アミノ酸、HOBTおよびBOPを使用して室温で ２〜５時間行った。α−アミノ基のFmoc脱保護工程はDMF中、20％(v/v)のピペリ ジンを使用して25分間行った。ペプチド分解および側鎖脱保護はTFA／CH₂Cl₂／ アニソール処理により行った。ペプチド樹脂を窒素雰囲気下、室温で90分間を２ 回TFAで処理した。CH₂Cl₂で洗浄し、蒸発させた後、残留物をエチルエーテルで 処理し、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥した。 得られた粗製ペプチドを、0.06％のTFA／H₂Oおよび0.06％のTFA／アセトニト リルを使用する勾配溶離でC₁₈ 10μ〜15μ 300Ａ逆相カラムに おけるHPLCにより精製した。220nmで監視を行った。純粋なフラクションをプー ルし、凍結乾燥した。 同様にして、次のペプチド化合物を合成した： ２Ａ H-Tyr-D-Arg-Phe-Phe-NH₂ ２Ｂ H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH₂ 実施例 ３ 放射性リガンド結合試験 膜標本 体重が350〜450ｇの雄のSprague-DawleyラットをCO₂の吸入により致死させた 。ラットの首を切断し、小脳を除いた脳を取り出し、氷冷塩水溶液中に入れ、氷 冷50mMトリス緩衝液(pH7.4；10ml／脳)中で均質化した。膜を４℃で30分間、140 00rpmで遠心分離した。ペレットを約６ml／脳の氷冷トリス緩衝液（50mM、pH7.4 ）中で再び懸濁し、使用するまで−78℃で保存した。脳ホモジネートのタンパク 質定量は購入したタンパク質試験キット（バイオ・ラド社）を使用して行った。 放射性リガンド阻害 μおよびδ受容体に対して、それぞれ(³H)-DAMGOおよび(³H)DAGLEを放射性リ ガンドとして使用した。50μlの放射性リガンド、100μlの膜および連続的に希 釈した試験化合物を22℃で１時間インキュベートした。非特異的結合はトレーサ ーおよび膜の存在下で500倍過剰の非標識リガンドを使用して測定した。ワット マンGF／Ｂ紙（１％ポリエチレンイミン水溶液中に予め浸けておいた）を通して 濾過し、そしてブランデル細胞収穫器を使用して氷冷50mMトリス(pH7.4)で洗浄 することにより、遊離リガンドを結合体から分離した。フィルターを乾燥し、そ して放射能を１ウエル当たり500mlのシンチラントの存在下、24ウエルのマイク ロ プレートで計数した。ワラク1450マイクロベータカウンターを使用して放射能を 測定した。 各種化合物のK_iはChengおよびPrusoff式に従ってIC₅₀から決定した。結合試験 の結果を表１に示す。 μ受容体におけるペプチド化合物の活性はSchillerらのBiophys．Res．Commun .，85，第1322頁(1975年)に記載の方法に従ってモルモット回腸(GPI)試験(縦筋 標本)を使用して測定した。活性の結果を表１に示す。 実施例 ４ ホットプレート試験（鎮痛活性の測定）は55℃で行った。この試験のために、 体重が20〜25ｇの雄のCD＃１マウスを使用した。マウスの体重を計り、印を付け 、10匹のグループに分けた。 0.1ml／10ｇ p.c.（10ml／kg）に相当する注射量で化合物（または標準液、ま たは媒質）を皮下注射することによりマウスを処置した。 マウスをそれぞれホットプレート上の反応時間について評価した。ホットプレ ート（Sorel、DS37型）の温度は55℃に設定した。足をなめたり、震わせたり、 逃げようとしたり（プレートを跳びこえようとする）、または身震いしたりする ような不愉快な徴候についてマウスを観察した。これらの徴候の１つが現れた時 の反応時間を測定し、“秒”で記録した。足組織の損傷を防ぐために、それぞれ のマウスを最高30秒間観察した。 それぞれの時間読み取りにおいて、対照グループの平均反応時間に1.5を掛け た。それぞれの処置したマウスの反応時間を“対照の平均×1.5”と比較した。 反応時間が“対照の平均×1.5”より悪い場合、そのマウスは鎮痛作用を受けな かったとみなした。反応時間が“対照の平均×1.5”より良い場合、そのマウス は鎮痛作用を受けたとみなした。グループの中で鎮痛作用を受けたマウスの数に よりこの読み取りにおける 本化合物の鎮痛率を決定した。鎮痛率が30％より低い場合、本化合物を不活性と みなした。その結果を図１〜３に示す。 実施例 ５ 身もだえ試験 本試験は体重が18〜22ｇの雄のCD＃１マウスを使用して行った。マウスの体重 を計り、印を付けた。0.02％フェニルキノン溶液を0.3ml／20ｇ体重で腹腔内経 路によりマウスに注射した。注射後15分間に現れた捻転を計数した。皮下経路に よる本化合物（または媒質、または標準液）の投与後、フェニルキノンを５、20 または60分の時間間隔で注射した。0.02％フェニルキノン（２−フェニル−1,4 −ベンゾキノン(Sigma)）溶液を次のようにして調製した。20mgのフェニルキノ ンを５mlの90％エタノール(Sigma、試薬、アルコール)に溶解した。溶解したフ ェニルキノンを連続して振盪し、予め加熱した（沸騰していない）95mlの蒸留水 にゆっくりと加えた。フェニルキノン溶液を使用前に２時間放置し、常に光から 保護した。試験のために新しい溶液を毎日調製した。 試験の結果を下記の表１に示す。R₃およびR₄の一方または両方がPhe(p-F)であ る本発明のペプチド化合物はPhe(p-F)を含まない対応する化合物と比較してμオ ピオイド受容体に対する選択性が高く、またGPI試験で測定されたように受容体 の導入が高いことがわかる。さらに、本発明の化合物は身もだえ試験で測定され たようにより大きな末梢組織鎮痛活性を示す。 実施例 ６ ホットプレート試験（鎮痛活性の測定）は58℃で行った。この試験のために、 体重が20〜25ｇの雄のNMRIマウスを使用した。マウスの体重を計り、印を付け、 ６匹のグループに分けた。 0.1ml／10ｇ p.c.（10ml／kg）に相当する注射量で化合物（または標準液、ま たは媒質）を皮下注射することによりマウスを処置した。 マウスをそれぞれホットプレート上の反応時間について評価した。ホットプレ ート（IITC社；35-0型）の温度は58℃に設定した。足をなめたり、震わせたり、 逃げようとしたり(プレートを跳びこえようとする)、または身震いしたりするよ うな不愉快な徴候についてマウスを観察した。これらの徴候の１つが現れた時の 反応時間を測定し、“秒”で記録した。足組織の損傷を防ぐために、それぞれの マウスを最高20秒間観察した。 反応時間が対照グループと有意に異なる(ｐ＜0.05；ツーウエイANOVA、シグマ スロット)場合に、本化合物を鎮痛作用があるとみなした。その結果を図４に示 す。 実施例 ７ 尾部フリック試験 この試験のために、体重が20〜25ｇの雄のNMRIマウスを使用した。マウスの体 重を計り、印を付け、６匹のグループに分けた。 0.1ml／10ｇ p.c.（10ml／kg）に相当する注射量で化合物（または標準媒質） を皮下注射することによりマウスを処置した。 マウスをそれぞれ尾部フリック試験の反応時間について評価した。抵抗制御光 線を尾部の先端に直射した時、尾部フリックの潜伏時間を測定した（IITC社；33 型）。組織の損傷を防ぐために、それぞれのマウスを最高10秒間観察した。 反応時間が対照グループと有意に異なる(ｐ＜0.05；ツーウエイANOVA、シグマ スタット)場合に、本化合物を鎮痛作用があるとみなした。その結果を図５に示 す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（１） 〔式中、R₁はTyrまたは2′,6′−ジメチルチロシン、またはその類似体または 誘導体であり； R₂はD-AlaまたはD-Argであり； R₃はPhe(p-F)であり； R₄はPheまたはPhe(p-F)であり； ＸはＨまたはC_{1 〜6}アルキルであり；そして ＹおよびＺは独立してＨ、アラルキルまたはC_{1 〜6}アルキルである〕 の化合物、その塩、誘導体および類似体。 ２．R₂がD-Alaである請求項１記載の化合物。 ３．R₂がD-Argである請求項１記載の化合物。 ４．R₄がPheである請求項１記載の化合物。 ５．R₂がD-Alaである請求項４記載の化合物。 ６．R₂がD-Argである請求項４記載の化合物。 ７．ＸがＨでありそしてＹおよびＺは共にＨである請求項１〜６の何れかの項記 載の化合物。 ８．H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH₂；および H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH₂ から選択される請求項１記載の化合物。 ９．H-Tyr-D-Ala-Phe(p-F)-Phe-NH₂である化合物。 10．H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe(p-F)-NH₂；および H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe-NH₂ から選択される請求項１記載の化合物。 11．H-Tyr-D-Arg-Phe(p-F)-Phe-NH₂である化合物。 12．請求項１、２、３、４、５、６、８、９、10および11の何れかの項記載の化 合物を製薬上許容しうる担体と混合して含有する医薬組成物。 13．請求項７記載の化合物を製薬上許容しうる担体と混合して含有する医薬組成 物。 14．治療の必要な哺乳動物に薬学的に有効な量の請求項１、２、３、４、５、６ 、８、９、10および11の何れかの項記載の化合物を投与することからなる、痛み の治療法。 15．治療の必要な哺乳動物に薬学的に有効な量の請求項７記載の化合物を投与す ることからなる、痛みの治療法。 16．痛みの治療に有効な製剤の製造における請求項１、２、３、４、５、６、８ 、９、10および11の何れかの項記載の化合物の使用。 17．痛みの治療に有効な製剤の製造における請求項７記載の化合物の使用。 18．固相合成法を使用する請求項１記載の化合物の製造法。